DE2115201B2 - (3-amino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochromane und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
(3-amino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochromane und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
(H)
einwirken läßt und dann das so erhaltene (2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman
der allgemeinen Formel III
0-CH1-CH CH,
35 in 2- oder 3-Stellung bedeutet, der den Substituenten R2 tragende Rest in 6- oder 8-Stellung gebunden ist
und R2 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen C3-Q-Alkylrest oder einen C3-C6-Cycloalkylrest darsteih,
sowie deren Säureadditions-Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
Die Derivate der allgemeinen Formel 1 besitzen in der 2-Stellung der Propyloxykette ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom und existieren daher in Form von racemischen und rechtsdrehenden und linksdrehenden
optisch aktiven Isomeren, die in dem Rahmen der Erfindung fallen.
Die Derivate der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Methylrest bedeutet, besitzen ein zweites asymmetrisches
Kohlenstoffatom und liegen in Form von vier optischen Isomeren vor, die ebenfalls in den
Rahmen der Erfindung fallen.
Die Derivate der allgemeinen Formel 1 sind Basen, die im allgemeinen als kristallisierte Feststoffe vorliegen,
die genügend basisch sind, um wohldefinierte kristalline Salze mit Mineralsäuren oder organischen
Säuren zu bilden. Als Mineralsäure kommt die Chlorwasserstoffsäure, die Bromwasserstoffsäure, die Schwefelsäure,
die Phosphorsäure und als organische Säure die Essigsäure, die Propionsäure, die Maleinsäure, die
Fumarsäure, die Weinsäure, die Zitronensäure, die Oxalsäure, die Benzoesäure und die Methansulfonsäure
in Frage.
Die Derivate der allgemeinen Formel 1 sind neu und werden hergestellt, indem man Epichlorhydrin,
Cl-CH2-CH-CH2
O
O
auf ein Hydroxylhiochroman der allgemeinen Formel 11
(Ill)
mit einem primären Amin der allgemeinen Formel IV
R2—NH2 (IV)
kondensiert, in der R1 und R2 die im Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als
Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft (S-Ammo^-hydroxy-propyloxy)-thiochromane
der allgemeinen Formel 1
0-CH2-CHOH-CH2-NH-R2
(D
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
60
(11)
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, einwirken läßt und das so erhaltene (2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman
der allgemeinen Formel 111
55 (HI)
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem
primären Amin der allgemeinen Formel IV
R2—NH2
(IV)
in der R2 die angegebene Bedeutung hat, kondensiert.
Die Hydroxyderivate der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind in der
GB-PS beschrieben.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe eines
Kofler-Blocks (B. K.) oder auf der Kofler-Bank unter dem Mikroskop (M. K.) bestimmt.
dl-8-(3-lsopropylamino-2-hydroxv-propyloxy)-thiochroman
0-CH2-CHOH-Ch2-NH-HC
CH,
CH,
Man gibt schnell 7 g (0,076 Mol) destilliertes Epichlorhydrin zu einer Lösung von 8,4 g (0,05 Mol)
8-Hydroxy-thiochroman, 2 g (0,05 Mol) Natriumhydroxid und 100 ml Wasser. Man rührt das Gemisch
5 Stunden bei 50 bis 60° C. Das ausfallende öl wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und das Chloroform verdampft. Man erhält 6,9 g eines öligen Rückstandes, der als Hauptprodukt
8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman enthält und den man. so wie er ist, in der nächsten Stufe des Verfahrens
verwendet (Ausbeute: 62%).
Man bringt ein Gemisch aus 6,9 g des erhaltenen rohen 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochromans, 26 ml
Isopropylamin und 53 ml trockenen Dioxan 20 Stunden zum Rückflußsieden. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und
der Rückstand mit Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die abgetrennten sauren
Wasser werden durch Zugabe von wäßrigen Natriumhydroxid basisch gemacht. Man erhält 4,6 g
dl-8-(3-lsopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochroman mit einem Schmelzpunkt (B. K.) von 90 bis
92° C, das umkristallisiert aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt (M. K.) von 91 bis 92°C aufweist.
3,9 g dieser Base werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoffgas
in Äther versetzt. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man
3,5 g des Hydrochlorides von dl-8-(3-lsopropylamino-2 - hydroxy - propyloxy) - thiochroman mit einem
Schmelzpunkt (M. K.) von 188 bis 192°C.
Beispiele 2 bis 7
Die folgenden Derivate wurden nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt:
2. Ausgehend von 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman
und tert.-Butylamin erhält man dl-8-(3-tert.-Butylamino - 2 - hydroxy - propyloxy) - thiochroman.
F. (M. K.) 70 bis 72° C (Heptan). Schmelzpunkt (M. K.) des entsprechenden riydrochlorides 180 bis 183° C
(Acetonitril).
3. Ausgehend von 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman und sek.-Butylamin erhält man dl-8-(3-sek.-Butylamino
- 2 - hydroxy - propyloxy) - thiochroman. F. (M. K.) 80 bis 82° C (Cyclohexan). Schmelzpunkt
(M. K.) des entsprechenden Hydrochlorids 138 bis 1400C (Acetonitril).
4. Ausgehend von 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman und Cyclopropylamin erhält man dl-8-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochroman.
F. iM.K.) 76 bis 78°C (Cyclohexan). Schmelzpunkt
(M. K..) des entsprechenden Hydrochlorids 170 bis
173° C (Acetonitril—Äthanol).
5. Ausgehend von 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-2-methyl-thiochroman und Isopropylamin erhält man
dl - 8 - (3 - Isopropylamino - 2 - hydroxy - propyloxy)-2-methyl-thiochroman. F. (M. K.) 102 bis iO4"C
(Cyclohexan). Schmelzpunkt (M. K.) des entsprechenden Hydrochlorids 149 bis 1520C Acetonitril), wobei
das 8 - (2,3 - Epoxypropyloxy) - 2 - methyl - thiochroman ίο seinerseits, ausgehend von Epichlorhydrin und 8-Hydroxy-2-methyl-thiochroman, hergestellt wird.
6. Ausgehend von 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-3-me- thyl-thiochroman und Isopropylamin erhält man
dl - 8 - (3 - Isopropylamino - 2 - hydroxy - propyloxy)-3-methyl-thiochroman.
F. (M. K.) 95 bis 97° C (Cyclohexan/Benzol). Schmelzpunkt (M. K.) des entsprechenden
Hydrochiorids 165 bis 167° C (Äthanol). Das 8-(2,3-Epoxy-propyloxy)-3-methyl-thiochroman
erhält man seinerseits, ausgehend von Epichlorhydrin und S-Hydroxy^-methyl-thiochroman.
7. Ausgehend von 6-(2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochroman und Isopropylamin erhält man dl-6-(3-Isopropyiamino
- 2 - hydroxy - propyloxy) - thiochroman. F. (M. K.) 90 bis 92° C (Cyclohexan). Schmelzpunkt
(M. K.) des entsprechenden Hydrochlorids 159 bis 1610C (Acetonitril), wobei man 6-(2,3-Epoxy-propyloxy)-thiochrom
seinerseits, ausgehend von Epichlorhydrin und 6-Hydroxy-thiochroman erhält.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen pharmakologisch
und therapeutische Eigenschaften, insbesondere kardiovaskuläre Eigenschaften, und werden
insbesondere als Blocker von //-adrenergischen Herzrezeptoren
verwendet.
Die akute Toxizität dieser Verbindungen wurde an der Maus bestimmt, und es wurde gefunden, daß die
DL50 zwischen 100 und 200 mg/kg bei intraperitonealer
Verabreichung schwankt.
Die inhibierende Wirkung der //-adrenergischen
Rezeptoren wurde am isolierten Meerschweinchen-Herzvorhof und am narkotisierten oder wachen Hund
untersucht. Man beobachtet bei allen Untersuchungen, daß die neuen Derivate gegen die taehykardisante und
hypertensive Wirkung von Isoprenalin wirken. Diese Aktivität zeigt sich beim betäubten Hund bereits bei
einer Dosis von 0,001 mg/kg bei intravenöser Verabreichung. Die Dosis von 0,010 mg/kg i. v. vermindert
die taehykardisanten Wirkungen von 1 i^g/kg
i. v. Isoprenalin um 30 bis 50%, und eine vollständige Inhibierung wird bei einer Dosis von 0.1 mg/kg erreicht.
Die Dauer der Wirkung der neuen Derivate ist besonders lang und übersteigt 7 Stunden. Am
wachen Hund inhibieren Dosen von 0,2 bis 0,5 mg/kg p. o. die durch 0,3 μg/kg Isoprenalin induzierte Tachykardic.
Am betäubten Hund vermindern die erfindungsgemäßen Derivate bereits bei einer Dosis von
0,1 mg kg i. v. die Hochdruckwirkungen von Noradrenalin, Tyramin, von Antiotensin und den Verschluß
der gemeinsamen Kopfschlagader.
Die obengenannten Eigenschaften gestatten die Verwendung der neuen Derivate in der Therapie, insbesondere
bei der Behandlung von Angina pectoris, der Hypertension und Herzrhythmusstörungen.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Derivat der allgemeinen Formel 1 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze vermischt oder begleitet von geeigneten pharmazeutischen Bindemitteln und Trägerstoffen, wie z. B.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Derivat der allgemeinen Formel 1 oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze vermischt oder begleitet von geeigneten pharmazeutischen Bindemitteln und Trägerstoffen, wie z. B.
20
destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Gummiarabikum, Magnesiumstearat, Äthylcellülqse
und Kakaobutter enthalten.
Die angewandten Dosen können sich zwischen 0,01 bis 1 mg/kg erstrecken, und die Zusammensetzungen
können auf oralem, rektalem 'der parenteralerr. Wege
in verschiedenen pharmazeutischen Formen verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten, Dragees,
Gelkörnchen, injizierbaren oder trinkbare ι Lösungen oder Suppositorien.
Da; folgende Beispiel zeigt die Zusammensetzung
einer derartigen pharmazeutischen Präparation.
Präparat
Für eine Drageetablette:
Hydrochlorid von dl-8-(2-Hydroxy-3 - tert. - butylamino - pro^yloxy)-
thiochroman 5 mg
Lactose 65 mg
Maisstärke 45 mg
Gummiarabikum 3 mg
Talkum 6 mg
Masnesiumstearat 1 mn
Vcrgleichsversuchc
In den folgenden Tabellen sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zusammengefaßt, die mit der
gemäß Beispiel 2 hergestellten Verbindung einerseits und einer bekannten, anerkannt guten Verbindung
gleicher Wirkungsrichtung andererseits durchgeführt wurden. Als Vergleichsverbindung wurde 1 -(3-lsopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-naphthalin
verwendet. Tabelle 1 gibt die Tachykardic inhibierenden Aktivitäten dieser Verbindungen bei Hunden wieder.
die mit 5-Äthyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure bctäubt wurden. Zunächst wurde die normale Herzfrequenz
und die nach intravenöser Verabreichung von 1 v/kg Isoprenalin entstehende erhöhte Herzfrequenz
der Versuchstiere gemessen. Dann wurden die Herzfrequenzen nach intravenöser Applikation
von 1 7/kg und 10 7/kg des erfindungsgemäßen Thiochroman· Derivat* gemäß Beispiel 2 und nach intravenöser
Applikation derselben Dosen der Vcrglcichsverbindung einerseits und nach zusätzlicher intravenöser
Applikation von 1 7 kg Isoprenalin andererseits gemessen.
| Tabelle 1 | Herzfrequenz | Herzfrequenz | Erhöhung |
| Γπιίη'Ί vor | [min"1] | der Herz | |
| Verab-' | nach Verab | frequenz | |
| Tachykardie inhibierende Aktivität | reichung von | reichung von | |
| Verbindung | lsoprena- | I v/kg Iso | |
| liii*·*) | prenalin | ||
| i. v.·**) | (%) | ||
| 155 | 238 | 59 | |
| 156 | 218 | 39 | |
| 130 | 162 | 24 | |
| Ohne | |||
| Beispiel 2*) | 161 | 233 | 48 |
| 1 7/kg i. v. | 164 | 223 | 38 |
| 10 7/kg i. v. | |||
| Vergleich**) | |||
| 1 7/kg i. v. | |||
| 10 -,Icc i. v. |
*) dl-S-ß-lerl.-butylaniino^-hydroxy-propyloxyHhiochroman.
**) H3-lsopropylamino-2-hydro.\y-propyloxy|-naplHhalin.
***) Die angegebenen Frequenzen sind Mittelwerte aus den
Herzfrequenzen von 6 Hunden.
Tab. 1 zeigt, daß die durch Isoprenalin hervorgerufene Herzfrequenzerhöhung, die ohne Verabreichung
eines therapeutischen Mittels 59% beträgt, bei Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung deutlich
geringer ist als bei Anwendung der Vergleichsverbindung. Bei einer Dosis von jeweils 10 7/kg beträgt die
Herzfrequenzerhöhung im Falle der Vergleichsverbindung immerhin noch 38%, während sie bei der erfindungsgemäßen
Verbindung nur 24% beträgt.
Darüber hinaus ist die zu den Vergleichsversuchen herangezogene Verbindung gemäß Beispiel 2 weniger
toxisch als die Vergleichsverbindung, wie die Tabelle 2 zeigt.
Tabelle 2
Toxizität
Toxizität
Verbindung
dl-8-(3-tcrt.-Butylamino-2-hydroxypropyloxyH'niochroman
(Beispiel 2) 1 -P-Isopropylamino^-hydroxypropyloxy)-naphthalin
(Vergleich)
DL50 i. p. (mg/kg)
119 114
Claims (6)
1. <3-Amino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochromane
der allgemeinen Formel I
0-CH2-CHOK-CH2NH-R2
(D «o
in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest in 2- oder 3-Stellung bedeutet, der den Substituenten
R2 tragende Rest in 6- oder 8-Stellung gebunden ist und R2 einen geradkettigen oder verzweigtkettigen
C3-C4-Alkylrest oder einen Cj-C6-Cycloalkylrest
darstellt, sowie deren Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2. dl-8-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochroman.
3. dl-8-(3-Cyclopropylamirio-2-hydroxy-propyloxy)-thiochroman.
4. dl - 8 - (3 -1 sopropylamin ο - 2 - hy droxy - propyloxy)-2-methyl-thiochroman.
5. dl-6-(3-lsopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-thiochroman.
6. Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man Epichlorhydrin auf ein Hydroxythiochroman der allgemeinen Formel 11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1611870 | 1970-04-06 | ||
| GB1611870 | 1970-04-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2115201A1 DE2115201A1 (de) | 1971-10-21 |
| DE2115201B2 true DE2115201B2 (de) | 1976-02-19 |
| DE2115201C3 DE2115201C3 (de) | 1976-10-07 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| JPS4817274B1 (de) | 1973-05-28 |
| FR2092004A1 (de) | 1972-01-21 |
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| FR2092004B1 (de) | 1975-11-28 |
| DK124547B (da) | 1972-10-30 |
| DE2115201A1 (de) | 1971-10-21 |
| CH536849A (fr) | 1973-05-15 |
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| SU386517A3 (de) | 1973-06-14 |
| BE765313A (fr) | 1971-10-05 |
| ZA712169B (en) | 1972-01-26 |
| SE378017B (de) | 1975-08-11 |
| US3960891A (en) | 1976-06-01 |
| GB1308191A (en) | 1973-02-21 |
| AT304549B (de) | 1973-01-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |