DE2023829A1

DE2023829A1 - Polar-substd. phenyl propanolamines - useful in treatment of cardiac disorders and hypertension

Info

Publication number: DE2023829A1
Application number: DE19702023829
Authority: DE
Inventors: Joachim New Town Linford Leicestershire Ham Allan Leslie Broadstaires Leeming Peter Rodway St Stephens Snarey Michael Ramsgate Kent Augstein, (Großbritannien) P
Original assignee: Pfizer Corp
Current assignee: Pfizer Corp
Priority date: 1970-05-15
Filing date: 1970-05-15
Publication date: 1971-09-09
Also published as: DE2023829B2; DE2023829C3

Abstract

New cpds:- (where (i) when nuclei A and B are both naphthyl or one naphthyl and one phenyl ring; R1 = H, halo, lower alkyl or alkoxyl or phenyl (opt. substd. by lower alkyl; R2 and R7 = H, halo or lower alkyl or alkoxy; R3 = COOH, lower alkylcarbonyl, HCO, lower alkanoyl, sulpho, sulphinyl, lower alkoxy sulphonyl or sulphinyl, CN, N3, lower alkyl hydrazino, NO2, CF3, CONR9R10, SO2NR9R10, CONHNR9R10 or SO2NHNR9R10, R9 and R10 = H, lower alkyl or phenyl, or together form a pyrrolidine, piperidine, piperazine or morpholine; R4 and R5 = H or lower alkyl; R6 = H, lower alkyl, lower alkanoyl or benzyl; R12 = H, lower alkanoyl or aroyl; R6 and R12 may together form the gp. R8 = H or lower alkyl; X = O or S; Y = O, S, SO, SO2, CH2 or NR"; R" = H or lower alkyl; n = 0-3 - when Y = CH2; n = 1-3 when Y is not = CH2; k = 0-2; or (ii) when A = B = phenyl ring; X = Y = O; R' = lower alkyl phenyl; halo or lower alkoxy; R2 and R7 = H or lower alkyl or alkoxy; R3 = CONR9R10, R9 and R10 = H, lower alkyl or phenyl; R4 = H or lower alkyl; R5 = H; R6 = H or Bz; R12 = H= n = 1-3; k = 0 or 1) and their salts are beta-adrenergic blockers, and used to treat cardiac disorders and hypertension. A prefd. cpd. is 1- 5-(4-carbamoylphenoxy)ethylamino -3-(2-methoxyphenoxy)-propan-- 2-ol.

Description

Neue Propanolaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Zusatz zu Patent..................(Patentanmeldung P 19 57 706.1-42) Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prepanolaminderivate, die brauchbare therapeutische Eigenschaften haben.New Propanolamine Derivatives and Process for Their Manufacture Additive to patent .................. (patent application P 19 57 706.1-42) The present invention relates to new prepanolamine derivatives that have useful therapeutic properties to have.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel: worin die Ringsysteme A und B beide Naphthylgruppen oder eines der Ringsysteme A oder B eine Naphthylgruppe und das andere Ringsystem eine Phenylgruppe darstellt, R¹ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte niedere Alkylgruppe bedeutet; R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-oder Halogenatome, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen bedeuten R3 eine Elektronen entziehende polare Gruppe und zwar eine Carboxygruppe, niedere AlkoYycaronylgruppe Formylgruppe, niedere Alkanoylgruppe, Sulfogruppe Bulfinogruppe, niedere Alkoxysulfonylgruppe niedere Alkoxysulfinylgruppe, Cyanogruppe, Azidogruppe, durch eine niedere Alkylgruppe substituierte Hydrazinogruppe, Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe der Formel GONR9R1On SO2NR9R10, CoNHNR9R10 oder S02NHNR9R1O, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder Phenylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, nämlich eine Pyrrolidino-, Piperidino-Piperazino- oder Morpholinogruppe bedeuten, istg R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasser stoffatome oder niedere Alkylgruppen darstellUng R6 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, wenn R12 ein Wasserstoffatom, eine nie dere Alkanoylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet, oder R6 und R12 zusammen einen Teil eines Oxazolidinringes bilden, der durch die folgende Teilformel dargestellt werden kann: worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet; X Sauerstoff oder Schwefel ; rstllt; Y Sauerstoff, Schwefel, eine Sulfinylgruppe, Sulfonylgruppe Nethylengruppe oder die Gruppe N(R¹¹) bedeutet, worin R¹¹ Wasserstoff oder eine niedere Aikylgruppe ist; n die Zahl 0 bis 3 gedeutet, wenn Y eine Methylengruppe ist, oder di Zahl 1 bis 3 bedeutet wenn Y keine Methylenrupp ist; und K die Zahl 0 bis 2 darstellt, oder worin die Ringsysteme A und B beide Phenylgruppen darstellen, in welchem Fall X und Y beide Sauerstoff bedeuten, R1 eine niedere Alkylgruppe, Phenylgruppe, niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, R2 und R7 gleich oder verschieden slnd und Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen darstellen, R³ die Gruppe CONH9R10 bedeutet, worin R9 und gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatom, niedere Alkyl- oder Phenylgruppen darstellen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom darstellt, n die Zahl 1, 2 oder 3 ist und K 0 oder 1 bedeutet; einschließlich der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.The compounds according to the invention have the general formula: wherein the ring systems A and B are both naphthyl groups or one of the ring systems A or B is a naphthyl group and the other ring system is a phenyl group, R¹ is a hydrogen or a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group or a lower alkyl group substituted by a phenyl group means; R2 and R7 are the same or different and are hydrogen or halogen atoms, lower alkyl groups or lower alkoxy groups, R3 is an electron withdrawing polar group, namely a carboxy group, lower alkoxy group, formyl group, lower alkanoyl group, sulfo group, bulfino group, lower alkoxysulfonyl group, lower alkoxysulfinyl group, lower alkoxysulfinyl group, through a lower alkyl group-substituted hydrazino group, nitro group, trifluoromethyl group or a group of the formula GONR9R1On SO2NR9R10, CoNHNR9R10 or S02NHNR9R10, in which R9 and R10 are identical or different and are hydrogen atoms, lower alkyl groups or phenyl groups or are bonded heterocyclically to the nitrogen Group, namely a pyrrolidino, piperidino-piperazino or morpholino group, R4 and R5 are identical or different and hydrogen atoms or lower alkyl groups represent R6 a hydrogen atom, a lower alkyl group, a n represents a lower alkanoyl group or a benzyl group if R12 is a hydrogen atom, a lower alkanoyl group or an aryl group, or R6 and R12 together form part of an oxazolidine ring which can be represented by the following partial formula: wherein R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; X oxygen or sulfur; rstllt; Y represents oxygen, sulfur, a sulfinyl group, sulfonyl group, ethylene group or the group N (R¹¹) in which R¹¹ is hydrogen or a lower alkyl group; n is the number 0 to 3 when Y is a methylene group, or the number 1 to 3 is when Y is not a methylene group; and K represents the number 0 to 2, or in which the ring systems A and B both represent phenyl groups, in which case X and Y both represent oxygen, R1 represents a lower alkyl group, phenyl group, lower alkoxy group or a halogen atom, R2 and R7 are identical or different snd and represent hydrogen atoms, lower alkyl groups or lower alkoxy groups, R³ represents the group CONH9R10, in which R9 and are identical or different and represent a hydrogen atom, lower alkyl or phenyl group, R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R5 is a hydrogen atom, R6 is a Is hydrogen atom or a benzyl group, R12 is hydrogen atom, n is the number 1, 2 or 3 and K is 0 or 1; including the pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die optisch aktive Isomere einschließen, haben die Eigenschaft, die ß adrenergischen Rezeptoren zu blockieren, und sind brauchbar zur heilenden oder vorbeugenden Behandlung von krankhaften Herzusständen, wie z.B. Angina pectoris und Herzarrhythmen, und zur Behandlung von zu hohem Blutdruck.The compounds of the present invention that are optically active isomers include, have the property of blocking the ß adrenergic receptors, and are useful for the curative or preventive treatment of pathological conditions, such as angina pectoris and cardiac arrhythmias, and for the treatment of high blood pressure.

Elektronen entziehende, polare Gruppen sind solche, die eine polare Gruppe enthalten, deren elektropositives Atom dem Phenylring benachbart ist, einschließlich solcher, in denen die polare Gruppe der Naphthyl- oder Phenylring durch eine Methylen-oder Äthylengruppe getrennt ist. Zu solchen polaren Gruppen gehören die Carbonyl-, Sulfonyl-, Sufinyl-, Cyano-, Azido-, Nitro- und Trihalogenmethylgruppe. Die R³-Gruppe in der vorstehenden Formel kann daher beispielsweise eine Carboxyniedere Alkoxycarbonyl-, Formyl-, niedere Alkanoyl-Carbomoyl-, Sulfo-, Sulfino-, Alkoxysulfonyl-, Alkoxysulfinyl-, Sulfamoyl-, Cyano-, Azido-, Nitro-oder Trifluorre thylgruppe sein oder irgendeine derartige Gruppe, die vom Phenylring durch eine Methylen- odcr Athylengruppe getrennt ist, z.B eine Carboxymethyl-, niedere Alkoxycarbonylmethyl-, Formylmethyl-, Azetonyl- und andere niedere Alkanoylmethylreste, Carbamoylmethyl-, Sulfomethyl-Sulfinomethyl-, niedere Alkoxysulfonylphenyl-(und sulfinyl-)-methyl-, Sulfamoylmethyl- und Cyanomethylgruppe, sowie die entsprechenden polarsubstituierten Äthylreste.Electron withdrawing polar groups are those that have a polar one Contain group whose electropositive atom is adjacent to the phenyl ring, including those in which the polar group of the naphthyl or phenyl ring is replaced by a methylene or Ethylene group is separated. Such polar groups include the carbonyl, sulfonyl, Sufinyl, cyano, azido, nitro and trihalomethyl groups. The R³ group in the The above formula can therefore, for example, be a carboxy-lower alkoxycarbonyl, Formyl-, lower alkanoyl-carbomoyl-, sulfo-, sulfino-, alkoxysulfonyl-, alkoxysulfinyl-, Sulfamoyl, cyano, azido, nitro or trifluorothyl group or any such group separated from the phenyl ring by a methylene or ethylene group is, e.g. a carboxymethyl, lower alkoxycarbonylmethyl, formylmethyl, acetonyl and other lower alkanoylmethyl, carbamoylmethyl, sulfomethyl-sulfinomethyl, lower alkoxysulfonylphenyl (and sulfinyl) methyl, sulfamoylmethyl and cyanomethyl groups, and the corresponding polar-substituted ethyl radicals.

Carbamoyl- und Sulfonylgruppen sind solche der Formel -CO.HR9R10 und -SO2.NR9R10, worin R9 und R10 jeweils Wasserstoff odere eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an des sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, z. B.Carbamoyl and sulfonyl groups are those of the formula -CO.HR9R10 and -SO2.NR9R10, in which R9 and R10 are each hydrogen or a lower alkyl group or represent an aryl group or together with the nitrogen atom to which they are attached are bound to form a heterocyclic ring, e.g. B.

eine Pyrolidino- Piperidino-, Piperazine oder Morpholinogruppe, sowie die N-Aminoderivate der Gruppen in denen R9 Wasserstoffis, z. B. die -CONHH2-Gruppe und deren Alkyl- oder Arylsubsti--umten.a pyrolidino, piperidino, piperazine or morpholino group, as well as the N-amino derivatives of the groups in which R9 is hydrogen, e.g. B. the -CONHH2 group and their alkyl or aryl substituents.

Der hier veryendete Ausdruck "Haloge" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod, und der Ausdruck "niedere Gruppen" bezeichnet Alkyl-, (R) Alkoxy-(OR), oder Alkanoylgruuppen (RCO), die bis zu 4 Kohlenstoffatomen im R-Rest enthalten.The term "halogens" used here includes fluorine, chlorine, bromine and Iodine, and the term "lower groups" denotes alkyl-, (R) alkoxy- (OR), or Alkanoyl groups (RCO) that contain up to 4 carbon atoms in the R radical.

Die Aldehydkondensationsprodukte der erfindung gemäßen Verbindungen sind Oxazolidine der Formel: und entstehen durch Kondensation solcher erfindungsgemäßer Verbindungen, bei denen R6 Wasserstoff ist, mit einem Aldehyd der Formel R8CHO, unbei R8 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe derstellt.The aldehyde condensation products of the compounds according to the invention are oxazolidines of the formula: and are formed by condensation of those compounds according to the invention in which R6 is hydrogen with an aldehyde of the formula R8CHO, and R8 is hydrogen or a lower alkyl group.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wagen hergestellt werden: (1) Eine Verbindung der Formel in welcher A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt und Z ein Halogenatom oder eine andere geeignet, "ausscheidende" Gruppe, z.B. eine Sulfonyloxygruppe wie C6H5.SO2.O- oder p-CH3.C6H4.SO2.O ist, kann mit einem Amin der Formel in welcher R6 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, umgesetzt werden, indem man in einem Überschuß des Amins und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol erhitzt oder indem man äquimolare Mengen in Gegenwart von Alkali, z.B. Natriumbicarbonat, erhitzt Nach Filtration und Einengung zur Trockne wird das Produkt gewonnen, indem man es unter Vakuum destilliert oder in einem geeigneten Lösungsmittel löst und das Produkt als geeignetes Salz, s.B. als Hydrochlorid, Maleat, Fumarat oder Oxalat ausfällt, indem man die entsprechende Säure zusetzt.The compounds of the invention can be made on a variety of carts: (1) A compound of the formula in which A represents a phenyl or naphthyl group and Z is a halogen atom or another suitable "leaving" group, for example a sulfonyloxy group such as C6H5.SO2.O- or p-CH3.C6H4.SO2.O, can be mixed with an amine formula in which R6 represents hydrogen, a lower alkyl group or a benzyl group, can be reacted by heating in an excess of the amine and in a suitable solvent such as methanol or by heating equimolar amounts in the presence of alkali, e.g. sodium bicarbonate. After filtration and concentration the product is recovered to dryness by distilling it under vacuum or dissolving it in a suitable solvent and precipitating the product as a suitable salt, for example hydrochloride, maleate, fumarate or oxalate, by adding the appropriate acid.

(2) Ein Amin der Formel in der R6 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder rinv Benzylgruppe darstellt, kann mit einer Verbindung der Formel ung setzt und das Produkt gewonnen werden, wobei die Belingungen für die Umsetzung und die Produktgewinnung denen der Method (1) ähnlich sind.(2) An amine of the formula in which R6 represents hydrogen, a lower alkyl group or benzyl group, can with a compound of the formula and the product can be obtained, whereby the conditions for the implementation and the product extraction are similar to those of method (1).

(3) Ein Epoxyverbindung der Formel r welcher R6 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt, in äquimolaren Mengen bei Umgebungstemperatur umgesetzt werden, und das Produkt kann wie bei den Methoden (1) und (2) gewonnen werden.(3) An epoxy compound of the formula r which R6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl or benzyl group, can be reacted in equimolar amounts at ambient temperature, and the product can be obtained as in methods (1) and (2).

(4) bin Amin der Formel kann mit einem Aldehyd oder Keton der Formel zu der entsprechenden Schiff'schen Base umgesetzt werden, die in Gegenwart eines Katalysators, z.B.(4) am amine of formula can with an aldehyde or ketone of the formula to be converted to the corresponding Schiff's base, which in the presence of a catalyst, for example

Platin, zu einer Verbindung gemäß der Erfindung reduziert wird3 bei welcher R5 und R6 Wasserstoff sind. Diese Methode wird dann bevorzugt, wenn R4 eine niedere Alkylgruppe ist.Platinum, is reduced to a compound according to the invention3 which R5 and R6 are hydrogen. This method is preferred when R4 is a is lower alkyl group.

Die Aldehydkondensationsprodukte der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergesteilt werden, indem man eine erfindungsgemäße Verbindung, bei der R6 Wasserstoff ist, mit einem Aldehyd der 8 8.The aldehyde condensation products of the compounds according to the invention can be produced by a compound according to the invention in which R6 Is hydrogen, with an aldehyde of 8 8.

Formel R CHO, worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Salzsäure oder Essigsäure, und vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen umsetzt. Das während der Umsetzung gebildete Wasser kann durch azeotrope Destillation mittels eines überführenden Lösungsmittels, z.B. Benzoyl, oder durch ein Entwässerungsmittel, z.B. wasserfreies Kaliumcarbonat, entfernt werden.Formula R CHO, in which R represents a lower alkyl group, in one Diluent or solvent, e.g. ethanol, preferably in the presence of an acidic Catalyst, e.g., hydrochloric acid or acetic acid, and preferably at elevated temperatures implements. The water formed during the reaction can be removed by azeotropic distillation by means of a transferring solvent, e.g. benzoyl, or by means of a dehydrating agent, e.g. anhydrous potassium carbonate, can be removed.

Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen und solche Verbindungen, bei denen R6 ein niederer Alkanoylrest ist, können hergestellt werden, indem man die freie Hydroxylgruppe oder die sekundäre Aminogruppe in herkdmmlicher Weise mit einem Carbonsäurechlorid oder -anhydrid azyliert, das von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure oder von einer aromatischen Säure abstammt, z.B.Esters of the compounds according to the invention and those compounds where R6 is a lower alkanoyl radical can be prepared by the free hydroxyl group or the secondary amino group in a conventional manner a carboxylic acid chloride or anhydride acylated by a saturated or unsaturated aliphatic acid or from an aromatic acid descends, e.g.

Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid, wenn man die Ester wünscht, (der mit einem niederen Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydrid azyliert, wenn man den R6-Rest einführen will.Acetic anhydride or benzoyl chloride, if you want the esters, (which acylates with a lower alkanecarboxylic acid chloride or anhydride, if one wants to introduce the R6 remainder.

Die Erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in den Isomeren optisch aktiven D- und L-Formen, und die Erfindung umfaßt beide isomeren Formen und die razemischen Gemische. Die oben beschriebenen Herstellungsmethoden (1), (2) und (4) können zur Gewinnung der optisch aktiven Isomeren angewendet werden, indem die entsprechend substituierten 2-Propanol-Er%tiomeren als Ausgangsverbindungen verwendet werden, während die Methode (3) zur Bildung razemischesr Gemische führt. Es ist aber auch möglich, das bei irgend einer der vorstehenden Methoden anfallende razemische Produkt nach bekannen Verfahren aufzutrennen, z.B. durchfraktionierte Kristallisation eines Anlagerungssalzes das mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden ist.The compounds of the invention exist optically in the isomers active D- and L-forms, and the invention includes both isomeric forms and the racemic mixtures. The manufacturing methods (1), (2) and (4) described above can be applied to the recovery of the optically active isomers by the appropriately substituted 2-propanol er% tiomers are used as starting compounds, while method (3) leads to the formation of racemic mixtures. It is also possible the racemic product resulting from any of the above methods to be separated according to known methods, e.g. through fractionated crystallization of a Addition salt that has been formed with an optically active acid.

Diejenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen-R4 von R5 verschieden ist, haben zwei asymmetrische Zentren und existieren als zwei razemische Paare von aiastereoisomeren Verbindungen. Diese Paare können gewöhnlich durch physikalische Methoden von einander-getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatogr-aphie der freien Basen oder geeigneter Salze, Im allgemeinen stellen die Produkte jeder er oben beschriebenen Methoden (1) bis (4), wobei R4 von R5 verschieden ist, ein Gemisch der beiden Paare von steruoisomeren Verbindungen dar. In den Rahmen dieser Erfindung fallen sowohl die aufgetrennten Paare (und gemische derselben) in Form razemischer Gemische, als auch die getrennten D- und L-Formen.Those compounds according to the invention in which -R4 is different from R5 is have two asymmetric centers and exist as two racemic pairs of aiastereoisomeric compounds. These pairs can usually be through physical Methods are separated from each other, e.g. by fractional crystallization or by chromatography of the free bases or suitable salts, in general place the products of each of the methods (1) to (4) described above, where R4 is different from R5 is a mixture of the two pairs of steroidal compounds. In the frame This invention covers both the separated pairs (and mixtures of the same) in the form of racemic mixtures, as well as the separate D and L forms.

DIe Säuren aus denen pharmazeutisch verträgliche Anlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen herstellt werden können, sind solche Säuren, die nicht toxische Säureanlagerungsalze bilden, welche pharmazeutisch verträgliche Anionen enthalten, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphats Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Zitrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.The acids from which pharmaceutically acceptable addition salts of the compounds according to the invention can be prepared are those acids which form non-toxic acid addition salts, which are pharmaceutically acceptable Contain anions, e.g. B. the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate or Bisulfate, phosphate or acid phosphate acetate, maleate, fumarate, lactate, tartrate, Citrate, gluconate, saccharate and p-toluenesulfonate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, sie werden jedoch im alge meinen im Gemisch mt einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der hunter Berücksichtigung des Verabreichungsweges und üblicher pharmazeutischer Praktiken ausgewählt wird. Die Verbindungen können z.B. oral verabreicht werden, vorzugsweise in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose enthalten2 nder in Kapseln mit nder ohne Streckmittel ndor als Elexiere oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten. Sie können parentoral, z. B. intramuskular oder subcutan injiziert worden. Für die parenterale Verarbreichung worden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung eingesetzt, die andere gelöste Stoffe, z. B.The compounds of the invention can be administered alone however, they are generally administered in admixture with a pharmaceutical carrier, the h taking into account the route of administration and usual pharmaceutical Practices is selected. For example, the compounds can be administered orally, preferably in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose2 nder in capsules with nder without an extender or as elixirs or suspensions, which contain flavorings or colorings. You can parentally, e.g. B. intramuscularly or injected subcutaneously. For parenteral administration they were given on best used in the form of a sterile aqueous solution, the other dissolved substances, z. B.

soviel Salze oder Glucose enthalten können, daß die Lösung isotonisch Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.may contain so much salts or glucose that the Isotonic solution The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1 12,2 g 2-(2-Bromäthoxy)benzamid, 9 g DL-1-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol, 4,2 g Natriumbicarbonat und 100 ml Äthanol wurden zusammen 16 Std. Example 1 12.2 g of 2- (2-bromoethoxy) benzamide, 9 g of DL-1-amino-3- (2-methylphenoxy) propan-2-ol, 4.2 g of sodium bicarbonate and 100 ml of ethanol were together for 16 hours.

zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert unc1 unter Vakuum zu einem halbfesten Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde mit 60 ml Benzol verrührt, und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt. Durch Eindampfen der Benzolflussigkeit bildete sich ein Gummi, der in Äthanol wieder aufgelöst und durch Behandeln mit ätherischer Oxalsäurelösung in ein Oxalat umge wandelt wurde. Das Oxalat wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und in Form weißer Nadeln mit dem Schmelzpunkt 1210C erhalten. Durch Freisetzung mittels einer Base wurde die freie Base DL-1-[2-(-Carbamoylphenoxy)äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol als weißer reststoff erhalten; Ausbeute: 2 g; Schmp.: 105,5 - 106°C.heated to reflux. The mixture was cooled, filtered and under Evaporated in vacuo to a semi-solid residue. The residue was with 60 ml Benzene was stirred and the insoluble material was removed by filtration. By Evaporation of the benzene liquid formed a gum which was redissolved in ethanol and was converted into an oxalate by treatment with an essential solution of oxalic acid. The oxalate was recrystallized from aqueous ethanol and found in the form of white needles obtained with the melting point 1210C. By release by means of a base was the free base DL-1- [2 - (- carbamoylphenoxy) ethylamino] -3- (2-methylphenoxy) propan-2-ol received as a white residue; Yield: 2 g; M.p .: 105.5-106 ° C.

Analyse: gefunden: C 66,4; H 6,9; N 8,0%; berechnet für C19H24N2C4: C 66,25;H 7,0; N 8,1 % Beispiel 2 19,4 g 2-(3-Chlorpropoxy)benzamid, 16,4 g DL-1-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol, 11,4 g Natrium bicarbonat und 200 ml Äthanol wurden zusammen 16 Std.Analysis: Found: C, 66.4; H 6.9; N 8.0%; calculated for C19H24N2C4: C 66.25; H 7.0; N 8.1% Example 2 19.4 g 2- (3-chloropropoxy) benzamide, 16.4 g DL-1-amino-3- (2-methylphenoxy) propan-2-ol, 11.4 g of sodium bicarbonate and 200 ml of ethanol were together for 16 hours.

zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und zur Entfernung anorganischen Materials filtriert.heated to reflux. The mixture was cooled and removed inorganic material filtered.

Die äthanolische Flüssigkeit wurde unter Vakuum eingedampft, wobei das rohe Produkt als klebriger Feststoff mit einer Ausbeute von 35,5 g erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab zwei Produkte mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften. Das weite Produkt, das 10,3 g wog, wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 8 g DL-1-[3-(2-Carbamoyl-phenoxy)propylamino]-3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol als weißer, kristalliner Fernstoff mit Schmp. 117 - 118°C erhalten wurden.The ethanolic liquid was evaporated in vacuo, whereby the raw product as stickier Solid with a yield of 35.5 g was obtained. Recrystallization from ethanol gave two products with different physical properties. The wide product, which weighed 10.3 g, was recrystallized from isopropanol, whereby 8 g of DL-1- [3- (2-carbamoyl-phenoxy) propylamino] -3- (2-methylphenoxy) propan-2-ol were obtained as a white, crystalline material with a melting point of 117 ° -118 ° C.

Analyse: berechnet für C20H26N2O4: C 67,0; H 7,3; N 7,8%; gefunden: C66,95; H 7,5; N 7,7 %.Analysis: Calculated for C20H26N2O4: C, 67.0; H 7.3; N 7.8%; found: C66.95; H 7.5; N 7.7%.

Die folgenden Verbindungen wurden nach den Arbeitsweisen der Beispiele 1 oder 2 aus dem geeigneten Halogenalkoxybenzol-Derivat und dem DL-1-Amino-3-phenoxypropan-2-ol-derivat wie engegeben hergestellt, wobei A und B jeweils einen Phenylrest bedeuten. The following compounds were prepared according to the procedures of Examples 1 or 2 from the appropriate haloalkoxybenzene derivative and the DL-1-amino-3-phenoxypropan-2-ol derivative as indicated, where A and B each represent a phenyl radical.

Beispiel R¹ R² R³ n (Halogenalkoxy)-benzol 3 2-CH3 H 4-CH2CONH2 1 4-(2-Bromäthoxy)-phenylacetamid 4 2-CH3 4-OCH3 2-CONH2 1 2-(2-Bromäthoxy)-4-methoxybenzamid 5 2-CH3 3-CH3 4-CONH2 1 4-(2-Bromäthoxy)-3-methylbenzamid 6 2-Cl H 4-CONH2 1 4-(2-Bromäthoxy)-, benzamid 7 2-CH3 H 4-CONH-Ph 1 4-(2-Bromäthoxy)-N-phenylbenzamid 8 2-CH3 H 4-CONH2 2 4-(3-Chloropropoxy)-benzamid 9 2-CH3 H 3-CONH2 1 3-(2-Bromäthoxy)-benzamid 10 2-CH3 2,6-di- 4-CONH2 1 4-(2-Bromäthoxy)-OCH3 2,6-dimethoxybenzamid 11 2-CH3 H 2-CONHCH3 1 2-(2-Bromäthoxy)-N-methylbenzamid 12 2-CH3 H 2-CONH- 1 4-(2-Bromäthoxy)-(CH3)2 N,N-dimethylbenzamid 13 2-CH3 H 4-CONHCH3 1 4-(2-Bromäthoxy)-N-methylbenzamid Die Produkte, die in jedem Fall, wenn nichts anderen engegeben ist, als freie Base isoliert wurden, hatten die folgenden Schmelzpunkte und Analysen, wobei die berechneten Werte in jedem Fall in Flammern unter den gefundenen Werten angegeben sind.Example R¹ R² R³ n (haloalkoxy) benzene 3 2-CH3 H 4-CH2CONH2 1 4- (2-Bromoethoxy) -phenylacetamide 4 2-CH3 4-OCH3 2-CONH2 1 2- (2-Bromoethoxy) -4-methoxybenzamide 5 2-CH3 3-CH3 4-CONH2 1 4- (2-bromoethoxy) -3-methylbenzamide 6 2-Cl H 4-CONH2 1 4- (2-bromoethoxy) -, benzamide 7 2-CH3 H 4-CONH-Ph 1 4- (2-Bromoethoxy) -N-phenylbenzamide 8 2-CH3 H 4-CONH2 2 4- (3-chloropropoxy) benzamide 9 2-CH3 H 3-CONH2 1 3- (2-bromoethoxy) benzamide 10 2-CH3 2,6-di- 4-CONH2 1 4- (2-bromoethoxy) -OCH3 2,6-dimethoxybenzamide 11 2-CH3 H 2-CONHCH3 1 2- (2-Bromoethoxy) -N-methylbenzamide 12 2-CH3 H 2-CONH- 1 4- (2-Bromoethoxy) - (CH3) 2 N, N-dimethylbenzamide 13 2-CH3 H 4-CONHCH3 1 4- (2-bromoethoxy) -N-methylbenzamide Products which in any case, if nothing else is specified, are isolated as a free base had the following melting points and analyzes using the calculated values are indicated in each case in flames below the values found.

Bei- * Analyse % spiel Fp(°C) C H N 3 129-310° 66,7 7,4 7,7 (67,0 7,3 7,8) 4 108-770° 64,0 6,6 7,4 (64,2 7,0 7,5) 5 115-118° 66,9 7,1 7,9 (67,0 7,3 7,8) 6 234-238° 54,2 5,6 7,1 (Hydrochlorid) (53,9 5,5 7,0) 7 138-139° 71,1 7,6 6,5 (71,4 6,7 6,7) 8 118-119° 66,7 7,2 7,6 (67,0 7,3 7,8) 9 191-195° 59,8 6,4 6,9 (Hydrochlorid (59,9 6,6 7,4 10 155-156° 62,0 6,9 6,6 (62,4 7,0 6,9 11 96-98° 67,1 7;4 7,7 (67,0 7,3 7,8) 12 124-127° 59,9 6,7 5,8 (Oxalat) (59,7 6,5 6,1) 12 181-184° 58,3 6,4 6,1 (Oxalat) (58,9 6,3 6,3) Beispiel 14 1-[2-(2-Carbamoyl-4-methylphenoxy)-1-methyl-äthyl amino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol 5 g 2-Carbamoyl-4-methylphenoxyaceton und 4 g DL-1-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol wurden 1 Std.Example * Analysis% match m.p. (° C) C H N 3 129-310 ° 66.7 7.4 7.7 (67.0 7.3 7.8) 4 108-770 ° 64.0 6.6 7.4 (64.2 7.0 7.5) 5 115-118 ° 66.9 7.1 7.9 (67.0 7.3 7.8) 6 234-238 ° 54.2 5.6 7.1 (hydrochloride) (53.9 5.5 7.0) 7 138-139 ° 71.1 7.6 6.5 (71.4 6.7 6.7) 8 118-119 ° 66.7 7.2 7.6 (67.0 7.3 7.8) 9 191-195 ° 59.8 6.4 6.9 (Hydrochloride (59.9 6.6 7.4 10 155-156 ° 62.0 6.9 6.6 (62.4 7.0 6.9 11 96-98 ° 67.1 7; 4 7.7 (67 , 0 7.3 7.8) 12 124-127 ° 59.9 6.7 5.8 (oxalate) (59.7 6.5 6.1) 12 181-184 ° 58.3 6.4 6.1 (Oxalate) (58.9 6.3 6.3) Example 14 1- [2- (2-Carbamoyl-4-methylphenoxy) -1-methyl-ethyl amino] -3- (2-methylphenoxy) propan-2-ol 5 g of 2-carbamoyl-4-methylphenoxyacetone and 4 g of DL-1-amino-3- (2-methylphenoxy) propan-2-ol were 1 hour.

in Äthanol zum Rückfluß erhitzt. Der Äthanol wurde unter Vakuum entfernt und durch 50 ml Methanol ersetzt, worauf 2 g Natriumborhydrid bei 25-30°C versichtig zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann auf Eis gegossen und mit auslhsäure engesäuert. Dann wurde mit Natriumcarbonat wieder basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der extrakt wurde über Magnesiumsulfat gezeichnet und unter Vakuum eingedampft, wobei sich ein Öl bildete, das beim Stehen erstarrte. Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser em@@b die reine, freie Base; Ausbeute: 3,5 g; Schmp. 110,5 - 113°C.heated to reflux in ethanol. The ethanol was removed under vacuum and replaced by 50 ml of methanol, whereupon 2 g of sodium borohydride at 25-30 ° C failed were admitted. The mixture was stirred for 30 minutes and then poured onto ice and with acidic acid. Then it was done with sodium carbonate again basified and extracted with chloroform. The extract was made over magnesium sulfate drawn and evaporated in vacuo to form an oil which on standing froze. Recrystallization from a mixture of ethanol and water em @@ b die pure, free base; Yield: 3.5 g; M.p. 110.5-113 ° C.

Analyse: berechnet für C21H28N2O4: C 67,72; H 7,58; N 7,52 % gefunden: C 67,23; H 7,36; N 6,99 % C 66,65; H 7,16; N 7,21 %.Analysis: Calculated for C21H28N2O4: C, 67.72; H 7.58; N 7.52% found: C 67.23; H 7.36; N 6.99% C 66.65; H 7.16; N 7.21%.

Die folgenden Verbundungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 14 aus DL-1-Amino-3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol und dem entsprechenden Keton wie folgt hergestellt, wobei A und B jeweils einen Phenylrest bedeuten: Beispiel R² R7 R³ R4 Keton 15 3-OCH3 H 4-CONH2 CH3 4-Carbamoyl-3-methoxyphenoxyaceton 16 2-OCH3 6-OCH3 4-CONH2 CH3 4-Carbamoyl-2,6-dimethoxyphenoxy-aceton Die Produkte, die in jedem Fall, wenn nichts anderes angegeben ist, als freie Base isoliert wurden, hatten die folgenden Schmelzpunkte und Analysenwerte, wobei die borechneten Analysenwerte wie verstehend angegeben sind: Bei- Analyse % spiel Fp.(°C) C H N 15 134-143 (identifiziert nur durch (Hydrochlorid) spectroskopische Analyse) 16 114-126 (Hydrochlorid) " Beispiel 17 1-[2-(4-Carbamoyl-phenoxy)-1-methyl-äthylamino]-3-(1-naphthoxy)-propan-2-ol Diese Verbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 aus 4-Carbamoyl-phenoxyaceton und DL-1-Amino-3-(1-naphthoxy)-propan-2-ol hergestellt und als freie Base mit einem Schmelzpunkt von 143-144°C isoliert.The following compounds were prepared by the method of Example 14 from DL-1-amino-3- (2-methylphenoxy) propan-2-ol and the corresponding ketone as follows, where A and B each represent a phenyl radical: Example R² R7 R³ R4 Ketone 15 3-OCH3 H 4-CONH2 CH3 4-Carbamoyl-3-methoxyphenoxyacetone 16 2-OCH3 6-OCH3 4-CONH2 CH3 4-Carbamoyl-2,6-dimethoxyphenoxy-acetone The products included in each Case, unless otherwise stated, when free base were isolated, had the following melting points and analytical values, the calculated analytical values being given as understood: Example analysis% game mp. (° C) CHN 15 134-143 (identified only by (Hydrochloride) spectroscopic analysis) 16 114-126 (hydrochloride) "Example 17 1- [2- (4-Carbamoyl-phenoxy) -1-methyl-ethylamino] -3- (1-naphthoxy) -propan-2-ol These Compound was prepared according to the procedure of Example 14 from 4-carbamoylphenoxyacetone and DL-1-amino-3- (1-naphthoxy) propan-2-ol and isolated as the free base with a melting point of 143-144 ° C.

Analyse: berechnet für C23H26N2O4: C 70,0; H 6,6; N 7,1%; gefunden: C 69,8; H 6,7; N 6,8 %.Analysis: Calculated for C23H26N2O4: C, 70.0; H 6.6; N 7.1%; found: C 69.8; H 6.7; N 6.8%.

Beispiel 18 1-[2-(3-Carbamoyl-2-naphthoxy)-1-methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)propan-2-oly Diese Verhindunrl; wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 aus 3-Carbamoyl-2-naphthoxyaceton und DL-1-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol hergestellt und als freie Base mit einem Schmelzpunkt von 106-108°C isoliert.Example 18 1- [2- (3-Carbamoyl-2-naphthoxy) -1-methyl-ethylamino] -3- (2-methylphenoxy) propan-2-oly This prevention was prepared from 3-carbamoyl-2-naphthoxyacetone according to the procedure of Example 14 and DL-1-amino-3- (2-methylphenoxy) -propan-2-ol prepared and as the free base with a melting point of 106-108 ° C isolated.

Analyse: berechnet für C24H28N2O4: C 70,56; H 6,9; N 6,7%; gefunden: C 70,21; H 7,0; N 6,6 %.Analysis: Calculated for C24H28N2O4: C, 70.56; H 6.9; N 6.7%; found: C 70.21; H 7.0; N 6.6%.

Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechend substituierten 1-Phenoxy-2: 3 epcxypropan und 2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylamin hergestellt und in jedem Falle als freie Base isoliert. A und B stellen jeweils Phenylreste dar. The following compounds were prepared from the appropriately substituted 1-phenoxy-2: 3 epxypropane and 2- (4-carbamoylphenoxy) ethylamine and isolated as the free base in each case. A and B each represent phenyl radicals.

Bei- Analyse % spiel R¹ Fp.(°C) C H N 19 2-C6H5 124-125 70,7 6,6 7,0 (2-phenyl) (70,9 6,5 6,9 20 3-CH3 124-126 66,1 7,2 8,4 (66,3 7,0 8,1) 21 2-OCH3 108-112 53,2 6,9 7,9 (63,3 6,7 7,8) Beispiel 22 1-[2-(4-Carbamoylphenoxy)äthylamino]-3-(1-naphthoxy)-propan-2-ol Diese Verbindung wurde aus 1-(1-Naphthoxy)-2:3-Epoxypropan und 4-(2-Aminoäthoxy)-benzamid durch Erhitzen in Äthanol und Abdampfen des Lösungsmittels nach Stehenlassen während etwa 16 Std. hergestellt und als freie Base mit einem Schmelzpunkt von 122-123°C isoliert.Example Analysis% game R¹ Mp (° C) C H N 19 2-C6H5 124-125 70.7 6.6 7.0 (2-phenyl) (70.9 6.5 6.9 20 3-CH3 124-126 66.1 7.2 8.4 (66.3 7.0 8.1) 21 2-OCH3 108-112 53.2 6.9 7.9 (63.3 6.7 7.8) Example 22 1- [2- (4-Carbamoylphenoxy) ethylamino] -3- (1-naphthoxy) propane-2- oil This compound was made from 1- (1-naphthoxy) -2: 3-epoxypropane and 4- (2-aminoethoxy) benzamide by heating in ethanol and evaporating the solvent after allowing to stand during Prepared for about 16 hours and as a free base with a melting point of 122-123 ° C isolated.

Analyse: berechnet für C22H24N2O4: C 69,5; H 6,4; N 7,4 %; gefunden: C 69,2; H 6,3; N 7,4 %.Analysis: Calculated for C22H24N2O4: C, 69.5; H 6.4; N 7.4%; found: C 69.2; H 6.3; N 7.4%.

Beispiel 23 1-[N-Benzyl-2-(2-carbamoyl-4-methylphenoxy)-1-methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol 13,8 g 1-(2-Methylphenoxy)-2,3-epoxypropan, 25 g 1-(2-Carbamoyl-4-methylphenoxy)-2-(benzylamino)-propan, 250 ml Äthanol und 50 ml Wasser wurden zusammen 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampgt und im Vakuum getrocknet, wobei man die freie Base des gewünschten Produktes in einer Ausbeute von 39 g als klares Öl erhielt.Example 23 1- [N-Benzyl-2- (2-carbamoyl-4-methylphenoxy) -1-methyl-ethylamino] -3- (2-methylphenoxy) propan-2-ol 13.8 g of 1- (2-methylphenoxy) -2,3-epoxypropane, 25 g of 1- (2-carbamoyl-4-methylphenoxy) -2- (benzylamino) propane, 250 ml of ethanol and 50 ml of water were refluxed together for 6 hours. That The reaction mixture was evaporated and dried in vacuo, the free Base of the desired product was obtained as a clear oil in a yield of 39 g.

Diese Öl wurde dann in der Mindestmenge Chloroform gelöst und über einer 80 x 3 cm mit Silikagel gefüllten Kolonne unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Die ersten 500 ml des Eluats wurden gesammelt und das Lösungsn!ittel im Vakuum entfernt, wobei man ein Öl erhielt, dns nach zweiwöchigem Stehen fest wurde. Eine wiederhalte fraktionierte Umkristallisation des Feststoffes aus Äthylacetat ergab feste Produkte A unt 13 mit Schmelzpunkten von 115 bzw. 132°C, di die beiden razemischen Paare von diastereoisomeren Verbindungen des Produktes darstellten.This oil was then dissolved in the minimum amount of chloroform and poured over a 80 x 3 cm column filled with silica gel using chloroform chromatographed as the eluent. The first 500 ml of the eluate were collected and the solvent removed in vacuo to give an oil, after two weeks Standing firm became. A repeated fractional recrystallization of the solid from ethyl acetate gave solid products A and 13 with melting points of 115 and 132 ° C, respectively, di the two racemic pairs of diastereoisomeric compounds of the product represented.

Analyse: berechnet für C28H34N2O4: C 72,70; H 7,41; N 6,06 %; gefunden für Produkt A: C 72,29; H 7,35; N 6,20 % B: C 72,31; H 7,21; N 6,06 %.Analysis: Calculated for C28H34N2O4: C, 72.70; H 7.41; N 6.06%; found for product A: C 72.29; H 7.35; N 6.20% B: C 72.31; H 7.21; N 6.06%.

Durch Hydrierung jedes der Produkte A und B dieses Beispiels unter Verwendung eines Palladiumauf Kohle-Katalysators entfernt man die N-Benzylgruppe und erhält jeweils eines der razemischen Paare von diasteroisomeren Verbindungen des Produktes von Beispiel 22.By hydrogenating each of products A and B under this example Use of a palladium on carbon catalyst removes the N-benzyl group and each receives one of the racemic pairs of diasteroisomeric compounds of the product of Example 22.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als ß-adrenergische Blockierungsmittel wurde durch die folgenden Tests bewiesen: (a) Blockierung der Wirkung injizierter Catecholamine auf das iselierte, durchströmte Meerschweinchen-Herz; (b) Unterdrückung der durch Isoprenalin in der betäubten Ratte oder Katze verstärkten Pulsfrequenz; (c) Blockierung der stimulierenden Wirkung von Isoprennlin auf das im Ratten-Herzmuskel enthaltend Adenylcyclasse-Enzym.The effectiveness of the compounds according to the invention as ß-adrenergic Blocking agent was demonstrated by the following tests: (a) Blocking the Effect of injected catecholamines on the isolated, perfused guinea pig heart; (b) Suppression of those enhanced by isoprenaline in the anesthetized rat or cat Pulse rate; (c) Blocking the stimulatory effects of isoprennline on the in rat heart muscle containing adenyl cyclase enzyme.

Bcim Test (a) wurde die Stärke und Geschwindigkeit der Kontraktion und die Strömungsgeschwindigkeit durch die Koronar-Gefäße gemessen. Die Empfindlichkeit für Standardgaben eines oder mehrerer Catecholamine wurde ermittelt, und dann wurde die Testverbindung verarbreicht. Die Catecholamine und Testverbindungen wurden in allen Fällen direkt in die Schwemmflüssigkeit unmittelbar vor dem Eintritt in die Koronargefäße injiziert. Die Catecholamin-Gaben wurden wiederholt, und es wurde gemassen, inwieweit die Testvebindung die Empfindlichkeit gegenüber den Catecholaminen verringerten.Bcim test (a) was the strength and speed of the contraction and measured the flow rate through the coronary vessels. The sensitivity for standard doses of one or more catecholamines was determined, and then was the test connection is processing. The catecholamines and test compounds were used in in all cases directly into the floating liquid immediately before entering the Coronary vessels injected. The catecholamine doses were repeated, and it was done measured to what extent the test compound the sensitivity to the catecholamines decreased.

Beim Test (b) wurden Gruppen von füf mit Urethan anästhetisierten Ratten mit der Testverbindung (10 mg/k) subkutan behandelt. Die Herzfrequenz wurde vor diesfDr Behandlung und 30 Minuten nachher gemossen, und dann wurde den Ratten subkutan Isoprenalin in einer Menge von 0,1 mg/kg verabreicht.In test (b), groups of five were anesthetized with urethane Rats treated subcutaneously with the test compound (10 mg / k). The heart rate was before this treatment and 30 minutes after, and then the rats isoprenaline administered subcutaneously in an amount of 0.1 mg / kg.

Die durch Isoprenalin erhöhte Pulsfrequenz wurde in 15-Minuten-Intervallen gemessen. In ähnlicher Weise wurden mit Chloral anästetisierte Katzen mit 0,1 bis 1,0 mg/kg der Testverbindung intravenös behandelt, und die Wirkung des Isoprenalins auf die Herzfrequenz wurde bestimmt.The pulse rate increased by isoprenaline was measured at 15-minute intervals measured. Similarly, cats anesthetized with chloral were scored 0.1 to 1.0 mg / kg of the test compound treated intravenously, and the effect of isoprenaline on the heart rate was determined.

Beim Test (c) wurde homogenisiertes Rattenhetz in einem Standere Medium mit Adenosin-5'-triphosphorsäure (ATP) inkubiert, die mit Tritium markiert war und zwar zusammen oder ohne Isoprenalin, und die Testverbindung wurde in verschiedenen Konzentrationen mit dem Isoprenalin dem Homogenat zugesetzt. Nach Inkubation bei 30°C wurde cyclische 3',5'-Adenosin-5'-monophosphorsäure (cyclische AMP), die eine Bekannte Menge an mit Kablenstoff 14 markiertem Material enthielt, zugegeben und die Synthese von cyclischer AMP durch das Adenylcyclasse-Enzym wurde durch Erhöhung der Temperatur unterbrochen. Die acyclische AMP wurde abgetrennt und gereinigt, und die in jedem Falle durch des Enzym synthetisierte Menge wurde anhand des Tritium/ Kohlenstoff14-Verhältnisses bestimmt. Diejenige Konzentration der Testverbindung, die eine 50%ige Hommung der stimulierenden Wirkung von Isoprenalin auf die Synthese von cyclischer AMP bewirkt, wurde als Mass für die Wirksamkeit genommen.In test (c), homogenized rat agitation was carried out in a standard medium incubated with adenosine-5'-triphosphoric acid (ATP), which was marked with tritium and although together or without isoprenaline, and the test compound was in different Concentrations with the isoprenaline added to the homogenate. After incubation at 30 ° C was cyclic 3 ', 5'-adenosine-5'-monophosphoric acid (cyclic AMP), the one Known amount of material marked with Kablestoff 14 contained, added and the synthesis of cyclic AMP by the adenylcyclasse enzyme was increased by the temperature interrupted. The acyclic AMP was separated and purified, and the amount synthesized by the enzyme in each case was determined from the tritium / Carbon14 ratio determined. That concentration of the test compound which has a 50% homage to the stimulatory effects of isoprenaline on synthesis caused by cyclic AMP was taken as a measure of effectiveness.

Nach diesem Kriterium sind die wirksamsten Verbindungcr diejenigen, bei denen R3 eine Carbamoylgruppe (einschließlich der N-substituierten und N-Aminocarbamoylgruppen, wie vorstehend beschrieben), Carbamoylmethylgruppe, Methoxycarbonylgruppe oder Cyanogruppe in der 2- oder 4-Stellung an einer Phenylgruppe, , R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe) R5 unter R6 jeweils Wasserstoff, Y Sauerstoff und n " 1 ist.According to this criterion, the most effective compounds are those where R3 is a carbamoyl group (including the N-substituted and N-aminocarbamoyl groups, as described above), carbamoylmethyl group, methoxycarbonyl group or cyano group in the 2- or 4-position on a phenyl group,, R4 is a hydrogen atom or a Methyl group) R5 under R6 is in each case hydrogen, Y is oxygen and n "1.

Weitere Untersuchungen dieser wirksameren Verbindungen wurden durchgeführt, indem man ihre Wirksamkeit bei der Unterdrückung der durch Isoprenalin induzierten Pulsfrequenz in Hunden feststellte, wohe die Verbindung intravenös und oral an unbetäuhte Hunde in Dosen von 0,125 und 0,25 mg/kg (intravenös) und 0,5 bis 4 mg/kg (oral) verabreicht wurde. Diese Versuche zeigten, daß von diesen Verbindungen, die bei oraler Verarbreichung am wirksamsten sind, solche, bei. denen R1 eine Methylgruppe, Methoxygruppe oder Phenylgruppe in 2-Stellung an einer Phenylgruppe.Further research into these more potent compounds has been carried out, by looking at their effectiveness in suppressing the isoprenaline induced Pulse rate in dogs established where the compound was administered intravenously and orally to untuned Dogs at doses of 0.125 and 0.25 mg / kg (intravenous) and 0.5 to 4 mg / kg (oral) was administered. These experiments showed that of these compounds, the Oral administration are most effective at. where R1 is a methyl group, Methoxy group or phenyl group in the 2-position on a phenyl group.

und R³ eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Methoxycarbonylgruppe ist, vorausgesetzt daß, wenn R3 in 2-Stellung an der Phenylgruppe sitzt F2 eine : Methyl- oder Methoxygruppe in der 4-, 5-oder 6-Stellung ist, am wirksamsten sind.and R³ is an unsubstituted carbamoyl group or a methoxycarbonyl group is provided that when R3 is in the 2-position on the phenyl group, F2 is a : Methyl or methoxy group in the 4-, 5- or 6-position are most effective.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel wurde an unbetäubten Ratten oder Hunden mit hohem Blutdruck unter subkutaner Verabreichung von 10 mg/kg bei der Ratte und oraler Verabreichung von 20 mg/kg bei Hunden bewiesen. Die Verbindung en mit der höchsten Wirksam freit "n diesem Test sind diejenigen, bei denen R³ eine Carbamoyl- oder Nitrogruppe, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe. R5 und R6 jeweils Wasserstoff und n 1 oder 2 bedeuten.The effectiveness of the compounds according to the invention as antihypertensive Means was taken subcutaneously on non-anesthetized rats or dogs with high blood pressure Administration of 10 mg / kg in the rat and oral administration of 20 mg / kg in Proven to dogs. The compounds with the highest effectiveness are rated in this test are those in which R³ is a carbamoyl or nitro group, R4 is hydrogen or a methyl group. R5 and R6 are each hydrogen and n is 1 or 2.

Für die Verabreichung bim Menschen hängt die Dosis von dem Zewck ab, für welchen die Verbindungen verabreicht werden sollen, d. h. für die Behandlung von krankhaften Herzzuständen, wie Angina pectoris, oder für die Behandlung von zu hohem Blutdruck, und außerdem vom Verabreichungsweg, d.h ob oral oder parenteral Es ist jedoch zu erwarten, claß orale Dosen im Bereich von 0,5 bis 4 mg/kg/Tag für die Behandlung von krankhaften Herzzuständen und im Bereich von 2 - 10 mg/kg/Tag für Behandlung vonu hohem Blutdruck liegen werden, wobei derartige Dosen in drei bis vier Teilmengen pro Tag gegeben werden sollten.For human administration, the dose depends on the purpose for which the compounds are to be administered, d. H. for the treatment of abnormal heart conditions, such as angina pectoris, or for the treatment of high blood pressure, and also the route of administration, i.e. oral or parenteral However, it is expected that oral doses will range from 0.5 to 4 mg / kg / day for the treatment of abnormal heart conditions and in the range of 2 - 10 mg / kg / day for treatment of high blood pressure, such doses being in three up to four portions per day should be given.

Man sollte annehmen, daß mit die Dosen für die intravenöse Verabreichung etwa 1/10 der vorstehenden Dosen betragen, die in einer einfachen Dosis pro Tag gegeben werden. Für einen typischenerwachsenen Patienten ( 70 kg) können daher Einzel tabletten oder Kapseln 10-50 mg der wirksamen Verbindung und intravenöse Dosen 1-20 mg in eincm geeigneten Vehikel oder Träger enthalten.One should assume that with the doses for intravenous administration about 1/10 of the above doses made in one single dose per day are given. For a typical adult patient (70 kg), single tablets or capsules 10-50 mg of the active compound and intravenous doses 1-20 mg in a suitable vehicle or carrier.

Beispiel 24 Die folgenden Propanolaminderivate der Formel I wurden nach den Arbeitsweisen der vorstehenden Beispiele aus geeigneten Ausgangsverbindungen hergestellt, wobei diejenigen, in der R6 eine niedere Alkanoylgruppe darstellt, nach üblichen Acylierungsmethoden aus entsprechenden Verbindungen. Example 24 The following propanolamine derivatives of Formula I were made according to the procedures of the preceding examples from suitable starting compounds prepared, those in which R6 represents a lower alkanoyl group, by customary acylation methods from appropriate compounds.

in denen R6 Wasserstoff ist, erhalten wurden. in which R6 is hydrogen.

In der folgenden Tabelle stellt das Ringsystem A eine Naphthylgruppe und das Ringsystem B eine Phenylgruppe dar: X Y R¹ R² R³ R4 R5 R6 n K R7 O O H H 3-(CON(CH3)2 H H H 1 O H O S 5-CH3 4-nO-C4H9 6-CN H CH3 H 1 0 2-F O O 2-Cl 2-CH3 6-nC4H9CO H CH3 CH3 1 1 4-1 O SO 3-I 4-I 2-NO2 CH3 H nC4- 2 1 3-OCH3 H9 S S 4-CL 2-F 4-HCO nC4H9 H H 3 2 3-CH3 O NH H 2-OCH3 4-CON- C2H5 H CH3CO 1 2 H (nC4H9)2 O - 6-F 2-CH3 4-CONH2 CH3 H C6H5- 0 0 5-Cl CH2 O - 7-Br 4-iso- 2-CONH2 H n-O4H9 H 1 0 6-Br C3H7 O - 8-CH3 4-Cl 2-HSO3 H H H 0 0 3-C2H5 S O 5-iso- 3-Cl 2-HSO3 CH3 CH3 H 1 0 H C3H7 O O 3-nOC4- 3-nC4H9 2-COOH H H nC4H9- 1 1 5-OCH3 H9 CO O O 4nC4H9 6-OCH3 3-CH3OCO CH3 H H 1 2 4-nOC4H9 O O 4-tOC4H9 H 4-CF3 H iso- H 1 0 5-nC4H9 C3H7 In der folgenden Tabelle bedeutet Ring A eine Phenylgruppe und Ring B eine Naphthylgruppe: X Y R¹ R² R³ R4 R5 R6 n k R7 O O 4-nC3H7 5-iso- 3-HN2SO2 CH3 CH3 H 1 0 H C4H9 O S 2-CH3 2-tC4H9 9-SO2NHN- CH3 nC3H7 C2H5 2 2 H (C6R5)2 CO O 2-C3H6- 3-Br 4-OCH(C4H8) H H H 0 1 5-OC2H5 C6H5 S - 3-isoC4- 4-Cl 6-CON(C4- H H CH3 2 1 2-Cl H9 H8O S NH 3-tC4H9 2-CH3 7-CON(C5- H C2H5 isoC4 3 0 6-CH3 H10) H9 O - 4-C6H5 2-Cl 4-CON(C4- nC3- H isoC4 1 0 7-tC4H9 H9N H7 H9CO S SO 2-CH3 5-CH3 8-NH2NHCO iso- H H 1 0 2-CH3 C4H9 O S 2-F H 4-NH2NHSO2 CH3 CH3 H 1 0 H O O 4-CH3 8-OCH3 2-SO2N- CH3 H CH3 1 2 3-Br (CH3)2 O O 4-C(CH3)2 6-OCH3 2-SO2N- CH3 H isoC3- 1 2 H (C6H5) (nC4H9)2 H7 O O 3-CH2C6- 3-OC2- 6-CON(C6- CH3 H C2H5 1 0 4-isoC4H9 H5 H5 H5)2 O - 5-CH(C6- H 7-SO2N(C6- H iso- C6H5- 4 1 H H5)nC3H7 H5)2 C4H9 CH2 O O 2-OCH3 H 3-CONHN- CH3 H H 1 0 8-iso (CH3)2 OC4H9 O SO2 2-C4H8- 7-CH3 3-CONHN- H CH3 H 2 0 H C6H5 (nC4H9)2 O O 2-Cl 6-CH3 2-SO2NHN- H H H 3 0 H (CH3)2 X Y R¹ R² R³ R4 R5 R6 n k R7 S - 3-CH3 3-CH3 5-SO2NHN- H H H 3 0 H (tC4H8)2 S O 3-OC2H5 4-CH3 6-CONHN- H CH3 H 1 0 H (C6H5)2 In der folgenden Tabelle sind die Ringsysteme A und B Naphtylgruppen: X Y R¹ R² R³ R4 R5 R6 n k R7 O O 2-CL 4-C2H5 2-CH3OSO2 CH3 CH3 CH3 1 2 3-Cl O SO H 5-isoO- 3-N3 H H CH3CO 1 0 H C3RH7 S O 3-F 6-isoOC4 2-CH3CO H H H 1 0 H H9 O SO2 4-Br H 4-(C4H8O)- CH3 H CH3 1 1 7-t-NSO2 OC4H9 S S 6-CH3 8-Cl 5-(C4H8)N- n-C4- CH3 H 1 1 H SO2 H9 S - 5-OCH3 2-Cl 6-(C5H10)- H C4H9 H 0 0 8-Cl NSO2 O - 7-iso- 7-tOC4- 3-CONH2 H H t-C4- 1 1 5-iso-OC4H9 H9 H9CO C3H7 O - 8-Cl 3-OCH3 8-CONH2 C2H5 H C6H5- 2 2 6-iso-OC3H7 O - 2-CH3 2-CH3 7-(C4H9)N- CH3 H H 3 0 H SO2 O O 2-CH3 H 4-nC4H9OSO CH3 C3H7 H 2 0 2-C2-H5 O - 2-CH3 H 3-nC4H9OCO CH3 H H 4 0 H O O 2-CH3 H 4-CONH2C6- H H isoC3 3 0 H H7CO O O 4-Cl H 4-CONH2- H H CH3 2 0 H X Y R¹ R² R³ R4 R5 R6 n k R7 O O 8-CH3 H 2-CONH2 H H H 1 0 4-Cl O O H 3-C2H5 2-CONH2 H nC3H7 H 1 0 H O O 3-CH3 H 2-CH3OSO CH3 H CH3 1 0 H S O 2-Cl H 3-nC4H9OSO2 CH3 H CH3 1 0 H O O 5-I H 4-CONCH2 H H H 1 0 H S O 2-CH3 H 4-CONCH2 H H H 1 0 H O O 2-CH3 H 4-CONCH2 H H H 1 0 H anti-hypertensive ß-blockierende Wirksamkeit Wirksamkeit Adenylcyc Ratte Hund Ratte Hund lase ID50 (2 mg/Kg (0.5-4m (g (10 mg/ (20 mg/Kg Beispiel (Mx106) s.c.) s.c.) Kg s.c.) oral 17 2 ++/+++ # 0 ++ 10 0.96 ++ +# NR NR 3 3.0 NR NR NR NR 4 0.8 NR NR NR NR 5 2.0 NR ## NR NR 15 1.0 NR # + NR 16 0.2 NR ## ++ NR 6 1.4 NR NR ++ + 7 0.75 NR (#) + NR 8 7.5 NR NR ++ NR 9 4.2 NR NR + NR 10 2.1 NR ++ + NR 23B NR NR NR 0 NR 23A NR NR NR 0 NR 11 1.0 NR # 0 NR 19 1.2 NR #/# 0 NR 22 1.6 NR # 0 NR 20 2.0 NR ## ++ NR 21 1.3 NR ### NR NR 12 NR NR NR NR NR 13 1.4 NR ##/### NR NR ### gut - extra gleich wirksam ++ gut wie Propanolol + mittelmäßig ## gut - jedoch weniger wirk+ sam als Propanollol 0 nichts # mittelmäßig NR kein Ergebnis erhältlich (#) schlecht i.v. 5 mg/kg intra 0 nichts venös NR kein Ergebnis erhältlich In the following table, the ring system A represents a naphthyl group and the ring system B represents a phenyl group: X Y R¹ R² R³ R4 R5 R6 n K R7 O O H H 3- (CON (CH3) 2 H H H 1 O H O S 5-CH3 4-nO-C4H9 6-CN H CH3 H 10 2-F O O 2 -Cl 2 -CH3 6-nC4H9CO H CH3 CH3 1 1 4-1 O SO 3-I 4-I 2-NO2 CH3 H nC4- 2 1 3-OCH3 H9 S S 4-CL 2-F 4-HCO n C4H9 H H 3 2 3-CH3 O NH H 2-OCH3 4-CON- C2H5 H CH3CO 1 2 H (nC4H9) 2 O - 6-F 2-CH3 4-CONH2 CH3 H C6H5- 0 0 5-Cl CH2 O - 7-Br 4-iso-2-CONH2 H n-O4H9 H 10 6-Br C3H7 O-8-CH3 4-Cl 2-HSO3 H H H 0 0 3-C2H5 S O 5-iso-3-Cl 2-HSO3 CH3 CH3 H 1 0 H C3H7 O O 3-nOC4- 3-nC4H9 2-COOH H H nC4H9-1 1 5-OCH3 H9 CO O O 4nC4H9 6-OCH3 3-CH3OCO CH3 H H 1 2 4-nOC4H9 O O 4-tOC4H9 H 4-CF3 H iso-H 10 5-nC4H9 C3H7 In In the following table, ring A denotes a phenyl group and ring B denotes a naphthyl group: X Y R1 R2 R3 R4 R5 R6 n k R7 O O4-nC3H7 5-iso-3-HN2SO2 CH3 CH3 H10 H C4H9 O S 2-CH3 2-tC4H9 9-SO2NHN- CH3 nC3H7 C2H5 2 2 H (C6R5) 2 CO O 2-C3H6- 3-Br 4-OCH (C4H8) H H H 0 1 5-OC2H5 C6H5 S - 3-isoC4-4-Cl 6-CON (C4- H H CH3 2 1 2-Cl H9 H8O S NH 3-tC4H9 2-CH3 7-CON (C5- H C2H5 isoC4 3 0 6-CH3 H10) H9 O - 4-C6H5 2-Cl 4-CON (C4- nC3- H isoC4 1 0 7-tC4H9 H9N H7 H9CO S SO 2-CH3 5-CH3 8-NH2NHCO iso- H H 1 0 2-CH3 C4H9 O S 2-F H 4-NH2NHSO2 CH3 CH3 H 1 0 H O O 4-CH3 8-OCH3 2-SO2N- CH3 H CH3 1 2 3-Br (CH3) 2 O O4-C (CH3) 2 6-OCH3 2-SO2N-CH3 H isoC3-1 2 H (C6H5) (nC4H9) 2 H7 O O 3-CH2C6- 3-OC2- 6-CON (C6- CH3 H C2H5 1 0 4-isoC4H9 H5 H5 H5) 2 O - 5-CH (C6- H 7-SO2N (C6- H iso- C6H5-4 1 H H5) nC3H7 H5) 2 C4H9 CH2 O O2-OCH3 H3-CONHN-CH3 H H108-iso (CH3) 2 OC4H9 O SO2 2-C4H8- 7-CH3 3-CONHN- H CH3 H 2 0 H C6H5 (nC4H9) 2 O O 2-Cl 6-CH3 2-SO2NHN- H H H 3 O H (CH3) 2 X Y R¹ R² R³ R4 R5 R6 n k R7 S - 3-CH3 3-CH3 5-SO2NHN- H H H 3 0 H (tC4H8) 2 S O 3 -OC2H5 4-CH3 6-CONHN- H CH3 H 1 0 H (C6H5) 2 In the following table, ring systems A and B are naphthyl groups: X Y R¹ R² R³ R4 R5 R6 n k R7 O O 2-CL 4-C2H5 2-CH3OSO2 CH3 CH3 CH3 1 2 3-Cl O SO H 5-isoO- 3-N3 H H CH3CO 1 0 H C3RH7 S O 3-F 6-isoOC4 2-CH3CO H H H 1 0 H H9 O SO2 4-Br H 4- (C4H8O) - CH3 H CH3 1 1 7-t-NSO2 OC4H9 S S 6-CH3 8-Cl 5- (C4H8) N- n-C4- CH3 H 1 1 H SO2 H9 S - 5-OCH3 2-Cl 6- (C5H10) - H C4H9 H 0 0 8-Cl NSO2 O - 7-iso- 7-tOC4- 3-CONH2 H H t-C4- 1 1 5-iso-OC4H9 H9 H9CO C3H7 O - 8-Cl 3-OCH3 8-CONH2 C2H5 H C6H5- 2 2 6-iso-OC3H7 O- 2-CH3 2-CH3 7- (C4H9) N- CH3 H H3 0 H SO2 O O 2 -CH3 H 4-nC4H9OSO CH3 C3H7 H 2 0 2-C2-H5 O - 2-CH3 H 3-nC4H9OCO CH3 H H 4 0 H O O 2-CH3 H 4-CONH2C6- H H isoC3 3 0 H H7CO O O 4-Cl H 4-CONH2- H H CH3 2 0 H X Y R¹ R² R3 R4 R5 R6 n k R7 O O 8-CH3 H 2-CONH2 H H H 1 0 4-Cl O O H 3-C2H5 2-CONH2 H nC3H7 H 1 0 H O O 3-CH3 H 2-CH3OSO CH3 H CH3 1 0 H S O 2-Cl H 3-nC4H9OSO2 CH3 H CH3 1 0 H O O 5-I H 4-CONCH2 H H H 1 0 H S O 2-CH3 H 4-CONCH2 H H H 1 0 H O O 2-CH3 H 4-CONCH2 H H H 1 0 H anti-hypertensive ß-blocking effectiveness effectiveness adenylcyc Rat dog rat dog lase ID50 (2 mg / kg (0.5-4m (g (10 mg / (20 mg / kg example (Mx106) s.c.) s.c.) Kg s.c.) oral 17 2 ++ / +++ # 0 ++ 10 0.96 ++ + # NR NR 3 3.0 NR NR NR NR 4 0.8 NR NR NR NR 5 2.0 NR ## NR NR 15 1.0 NR # + NR 16 0.2 NR ## ++ NR 6 1.4 NR NR ++ + 7 0.75 NR (#) + NR 8 7.5 NR NR ++ NR 9 4.2 NR NR + NR 10 2.1 NR ++ + NR 23B NR NR NR 0 NR 23A NR NR NR 0 NR 11 1.0 NR # 0 NR 19 1.2 NR # / # 0 NR 22 1.6 NR # 0 NR 20 2.0 NR ## ++ NR 21 1.3 NR ### NR NR 12 NR NR NR NR NR 13 1.4 NR ## / ### NO NO ### good - extra equally effective ++ good as propanolol + mediocre ## good - but less effective than Propanollol 0 nothing # mediocre NR no result available (#) poor i.v. 5 mg / kg intra 0 nothing venous NR no result available

Claims

P atent claims: 1. Propanolamine derivatives of the formula wherein the ring systems A and B are both naphthyl groups or one of the ring systems A or B is a naphthyl group and the other ring system is a phenyl group, R1 is a hydrogen or a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a phenyl group or a lower alkyl group substituted by a phenyl group means; R² and R7 are identical or different and denote hydrogen atoms, halogen atoms, lower alkyl groups or lower alkoxy groups; R3 is an electron withdrawing polar group, namely a carboxy group, lower alkoxy group, formyl group, lower alkanoyl group, sulfone group, sulfino group, lower alkoxysulfonyl group, lower alkoxysulfinyl group, cyano group, azido group, hydrazino group substituted by a lower alkyl group, nitroomethyl group, trifluorine group, trifluoromethyl group CONR9R10, SONR9R10, CONHNR9R10 or SO2NHNR9R10, in which R9 and R10 are identical or different and are hydrogen atoms, lower alkyl groups or phenyl groups or, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic group, namely a pyrrolino group, piperidino, piperazino or Mean morpholino group is; 4 and R5 are the same or different and represent hydrogen atoms or lower alkyl groups; represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group or a benzyl group if R12 is a hydrogen atom, a lower alkanoyl group or an aryl group, or R6 and R12 together form part of an oxazolidine ring which can be represented by the following partial forms: wherein R8 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; X represents oxygen or sulfur; Y denotes oxygen, sulfur, a sulfinyl group, sulfonyl group, methylene group or the group N (R11), in which R11 is hydrogen or a lower alkyl group; n denotes the number 0 to 3 when Y is a methylene group or the number 1 to 3 when Y is not a methylene group; and K represents the number O to 2; or wherein the ring systems A and B both represent phenyl groups, in which case X and Y both represent oxygen, R¹ represents a lower alkyl group, phenyl group, lower alkoxy group or a halogen atom, R² and R7 are the same or different and are hydrogen atoms, lower alkyl groups or kidney alkoxy groups represent, the group CONR9R10 means in which. and are identical or different and represent hydrogen atoms, lower alkyl or phonyl groups, R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R5 is a hydrogen atom, is a hydrogen atom or a benzyl group, R12 is a hydrogen atom, n is the number 1, 2 or 3 is and K is O or 1; including pharmaceutically acceptable acid addition salts.

2. 1- [2- (4-Carbamoylphenoxy) ethylamino] -3- (2-methoxyphenoxylpropan-2-ol.

3. 1- [2- (4-Carbamoylphenoxy) -1-methyl-ethylamino] -3- (2-phenylamino] propan-2-ol.

4. 1- [2- (4-methoxycarbonyl-2,6-dimethylphenoxy) -1-methylethylamino] -3- (2-methylphenoxy) propan-2-ol.

5. 1- [2- (4-Carbamoylphenoxy) -1-methylamino] -3- (1-naphthoxy) propan-2-ol.

6. Process for the preparation of the propanolamine derivatives according to claim 1, characterized in that a) a compound of the formula with a compound of the formula reacted in which R¹, R², R³, R4, R5, R7, X, Y, K and n have the meaning given in claim 1, where when R¹³ is hydrogen, when Z is halogen or another suitable separating group, e.g. . B. C6H5.SO2.O- or O-CH3-C6H4.SO2.O-, or R¹³ and Z together represent a single bond, W is the group -NHR6, where R6 is hydrogen, or where, when W is the has the meaning given above for Z, Z has the meaning given above for W, and if Z is also -NH2, when R¹³ is hydrogen, W and R5 together form a carbonyl oxygen (= 0), a Schiff base being obtained, which is then reduced, and also 8) then reacting the products formed underly with an aldehyde of the formula R8CHO, in which R5 has the meaning given in claim 1, in order to obtain a compound in which R¹² and R6 together i and / or optionally c) then reacts the products formed above with a lower alkanoyl or an aroyl halide or anhydride to obtain its compound of the formula I in which R¹² is a lower alkanoyl or aroyl group, and / or optionally d) then the pharmaceutical compatible salts.