DE1568277C3

DE1568277C3 - Optisch aktive Phenylisopropylaminderivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate

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Publication number: DE1568277C3
Application number: DE19661568277
Authority: DE
Inventors: Zoltan Dipl Ing Kosa Ildkiko Dipl Ing Knoll Jozsef Dr med Somfai Eva Dipl -Ing Budapest Ecsery
Original assignee: Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest
Priority date: 1965-05-03
Filing date: 1966-04-30
Publication date: 1977-08-18

Description

in der R¹ Wasserstoff oder Brom bedeutet, oder deren Salze.

2.1-Phenylisopropylmethylpropinylamin.

S.d-Phenylisopropylmethylpropinylamin. 4. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Phenylisopropylaminderivaten gemäß Anspruch 1,2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

A) ein optisch aktives Amin der allgemeinen Formel:

R²

CH,- CH- Ν—R⁴

CH₃ R³

in der R² = R¹ oder einen in R¹ überführbaren Rest, R³ Wasserstoff oder -CH₃ und R⁴ Wasserstoff oder — CH₂-CsCH bedeutet, aber mindestens einer der beiden Substituenten R³ oder R⁴ Wasserstoff ist, verwendet und

a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln:

35

X-R⁵ (III)

und/oder

X-R⁶ (IV)

in denen X Halogen, den Sulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäurerest, R⁵ -CH₃ oder einen in -CH₃ überführbaren Rest und R⁶ -CH₂-CsCH oder einen in -CH₂-C = CH überführbaren Rest bedeutet und/oder

b) — wenn R⁴ in dem optisch aktiven Amin der Formel II Wasserstoff ist —

1) mit einem der Gruppe -CH₂-CsCH entsprechenden Aldehyd unter gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion umsetzt oder

2) mit Formaldehyd und Acetylen kondensiert oder

B) ein in an sich bekannter Weise erhaltenes racemisches Phenylisopropylaminderivat der allgemeinen Formel:

R²

CH₇-CH-N-R⁵

CH₁ R⁶

(V)

55

60

in der R² = R¹ oder einen in R¹ überführbaren Rest, R⁵ — CH3 oder einen in -CH₃ überführbaren Rest, R⁶ -CH₂-C-CH oder einen in -CH₂-C = CH überführbaren Rest bedeuten, in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure in die entsprechenden Diastereomeren überführt, in die optisch aktiven Antipoden zerlegt und - sofern die Substituenten R², R⁵ und/oder R⁶ eine von den Substituenten —CH₃, -CH₂-C = CH und/oder R¹ verschiedene Bedeutung haben - nach Überführung der Substituierten R², R⁵ und/oder R^b in an sich bekannter Weise in die Substituenten —CHj, -CH₂-C = CH und R¹ die erhaltenen Phenylisopropylamine der Formel 1 gewünschtenfalls in die Salze überführt.

5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus optisch aktiven Phenylisopropylaminderivaten, üblichen Hilfsstoffen und/oder Trägermaterialien.

Die Erfindung betrifft neue, optisch aktive Phenylisopropylaminderivate der allgemeinen Formel:

CH₂-CH-N-CH₂-C=CH (I) CH, CH,

in der R¹ Wasserstoff oder Brom bedeutet, oder deren Salze.

Es ist bekannt, daß die in optisch inaktiver Form, d. h. als Racemat, vorliegenden Phenylisopropylaminderivate der Formel I und ihre Salze auf Grund ihrer antidepressiven, den Stoffwechsel fördernden, die Monoaminooxydase hemmenden Wirkung vorteilhaft in der Therapie angewendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die optisch aktiven Phenylisopropylaminderivate bzw. deren Salze mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren wesentlich vorteilhaftere pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Bei diesen neuen optisch aktiven Verbindungen der Formel I kann eine pharmakologisch sehr vorteilhafte Differenzierung der bei den racemischen Produkten bereits vorhandenen Wirkungen festgestellt werden. So zeigt z.B. das ( + )— Phenylisopropylmethylpropinylamin eine gegenüber der racemischen Verbindung verminderte Monoaminooxydasehemmwirkung. Seine akute, das zentrale Nervensystem erregende, motilitätserhöhende Wirkung ist dagegen wesentlich verstärkt. Bei der ( — )-Form dieser Verbindung ist dagegen die akute zentral-erregende Wirkung überhaupt nicht feststellbar, die MAO-hemmende Wirkung dagegen wesentlich stärker, als bei der ( + )-Verbindung. Die die Konvulsionsschwelle vermindernde Wirkung des Reserpins wird durch die ( — )-Form dieser Verbindung stärker antagonisiert, als durch die ( + )-Form. Die bei der ( + )-Form deutlich hervortretende, den Noradrenalinspiegel herabsetzende Wirkung fehlt bei der ( — )-Form dieser Verbindung ganz. Beide Formen setzen den Blutdruck herab und steigern den Stoffwechsel, wobei die Wirksamkeit beider von gleicher Größenordnung ist, aber die ( + )-Form die Körpertemperatur erhöht, die ( —)-Form dagegen die Körpertemperatur nicht beeinflußt. Ähnliche, sehr wesentliche und therapeutisch sehr vorteilhaft verwertbare Unterschiede können auch bei den weiteren Vertretern dieser Verbindungsklasse festgestellt werden.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der optisch aktiven Phenylisopropylaminderivate der Formel I, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

A) ein optisch aktives Amin der allgemeinen Formel:

R²

CH₂-CH-N-R⁴ (II)
CH₃ R³

in der R² = R¹ oder einen in R¹ überführbaren Rest, R³ Wasserstoff oder -CH₃ und R⁴ Wasserstoff oder -CH₂-C = CH bedeutet, aber mindestens einer der beiden Substituenten R³ oder R⁴ Wasserstoff ist, verwendet und
a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln:

und/oder

X-R⁵
X-R⁶

(HI)
(IV)

in denen X Halogen, den Sulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäurerest, R⁵ — CH3 oder einen in -CH₃ überführbaren Rest und R⁶ -CH₂-C = CH oder einen in -CH₂-C = CH überführbaren Rest bedeutet und/oder b) wenn R⁴ in dem optisch aktiven Amin der Formel II Wasserstoff ist,

1) mit einem der Gruppe -CH₂-C = CH entsprechenden Aldehyd unter gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion umsetzt oder

2) mit Formaldehyd und Acetylen kondensiert oder
B) ein in an sich bekannter Weise erhaltenes racemisches Phenylisopropylaminderivat der allgemeinen Formel:

R²

CH₂-CH-N-R⁵ (V)
CH₃ R⁶

in der R² = R¹ oder einen in R¹ überführbaren Rest, R⁵ -CH₃ oder einen in — CH3 überführbaren Rest, R⁶-CH₂-C = CH oder einen in -CH₂-C = CH überführbaren Rest bedeuten, in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure in die entsprechenden Diastereomeren überführt, in die optisch aktiven Antipoden zerlegt und — sofern die Substituenten R², R⁵ und/oder R⁶ eine von den Substituenten -CH₃, -CH₂-CsCH und/oder R¹ verschiedene Bedeutung haben — nach Überführung der Substituenten R², R⁵ und/oder R⁶ in an sich bekannter Weise in die Substituenten — CH3, - CH₂ -C = CH und R¹ die erhaltenen Phenylisopropylamine der Formel i gewünschtenfalls in die Salze überführt.

Bei der Verfahrensvariante A) werden Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen umgesetzt, die zur Substituierung der Aminogruppe bzw. zur Einführung von weiteren Substituenten in die schon substituierte Aminogruppe geeignet sind. Die als Ausgangsstoffe verwendeten optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II werden aus den entsprechenden racemischen Verbindungen in an sich bekannter Weise durch Spaltung mit optisch aktiven Säuren (vgl. C. A. 14,745 [ 1920]) erhalten.

Die Einführung von weiteren Substituenten in die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II kann in der in der DT-PS 12 27 447 (HU-PS 1 51 090) beschriebenen Weise erfolgen.

Gemäß Methode A a) werden zur Einführung von Propargyl- bzw. von 2-Halogen-propenylresten die optisch aktiven Amine der allgemeinen Formel II zweckmäßig mit dem entsprechenden Halogenid, Alkylsulfonat oder p-Toluolsulfonat umgesetzt. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 20 und 120⁰C, vorzugsweise in der Anwesenheit eines hydroxylfreien Lösungsmittels, durchgeführt werden, wobei als Säurebindemittel der Überschuß des reagierenden Amins oder auch irgendeine andere Base verwendet wird. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird zweckmäßig das Reaktionsgemisch mit einer verdünnten Säure versetzt, um sämtliche Amine zu extrahieren und es so von den in Säuren unlöslichen Teilen abzutrennen, sodann wird die saure wäßrige Lösung alkalisch gemacht, um die in Wasser unlöslichen organischen Basen abzutrennen.

Bei der Überführung der sekundären Basen der allgemeinen Formel II in die entsprechenden tertiären Basen kann man zur Abtrennung des gewünschten Produkts von der nicht alkylierten sekundären Base das als Reaktionsprodukt erhaltene Basengemisch zunächst mit einem organischen Säurechlorid oder Säureanhydrid acylieren, dann die tertiäre Base durch Lösen in einer verdünnten Säure von der in der verdünnten wäßrigen Säure unlöslichen acylierten sekundären Base abtrennen, danach die erhaltene saure Lösung alkalisch machen und schließlich die auf diese Weise freigesetzte Base durch Destillation und/oder durch Salzbildung und Kristallisieren des Salzes reinigen. Man kann aber auch die als Reaktionsprodukt erhaltene tertiäre Base durch fraktionierte Destillation bzw. durch fraktionierte Kristallisation der Salze vom nicht alkylierten sekundären Ausgangsstoff abtrennen.

Nach Methode A b) 1) wird das optisch aktive Amin der allgemeinen Formel II mit einem entsprechenden Aldehyd umgesetzt und das Reaktionsprodukt reduziert. Die Reduktion kann gleichzeitig mit der Kondensation oder anschließend, vorteilhaft mit Hilfe von nascierendem Wasserstoff oder komplexen Metallhydriden, durchgeführt werden. Nascierenden Wasserstoff erzeugt man vorzugsweise mit aktiviertem Aluminium in wäßrig-alkoholischem Medium; man kann aber auch in alkalischem oder saurem Medium und vorteilhaft unter Anwendung von in Alkalien bzw. Säuren löslichen Metallen bzw. Legierungen arbeiten. Die Umsetzung mit Aldehyden kombiniert mit der Reduktion wird vorteilhaft in den Fällen angewendet, in denen der dem einzuführenden Rest -CH₂-C = CH entsprechende Aldehyd eine leicht zugängliche Verbindung (z. B. Acetaldehyd, Propionaldehyd oder Propargylaldehyd) ist.

Nach der Methode A b) 2) werden die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R⁴ Wasserstoff ist, mit Formaldehyd und Acetylen kondensiert. Hierzu wird das optisch aktive Amin zweckmäßig in einem hochsiedenden Äther, z. B. Butyläther, oder in Dioxan, gelöst, danach in die Lösung in Gegenwart einer Kupferverbindung Acetylengas eingeleitet, wobei man auf 1 MoI Amin zweckmäßig 1,5 bis 3 Mol Paraformaldehyd und 0,05 bis 0,1 Mol Kupferverbindung, vorzugsweise Kupferacetylid oder ein anderes Kupfersalz, z. B. Kupfer(I)-chlorid, anwendet. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, etwa 50 bis 110°C, durchgeführt werden.

Bei Verfahrensvariante B) werden die mit einem optisch aktiven Resolvierungsmittel gebildeten diastereomeren Derivate oder racemischen Verbindungen der

allgemeinen Formel V gebildet, die dann in die optisch aktiven Antipoden zerlegt werden. Das Verfahren wird zweckmäßig in der Weise durchgeführt, daß man zunächst das racemische Amin in an sich bekannter Weise mit einer optisch aktiven Säure umsetzt und dann das so erhaltene diastereomere Verbindungspaar auf Grund der verschiedenen physikalischen Eigenschaften der beiden Antipoden, vorzugsweise durch fraktionierte Kristallisation, in die Antipoden zerlegt. Das an sich bekannte Verfahren wird zweckmäßig unter Anwendung von entsprechend den Substituenten der in die optisch aktiven Antipoden zu spaltenden Amine gewählten Resolvierungsmitteln und Lösungsmitteln durchgeführt. Als Resolvierungsmittel werden insbesondere optisch aktive Säuren, wie Camphersulfonsäure, Bromcamphersulfonsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, angewendet. Es können aber auch andere an sich bekannte Resolvierungsmittel eingesetzt werden.

Werden Verbindungen der allgemeinen Formel II als Ausgangsstoffe, die in ihre optisch aktiven Antipoden gespalten werden sollen, angewendet, so wird das erhaltene optisch aktive Produkt noch durch weitere chemische Umsetzungen in das gewünschte optisch aktive Produkt der allgemeinen Formel I übergeführt. So kann in dem Rest R⁴ die Dreifachbildung durch Halogenwasserstoff- bzw. Wasserabspaltung aus den entsprechenden halogenierten bzw. hydroxylhaltigen Alkenylderivaten ausgebildet werden. Zur Abspaltung von Halogenwasserstoff werden vorteilhaft basische Mittel, z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde verwendet. Die erhaltenen Produkte können dann durch Destillation der freien Säuren oder durch Umkristallisieren der Salze gereinigt werden.

Der in den optisch aktiven Produkten der allgemeinen Formel II enthaltene Rest R² kann gegebenenfalls in den entsprechenden Rest R¹ übergeführt werden. Auch Wasserstoffatome des aromatischen Rings kann man in den Rest R¹ überführen.

Im aromatischen Ring durch Brom substituierte Derivate können aus den entsprechenden Aminophenylisopropylaminen in der folgenden Weise hergestellt werden: Die Aminophenylverbindung wird in wäßriger Mineralsäure gelöst, dann unterhalb von 10⁰C mit Natriumnitrit diazotiert und dann das Diazoniumderivat in Gegenwart einer das gewünschte Halogen liefernden Verbindung und vorteilhaft eines Kupfer(I)-Salzes zum entsprechenden Halogenphenylisopropylamin umgesetzt, das dann z. B. aus dem alkalisch gemachten Reaktionsgemisch in ein organisches Lösungsmittel aufgenommen und in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden kann.

Solche Bromphenylderivate können aber auch durch direkte Bromierung der entsprechenden, im aromatischen Ring unsubstituierten Phenylisopropyl-amine hergestellt werden. Die Bromierung wird vorteilhaft mit Hilfe von elementarem Brom in Gegenwart von Katalysatoren (z. B. Eisen, Aluminium, Eisenchlorid, Aluminiumchlorid) in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise solche verwendet, die der Halogenierung gegenüber inert sind, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Nitrobenzol.

Die optisch aktiven Verbindungen der Erfindung können, z. B. durch Reinigung, mit den entsprechenden Säuren in ihre Säurcadditionssalze übergeführt werden, aus denen man die Base in üblicher Weise wieder freisetzen kann. Für therapeutische Zwecke werden zweckmäßig pharmazeutisch verträgliche Salze, d. h.

Salze, die in den üblichen Dosen keine unerwünschte Nebenwirkung hervorrufen, wie Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Maleinate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Ascorbinate, hergestellt.

Die Erfindung betrifft auch die aus den optisch aktiven Phenylisopropylaminderivaten der Formel I bzw. aus deren pharmazeutisch verträglichen Salzen hergestellten Präparate. Diese Präparate können in üblicher Weise z. B. unter Anwendung von festen oder

ίο flüssigen pharmazeutischen Trägern und gewünschtenfalls üblichen Zusatzstoffen, wie Gleitmitteln oder Stabilisatoren hergestellt werden.

So können Arzneimittelpräparate, die für orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pulvermischungen, Lösungen oder Suspensionen hergestellt werden. Für die Humantherapie hat sich die Herstellung von Tabletten mit 20 bis 100 mg Wirkstoffgehalt für orale Verabreichung als zweckmäßig erwiesen.

Nähere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sowie der pharmakologischen Eigenschaften der Produkte werden durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

50 1-Phenylisopropylmethylamin werden in 62,5 ml Toluol gelöst, der Lösung 13 ml Propargylbromid bei 50 bis 6O⁰C innerhalb von 20 Minuten zugetropft, danach das Gemisch 3 Stunden bei 80°C gerührt, sodann abgekühlt und mit 125 ml 5%iger Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase wird abgetrennt und alkalisch gemacht, das abgeschiedene Öl abgetrennt, in Benzol aufgenommen und nach Verdampfen des Lösungsmittels der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert.

Bei einem Druck von 0,6 mm Hg geht bei 65 bis 67° C nicht umgesetztes 1-Phenylisopropylmethylamin über; n"' = 1,5083. Bei einem Druck von 0,8 mm Hg wird bei 92 bis 93° C das gewünschte 1-Phenylisopropylmethylpropinylamin erhalten; nf = 1,5180; Hydrochlorid 141° C; [Oi]²S= -11,2.
Analyse:

Berechnet (%): ΟΙ 5,6 ,N 6,2;
gefunden (%): Cl' 15,53, N 5,98.

Beispiel 2

Es wird in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise gearbeitet, aber d-Phenylisopropylmethylamin an Stelle der entsprechenden 1-Verbindung als Ausgangsstoff verwendet. Es wird das rechtsdrehende d-Phenylisopropylmethylpropinylamin erhalten. Kp 1,0 97 —100⁰C; ril: = 1,5180. Hydrochlorid 131,5°C;[pt]-" = + 11,5°.

Analyse:

Berechnet (%): Cl' 15,6, N 6,2;
gefunden (%): Cl' 15,6, N 6,05.

Die pharmakologische Untersuchung des nach Beispiel 1 erhaltenen 1-Phenylisopropylmethylpropinylaminhydrochlorids und des nach Beispiel 2 hergestellten entsprechenden d-Salzes hatte folgende Ergebnisse:

Die Toxizität dieser Verbindungen wurde an Mäusen und Ratten bestimmt; die Auswertung erfolgte nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon. Die Verbindungen wurden den Mäusen subcutan verabreicht und das Ableben der Tiere innerhalb von 24 Stunden beobachtet. Es wurde die Toxizität sowohl an einzelnen Mäusen als parallel auch an Gruppen bestimmt. Bei der an einzelnen Tieren durchgeführten Untersuchung wurde eine Maus in eine 5-1-Glasgefäß

von 200 cm² Grundfläche, bei der Gruppenuntersuchung wurden 7 Tiere in ein gleiches Gefäß gegeben. Die erhaltenen LD₅₀-Werte wurden in der Tabelle I zusammengefaßt, wo zum Vergleich auch die LD50-Werte von der entsprechenden dl-Verbindung und von dl-Amphetaminphosphat angegeben sind.

Tabelle I

Toxizität an Mäusen

Verbindung )O mg/kg

Index

einzeln in Gruppen Gruppen/
einzeln

d-Verbindung	58,5	30,0	1,92
1-Verbindung	123,0	121,0	1,03
dl-Verbindung	120,0	90,0	1,33
dl-Amphetamin	25,1	8,8	2,9

An Ratten wurden die LDso-Werte sowohl bei subcutaner, als auch bei intravenöser Verabreichung bestimmt. Die erhaltenen Werte:

LD5oan Rattender

d-Verbindung s. c. 208 mg/kg i. v. 72,5 mg/kg,
!-Verbindung s. c. 208 mg/kg i. v. 81 mg/kg,
dl-Verbindung s. c. 218 mg/kg i. v. 75 mg/kg.

Die Ergebnisse zeigen, daß die d-Verbindung bei den in Gruppen gehaltenen Mäusen eine wesentlich höhere Toxizität zeigt als bei einzelnen Tieren; bei der 1-Verbindung wurde dieser Unterschied nicht beobachtet. Daraus folgt, daß zwischen der d- und der !-Modifikation dieser Verbindung ein wesentlicher Unterschied hinsichtlich der akuten motilitätssteigernden, psychostimulanten Aktivität besteht; die !-Modifikation zeigt eine solche Wirkung nicht, während bei der d-Modifikation diese Wirkung klar hervortritt. Es ist bekannt, daß die charakteristische Erhöhung der in Gruppen gemessenen Toxizität auf die motilitätssteigernde, psychostimulante Wirkung zurückzuführen sei.

Die Motilität der Mäuse wurde mit Hilfe eines Motimeters gemessen. Die Versuche wurden an Gruppen von 20 Mäusen durchgeführt. Die Verbindungen wurden subcutan verabreicht; die Messung wurde 30 Minuten nach der Verabreichung begonnen und 30 Minuten fortgesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Änderung der Motilitätswerte in %, im Vergleich zu den unbehandelten Tieren

Dosis	d-Verbindung	1-Verbin-	dl-Amphetamin
(mg/kg)	(%)	(o/o)	(o/o)
2	-57	-68
5	-69	-89	+ 187
10	-48	-87	—
30	+ 108	-20

Diese Ergebnisse zeigen, daß die 1-Verbindung bei Dosen von 30 mg/kg keine motilitätssteigernde Wirkung hat, sie setzt vielmehr die spontane Motilität der Tiere entschieden herab. Durch kleine Dosen der d-Verbindung wird die Motilität der Tiere ebenfalls herabgesetzt, durch große Dosen (30 mg/kg) wird sie aber wesentlich gesteigert.

Als psychoenergetische Mittel zeigten sich die d- und die 1-Verbindung gleich wirksam. Beide Isomere wurden in Dosen von 5 mg/kg in zwei zu verschiedenen Zeitpunkten durchgeführten chronischen Versuchsreihen untersucht; es wurde stets eine vollständige Antagonisierung der Reserpinwirkung beobachtet. Hinsichtlich der psychoenergetischen Wirkung besteht also kein Unterschied zwischen der d-, der 1- und der dl-Form dieser Verbindung.

Tabelle III

Es wurde auch die Wirkung dieser Verbindungen auf den Stoffwechsel nach der Methode von Issekutz an Ratten untersucht. Die Untersuchungen wurden an durch i.p.-Verabreichung von 0,7 mg/kg Urethan narkotisierten Tieren durchgeführt. Die racemische Verbindung zeigte in den schon vorher durchgeführten Untersuchungen eine Aktivität, welche nur Vb der Aktivität des Amphetamins entspricht.

In den Untersuchungen wurde die stoffwechselsteigernde Wirkung verschiedener Dosen der d-Form, der 1-Form und der dl-Form des Phenylisopropylmethylpropinylamins (PhIPPA), des dl-Amphetamins und des Phenmetrazins bestimmt. Die entsprechenden ED50-Werte wurden nach der Methode von Li tch field und Wilcoxon ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßt.

Versuch Verbindung
Nr.

KD-,n für
Stoffweehsclsteijrerung
(mg/kg)

Index

dl-Amphetamin Phcnmctrazin 1.62
10.1

1,0
0.1b

70Γ) R33/11

Fortsetzung	ED30 für Stoffwechsel steigerung (mg/kg)	Index
Versuch Verbindung Nr.	10,0 10,9 10,6	0,16 0,15 0,15
3 d-PhIPPA 4 1-PhIPPA 5 dl-PhIPPA

Diese Daten zeigen, daß hinsichtlich der stoffwechselsteigernden Wirkung kein Unterschied zwischen der d-

10

und der 1-Form der Verbindung der Erfindung besteht; beide Verbindungen zeigen etwa V₆ der Aktivität des Amphetamins und sind in dieser Hinsicht mit dem Phenmetrazin etwa gleichwertig.

Es wurde auch die Wirkung der Produkte der Erfindung auf den Noradrenalingehalt des Hirns an Ratten geprüft und mit der entsprechenden Wirkung des Amphetamins verglichen. Nach dem Literaturangaben wird der Noradrenalinspiegel des Hirns durch Amphetamin akut herabgesetzt. Die durch die Verabreichung von d-, 1- und dl-Phenylisopropylmethylpropinylamin (PhIPPA) bzw. von dl-Amphetamin verursachten Änderungen des Noradrenalinspiegels sind in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

Versuch
Nr.

Verbindung

Dosis

Zeitpunkt der Noradrenalinspiegel

Messung, des Hirns (auf

Stunden nach Feuchtgewicht

Verabreichung berechnet) mg/g

1	Kontrolle	—	—	0,308
2	d-PhlPPA	25	1	0,190
			24	0,260
3	1-PhlPPA	25	1	0,330
			24	0,420
4	dl-PhlPPA	25	1	0,210
			24	0,366
5	d!-Amphetamin	25	1	0,180

Die Tabelle zeigt, daß nur die d-Form des Phenylisopropylmethylpropinylamins eine den Noradrenalinspiegel herabsetzende Wirkung aufweist, also dieselbe Form, die auch eine akute motilitätssteigernde Wirkung zeigte; die 1-Form ist dagegen wirkungslos. Es ist also auch in dieser Hinsicht die d-Form, die dem Amphetamin ähnliche Eigenschaften zeigt.

Die monoaminooxidasehemmende Wirkung der Verbindungen wurde nach der manometrischen Methode durch Messung des verbrauchten Sauerstoffes am Hirn- und Leberhomogenisat von Ratten bzw. - da das Enzym hauptsächlich an die Mitochondrien-Struktur gebunden ist — am Mitochondrien-Präparat bestimmt. Das Reaktionsgemisch enthielt in der Endkonzentration 10 ml Tyramin, 67 mMol Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,3, 1 mMol Kaliumcyanid und 10 mMol Semicarbazid. Die Messungen wurden in einer Sauerstoffatmosphäre

Tabelle V

bei 37,5°C innerhalb 1 Stunde vorgenommen, mit Ablesungen alle 10 Minuten. Die Aktivität zeigte während dieser Zeitspanne ein lineares Verhalten. Vom Homogenisat wurden Mengen entsprechend 100 mg des Gewebes und vom Mitochondrium Mengen entsprechend 9 mg des Proteins in den einzelnen Gefäßen verwendet. Zur Herstellung des Mitochondrienpräparats wurde eine Saccharoselösung von 0,25 Mol Konzentration verwendet.

Die bezüglich der MAO-hemmenden Aktivität der d- bzw. 1-Form des Phenylisopropylmethylpropinylamins in verschiedenen Konzentrationen an Hirn- bzw. Lebermitochondrien von Ratten in vitro erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V zusammengefaßt. Die angegebenen Werte zeigen die Aktivität in Prozenten der in den Kontrollversuchen gefundenen Aktivitäten.

Gewebe Form Konzentration M

10-⁸ 10-⁷

10

-6

5,10

10

-5

10"

10

— 3

Hirn	L- D-	58,1 71,5	48,2 69,0	43,7 59,0	16,0 51,5	11,3 45,5	6,55 41,0	0,0 16,8	0,0 1,55
Leber	L- D-	68,0 75,5	46,0 86,0	35,6 48,0	14,1 43,5	3,82 33,8	1,62 28,7	0,0 12,4	0,0 1,69
In	Tabelle VI	sind die E	!rgebnissi	: von in vivo	Tabelle	VI

durchgeführten Versuchen bezüglich der MAO-hemmenden Aktivität der d- bzw. 1-Form in verschiedenen Dosen angegeben. Die Aktivität der Mitochondrien wurde stets 1 Stunde nach der s.c. Verabreichung der Verbindungen gemessen. Die angegebenen Werte zeigen die Aktivität in Prozenten der in den Kontrollversuchen gefundenen Aktivitäten.

Dosis
(mg/kg)

I-Isomer
Hirn

Leber

1,0 56,0 59,5

5,0 50,0 36,0

10,0 31,2 27,5

d-lsomer
Hirn

80,0

Leber

58,2

Fortset/.iiim

Dosis l-lsomer d-lsomer

(mg/kg) Hirn Leber Hirn

Leber

10,7

11,2

56,6
20,0
20,0

35,6
31,6
31,3

Tabellen V und VI zeigen, daß die M AO-Aktivität viel stärker durch die I-Form dieser Verbindung gehemmt wird als durch die d-Form. In den in vitro durchgeführten Versuchen wurde die Enzymaktivität des Hirns bzw. der Leber durch die 1-Form schon in einer Konzentration von 5 · 10-⁶MoI praktisch vollständig gehemmt, wogegen die d-Form eine derartige Hemmung nur in einer 500mal größeren Konzentration von 10~³Mol zeigt.

Ähnliche Verhältnisse veranschaulichen die Ergebnisse der in vivo durchgeführten Versuche. Die 1-Form zeigt eine sehr erhebliche Hemmung sowohl im Hirn als auch in der Leber in Dosen von 10 mg/kg, während von der d-Form 5- bis lOfache Dosen zum Erreichen einer ähnlichen Hemmwirkung benötigt wurden.

Es wurde auch die MAO-Aktivität des Rattenhirns nach der 1 Monat dauernden täglichen Verabreichung von 5 mg/kg-Dosen der 1- bzw. d-Verbindung bestimmt. Es wurde gefunden, daß die Wirkung bei einer solchen Behandlung der Tiere kumuliert und die MAO-Aktivität bei der !-Verbindung auf 11,3% und bei der d-Verbindung auf 21,3% des bei den unbehandelten Tieren gefundenen Wertes absinkt.

Beispiel 3

10 g (0,1 Mol) 1,43-Dibrompropen werden tropfenweise zu 29,7 g (0,2 Mol) 1-Phenylisopropylmethylamin gegeben, das Reaktionsgemisch 7 Stunden auf 100⁰C erwärmt, danach auf Raumtemperatur gekühlt und in 5%iger wäßriger Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert, mit einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, wobei sich ein öliger Niederschlag abscheidet, der von der wäßrigen Phase abgetrennt wird. Hierauf wird die wäßrige Phase dreimal mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte mit dem Öl vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, die getrocknete Lösung von dem Kaliumcarbonat abdekantiert und eingeengt.

Zur Benzoylierung des unveränderten Phenylisopropylmethylamins werden dem als Rückstand erhaltenen braunen Öl unter Umrühren 120 ml einer 40%igen Natriumhydroxydlösung und 70 ml Benzoylchlorid gleichzeitig innerhalb von 30 bis 45 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur auf 50 bis 60⁰C steigt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 50 bis 60⁰C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur gekühlt, danach mit Benzol versetzt und die Benzolphase von der wäßrigen Phase abgetrennt. Die Benzollösung wird mit 5%iger Salzsäurelösung extrahiert, wobei das l-Phenylisopropyl-N-methyl-2-brompropenylamin in die salzsaure wäßrige Lösung übergeht, während das N-Benzoylphenylisopropylmethylamin in der Benzolphase zurückbleibt und durch Abtreiben des Benzols erhalten werden kann. Das Phenylisopropylmethylamin kann durch Erwärmen mit einer wäßrigen Salzsäurelösung zurückgewonnen werden. Die Salzsäurelösung wird anschließend alkalisch gemacht, darauf das

ausgefallene Phenylisopropyl-N-methyl-3-brompropenylamin mit Bezol extrahiert, die Benzollösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt und der erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält l-Phenylisopropyl-N-methyl-2-brompropenylamin.Kpi 100-101°C.

10,9 g l-Phenylisopropyl-N-methyl-2-brompropenylamin werden in 160 ml Alkohol gelöst, mit 40 ml einer 50%igen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung versetzt, 16 Stunden unter Rückfluß gekocht, darauf der Alkohol abgetrieben, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei man das 1-Phenylisopropyl-N-methyI-propinylamin bei

104-110⁰C und 5 mm Hg Druck als Hauptfraktion erhält; η ²V = 1,5180.

Das Hydrochlorid wird aus der Base mit alkoholischer Salzsäure gewonnen, das Salz aus einem Gemisch von Alkohol und Äther umkristallisiert. F. 131 - 131,5°C. Analyse:

Gefunden(%): C 69,2, H 7,80, N 6,05, CM6,40;

Berechnet (%):C 69,8, H 7,66, N 6,26, Cl 16,30.

Beispiel 4

29,8 g d-Phenylisopropyl-N-amin und 14 g Propargylaldehyd werden in 100 ml Alkohol gelöst, 7 g zerschnittene Aluminiumfolien separat mit Alkohol fettfrei gewaschen, und mit 2 g Quecksilberchlorid sowie 30 ml wäßriger Lösung von 30 g Natriumchlorid versetzt, wobei sich das Gemisch unter Gasentwicklung erwärmt. Nach 6 bis 8 Minuten wird die Lösung abgeschüttelt und die Aluminiumfolien mit Wasser gewaschen.

Das so vorbereitete Aluminium wird unter Rühren und Kühlen auf 15 bis 30⁰C zu der oben erhaltenen Lösung gegeben, das Reaktionsgemisch 24 Stunden gerührt, dann mit 60 ml einer 40%igen Natriumhydroxydlösung versetzt, das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt, die beiden Phasen getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit der alkoholischen Phase vereinigt und eingeengt. Man erhält eine ölige und eine wäßrige Phase, diese werden getrennt, und die wäßrige Phase wird mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit dem Öl vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und nach dem Abtreiben des Benzols der Rückstand unter 5 mm Hg Druck destilliert, wobei man das d-Phenylisopropyl-N-methylpropinylamin bei 103 bis 110°C als Hauptfraktion erhält. n^!™ = 1,5175. Hydrochlorid 130° C; [<χ]ί^ο = +10,9.

Beispiel 5

28,7 g 1-Phenylisopropylmethylamin werden in 160 ml Dioxan gelöst, mit 6 g Paraformaldehyd und 1 g Q12CI2 versetzt, darauf Acetylen bei 8O⁰C 30 Stunden in das Reaktionsgemisch geleitet, das Reaktionsgemisch dann eingeengt, der Rückstand mit Wasser gewaschen und das als Rückstand erhaltene öl im Vakuum bei 5 mmHg fraktioniert. Man erhält 10,1 g I-Phenylisopropyl-N-methyl-propinylamin bei 102 bis 107°C. η ¹I' = 1,5182. Hydrochlorid F. l41°C;[a]?,° = - 11,1.

Beispi e 1 6

50 g 1-Phenylisopropyl-methyl-propinyl-amin-hydrochlorid werden mit 50 g Lactose homogenisiert, dann das Gemisch in einer Brikettiermaschine briket-

tiert, zu den Briketten 3 g Talkum und 1,5 g Stearin gemischt und das zerkleinerte Material zu 1000 Tabletten verpreßt. Die erhaltenen Tabletten können gewünschtenfalls mit einem Drageeüberzug überzogen werden.

Beispi el 7

Einem Gemisch von 565 ml konz. Schwefelsäure und 250 ml Wasser werden unter Kühlen und Rühren 746 g d-Phenylisopropylmethylamin zugetropft, während die Temperatur auf 38 bis 40°C gehalten wird, danach bei 45°C 630 ml 98%ige Salpetersäure zugegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50°C stehengelassen, sodann auf 20°C gekühlt, auf 2 kg Eis gegossen und die so erhaltene Lösung zur Entfernung der säureunlöslichen Anteile mit 300 ml Benzol extrahiert. Die wäßrige Phase wird unter Kühlen und Rühren mit wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, wobei sich die d-Nitrophenylisopropylmethylamin-Base als Öl abscheidet. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert, die Benzolphase über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, darauf das Benzol abdestilliert und die als Rückstand erhaltene d-Nitrophenylisopropylmethylamin-Base unter vermindertem Druck abdestilliert. Kp. l30-132°C/0,5mm Hg;nl° = 1,5477. Das Hydrochlorid wird aus der Base mit salzsaurem Äthanol hergestellt. Das erhaltene rohe d-p-Nitrophenylisopropyl-methylamin-hydrochlorid schmilzt bei 208 bis 213°C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 220 bis 222°C[a]?," = -4° (C = 5, in Äthanol).

Beispiel 8

Die bei der Herstellung des rohen d-p-Nitrophenylisopropylmethylaminhydrochlorids gemäß Beispiel 7 erhaltene Mutterlauge wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Benzol extrahiert und alkalisiert, das abgeschiedene Öl mit Benzol extrahiert und die Benzolphase eingedampft. Den Rückstand fraktioniert man mit einer W.idmer-Kolonne unter vermindertem Druck. Das d-o-Nitrophenylisopropylmethylamin geht bei 99 bis 102°C/0,18 mm Hg über, nf = 1,5412.

Beispiel 9

164 g d-o-Nitrophenylisopropylmethylamin werden in 2920 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit salzsaurem Äthanol angesäuert und in Gegenwart von 19,5 g 10%igem Palladiumschwarz hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, das abgeschiedene. Öl mit Benzol extrahiert, die Benzolphase eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Bei einem Druck von 0,1 mm Hg geht bei 98 bis 100°C das d-o-Aminophenylisopropylmethylamin über; n'Ü = 1,5597.

Beispiel 10

65,7 g d-o-Aminophenylisopropylmethylamin werden

- in einem Gemisch von 193 ml 50%igem wäßrigem Bromwasserstoff und 361 ml Wasser gelöst und bei 0 bis 5° C eine Lösung von 27,7 g Natriumnitrat und 54 ml

ίο Wasser tropfenweise zugegeben. 72,2 g kristallines Kupfersulfat werden in 182 ml Wasser gelöst, eine Lösung von 72,2 g Natriumbromid und 167 ml Wasser zugegeben, das Gemisch mit 28,9 g Kupferpulver und 265 ml 50°/oigem wäßrigem Bromwasserstoff versetzt und auf einem Wasserbad 1 Stunde erwärmt. Nach Abkühlen der erhaltenen Kupfer(I)-bromidlösung wird unter Umrühren eine Lösung von diazotiertem d-o-Aminophenylisopropylmethylamin langsam zugegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, danach eine weitere Stunde auf einem Wasserbad erwärmt, wiederum abgekühlt, mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Das mit dem Wasserdampf übergetriebene Öl wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Bei einer Temperatur von 75 bis 8O⁰C und bei 0,1 mm Hg erhält man das d-o-Bromphenylisopropylmethylamin; rf,'! = 1,5495. Hydrobromid F. 169 bis 170°C (aus einem 1 : 3 Äthanol-Äthylacetat-Gemisch);[<χ]Γ = -6,3°.

Beispiel 11

17,28 g d-o-Bromphenylisopropylmethylamin werden in 34 ml wasserfreiem Toluol gelöst, der Lösung 42 ml Triäthylamin und 8,9 ml Propargylbromid in 4 Portionen innerhalb von 2 Stunden zugetropft, nach Zugabe von 50 ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung die Phasen getrennt und die Toluolschicht eingeengt. Der Rückstand wird zur Benzoylierung nicht umgesetzter sekundärer Base mit 9,56 g Benzoylchlorid und 60 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren behandelt, das alkalische Gemisch mit Benzol extrahiert, danach das Produkt aus der Benzolphase mit einer 5%igen Salzsäurelösung extrahiert, die erhaltene saure Lösung alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, dann eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Als Hauptfraktion wird bei 116 bis 117°C und 0,3 mm Hg das d-o-Bromphenylisopropylmethylpropinylamin erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von 70% Äthylacetat und 30% Äthanol beträgt der Schmelzpunkt des Hydrobromids 150 bis 157° C.
Analyse:

Gefunden (%): C 45,3, H 5,1;
berechnet (%): C 45,0, H 4,92.

Claims

Patentansprüche:

1. Optisch aktive Phenylisopropylaminderivate der allgemeinen Formel:

R¹
X~\—CH₂-CH — N-CH₂-CsCH

CH₃ CH₃

(D