DE2115201C3 - (3-Amino-2-hydroxy-propyloxy)-thlochromane und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
(3-Amino-2-hydroxy-propyloxy)-thlochromane und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
(II)
einwirken läßt und dann das so erhaltene (2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman
der allgemeinen Formel III
C-Hj ~~ CH CH5
(III)
mi1: einem primären Amin der allgemeinen Formel
IV
R2—NH2 (IV)
kondensiert, in der R1 und R2 die im Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als
Wirkstoff.
55 in 2- oder 3-Stellung bedeutet, der den Substituenten
R2 tragende Rest in 6- oder 8-SteIIung gebunden ist
und R2 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C3-C4-Alkylrest oder einen C3-C6-Cycloalkylrest darstellt,
sowie deren Säureadditions-Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
Die Derivate der allgemeinen Formel I besitzen in der 2-StelIung der Propyloxykette ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom und existieren daher in Form racemischen und rechtsdrehenden und links-
von
35
Die Erfindung betrifft (3-Amino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochromane der allgemeinen Formel I
0-CH2-CHOH-CH2-NH-R2
(I)
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
drehenden optisch aktiven Isomeren, die in d^m Rahmen
der Erfindung fallen.
Die Derivate der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Methylrest bedeutet, besitzen ein zweites asymmetrisches
Kohlenstoffatom und liegen in Form von vier optischen Isomeren vor, die ebenfalls in den
Rahmen der Erfindung fallen.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind Basen, die im allgemeinen als kristallisierte Feststoffe vorliegen,
die genügend basisch sind, um wohldefinierte kristalline Salze mit Mineralsäuren oder organischen
Säuren zu bilden. Als Mineralsäure kommt die Chlor wasserstoffsäure, die Bromwasserstoffsäure, die Schwefelsäure,
die Phosphorsäure und als organische Säure die Essigsäure, die Propionsäure, die Maleinsäure, die
Fumarsäure, die Weinsäure, die Zitronensäure, die Oxalsäure, die Benzoesäure und die Methansulfonsäure
in Frage.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind neu und werden hergestellt, indem man Epichlorhydrin,
Cl-CH2-CH-CH2
O
O
auf ein Hydroxythiochroman der allgemeinen Formel II
40
(H)
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, einwirken läßt und das so erhaltene (2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman
der allgemeinen Formel III
(III)
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel IV
R2—NH2
(IV)
60 in der R2 die angegebene Bedeutung hat, kondensiert.
Die Hydroxyderivate der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind in der
GB-PS beschrieben.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe eines
Kofler-BIocks (B. K.) oder auf der Kofler-Bank unter
dem Mikroskop (M. K.) bestimmt.
dl-S-(3-isopropyiamino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochroman
γ
/CHj
0-CH2-CHOH-Ch2-NH-HC
CH1
Man gibt schnell 7 g (0,076 Mol) destilliertes Epichlorhydriii
zu einer Lösung von 8,4 g (0,05 Mol) 8-Hydroxy-thiochroman, 2 g (0,05 Molf Natriumhydroxid
und 100 ml Wasser. Man rührt das Gemisch 5 Stunden bei 50 bis 60 C. Das ausfallende öl wird mit
Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform verdampft. Man erhalt
6.9 g eines öligen Rückstandes, der als Hauptprodukt
8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman enthält und den man, so wie er ist, in der nächsten Stufe des Verfahrens
verwendet (Ausbeute: 62%).
Man bringt ein Gemisch aus 6,9 g des erhaltenen rohen 8-(2,3-Epoxy-propyIoxy)-thiochromans, 26 ml
Isopropylamin und 53 ml trockenen Dioxan 20 Stunden zum Rückflußsieden. Dann wird das Reakrionsgemisch
im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure
aufgenommen. Die abgetrennten sauren Wasser werden durch Zugabe von wäßrigen Natriumhydroxid basisch gemacht. Man erhält 4,6 g
dl - 8-(3 - lsopropylamino-2 - hydroxy-propyloxy)-thiochroman
mit einem Schmelzpunkt (B. K.) von 90 bis 92CC, das umkristallisiert aus Cyclohexan einen
Schmelzpunkt (M. K.) von 91 bis 92 C aufweist. 3,9 g dieser Base werden in 20 ml Äthanol gelöst und
mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoffgas in Äther versetzt. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren
des Rückstandes aus Äthanol erhält man 3,5 g des Hydrochlorides von dl-8-(3-Isopropylamino-2
- hydroxy - propyloxy) - thiochroman mit einem Schmelzpunkt (M. K.) von 188 bis \92CC.
Beispiele 2 bis 7
Die folgenden Derivate wurden nach dem im
Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt:
2. Ausgehend von 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman
und tert.-Butylamin erhält man dl-8-(3-tert.-Butylamino - 2 - hydroxy - propyloxy) ·· thiochroman.
F. (M. K.) 70 bis 72 C (Heptan). Schmelzpunkt (M. K.) des entsprechenden Hydrochlorides 180 bis 183CC
(Acetonitril).
3. Ausgehend von 8-(2,3-Epoxy-ptopyloxy)-thiochroman
und sek.-Butylamin erhält man dl-8-(3-sek.-Butylamino
- 2 - hydroxy - propyloxy) · thiochroman. F. (M. K.) 80 bis 82° C (Cyclohexan). Schmelzpunkt
(M. K.) des entsprechenden Hydrochlorids 138 bis 14O0C (Acetonitril).
4. Ausgehend von 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman
und Cyclopropylamin erhält man dl-8-(3-Cyclopropylamino^-hydroxy-propyloxyj-thiochroman.
F. (M. K.) 76 bis 78° C (Cyclohexan). Schmelzpunkt
(M. K.) des entsprechenden Hydrochlorids 170 bis 173° C (Acetonitril—Äthanol).
5. Ausgehend von 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-2-methyl-thiochroman
und Isopropylamin erhält man dl - 8 - (3 - lsopropylamino - 2 - hydroxy - propyioxyj-2-methyl-thiochroman.
F. (M. K.) 102 bis 1040C (Cyclohexan). Schmelzpunkt (M. K.) des entsprechenden
Hydrochlorids 149 bis 152° C Acetonitril), wobei das 8-(2,3-Epoxypropyloxy)-2-methyl-thiochroman
ίο seinerseits, ausgehend von Epichlorhydrin und 8-Hydroxy-2-methyl-thiochroman,
hergestellt wird.
6. Ausgehend von 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-3-methyl-thiochroman
und Isopropylamin erhält man dl - 8 - (3 - lsopropylamino - 2 - hydroxy - propyloxy)-3-methyl-thiochroman.
F. (M. K.) 95 bis 970C (Cyclohexan/Benzol).
Schmelzpunkt (M. K.) des entsprechenden Hydrochlorids 165 bis 167° C (Äthanol).
Das 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-3-methyl-thiochroman erhält man seinerseits, ausgehend von Epichlorhydrin
und S-Hydroxy^-methyl-thiochroman.
7. Ausgehend von 6-(2,3-Epoxy-propyIoxy)-thiochroman
und Isopropylamin erhält man dl-6-(3-lsopropyiamino - 2 - hydroxy - propyloxy) - thiochroman.
F. (M. K.) 90 bis 92 C (Cyclohexan). Schmelzpunkt
(M. K.) des entsprechenden Hydrochlorids 159 bis 161 C (Acetonitril), wobei man 6-(2,3-Epoxy-propyloxyl-thiochrom
seinerseits, ausgehend von Epichlorhydrin und 6-Hydroxy-thiochroman erhält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen pharmakologisch
und therapeutische Eigenschaften, insbesondere kardiovaskuläre Eigenschaften, und werden
insbesondere als Blocker von fi-adrenergischen Herzrezeptoren
verwendet.
Die akute Toxizität dieser Verbindungen wurde an der Maus bestimmt, und es wurde gefunden, daß die
DL50 zwischen 100 und 200 mg kg bei intraperitonealer
Verabreichung schwankt.
Die inhibierende Wirkung der /i-adrenergischen
Rezeptoren wurde am isolierten Meerschweinchen-Herzvorhof und am narkotisierten oder wachen Hund
untersucht. Man beobachtet bei allen Untersuchungen, daß die neuen Derivate gegen die tachykardisante und
hypertensive Wirkung von Isoprenalin wirken. Diese Aktivität zeigt sich beim betäubten Hund bereits bei
einer Dosis von 0,001 mg leg bei intravenöser Verabreichung. Die Dosis von 0,010 mg kg i. v. vermindert
die tachykardisanten Wirkungen von 1 μΒ/kg
i. v. Isoprenalin um 30 bis 50%, und eine vollständige Inhibierung wird bei einer Dosis von 0,1 mglcg erreicht.
Die Dauer der Wirkung der neuen Derivate ist besonders lang und übersteigt 7 Stunden. Am
wachen Hund inhibieren Dosen von 0,2 bis 0,5 mg kg p. o. die durch 0,3 μg/kg Isoprenalin induzierte Tachykardie.
Am betäubten Hund vermindern die erfindungsgemäßen Derivate bereits bei einer Dosis von
0,1 mg/kg i. v. die Hochdruckwirkungen von Noradrenalin.
Tyramin, von Antiotensin und den Verschluß der gemeinsamen Kopfschlagader.
Die obengenannten Eigenschaften gestatten die Verwendung der neuen Derivate in der Therapie, insbesondere
bei der Behandlung von Angina pectoris, der Hypertension und Herzrhythmusstörungen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze vermischt oder begleitet von geeigneten pharmazeutischen Bindemitteln und Trägerstoffen, wie z. B.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Derivat der allgemeinen Formel I oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze vermischt oder begleitet von geeigneten pharmazeutischen Bindemitteln und Trägerstoffen, wie z. B.
destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Gummiarabikum, Magnesiumstearal, Äthylceilulose
und Kakaobutter enthalten.
Die angewandten Dosen können sich zwischen 0,01 bis 1 mg/kg erstrecken, und die Zusammensetzungen
können auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in verschiedenen pharmazeutischen Formen verabreicht
werden, z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Gelkörnchen, injizierbaren oder trinkbaren Lösungen
oder Suppositorien.
Das folgende Beispiel zeigt die Zusammensetzung einer derartigen pharmazeutischen Präparation.
Präparat
Für eine Drageetablette:
Hydrochlorid von dl-8-(2-Hyd\oxy-3 - tert. - butylamino - propyloxy)-
thiochroman 5 mg
Lactose 65 mg
Maisstärke 45 mg
Gummiarabikum 3 mg
Talkum 6 mg
Masinesiumslearat 1 mn
Vcrgleichsversuchc
In den folgenden Tabellen sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zusammengefaßt, die mit der
gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung einerseits und einer bekannten, anerkannt guten Verbindung
gleicher Wirkungsrichtung andererseits durchgeführt wurden. A!s Vergleichsverbindung wurde l-(3-lsopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-naphthalin
verwendet. Tabelle 1 gibt die Tachykardie inhibierenden Aktivitäten dieser Verbindungen bei Hunden wieder,
die mit 5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure betäubt wurden. Zunächst wurde die normale Herzfrequenz
und die nach intravenöser Verabreichung von 1 y/kg Isoprenalin entstehende erhöhte Herzfrequenz
der Versuchstiere gemessen. Dann wurden die Herzfrequenzen nach intravenöser Applikation
von 1 y/kg und 10 y/kg des erfindungsgemäßen Thiochroman-Derivats
gemäß Beispiel 2 und nach intravenöser Applikation derselben Dosen der Vergleichsverbindung einerseits und nach zusätzlicher intravenöser
Applikation von 1 y/kg Isoprenalin andererseits gemessen.
| Tabelle 1 | Herzfrequenz [min '] \or Verab reichung von Isoprena lin***) |
Herzfrequenz [min1] nach Verab reichung von 1 ;./kg I Su- prcnalin i. ·..***! |
Erhöhung der Herz frequenz CVo) |
| 155 | 238 | 59 | |
| 156 | 218 | 39 | |
| Tachykardie inhibierende Aktivität | 130 | 162 | 24 |
| 5 Verbindung IO |
161 | 233 | 48 |
| Ohne | 164 | 223 | 38 |
| Beispiel 2*) '5 I ;./kg i.v. |
|||
| 10 y/kg i. v. | |||
| Vergleich**) 1 y/kg i. v. |
|||
| ϊ0 10 y'k» i. v. |
*) dl-8-(3-terl.-bulylamino-2-hydro\>-propy!oxy)-thicchromaii.
**) l-(3-lsopropylamino-2-hydroxy-propyloxy|-naplilhalin.
***) Die angegebenen Frequenzen sind Mittelwerte aus den Herzfrequenzen von 6 Hunden.
***) Die angegebenen Frequenzen sind Mittelwerte aus den Herzfrequenzen von 6 Hunden.
Tab. 1 zeigt, daß die durch Isoprenalin hervorgerufene
Herzfrequenzerhöhung, die ohne Verabreichung eines therapeutischen Mittels 59% beträgt, bei Anwendung
der erfindungsgemäßen Verbindung deutlich
geringer ist als bei Anwendung der Vergleichsverbindung. Bei einer Dosis von jeweils 10 y/kg beträgt die
Herzfrequenzerhöhung im Falle der Vergleichsverbindung immerhin noch 38%, während sie bei der erfindungsgemäßen
Verbindung nur 24% beträgt.
Darüber hinaus ist die zu den Vergleichsversuchen herangezogene Verbindung gemäß Beispiel 2 weniger
toxisch als die Vergleichsverbindung, wie die Tabelle 2 zeigt.
Tabelle 2
Toxizität
Toxizität
Verbindung
DL511 i. p.
(mg/kg)
(mg/kg)
dl-8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy- 119
propyloxy)-thiochroman (Beispiel 2)
l-(3-Isopropylamino-2-hydroxy- 114
l-(3-Isopropylamino-2-hydroxy- 114
propyloxyj-naphthalin (Vergleich)
Claims (6)
1. (3-Amino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochromane der allgemeinen Formel I
0-CH2-CHOH-CH2NH-R2
(D
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
in 2- oder 3-Stellung bedeutet, der den Substituenten R2 tragende Rest in 6- oder 8-Stellung
gebunden ist und R2 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen
C3-C4-Alkylrest oder einen C3-C6-Cycloalkylrest
darstellt, sowie deren Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2. dl-8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochroman.
3. dl-8-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochroman.
4. dl - 8 - (3 - Isopropylamino - 2 - hydroxy - propyloxy)-2-methyl-thiochroman.
5. dl-6-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochroman.
6. Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man Epichlorhydrin auf ein Hydroxythiochroman der allgemeinen Formel II
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1611870 | 1970-04-06 | ||
| GB1611870 | 1970-04-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2115201A1 DE2115201A1 (de) | 1971-10-21 |
| DE2115201B2 DE2115201B2 (de) | 1976-02-19 |
| DE2115201C3 true DE2115201C3 (de) | 1976-10-07 |
Family
ID=
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