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Neue Propanolaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Zusatz
zu Patent..................(Patentanmeldung P 19 57 706.1-42) Die vorliegende Erfindung
betrifft neue Prepanolaminderivate, die brauchbare therapeutische Eigenschaften
haben.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel:
worin die Ringsysteme A und B beide Naphthylgruppen oder eines der Ringsysteme A
oder B eine Naphthylgruppe und das andere Ringsystem eine Phenylgruppe darstellt,
R¹ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom
eine niedere Alkylgruppe,
eine niedere Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte
niedere Alkylgruppe bedeutet; R2 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff-oder
Halogenatome, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen bedeuten R3 eine Elektronen
entziehende polare Gruppe und zwar eine Carboxygruppe, niedere AlkoYycaronylgruppe
Formylgruppe, niedere Alkanoylgruppe, Sulfogruppe Bulfinogruppe, niedere Alkoxysulfonylgruppe
niedere Alkoxysulfinylgruppe, Cyanogruppe, Azidogruppe, durch eine niedere Alkylgruppe
substituierte Hydrazinogruppe, Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe
der Formel GONR9R1On SO2NR9R10, CoNHNR9R10 oder S02NHNR9R1O, worin R9 und R10 gleich
oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder Phenylgruppen
oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische
Gruppe, nämlich eine Pyrrolidino-, Piperidino-Piperazino- oder Morpholinogruppe
bedeuten, istg R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasser stoffatome oder
niedere Alkylgruppen darstellUng R6 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,
eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt, wenn R12 ein Wasserstoffatom,
eine nie dere Alkanoylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet, oder R6 und R12 zusammen
einen Teil eines Oxazolidinringes bilden, der durch die folgende Teilformel dargestellt
werden kann:
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet;
X Sauerstoff oder Schwefel ; rstllt; Y Sauerstoff, Schwefel, eine Sulfinylgruppe,
Sulfonylgruppe Nethylengruppe oder die Gruppe N(R¹¹) bedeutet, worin R¹¹ Wasserstoff
oder eine niedere Aikylgruppe ist; n die Zahl 0 bis 3 gedeutet, wenn Y eine Methylengruppe
ist, oder di Zahl 1 bis 3 bedeutet wenn Y keine Methylenrupp ist; und K die Zahl
0 bis 2 darstellt, oder worin die Ringsysteme A und B beide Phenylgruppen darstellen,
in welchem Fall X und Y beide Sauerstoff bedeuten, R1 eine niedere Alkylgruppe,
Phenylgruppe, niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, R2 und R7 gleich
oder verschieden slnd und Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen
darstellen, R³ die Gruppe CONH9R10 bedeutet, worin R9 und gleich oder verschieden
sind und Wasserstoffatom, niedere Alkyl- oder Phenylgruppen darstellen, R4 ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe ist, R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom
oder eine Benzylgruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom darstellt, n die Zahl 1, 2 oder
3 ist und K 0 oder 1 bedeutet; einschließlich der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die optisch aktive Isomere
einschließen, haben die Eigenschaft, die ß adrenergischen Rezeptoren zu blockieren,
und sind brauchbar zur heilenden oder vorbeugenden Behandlung von krankhaften Herzusständen,
wie z.B. Angina pectoris und Herzarrhythmen, und zur Behandlung von zu hohem Blutdruck.
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Elektronen entziehende, polare Gruppen sind solche, die eine polare
Gruppe enthalten, deren elektropositives Atom dem Phenylring benachbart ist, einschließlich
solcher, in denen die polare Gruppe der Naphthyl- oder Phenylring durch eine Methylen-oder
Äthylengruppe getrennt ist. Zu solchen polaren Gruppen gehören die Carbonyl-, Sulfonyl-,
Sufinyl-, Cyano-, Azido-, Nitro- und Trihalogenmethylgruppe. Die R³-Gruppe in der
vorstehenden Formel kann daher beispielsweise eine Carboxyniedere Alkoxycarbonyl-,
Formyl-, niedere Alkanoyl-Carbomoyl-, Sulfo-, Sulfino-, Alkoxysulfonyl-, Alkoxysulfinyl-,
Sulfamoyl-, Cyano-, Azido-, Nitro-oder Trifluorre thylgruppe sein oder irgendeine
derartige Gruppe, die vom Phenylring durch eine Methylen- odcr Athylengruppe getrennt
ist, z.B eine Carboxymethyl-, niedere Alkoxycarbonylmethyl-, Formylmethyl-, Azetonyl-
und andere niedere Alkanoylmethylreste, Carbamoylmethyl-, Sulfomethyl-Sulfinomethyl-,
niedere Alkoxysulfonylphenyl-(und sulfinyl-)-methyl-, Sulfamoylmethyl- und Cyanomethylgruppe,
sowie die entsprechenden polarsubstituierten Äthylreste.
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Carbamoyl- und Sulfonylgruppen sind solche der Formel -CO.HR9R10 und
-SO2.NR9R10, worin R9 und R10 jeweils Wasserstoff odere eine niedere Alkylgruppe
oder eine Arylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an des sie
gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, z. B.
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eine Pyrolidino- Piperidino-, Piperazine oder Morpholinogruppe, sowie
die N-Aminoderivate der Gruppen in denen R9 Wasserstoffis, z. B. die
-CONHH2-Gruppe
und deren Alkyl- oder Arylsubsti--umten.
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Der hier veryendete Ausdruck "Haloge" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und
Jod, und der Ausdruck "niedere Gruppen" bezeichnet Alkyl-, (R) Alkoxy-(OR), oder
Alkanoylgruuppen (RCO), die bis zu 4 Kohlenstoffatomen im R-Rest enthalten.
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Die Aldehydkondensationsprodukte der erfindung gemäßen Verbindungen
sind Oxazolidine der Formel:
und entstehen durch Kondensation solcher erfindungsgemäßer Verbindungen, bei denen
R6 Wasserstoff ist, mit einem Aldehyd der Formel R8CHO, unbei R8 Wasserstoff oder
eine niedere Alkylgruppe derstellt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedenen Wagen
hergestellt werden: (1) Eine Verbindung der Formel
in welcher A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt und Z ein
Halogenatom oder eine andere geeignet, "ausscheidende" Gruppe, z.B. eine Sulfonyloxygruppe
wie C6H5.SO2.O- oder p-CH3.C6H4.SO2.O ist, kann mit einem Amin der Formel
in welcher R6 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,
umgesetzt werden, indem man in einem Überschuß des Amins und in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Methanol erhitzt oder indem man äquimolare Mengen in Gegenwart
von Alkali, z.B. Natriumbicarbonat, erhitzt Nach Filtration und Einengung zur Trockne
wird das Produkt gewonnen, indem man es unter Vakuum destilliert oder in einem geeigneten
Lösungsmittel löst und das Produkt als geeignetes Salz, s.B. als Hydrochlorid, Maleat,
Fumarat oder Oxalat ausfällt, indem man die entsprechende Säure zusetzt.
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(2) Ein Amin der Formel
in der R6 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder rinv Benzylgruppe darstellt,
kann mit einer Verbindung der Formel
ung setzt und das Produkt gewonnen werden, wobei die Belingungen für die Umsetzung
und die Produktgewinnung denen der Method (1) ähnlich sind.
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(3) Ein Epoxyverbindung der Formel
r welcher R6 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe darstellt,
in äquimolaren Mengen bei Umgebungstemperatur umgesetzt werden, und das Produkt
kann wie bei den Methoden (1) und (2) gewonnen werden.
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(4) bin Amin der Formel
kann mit einem Aldehyd oder Keton der Formel
zu der entsprechenden Schiff'schen Base umgesetzt werden, die in Gegenwart eines
Katalysators, z.B.
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Platin, zu einer Verbindung gemäß der Erfindung reduziert wird3 bei
welcher R5 und R6 Wasserstoff sind. Diese Methode wird dann bevorzugt, wenn R4 eine
niedere Alkylgruppe ist.
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Die Aldehydkondensationsprodukte der erfindungsgemäßen Verbindungen
können hergesteilt werden, indem man eine erfindungsgemäße Verbindung, bei der R6
Wasserstoff ist, mit einem Aldehyd der 8 8.
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Formel R CHO, worin R eine niedere Alkylgruppe darstellt, in einem
Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren
Katalysators, z.B. Salzsäure oder Essigsäure, und vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen
umsetzt. Das während der Umsetzung gebildete Wasser kann durch azeotrope Destillation
mittels eines überführenden Lösungsmittels, z.B. Benzoyl, oder durch ein Entwässerungsmittel,
z.B. wasserfreies Kaliumcarbonat, entfernt werden.
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Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen und solche Verbindungen,
bei denen R6 ein niederer Alkanoylrest ist, können hergestellt werden, indem man
die freie Hydroxylgruppe oder die sekundäre Aminogruppe in herkdmmlicher Weise mit
einem Carbonsäurechlorid
oder -anhydrid azyliert, das von einer
gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Säure oder von einer aromatischen Säure
abstammt, z.B.
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Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid, wenn man die Ester wünscht,
(der mit einem niederen Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydrid azyliert, wenn man
den R6-Rest einführen will.
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Die Erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in den Isomeren optisch
aktiven D- und L-Formen, und die Erfindung umfaßt beide isomeren Formen und die
razemischen Gemische. Die oben beschriebenen Herstellungsmethoden (1), (2) und (4)
können zur Gewinnung der optisch aktiven Isomeren angewendet werden, indem die entsprechend
substituierten 2-Propanol-Er%tiomeren als Ausgangsverbindungen verwendet werden,
während die Methode (3) zur Bildung razemischesr Gemische führt. Es ist aber auch
möglich, das bei irgend einer der vorstehenden Methoden anfallende razemische Produkt
nach bekannen Verfahren aufzutrennen, z.B. durchfraktionierte Kristallisation eines
Anlagerungssalzes das mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden ist.
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Diejenigen Verbindungen gemäß der Erfindung, bei denen-R4 von R5 verschieden
ist, haben zwei asymmetrische Zentren und existieren als zwei razemische Paare von
aiastereoisomeren Verbindungen. Diese Paare können gewöhnlich durch physikalische
Methoden von einander-getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation
oder durch Chromatogr-aphie der freien Basen oder geeigneter Salze, Im allgemeinen
stellen
die Produkte jeder er oben beschriebenen Methoden (1) bis (4), wobei R4 von R5 verschieden
ist, ein Gemisch der beiden Paare von steruoisomeren Verbindungen dar. In den Rahmen
dieser Erfindung fallen sowohl die aufgetrennten Paare (und gemische derselben)
in Form razemischer Gemische, als auch die getrennten D- und L-Formen.
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DIe Säuren aus denen pharmazeutisch verträgliche Anlagerungssalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen herstellt werden können, sind solche Säuren,
die nicht toxische Säureanlagerungsalze bilden, welche pharmazeutisch verträgliche
Anionen enthalten, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder
Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphats Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat,
Zitrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden,
sie werden jedoch im alge meinen im Gemisch mt einem pharmazeutischen Träger verabreicht,
der hunter Berücksichtigung des Verabreichungsweges und üblicher pharmazeutischer
Praktiken ausgewählt wird. Die Verbindungen können z.B. oral verabreicht werden,
vorzugsweise in Form von Tabletten, die Streckmittel, wie Stärke oder Lactose enthalten2
nder in Kapseln mit nder ohne Streckmittel ndor als Elexiere oder Suspensionen,
die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten. Sie können parentoral, z. B. intramuskular
oder subcutan injiziert worden. Für die parenterale Verarbreichung worden sie am
besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung eingesetzt, die andere gelöste Stoffe,
z. B.
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soviel Salze oder Glucose enthalten können, daß
die
Lösung isotonisch Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 12,2 g 2-(2-Bromäthoxy)benzamid, 9 g DL-1-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol,
4,2 g Natriumbicarbonat und 100 ml Äthanol wurden zusammen 16 Std.
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zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert unc1 unter
Vakuum zu einem halbfesten Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde mit 60 ml
Benzol verrührt, und das unlösliche Material wurde durch Filtrieren entfernt. Durch
Eindampfen der Benzolflussigkeit bildete sich ein Gummi, der in Äthanol wieder aufgelöst
und durch Behandeln mit ätherischer Oxalsäurelösung in ein Oxalat umge wandelt wurde.
Das Oxalat wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und in Form weißer Nadeln
mit dem Schmelzpunkt 1210C erhalten. Durch Freisetzung mittels einer Base wurde
die freie Base DL-1-[2-(-Carbamoylphenoxy)äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol
als weißer reststoff erhalten; Ausbeute: 2 g; Schmp.: 105,5 - 106°C.
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Analyse: gefunden: C 66,4; H 6,9; N 8,0%; berechnet für C19H24N2C4:
C 66,25;H 7,0; N 8,1 % Beispiel 2 19,4 g 2-(3-Chlorpropoxy)benzamid, 16,4 g DL-1-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol,
11,4 g Natrium bicarbonat und 200 ml Äthanol wurden zusammen 16 Std.
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zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und zur Entfernung
anorganischen Materials filtriert.
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Die äthanolische Flüssigkeit wurde unter Vakuum eingedampft, wobei
das rohe Produkt als klebriger
Feststoff mit einer Ausbeute von
35,5 g erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Äthanol ergab zwei Produkte mit
unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften. Das weite Produkt, das 10,3 g wog,
wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 8 g DL-1-[3-(2-Carbamoyl-phenoxy)propylamino]-3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol
als weißer, kristalliner Fernstoff mit Schmp. 117 - 118°C erhalten wurden.
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Analyse: berechnet für C20H26N2O4: C 67,0; H 7,3; N 7,8%; gefunden:
C66,95; H 7,5; N 7,7 %.
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Die folgenden Verbindungen wurden nach den Arbeitsweisen der Beispiele
1 oder 2 aus dem geeigneten Halogenalkoxybenzol-Derivat und dem DL-1-Amino-3-phenoxypropan-2-ol-derivat
wie engegeben hergestellt, wobei A und B jeweils einen Phenylrest bedeuten.
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Beispiel R¹ R² R³ n (Halogenalkoxy)-benzol 3 2-CH3 H 4-CH2CONH2 1
4-(2-Bromäthoxy)-phenylacetamid 4 2-CH3 4-OCH3 2-CONH2 1 2-(2-Bromäthoxy)-4-methoxybenzamid
5 2-CH3 3-CH3 4-CONH2 1 4-(2-Bromäthoxy)-3-methylbenzamid 6 2-Cl H 4-CONH2 1 4-(2-Bromäthoxy)-,
benzamid 7 2-CH3 H 4-CONH-Ph 1 4-(2-Bromäthoxy)-N-phenylbenzamid 8 2-CH3 H 4-CONH2
2 4-(3-Chloropropoxy)-benzamid 9 2-CH3 H 3-CONH2 1 3-(2-Bromäthoxy)-benzamid 10
2-CH3 2,6-di- 4-CONH2 1 4-(2-Bromäthoxy)-OCH3 2,6-dimethoxybenzamid 11 2-CH3 H 2-CONHCH3
1 2-(2-Bromäthoxy)-N-methylbenzamid 12 2-CH3 H 2-CONH- 1 4-(2-Bromäthoxy)-(CH3)2
N,N-dimethylbenzamid 13 2-CH3 H 4-CONHCH3 1 4-(2-Bromäthoxy)-N-methylbenzamid Die
Produkte, die in jedem Fall, wenn nichts anderen engegeben ist, als freie Base isoliert
wurden, hatten die folgenden Schmelzpunkte und Analysen, wobei die berechneten Werte
in jedem Fall in Flammern unter den gefundenen Werten angegeben sind.
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Bei- * Analyse % spiel Fp(°C) C H N 3 129-310° 66,7 7,4 7,7 (67,0
7,3 7,8) 4 108-770° 64,0 6,6 7,4 (64,2 7,0 7,5) 5 115-118° 66,9 7,1 7,9 (67,0 7,3
7,8) 6 234-238° 54,2 5,6 7,1 (Hydrochlorid) (53,9 5,5 7,0) 7 138-139° 71,1 7,6 6,5
(71,4 6,7 6,7) 8 118-119° 66,7 7,2 7,6 (67,0 7,3 7,8) 9 191-195° 59,8 6,4 6,9 (Hydrochlorid
(59,9 6,6 7,4 10 155-156° 62,0 6,9 6,6 (62,4 7,0 6,9 11 96-98° 67,1 7;4 7,7 (67,0
7,3 7,8) 12 124-127° 59,9 6,7 5,8 (Oxalat) (59,7 6,5 6,1) 12 181-184° 58,3 6,4 6,1
(Oxalat) (58,9 6,3 6,3) Beispiel 14 1-[2-(2-Carbamoyl-4-methylphenoxy)-1-methyl-äthyl
amino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol 5 g 2-Carbamoyl-4-methylphenoxyaceton und
4 g DL-1-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol wurden 1 Std.
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in Äthanol zum Rückfluß erhitzt. Der Äthanol wurde unter Vakuum entfernt
und durch 50 ml Methanol ersetzt, worauf 2 g Natriumborhydrid bei 25-30°C versichtig
zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann auf Eis gegossen
und mit
auslhsäure engesäuert. Dann wurde mit Natriumcarbonat wieder
basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der extrakt wurde über Magnesiumsulfat
gezeichnet und unter Vakuum eingedampft, wobei sich ein Öl bildete, das beim Stehen
erstarrte. Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser em@@b die
reine, freie Base; Ausbeute: 3,5 g; Schmp. 110,5 - 113°C.
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Analyse: berechnet für C21H28N2O4: C 67,72; H 7,58; N 7,52 % gefunden:
C 67,23; H 7,36; N 6,99 % C 66,65; H 7,16; N 7,21 %.
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Die folgenden Verbundungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel
14 aus DL-1-Amino-3-(2-methylphenoxy)propan-2-ol und dem entsprechenden Keton wie
folgt hergestellt, wobei A und B jeweils einen Phenylrest bedeuten:
Beispiel R² R7 R³ R4 Keton 15 3-OCH3 H 4-CONH2 CH3 4-Carbamoyl-3-methoxyphenoxyaceton
16 2-OCH3 6-OCH3 4-CONH2 CH3 4-Carbamoyl-2,6-dimethoxyphenoxy-aceton Die Produkte,
die in jedem Fall, wenn nichts anderes angegeben ist, als freie Base isoliert wurden,
hatten die folgenden Schmelzpunkte und Analysenwerte, wobei die borechneten Analysenwerte
wie verstehend angegeben sind: Bei- Analyse % spiel Fp.(°C) C H N 15 134-143 (identifiziert
nur durch (Hydrochlorid) spectroskopische Analyse) 16 114-126 (Hydrochlorid) " Beispiel
17 1-[2-(4-Carbamoyl-phenoxy)-1-methyl-äthylamino]-3-(1-naphthoxy)-propan-2-ol Diese
Verbindung wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 aus 4-Carbamoyl-phenoxyaceton
und DL-1-Amino-3-(1-naphthoxy)-propan-2-ol hergestellt und als freie Base mit einem
Schmelzpunkt von 143-144°C isoliert.
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Analyse: berechnet für C23H26N2O4: C 70,0; H 6,6; N 7,1%; gefunden:
C 69,8; H 6,7; N 6,8 %.
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Beispiel 18 1-[2-(3-Carbamoyl-2-naphthoxy)-1-methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)propan-2-oly
Diese Verhindunrl; wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 aus 3-Carbamoyl-2-naphthoxyaceton
und DL-1-Amino-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol hergestellt und als freie Base mit
einem Schmelzpunkt von 106-108°C isoliert.
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Analyse: berechnet für C24H28N2O4: C 70,56; H 6,9; N 6,7%; gefunden:
C 70,21; H 7,0; N 6,6 %.
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Die folgenden Verbindungen wurden aus dem entsprechend substituierten
1-Phenoxy-2: 3 epcxypropan und 2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylamin hergestellt und
in jedem Falle als freie Base isoliert. A und B stellen jeweils Phenylreste dar.
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Bei- Analyse % spiel R¹ Fp.(°C) C H N 19 2-C6H5 124-125 70,7 6,6 7,0
(2-phenyl) (70,9 6,5 6,9 20 3-CH3 124-126 66,1 7,2 8,4 (66,3 7,0 8,1) 21 2-OCH3
108-112 53,2 6,9 7,9 (63,3 6,7 7,8) Beispiel 22 1-[2-(4-Carbamoylphenoxy)äthylamino]-3-(1-naphthoxy)-propan-2-ol
Diese Verbindung wurde aus 1-(1-Naphthoxy)-2:3-Epoxypropan und 4-(2-Aminoäthoxy)-benzamid
durch Erhitzen in Äthanol und Abdampfen des Lösungsmittels nach Stehenlassen während
etwa 16 Std. hergestellt und als freie Base mit einem Schmelzpunkt von 122-123°C
isoliert.
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Analyse: berechnet für C22H24N2O4: C 69,5; H 6,4; N 7,4 %; gefunden:
C 69,2; H 6,3; N 7,4 %.
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Beispiel 23 1-[N-Benzyl-2-(2-carbamoyl-4-methylphenoxy)-1-methyl-äthylamino]-3-(2-methylphenoxy)-propan-2-ol
13,8 g 1-(2-Methylphenoxy)-2,3-epoxypropan, 25 g 1-(2-Carbamoyl-4-methylphenoxy)-2-(benzylamino)-propan,
250 ml Äthanol und 50 ml Wasser wurden zusammen 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wurde eingedampgt und im Vakuum getrocknet, wobei man die freie
Base des gewünschten Produktes in einer Ausbeute von 39 g als klares Öl erhielt.
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Diese Öl wurde dann in der Mindestmenge Chloroform gelöst und über
einer 80 x 3 cm mit Silikagel gefüllten Kolonne unter Verwendung von Chloroform
als Eluierungsmittel chromatographiert. Die ersten 500 ml des Eluats wurden gesammelt
und das Lösungsn!ittel im Vakuum entfernt, wobei man ein Öl erhielt, dns nach zweiwöchigem
Stehen fest wurde. Eine wiederhalte fraktionierte Umkristallisation des Feststoffes
aus Äthylacetat ergab feste Produkte A unt 13 mit Schmelzpunkten von 115 bzw. 132°C,
di die beiden razemischen Paare von diastereoisomeren Verbindungen des Produktes
darstellten.
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Analyse: berechnet für C28H34N2O4: C 72,70; H 7,41; N 6,06 %; gefunden
für Produkt A: C 72,29; H 7,35; N 6,20 % B: C 72,31; H 7,21; N 6,06 %.
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Durch Hydrierung jedes der Produkte A und B dieses Beispiels unter
Verwendung eines Palladiumauf Kohle-Katalysators entfernt man die N-Benzylgruppe
und erhält jeweils eines der razemischen Paare von diasteroisomeren Verbindungen
des Produktes von Beispiel 22.
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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als ß-adrenergische
Blockierungsmittel wurde durch die folgenden Tests bewiesen: (a) Blockierung der
Wirkung injizierter Catecholamine auf das iselierte, durchströmte Meerschweinchen-Herz;
(b) Unterdrückung der durch Isoprenalin in der betäubten Ratte oder Katze verstärkten
Pulsfrequenz; (c) Blockierung der stimulierenden Wirkung von Isoprennlin auf das
im Ratten-Herzmuskel enthaltend Adenylcyclasse-Enzym.
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Bcim Test (a) wurde die Stärke und Geschwindigkeit der Kontraktion
und die Strömungsgeschwindigkeit durch die Koronar-Gefäße gemessen. Die Empfindlichkeit
für Standardgaben eines oder mehrerer Catecholamine wurde ermittelt, und dann wurde
die Testverbindung verarbreicht. Die Catecholamine und Testverbindungen wurden in
allen Fällen direkt in die Schwemmflüssigkeit unmittelbar vor dem Eintritt in die
Koronargefäße injiziert. Die Catecholamin-Gaben wurden wiederholt, und es wurde
gemassen, inwieweit die Testvebindung die Empfindlichkeit gegenüber den Catecholaminen
verringerten.
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Beim Test (b) wurden Gruppen von füf mit Urethan anästhetisierten
Ratten mit der Testverbindung (10 mg/k) subkutan behandelt. Die Herzfrequenz wurde
vor diesfDr Behandlung und 30 Minuten nachher gemossen, und dann wurde den Ratten
subkutan Isoprenalin in einer Menge von 0,1 mg/kg verabreicht.
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Die durch Isoprenalin erhöhte Pulsfrequenz wurde in 15-Minuten-Intervallen
gemessen. In ähnlicher Weise wurden mit Chloral anästetisierte Katzen mit 0,1 bis
1,0 mg/kg der Testverbindung intravenös behandelt, und die Wirkung des Isoprenalins
auf die Herzfrequenz wurde bestimmt.
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Beim Test (c) wurde homogenisiertes Rattenhetz in einem Standere Medium
mit Adenosin-5'-triphosphorsäure (ATP) inkubiert, die mit Tritium markiert war und
zwar zusammen oder ohne Isoprenalin, und die Testverbindung wurde in verschiedenen
Konzentrationen mit dem Isoprenalin dem Homogenat zugesetzt. Nach Inkubation bei
30°C wurde cyclische 3',5'-Adenosin-5'-monophosphorsäure (cyclische AMP), die eine
Bekannte Menge an mit Kablenstoff 14 markiertem Material enthielt, zugegeben
und
die Synthese von cyclischer AMP durch das Adenylcyclasse-Enzym wurde durch Erhöhung
der Temperatur unterbrochen. Die acyclische AMP wurde abgetrennt und gereinigt,
und die in jedem Falle durch des Enzym synthetisierte Menge wurde anhand des Tritium/
Kohlenstoff14-Verhältnisses bestimmt. Diejenige Konzentration der Testverbindung,
die eine 50%ige Hommung der stimulierenden Wirkung von Isoprenalin auf die Synthese
von cyclischer AMP bewirkt, wurde als Mass für die Wirksamkeit genommen.
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Nach diesem Kriterium sind die wirksamsten Verbindungcr diejenigen,
bei denen R3 eine Carbamoylgruppe (einschließlich der N-substituierten und N-Aminocarbamoylgruppen,
wie vorstehend beschrieben), Carbamoylmethylgruppe, Methoxycarbonylgruppe oder Cyanogruppe
in der 2- oder 4-Stellung an einer Phenylgruppe, , R4 ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe) R5 unter R6 jeweils Wasserstoff, Y Sauerstoff und n " 1 ist.
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Weitere Untersuchungen dieser wirksameren Verbindungen wurden durchgeführt,
indem man ihre Wirksamkeit bei der Unterdrückung der durch Isoprenalin induzierten
Pulsfrequenz in Hunden feststellte, wohe die Verbindung intravenös und oral an unbetäuhte
Hunde in Dosen von 0,125 und 0,25 mg/kg (intravenös) und 0,5 bis 4 mg/kg (oral)
verabreicht wurde. Diese Versuche zeigten, daß von diesen Verbindungen, die bei
oraler Verarbreichung am wirksamsten sind, solche, bei. denen R1 eine Methylgruppe,
Methoxygruppe oder Phenylgruppe in 2-Stellung an einer Phenylgruppe.
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und R³ eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Methoxycarbonylgruppe
ist, vorausgesetzt daß, wenn R3 in 2-Stellung an der Phenylgruppe sitzt F2 eine
: Methyl- oder Methoxygruppe in der 4-, 5-oder 6-Stellung ist, am wirksamsten sind.
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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als blutdrucksenkende
Mittel wurde an unbetäubten Ratten oder Hunden mit hohem Blutdruck unter subkutaner
Verabreichung von 10 mg/kg bei der Ratte und oraler Verabreichung von 20 mg/kg bei
Hunden bewiesen. Die Verbindung en mit der höchsten Wirksam freit "n diesem Test
sind diejenigen, bei denen R³ eine Carbamoyl- oder Nitrogruppe, R4 Wasserstoff oder
eine Methylgruppe. R5 und R6 jeweils Wasserstoff und n 1 oder 2 bedeuten.
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Für die Verabreichung bim Menschen hängt die Dosis von dem Zewck ab,
für welchen die Verbindungen verabreicht werden sollen, d. h. für die Behandlung
von krankhaften Herzzuständen, wie Angina pectoris, oder für die Behandlung von
zu hohem Blutdruck, und außerdem vom Verabreichungsweg, d.h ob oral oder parenteral
Es ist jedoch zu erwarten, claß orale Dosen im Bereich von 0,5 bis 4 mg/kg/Tag für
die Behandlung von krankhaften Herzzuständen und im Bereich von 2 - 10 mg/kg/Tag
für Behandlung vonu hohem Blutdruck liegen werden, wobei derartige Dosen in drei
bis vier Teilmengen pro Tag gegeben werden sollten.
-
Man sollte annehmen, daß mit die Dosen für die intravenöse Verabreichung
etwa 1/10 der vorstehenden Dosen betragen, die in einer einfachen Dosis pro Tag
gegeben werden. Für einen typischenerwachsenen Patienten ( 70 kg) können daher Einzel
tabletten oder Kapseln 10-50 mg der wirksamen Verbindung und intravenöse Dosen 1-20
mg in eincm geeigneten Vehikel oder Träger enthalten.
-
Beispiel 24 Die folgenden Propanolaminderivate der Formel I wurden
nach den Arbeitsweisen der vorstehenden Beispiele aus geeigneten Ausgangsverbindungen
hergestellt, wobei diejenigen, in der R6 eine niedere Alkanoylgruppe darstellt,
nach üblichen Acylierungsmethoden aus entsprechenden Verbindungen.
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in denen R6 Wasserstoff ist, erhalten wurden.
-
In der folgenden Tabelle stellt das Ringsystem A eine Naphthylgruppe
und das Ringsystem B eine Phenylgruppe dar: X Y R¹ R² R³ R4 R5 R6 n K R7 O O H H
3-(CON(CH3)2 H H H 1 O H O S 5-CH3 4-nO-C4H9 6-CN H CH3 H 1 0 2-F O O 2-Cl 2-CH3
6-nC4H9CO H CH3 CH3 1 1 4-1 O SO 3-I 4-I 2-NO2 CH3 H nC4- 2 1 3-OCH3 H9 S S 4-CL
2-F 4-HCO nC4H9 H H 3 2 3-CH3 O NH H 2-OCH3 4-CON- C2H5 H CH3CO 1 2 H (nC4H9)2 O
- 6-F 2-CH3 4-CONH2 CH3 H C6H5- 0 0 5-Cl CH2 O - 7-Br 4-iso- 2-CONH2 H n-O4H9 H
1 0 6-Br C3H7 O - 8-CH3 4-Cl 2-HSO3 H H H 0 0 3-C2H5 S O 5-iso- 3-Cl 2-HSO3 CH3
CH3 H 1 0 H C3H7 O O 3-nOC4- 3-nC4H9 2-COOH H H nC4H9- 1 1 5-OCH3 H9 CO O O 4nC4H9
6-OCH3 3-CH3OCO CH3 H H 1 2 4-nOC4H9 O O 4-tOC4H9 H 4-CF3 H iso- H 1 0 5-nC4H9 C3H7
In
der folgenden Tabelle bedeutet Ring A eine Phenylgruppe und Ring B eine Naphthylgruppe:
X Y R¹ R² R³ R4 R5 R6 n k R7 O O 4-nC3H7 5-iso- 3-HN2SO2 CH3 CH3 H 1 0 H C4H9 O
S 2-CH3 2-tC4H9 9-SO2NHN- CH3 nC3H7 C2H5 2 2 H (C6R5)2 CO O 2-C3H6- 3-Br 4-OCH(C4H8)
H H H 0 1 5-OC2H5 C6H5 S - 3-isoC4- 4-Cl 6-CON(C4- H H CH3 2 1 2-Cl H9 H8O S NH
3-tC4H9 2-CH3 7-CON(C5- H C2H5 isoC4 3 0 6-CH3 H10) H9 O - 4-C6H5 2-Cl 4-CON(C4-
nC3- H isoC4 1 0 7-tC4H9 H9N H7 H9CO S SO 2-CH3 5-CH3 8-NH2NHCO iso- H H 1 0 2-CH3
C4H9 O S 2-F H 4-NH2NHSO2 CH3 CH3 H 1 0 H O O 4-CH3 8-OCH3 2-SO2N- CH3 H CH3 1 2
3-Br (CH3)2 O O 4-C(CH3)2 6-OCH3 2-SO2N- CH3 H isoC3- 1 2 H (C6H5) (nC4H9)2 H7 O
O 3-CH2C6- 3-OC2- 6-CON(C6- CH3 H C2H5 1 0 4-isoC4H9 H5 H5 H5)2 O - 5-CH(C6- H 7-SO2N(C6-
H iso- C6H5- 4 1 H H5)nC3H7 H5)2 C4H9 CH2 O O 2-OCH3 H 3-CONHN- CH3 H H 1 0 8-iso
(CH3)2 OC4H9 O SO2 2-C4H8- 7-CH3 3-CONHN- H CH3 H 2 0 H C6H5 (nC4H9)2 O O 2-Cl 6-CH3
2-SO2NHN- H H H 3 0 H (CH3)2
X Y R¹ R² R³ R4 R5 R6 n k R7 S - 3-CH3
3-CH3 5-SO2NHN- H H H 3 0 H (tC4H8)2 S O 3-OC2H5 4-CH3 6-CONHN- H CH3 H 1 0 H (C6H5)2
In der folgenden Tabelle sind die Ringsysteme A und B Naphtylgruppen: X Y R¹ R²
R³ R4 R5 R6 n k R7 O O 2-CL 4-C2H5 2-CH3OSO2 CH3 CH3 CH3 1 2 3-Cl O SO H 5-isoO-
3-N3 H H CH3CO 1 0 H C3RH7 S O 3-F 6-isoOC4 2-CH3CO H H H 1 0 H H9 O SO2 4-Br H
4-(C4H8O)- CH3 H CH3 1 1 7-t-NSO2 OC4H9 S S 6-CH3 8-Cl 5-(C4H8)N- n-C4- CH3 H 1
1 H SO2 H9 S - 5-OCH3 2-Cl 6-(C5H10)- H C4H9 H 0 0 8-Cl NSO2 O - 7-iso- 7-tOC4-
3-CONH2 H H t-C4- 1 1 5-iso-OC4H9 H9 H9CO C3H7 O - 8-Cl 3-OCH3 8-CONH2 C2H5 H C6H5-
2 2 6-iso-OC3H7 O - 2-CH3 2-CH3 7-(C4H9)N- CH3 H H 3 0 H SO2 O O 2-CH3 H 4-nC4H9OSO
CH3 C3H7 H 2 0 2-C2-H5 O - 2-CH3 H 3-nC4H9OCO CH3 H H 4 0 H O O 2-CH3 H 4-CONH2C6-
H H isoC3 3 0 H H7CO O O 4-Cl H 4-CONH2- H H CH3 2 0 H
X Y R¹ R²
R³ R4 R5 R6 n k R7 O O 8-CH3 H 2-CONH2 H H H 1 0 4-Cl O O H 3-C2H5 2-CONH2 H nC3H7
H 1 0 H O O 3-CH3 H 2-CH3OSO CH3 H CH3 1 0 H S O 2-Cl H 3-nC4H9OSO2 CH3 H CH3 1
0 H O O 5-I H 4-CONCH2 H H H 1 0 H S O 2-CH3 H 4-CONCH2 H H H 1 0 H O O 2-CH3 H
4-CONCH2 H H H 1 0 H anti-hypertensive ß-blockierende Wirksamkeit Wirksamkeit Adenylcyc
Ratte Hund Ratte Hund lase ID50 (2 mg/Kg (0.5-4m (g (10 mg/ (20 mg/Kg Beispiel (Mx106)
s.c.) s.c.) Kg s.c.) oral 17 2 ++/+++ # 0 ++ 10 0.96 ++ +# NR NR 3 3.0 NR
NR NR NR 4 0.8 NR NR NR NR 5 2.0 NR ## NR NR 15 1.0 NR # + NR 16 0.2
NR ## ++ NR 6 1.4 NR NR ++ + 7 0.75 NR (#) + NR 8 7.5 NR NR ++ NR 9
4.2 NR NR + NR 10 2.1 NR ++ + NR 23B NR NR NR 0 NR 23A NR NR NR 0 NR 11 1.0 NR #
0 NR 19 1.2 NR #/# 0 NR 22 1.6 NR # 0 NR 20 2.0 NR ## ++ NR
21 1.3 NR ### NR NR 12 NR NR NR NR NR 13 1.4 NR ##/###
NR NR
### gut - extra gleich wirksam ++ gut wie Propanolol
+ mittelmäßig ## gut - jedoch weniger wirk+ sam als Propanollol 0 nichts
# mittelmäßig NR kein Ergebnis erhältlich (#) schlecht i.v. 5 mg/kg intra
0 nichts venös NR kein Ergebnis erhältlich