DE2023829B2

DE2023829B2 - Kernsubstituierte 3-Phenoxy-lphenoxyalkyl-amino-propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel

Info

Publication number: DE2023829B2
Application number: DE19702023829
Authority: DE
Inventors: Joachim New Town Linford Leicestershire Augstein; Allan Leslie Broadstaires Ham; Peter Rodway St. Stephens Leeming; Michael Ramsgate Snarey
Original assignee: Pfizer Corp
Current assignee: Pfizer Corp
Priority date: 1970-05-15
Filing date: 1970-05-15
Publication date: 1978-10-19
Also published as: DE2023829C3; DE2023829A1

Description

OR^VI

/~~V-O—CH₂-CH-CH₂-Z
R^v

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

RlV _R, _R,„

yx ι

R"-f 4-0—CH₂-CH-W

umsetzt, in der R^vl ein Wasserstoffatom, Z ein Halogenatom oder eine andere abspaltbare Gruppe, oder R^vl und Z zusammen eine Einfachbindung, und W die Gruppe NH₂ bedeuten; oder R^vl ein Wasserstoffatom ist, W die vorstehend für Z angegebene Bedeutung hat und Z die Gruppe — NH₂ ist, oder in der Z die Gruppe — NH₂ ist und W zusammen mit dem benachbarten Wasserstoffatom ein Carbonylsauerstoffatom darstellt, worauf man die so erhaltene Schiffsche Base anschließend reduziert, und gegebenenfalls die so . erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in die pharmazeutisch verträglichen Säureanlagerungssalze überführt.

4. Verwendung der 3-Phenoxy-l-phenoxyalkylaminopropan-2-oIe gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von krankhaften Herzzuständen.

Der Erfindung liegen die in den Ansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.

Antagonisten für^-Adrenoceptoren finden eine iveite Anwendung bei der Behandlung von Angina pectoris, arteriellem Hochdruck und Herzarrhytmien. Eine der wichtigsten Komplikationen dieser Behandlungsform ist die Entwicklung von Bronchospasmen, die als völlig unerwünschte Nebenwirkung z. B. von Propranolol auftritt, und zwar insbesondere bei Patienten mit einer Behinderung der Luftwege als Vorkrankheit. Da viele Patienten mit Angina pectoris oder Hochdruck auch unter Erkrankungen der Luftwege leiden, können herkömmliche ß-Adrenoceptoren-Antagonisten, so auch Propranolol, kontraindiziert sein.

Es wurde nachgewiesen [vgl. J. Pharmac. Exp. Ther., Bd. 146, Seiten 129-138 (1964) und Proc. Soc. Exp. Biol., Bd. 116, Seiten 331-333 (1964)], daß die ß-Adrenoceptoren im Herz sich von anderen irgendwo im Körper befindlichen unterscheiden. Es bestand deshalb ein erhebliches Bedürfnis für kardioselektive jS-Blocker, welche möglichst wenig auf die /J-Stellen der Lunge, sondern möglichst selektiv auf diejenigen des Herzens einwirken, und deren gezielte Wirksamkeit derjenigen des unspezifischen Propranolol so nahe wie möglich kommt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben diese Eigenschaft und zeigen, wie durch Versuche nachgewiesen wurde, eine geringere herzdrucksenkende Wirkung als z. B. Propranolol.

Kennzeichnend für die erfindungsgemäßen Verbindüngen ist das Vorliegen eines polaren, Elektronen entziehenden Substituenten im Kern des Phenoxyalkylamino-Restes.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden:

^4> (1) Eine Verbindung der Formel

OH
O—CH,-CH-CH,-Z

R^v

in welcher Z ein Halogenatom oder eine andere abspaltbare Gruppe, z. B. eine Sulfonyloxygruppe wie

C₆H₅SO₂O- oder P-CH₃C₆H₄SO₂O- ist, kann mit einem Amin der Formel

R¹

_Riv
O-

R¹

-CH₂-CH-NH₁

R"

umgesetzt werden, indem man in einem Überschuß des Amins und in einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, erhitzt oder indem man äauimolare

Mengen in Gegenwart von Alkali, z. B. Natriumbicarbonat, erhitzt. Nach Filtration und Einengen zur Trockne wird das Produkt gewonnen, indem man es unter Vakuum destilliert oder in einem Lösungsmittel löst und das Produkt als Salz, z. B. als Hydrochlorid, Maleat, Fumarat oder Oxalat ausfällt, indem man die entsprechende Säure zusetzt.
(2) Ein Aminder Formel

OH
/ "V-O-CH₂-CH-CH₂-NH₂

R^v
kann mit einer Verbindung der Formel

Ϊ K^ly
/TV
f ^-0-CH₂-CH-Z

R"

umgesetzt werden, wobei die Bedingungen für Umsetzung und Produktgewinnung denen des Verfahrens (1) entsprechen.
(3) Ein Epoxidder Formel

—CH,--CH CH₂

R^v

kann mit einem Amin der Formel

n 111

R^rv 'j

Ο —CH₂-CH -NH₂

in äquimolaren Mengen bei Raumtemperatur umgesetzt und das Produkt wie bei den Verfahren (1) und (2) gewonnen werden.
(4) Ein Aminder Formel

OH

-0-CH₁-CH-CH₂-NH₂

R^v

kann mit einem Aldehyd oder Keton der Formel

R¹

R^IV

R"

O—CH₁-C=O

R"

zur entsprechenden Schiffschen Base umgesetzt werden, die in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Platin, zu einer Verbindung gemäß der Erfindung reduziert wird. Dieses Verfahren wird dann bevorzugt, wenn R¹¹¹ eine Methylgruppe ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in den isomeren otpisch aktiven D- und L-Formen, und die Erfindung umfaßt beide isomeren Formen und die racemischen Gemische. Die Herstellungsverfahren (1), (2; und (4) können zur Gewinnung der optisch aktiven isomeren angewendet werden, indem die entsprechend substituierten 2-Propanol-Enantiomeren als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, während das Verfahren (3) zur Bildung racemischer Gemische führt. Es ist

κι aber auch möglich, das bei irgendeiner der genannten Verfahren anfallende racemische Produkt nach bekannten Verfahren aufzutrennen, z. B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden ist.

r, Diejenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen R¹" eine Methylgruppe ist, haben zwei asymmetrische Zentren und existieren als zwei racemische Paare von diastereomeren Verbindungen. Diese Paare können gewöhnlich durch physikalische Methoden voneinander getrennt werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie der freien Basen oder geeigneter Salze. Im allgemeinen stellen die Produkte jedes der oben beschriebenen Verfahren (1) bis (4), für R^m = Methyl, ein Gemisch der beiden Paare von stereomeren Verbindungen dar. In den Rahmen dieser Erfindung fallen sowohl die aufgetrennten Paare (und Gemische derselben) in Form racemischer Gemische, als auch die getrennten D- und L-Formen.

Die Säuren, aus denen pharmazeutisch verträgliche Anlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden können, sind z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Zitrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der unter Berücksichtigung des Verabreichungsweges und üblicher pharmazeutischer Praktiken ausgewählt wird. Die Verbindungen können z. B. oral verabreicht werden, vorzugsweise in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln mit oder ohne Streckmittel, oder als Elixiere oder Suspensionen, die Geschmacksoder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral, z. B. intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen isotonischen z. B. SaIz- oder Glucose-Lösung eingesetzt.

Beispiel 1

'' DL-l-[2-(4-Carbamoylmethylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol

12,5 g 4-(2-Bromäthoxy)-phenylacetamid, 9g DL-I-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol, 4,2 g Natri-

w) umbicarbonat und 100 ml Äthanol werden zusammen 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, filtriert und unter Vakuum zu einem halbfesten Rückstand eingedampft. Dieser wird mit 60 ml Benzol verrührt, und das unlösliche Material wird abfiltriert.

b^r> Durch Eindampfen der Benzol-Lösung bildet sich ein Gummi, der in Äthanol wieder aufgelöst und durch Behandeln mit ätherischer Oxalsäurelösung in ein Oxalat umgewandelt wird. Das Oxalat wird aus

wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Durch Umsetzung mit einer Base wird die gewünschte Verbindung in Form der freien Base als weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 129- 130⁰C erhalten.

Analyse:

Gef.: C 66,7, H 7,4, N 7,7%;
ber.: C 67,0, H 7,3, N 7.8%.

Beispiele 2-5

Die folgenden Verbindungen wurden nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus dem jeweils entsprechenden Halogenalkoxybenzol- und DL-1-Amino-3-phenoxypropan-2-ol-Derivat wie angege:ben hergestellt.

OH

CH₂-CH-CH₂-N-CH₂-CH₁-O

R^v

R¹

R"

Bsp. R^v

R" Halogenalkoxybenzol

2	2-Cl	H
3	2-CH₃	2,6-di-OCH₃
4	2-CH₃	H
5	2-CH₃	H

4-CONH₂ 4-(2-Bromäthoxy)-benzamid

4-CONH₂ 4-(2-Bromäthoxy)-2,6-dimethoxy-benzamid

2-CONHCH₃ 2-(2-Bromäthoxy)-N-methylbenzamid

4-CONHCH₃ 4-(2-Bromäthoxy)-N-methylbenzamid

Die Produkte, die in jedem Fall, wenn nichts anderes angegeben ist, als freie Base isoliert wurden, hatten die folgenden Schmelzpunkte und Analysenwerte, wobei die berechneten Werte in Klammern gefundenen angegebenen sind:

unter den

Bsp. Fp ( C)

Analyse (%) C H

234-238 (Hydrochlorid)

155-156 96- 98

181-184 (Oxalat)

54,2 (53,9

62,0 (62,4

67,1 (67,0

58,3 (58,9

5,6

5,5 6,9 7,0 7,4 7,3

6,4 6,3 7,1 7,0)

6,6
6,9)

7,7
7,8)

6,1
6,3)

Beispiel 6

1 -[2-(4-Carbamoyl-2,6-dimethoxyphenoxy)-l -methyläthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol

5,2 g 4-Carbamoyl-2,6-dimethoxyphenoxyaceton und 4 g DL-l-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol werden 1 Stunde in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird unter Vakuum entfernt und durch 50 ml Methanol ersetzt, worauf 2«g Natriumborhydrid bei 25—30⁰C vorsichtig zugegeben werden. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt, auf Eis gegossen und mit Essigsäure angesäuert. Dann wird mit Natriumcarbonat wieder basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.

55 Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser ergibt die gewünschte freie Base, die in Form ihres Hydrochlorids einen Schmelzpunkt von 114—126°C aufweist und durch spektroskopische Analyse identifiziert wurde.

B ei spi ele7—9

Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechend substituierten 1 -Phenoxy-2,3-epoxypro^b0 pan und 2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylamin hergestellt und in jedem Falle als freie Base isoliert.

OH

f Λ—O—CH₂—CH —CH₂-N-CH₂-CH₂-O R^v

CONH₇

Beispiel

Fp. ("C)

Analyse (%)
C H

2-C₆H₅ (2-Phenyl)	124-125	70,7 (7u,9	6,6 6,5	7,0 6,9)
3-CH.,	124-126	66,1 (66,3	7,2 7,0	8,4 8,1)
2-OCH₃	108-112	63,2 (63,3	6,9 6,7	7,9 7,8)

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als ß-adrenergische Blockierungsmittel wurde durch die folgenden Tests nachgewiesen:

(a) Blockierung der Wirkung injizierter Catecholamine auf das isolierte durchströmte Meerschweinchen-Herz;

(b) Unterdrückung der durch Isoprenalin in der betäubten Ratte oder Katze verstärkten Pulsfrequenz;

(c) Blockierung der stimulierenden Wirkung von Isoprenalin auf das im Ratten-Herzmuske! enthaltene Adenylcyclase-Enzym.

Beim Test (a) wurden die Stärke und Geschwindigkeit der Kontraktion und die Strömungsgeschwindigkeit durch die Koronargefäße gemessen. Die Empfindlichkeit für Standardgaben eines oder mehrerer Catecholamine wurde ermittelt und dann die Testverbindung verabreicht. Die Catecholamine und Testverbindungen wurden in allen Fällen direkt in die Schwemmflüssigkeit unmittelbar vor dem Eintritt in die Koronargefäße injiziert. Die Catecholamin-Gaben wurden wiederholt, und es wurde gemessen, inwieweit die Testverbindungen die Empfindlichkeit gegenüber den Catecholaminen verringerten.

Beim Test (b) wurden Gruppen von fünf mit Urethan anästhesierten Ratten mit der Testverbindung (10 mg/kg) subkutan behandelt. Die Herzfrequenz wurde vor dieser Behandlung und 30 Minuten nachher gemessen und dann den Ratten subkutan Isoprenalin in einer Menge von 0,1 mg/kg verabreicht. Die durch Isoprenalin erhöhte Pulsfrequenz wurde in 15-Minuten-Intervallen gemessen. In ähnlicher Weise wurden mit Chloral anästhesierte Katzen mit 0,1 bis 1,0 mg/kg der Testverbindung intravenös behandelt und die Wirkung des Isoprenalins auf die Herzfrequenz wurde bestimmt.

Beim Test (c) wurde homogenisiertes Rattenherz in einem Standardmedium mit Adenosin-5'-triphosphat (ATP) inkubiert, das mit Tritium markiert war, und zwar zusammen mit oder ohne Isoprenalin, und die Testverbindung wurde in verschiedenen Konzentrationen mit dem Isoprenalin dem Homogenat zugesetzt. Nach Inkubation bei 30°C wurde cyclische 3',5'-Adenosin-5'-monophosphorsäure (cyclische AMP), die eine bekannte Menge an mit ¹⁴C markiertem Material

ίο enthielt, zugegeben, und die Synthese von cyclischer AMP durch das Adenylcyclase-Enzym wurde durch Temperaturerhöhung unterbrochen. Die cyclische AMP wurde abgetrennt und gereinigt, und die in jedem Falle durch das Enzym synthetisierte Menge wurde anhand des Tritium/¹⁴C-Verhältnisses bestimmt. Diejenige Konzentration der Testverbindung, die eine 5O°/oige Hemmung der stimulierenden Wirkung von Isoprenalin auf die Synthese von cyclischer AMP bewirkt (LD50), wurde als Maß für die Wirksamkeit genommen.

Nach diesem Kriterium sind die wirksamsten Verbindungen diejenigen, bei denen R¹¹¹ eine Carbamoylgruppe (einschließlich der N-methylsubstituierten) in 2- oder 4-Stellung an einer Phenylgruppe oder eine 4-Carbamoylmethylgruppe, und R¹¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind.

Weitere Untersuchungen dieser wirksameren Verbindungen wurden durchgeführt, indem man ihre Wirksamkeit bei der Unterdrückung der durch Isoprenalin induzierten Pulsfrequenz an Hunden feststellte, wobei

jo die Verbindung intravenös und oral an unbetäubte Hunde in Dosen von 0,125 und 0,25 mg/kg (intravenös) und 0,5 bis 4 mg/kg (oral) verabreicht wurde. Diese Versuche zeigten, daß von diesen Verbindungen bei oraler Verabreichung solche am wirksamsten sind, bei

j-, denen R^v eine Methyl-, Methoxy- oder Phenylgruppe in 2-Stellung an einer Phenylgruppe, und R" eine unsubstituierte Carbamoylgruppe in 4-Stellung an der Phenylgruppe sind.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel wurde an unbetäubten Ratten oder Hunden mit hohem Blutdruck unter subkutaner Verabreichung von 10 mg/kg bei der Ratte und oraler Verabreichung von 20 mg/kg bei Hunden bewiesen. Die Verbindungen mit der höchsten Wirksamkeit in diesem Test sind diejenigen, bei denen R¹¹ eine Carbamoylgruppe und R"¹ Wasserstoff oder eine Methylgruppe sind. Die Testergebnisse sind zusammen mit Toxizitätswerten in der nachfolgenden Tabelle I angegeben.

Tabelle 1

Beispiel	/f-blockierendc	Wirksamkeit	Hund	Antihypertensivc	Wirksamkeit	LD_5n
	Aclenylcyclasc	ID_5n Ratte	(0,5-4 mg/kg, s.c.)	Ratte	Hund	(i.p., Maus)
	(MXlO")	(2 mg/kg, s.c.)	NR	(10 mg/kg, s.c.)	(20 mg/kg, oral)	(mg/kg)
1	3,0	NR	NR	NR	NR	NR
2	1,4	NR	*♦	+ +	+	>1000
3	2,1	NR	*	+	NR	NR
4	1,0	NR	**/♦♦♦	O	NR	NR
5	1,4	NR	♦*	NR	NR	NR
6	0,2	NR	++	NR	NR

ίο

Fortsetzung

Beispiel jö-blockierende Wirksamkeit	Adenylcyclase ID₅₀ Ratte	(2 mg/kg, s.c.)	Hund	Antihypertensive	Wirksamkeit	LD₅₀
	(MXlO⁶)	NR	(0,5-4 mg/kg, s.c.)	Ratte	Hund	(Lp., Maus)
	1,2	NR	/*	(10 mg/kg, s.c.)	(20 mg/kg, oral)	(mg/kg)
7	2,0	NR	**	O	NR	NR
8	1,3		***	++	NR	568
9	Propranolol (Vergleich)			NR	NR	853
		400-450*"

Anmerkungen:

(1) oral, Maus

*** gut - etwa gleich wirksam wie Propranolol

** gut - jedoch weniger wirksam als Propranolol

* mittelmäßig

++ gut

+ mittelmäßig

O keine Wirkung nachgewiesen

NR kein Ergebnis vorliegend.

Die nachfolgende Tabelle II enthält die Ergebnisse von Vergleichsversuchen, die hinsichtlich der herzdrucksenkenden Wirksamkeit (cardiac depressant activity) von erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Propranolol als Vergleichssubstanz durchgeführt wurden. Hierbei ist zu beachten, daß diejenigen Verbindungen, deren Werte der Wirkungsdosis EDm größer als der entsprechende Wert für Propranolol sind, bezüglich ihrer geringeren herzdrucksenkenden Wirksamkeit Propranolol überlegen sind, was für alle getesteten Verbindungen zutrifft. Dies ist klinisch bedeutsam, da es weitaus weniger als bei Propranolol wahrscheinlich ist — für das diese Wirkung einen ernsthaften Nachteil darstellt —, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Verminderung der Aktion des Herzens verursachen.

Tabelle II
Herzdrucksenkende Wirkung

Verbindung gemäß Beispiel Nr.

ED₅₀

239
97,4
30,5
27,2
28,5

Verbindung gemäß Beispiel Nr.

ED₅₀

Propranolol (Vergleich)

28,5
148
170,5
228

14,4

Für die Verabreichung beim Menschen hängt die Dosis von der Indikation ab, z. B. der Behandlung von krankhaften Herzzuständen, wie Angina pectoris, oder von zu hohem Blutdruck, und außerdem vom Verabreichungsweg, d. h. ob oral oder parenteral. In der Regel liegen orale Tagesdosen im Bereich von 0,5 bis 4 mg/kg für die Behandlung von krankhaften Herzzuständen und im Bereich von 2—10 mg/kg für die Behandlung von zu hohem Blutdruck, wobei derartige Tagesdosen in drei bis vier Teilmengen gegeben werden sollten. In der Regel betragen die Dosen für die intravenöse Verabreichung etwa Vio der vorstehenden Dosen, die in einer einfachen Dosis pro Tag gegeben werden. Für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg) können daher Einzeltabletten oder Kapseln 10—50 mg der wirksamen Verbindung und intravenöse Dosen 1—20 mg in einem geeigneten Medium oder Träger

■so enthalten.

Claims

Patentansprüche: 1. Kernsubstituierte S-Phenoxy-l-phenoxyalkylamino-propan-l-ole der allgemeinen Formel

OH H R¹" R¹

)—CH₂CH-CH₂-N-CH-CH₂-O

in der

(1) Ri, R¹¹¹ und R'^v Wasserstoffatome,

(a) R" eine Gruppe 4-CONH₂, und

R^v eine 2-Chlor-, 3-Methyl-, 2-Methoxy- oder 2-Phenylgruppe, oder

(b) R" eine Gruppe -CONHCH₃ in 2- oder

4-Stellung oder eine Gruppe 4-CH₂CONH₂, und
R^v eine 2-Methylgruppe; oder

(2) R¹ eine 2-Methoxygruppe,
R" eine Gruppe 4-CONH₂,
R^|v eine 6-Methcxygruppe,
R^v eine 2-Methylgruppe und

R¹¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,

und deren pharmazeutisch brauchbare Säureanlagerungssalze.
2. 1 -[2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methoxyphenoxy)-propan-2-ol.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel