DE3590241C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft N-[2-(4-Fluorphenyl)-1-methyl]-äthyl-N-propinyl-amine,
sowie deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die Arzneimittel wirken hauptsächlich
als selektive MAO-B-Inhibitoren, die die Aufnahme der
biogenen Amine und Tyramin im Organismus hemmen.
Die Erfindung betrifft die biologisch aktive Verbindung
der Formel
sowie dessen optisch aktive Formen und Salze. Verfahren zur Herstellung der
aktiven Bestandteile, und pharmazeutische Kompositionen,
die den aktiven Bestandteil oder dessen Salze enthalten.
In den HU-PS 1 54 060 und 1 54 655 sind Verfahren zur
Herstellung von Phenylisopropylamin-derivaten und deren
optisch aktiven Derivaten beschrieben, wobei in der
HU-PS 1 54 060 auf die koronar-dilatatorische, die
halluzinogene, depressante, transquillante, analgetische
sowie die die Abmagerung bewirkende Aktivität der
Oxidase-(MAO)-Hemmwirkung der optisch aktiven Verbindung
hingewiesen worden ist.
Die Erfindung betrifft das N-[2-(4-Fluorphenyl)-1-
methyl]-äthyl-N-methyl-N-propinyl-amin, sowie dessen optisch
akive Formen und Salze, die in der Literatur noch nicht
beschrieben worden sind.
Die Verbindung der Formel I, dessen optisch aktive Verbindungen und
Salze stellen nach den erhaltenen experimentellen Daten
ausgezeichnete MAO-Hemmsubstanzen dar. Ihre MAO-B-
Blockierungsselektivität ist gut. Sie weisen auch eine
lang anhaltende aphrodisische Aktivität auf. Ihre
Toxizitätseigenschaften sind auch ausgezeichnet. Es ist
sehr wichtig, daß die Verbindungen außer diesen
Aktivitäten eine Hemmwirkung auf die Abnahme von
biogenen Aminen und Tyramin aufweisen.
Auf Grund dieser Eigenschaften ist das Produkt der
Erfindung insbesondere für die Behandlung älterer
Menschen geeignet. In höherem Lebensalter können durch
die Verabreichung der Verbindung der Formel I die
Stimmungselemente verbessert, die sexuelle Aktivität
stimuliert, die motorischen Veränderungen
durch kontinuierliche Verabreichung der Verbindung inhibiert, und
die Lebensqualität älterer Menschen verbessert werden.
Das Produkt stellt ein Präparat dar, das vermutlich den
Folgen der altersbedingten Abnahme der Dopamin-
Konzentration im Gehirn entgegenwirkt. Es erleichtert
die dopaminergische Modulation im Gehirn ohne Einwirkung
auf den postsynaptischen Dopamin-Rezeptor, es bleibt
auch bei jahrelanger Verabreichung wirksam und ist im
wesentlichen frei von Nebenwirkungen.
Sofern nicht ausdrücklich auf einen speziellen optischen Antipoden oder dessen
Salz Bezug genommen wird, sind unter dem Produkt der
Erfindung alle optisch aktiven Formen und Salze der
Verbindung der Formel I zu verstehen.
Die Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß in
Verbindungen der Gruppe der N-Alkyl-N-phenylalkyl-aminen
die Stellung der Substituenten im Phenylring und die Art
der Substituenten das Molekül so stark beeinflussen, daß
eine Verallgemeinerung zu Irrtümern führen könnte.
So war auf Grund der bekannten und ausführlich
beschriebenen Verbindungen des Standes der Technik nicht
zu erwarten, daß die Verbindung der Erfindung die
gefundenen speziellen biologischen Aktivitäten aufweisen
würde.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von
N-[2-(4-Fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-N-methyl-N-propinyl-amin der
Formel I sowie dessen optisch aktive Formen und Salze,
das dadurch gekennzeichnet ist,
daß man in an sich bekannter Weise
- a) ein Amin der allgemeinen Formel
worin
R⁴ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls halogensubstituierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 3 C-Atomen und
R⁵ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, - a₁) mit einem Phenylacetonderivat der allgemeinen Formel
worin
R² Fluor oder eine Nitro-, Amino- oder Diazonium-Gruppe bedeutet,
umsetzt und das so erhaltene Ketimin oder Oxyamin reduziert, oder - a₂) mit einem Phenyl-isopropyl-derivat der allgemeinen Formel
worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
X Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe ist,
umsetzt und
in dem nach Variante a₁) oder a₂) erhaltenen Amin der allgemeinen Formel worin
R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
in beliebiger Reihenfolge, wenn notwendig, die R²-Gruppe über das Diazoniumfluorborat in Fluor und/oder die R⁴-Gruppe in Propinyl und/oder die R⁵-Gruppe in Methyl überführt, oder - b) in einem Amin der allgemeinen Formel
worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
in beliebiger Reihenfolge die Aminogruppe methyliert und propinyliert und gegebenenfalls die Gruppe R² über das Diazoniumfluorborat in Fluor überführt, und gegebenenfalls das so erhaltene Propinylamin der Formel I in ein Salz mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure überführt oder aus einem Salz die Base freisetzt.
Gemäß Variante a₁) des Verfahrens der Erfindung wird ein Amin der
allgemeinen Formel
worin
R⁴ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls halogensubstituierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 C-Atomen und
R⁵ Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
in an sich bekannter Weise mit einem Phenylacetonderivat der allgemeinen Formel
R⁴ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls halogensubstituierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 C-Atomen und
R⁵ Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
in an sich bekannter Weise mit einem Phenylacetonderivat der allgemeinen Formel
worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird als Zwischenprodukt das entsprechende Ketimin oder Oxyamin gebildet, das danach reduziert wird. Die Reduktion kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung oder mit nascierendem Wasserstoff, durchgeführt werden. In der so erhaltenen Verbindung wird, wenn notwendig, die R⁴-Gruppe in Propinyl und/oder die R⁵-Gruppe in Methyl umgewandelt. Diese Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird als Zwischenprodukt das entsprechende Ketimin oder Oxyamin gebildet, das danach reduziert wird. Die Reduktion kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung oder mit nascierendem Wasserstoff, durchgeführt werden. In der so erhaltenen Verbindung wird, wenn notwendig, die R⁴-Gruppe in Propinyl und/oder die R⁵-Gruppe in Methyl umgewandelt. Diese Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Gemäß Variante a₂) des Verfahrens der
Erfindung wird ein Amin der allgemeinen Formel
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Phenyl-isopropyl-derivat der allgemeinen Formel
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Phenyl-isopropyl-derivat der allgemeinen Formel
worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
X Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe ist,
in an sich bekannter Weise umgesetzt. Hat X die Bedeutung eines Halogens, ist es vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod. Hat X die Bedeutung einer Sulfonsäureestergruppe, so ist es vorzugsweise ein Alkyl-sulfonyloxy-(z. B. Methyl-sulfonyloxy-) oder ein Aryl-sulfonyloxyrest (vorzugsweise Benzol-sulfonyloxy-, p-Toluol-sulfonyloxy- oder p-Brom-sulfonyloxyrest etc.). Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Säurebinders durchgeführt. In der so erhaltenen Verbindung kann, wenn notwendig, R² in Fluor und/oder R⁴ in Propinyl und/oder R⁵ in Methyl umgewandelt werden. Diese Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
X Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe ist,
in an sich bekannter Weise umgesetzt. Hat X die Bedeutung eines Halogens, ist es vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod. Hat X die Bedeutung einer Sulfonsäureestergruppe, so ist es vorzugsweise ein Alkyl-sulfonyloxy-(z. B. Methyl-sulfonyloxy-) oder ein Aryl-sulfonyloxyrest (vorzugsweise Benzol-sulfonyloxy-, p-Toluol-sulfonyloxy- oder p-Brom-sulfonyloxyrest etc.). Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Säurebinders durchgeführt. In der so erhaltenen Verbindung kann, wenn notwendig, R² in Fluor und/oder R⁴ in Propinyl und/oder R⁵ in Methyl umgewandelt werden. Diese Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Nach einer weiteren Durchführungsform des Verfahrens der
Erfindung wird ein Amin der allgemeinen Formel
worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
in an sich bekannter Weise der Methylierung und der Propinylierung, die in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können, unterworfen.
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
in an sich bekannter Weise der Methylierung und der Propinylierung, die in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können, unterworfen.
Die Propinylierung kann stufenweise durchgeführt werden, indem
zunächst eine Halogenpropyl- oder -propenylgruppe in das Molekül
eingeführt wird.
So können Amine der allgemeinen Formel XII bzw. XI mit 1,2-Dibrompropen
zu dem 2-Brom-propenyl-derivat umgesetzt werden, das durch
Bromwasserstoff-Abspaltung in das gewünschte Propinylderivat übergeführt
wird. Die Bromwasserstoff-Abspaltung aus dem 2-Brom-propenylderviat
kann durch Behandlung mit einer Base oder durch thermische
Einwirkung erzielt werden.
Zur Durchführung der Methylierungsreaktion gemäß Erfindung können
Amine der allgemeinen Formeln XII bzw. XI z. B. XIII
worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd und Ameisensäure oder mit einem Methylhalogenid (z. B. Methylbromid), Dimethylsulfat, Methylschwefelsäure oder Trimethylphosphat umgesetzt werden.
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd und Ameisensäure oder mit einem Methylhalogenid (z. B. Methylbromid), Dimethylsulfat, Methylschwefelsäure oder Trimethylphosphat umgesetzt werden.
Nach einer weiteren Durchführungsform des Verfahrens der
Erfindung kann in Verbindungen, die kein Fluor enthalten,
das Fluor in irgendeiner geeigneten Stufe der Synthese
eingeführt werden. So kann auch bei Verwendung einer
Verbindung der allgemeinen Formel
oder der allgemeinen Formel
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und
R² Nitro, Amino oder Diazonium ist,
als Ausgangsmaterial so vorgegangen werden, daß die Nitrogruppe reduziert, dann die so erhaltene Aminogruppe diazotiert und danach aus der so erhaltenen Diazoniumgruppe - nach Umwandlung in Diazonium-fluor-borat der Fluorsubstituent eingeführt wird.
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und
R² Nitro, Amino oder Diazonium ist,
als Ausgangsmaterial so vorgegangen werden, daß die Nitrogruppe reduziert, dann die so erhaltene Aminogruppe diazotiert und danach aus der so erhaltenen Diazoniumgruppe - nach Umwandlung in Diazonium-fluor-borat der Fluorsubstituent eingeführt wird.
Das Verfahren der Erfindung umfaßt auch die Herstellung
der Verbindung der Formel I in racemischer und optisch
aktiver Form. Sollen optisch einheitliche Antipoden
hergestellt werden, muß eine Trennung in die optischen Antipoden
in irgendeiner geeigneten Stufe der Synthese durchgeführt werden.
Die Trennung in die optischen Antipoden kann zu Beginn der Synthese
beim Ausgangsmaterial durchgeführt werden. In diesem Fall
wird zur Synthese ein links- oder rechts-drehendes
Ausgangsmaterial der allgemeinen Formeln XIIb oder VII:
worin
R² und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder XIII verwendet. (C. A. 14 (1920) 745, HU-PS 1 54 635 und 1 69 844.)
R² und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder XIII verwendet. (C. A. 14 (1920) 745, HU-PS 1 54 635 und 1 69 844.)
Man kann auch in der Weise vorgehen, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formeln I oder VI der
Trennung in die optischen Antipoden unterwirft. Die Reaktion
kann in an sich
bekannter Weise durchgeführt werden, indem man unter
Verwendung einer geeigneten optisch aktiven Säure (z. B.
Weinsäure oder Dibenzoyl-weinsäure) ein diastereomeres
Paar von Salzen bildet.
Die öligen, lipoid-löslichen Verbindungen der Erfindung
können in wasserlösliche Salze übergeführt bzw. aus den
Salzen können die Basen freigesetzt werden. So können
mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure,
Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, 3,5-Dinitro-benzoesäure,
Citronensäure oder Oxalsäure die entsprechenden
Salze hergestellt werden. Die biologisch inerten oder
verträglichen Salze sowie die freien Basen sind für die
Anwendung in der Humanmedizin geeignet.
Außer den Verbindungen der Formel I betrifft die
Erfindung auch pharmazeutische Kompositionen, die
Verbindungen der Formel I sowie deren Salze enthalten.
Die pharmazeutischen Kompositionen können in an sich
bekannter Weise in Form von Tabletten, Drages,
Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Emulsionen bzw.
Injektionen hergestellt werden und gegebenenfalls
Additive, Trägermaterialien, Gleitmittel sowie
Füllmittel enthalten.
Ein Teil der Ausgangsmaterialien, insbesondere die durch
Fluor substituierten Derivate, sind nicht aus der
Literatur bekannt; deshalb ist die Herstellung dieser
Verbindungen kurz in den Beispielen beschrieben.
Die pharmazeutischen Kompositionen gemäß Erfindung
können Erwachsenen in folgenden Mengen verabreicht
werden: als geriatrisches Präparat 1 bis 5 mg, als
Aufnahme inhibierendes Antidepressant 20 bis 50 mg und
als Präparat gegen die Parkinson-Krankheit 5 bis 10 mg
pro Tag.
8,28 g (0,0495 Mol) (±)-N-Methyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin (J. Am. Chem. Soc. 68, 1009-1011) löst
man in 45 ml Toluol. Der so erhaltenen Lösung gibt man
0,078 g Benzyl-triäthyl-ammoniumchlorid und parallel dazu
6,48 g (0,0545 Mol) Propargylbromid sowie eine Lösung
von 2,17 g (0,0543 Mol) Natriumhydroxid in 7,5 ml Wasser
tropfenweise und unter Rühren innerhalb von 5 Minuten zu.
Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt von 23 bis
26°C. Bei 26 bis 28°C rührt man die Reaktionsmischung
20 Stunden, trennt danach die beiden Phasen, trocknet
die Toluolschicht über wasserfreiem Natriumsulfat und
dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird bei 80
bis 82°C/0,133 mbar destilliert, wobei man 5,05 g
(±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-
äthyl-amin erhält. n=1,5050. Das Hydrochlorid
schmilzt bei 132 bis 133°C (aus Äthanol und Äther).
Analyse für Formel C₁₃H₁₇NClF
Berechnet %:
C = 65,59, H = 7,09, N = 5,79, Cl = 14,66, F = 7,85;
Gefunden %:
C = 65,00, H = 6,97, N = 5,95, Cl = 14,90, F = 8,01.
Berechnet %:
C = 65,59, H = 7,09, N = 5,79, Cl = 14,66, F = 7,85;
Gefunden %:
C = 65,00, H = 6,97, N = 5,95, Cl = 14,90, F = 8,01.
3,38 g (0,022 Mol) (±)-N-Methyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin löst man in 35 ml Aceton und fügt
dann 19 g (0,14 Mol) Kaliumcarbonat sowie 2,95 g (0,025 Mol)
destilliertes Propargylbromid tropfenweise und unter
Rühren innerhalb von 10 Minuten zu. Die Temperatur der
Mischung steigt von 22 auf 25°C. Die Reaktionsmischung
erhitzt man 3 1/2 Stunden auf 55°C unter Rühren, läßt
sie über Nacht stehen, filtriert sie, wäscht sie dreimal
mit je 25 ml Aceton und dampft das Acetonfiltrat ein.
Den Rückstand destilliert man bei 2,66 mbar, man erhält so
2,28 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin, Ausbeute 51,7%, Kp.: 120 bis
122°C/2,66 mbar, n=1,5050.
30,97 g (0,197 Mol) (±)-N-Methyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin löst man in 310 ml Aceton und fügt
dann 174,5 g (1,26 Mol) Kaliumcarbonat und eine 68%ige
Toluollösung von Propargylbromid (39,7 g, 0,227 Mol)
tropfenweise und unter Rühren innerhalb von 20 Minuten
zu. Die Temperatur der Mischung steigt von 26 auf 40°C.
Sie wird bei 55°C 6 1/2 Stunden gerührt, filtriert, mit
Aceton gewaschen und das Acetonfiltrat eingedampft. Den
Rückstand destilliert man bei 0,8 mbar, wobei man 16,25 g
(±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-
äthyl-amin erhält. Ausbeute 41,2%, Kp.: 90 bis 92°C
7,4 g (0,0443 Mol) (-)-N-Methyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin ([α]=-3,44° Äthanol) löst man in
60 ml Aceton und fügt dann 28,9 g (0,21 Mol) Kaliumcarbonat
sowie eine 60%ige Toluollösung von 7,56 g
(0,045 Mol) Propargylbromid tropfenweise unter Rühren zu.
Die erhaltene Reaktionsmischung rührt man bei 35 bis 40°C
3 bis 4 Stunden, filtriert, wäscht mit Aceton und dampft
das Acetonfiltrat ein. Den Rückstand destilliert man bei
2,66 mbar. Man erhält so 3,3 g (-)-N-Methyl-N-propinyl-[2-
(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-amin, Kp.: 120 bis 122°C,
n=1,5052. Das Hydrochlorid schmilzt bei 169 bis 171°C.
[α]=6,2° (Äthanol, c=2,4); [α]=-10,98°
(Wasser, c=2,9).
Eine wäßrige Lösung von 10 g (0,028 Mol) (-)-N-Methyl-
[2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-amin-(+)-tartrat-
Dihydrat (Smp.: 88 bis 91°C) macht man mit einer 40%igen
wäßrigen Natriumhydroxydlösung (pH 12 bis 13) alkalisch,
extrahiert die Lösung mit Dichlormethan und trocknet den
Dichlormethanextrakt über Natriumsulfat.
Der so erhaltenen Dichlormethanlösung tropft man 22,5 g
(0,16 Mol) Kaliumcarbonat und dann eine 60%ige Toluollösung
von 5,96 g Propargylbromid zu. Die
Reaktionsmischung rührt man bei Raumtemperatur 5 Stunden,
filtriert und extrahiert das Filtrat zunächst 4mal mit
je 25 ml 20%iger Essigsäure und danach 4mal mit je
25 ml 10%iger Salzsäure. Die wäßrigen Salzsäureextrakte
werden mit 40%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch
gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die
Dichlormethanlösung trocknet man und leitet
Chlorwasserstoffgas ein. Bei Zusatz von Petroläther
erhält man 2,28 g (-)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluor-
phenyl)-1-methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid. Smp.: 168 bis
170°C [α]=-10,89° (Wasser, c=2,5). Ausbeute
47,1%.
Aus 10 g (0,028 Mol) (-)-N-Methyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin-(+)-tartrat-Dihydrat setzt man die
Base in der in Beispiel 5 angegebenen Weise frei und
dampft dann die Dichlormethanlösung ein. Den Rückstand
löst man in 60 ml Aceton und fügt 22,5 g (0,16 Mol)
Kaliumcarbonat sowie eine 60%ige Toluollösung von
5,96 g Propargylbromid tropfenweise zu. Die Reaktionsmischung
rührt man bei Raumtemperatur 3 Stunden,
filtriert und dampft zur Trockene ein. Den Rückstand
löst man in Toluol und extrahiert mit 10%iger Salzsäure.
Den wäßrigen Säureextrakt macht man mit einer 40%igen
Natriumhydroxydlösung alkalisch bis auf pH 12 bis 13 und
extrahiert dann mit Toluol. Die Toluollösung trocknet
man und säuert sie dann mit 31%igem äthanolischem
Chlorwasserstoff auf pH 3 an. Das ausgefallene
kristalline Produkt filtriert man ab, wäscht es mit
kaltem Aceton und trocknet es. Man erhält so 2,05 g
eines Produktes, das mit der nach Beispiel 5
hergestellten Verbindung identisch ist. Ausbeute 40,6%.
Zu 10 g (0,028 Mol) (-)-N-Methyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin-(+)-tartrat-Dihydrat gemäß Beispiel 5
gibt man eine Lösung von 7,5 g Natriumhydroxid in 25 ml
Wasser und fügt 17 ml Toluol zu. Die Mischung rührt man
30 Minuten, trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige
Phase 3mal mit je 6 ml Toluol.
Die so erhaltene Toluollösung gibt man zu einer Lösung
von 1,37 g Natriumhydroxyd, 0,04 g Benzyl-diäthylammoniumchlorid
und 5 ml Wasser. Dann tropft man der
Mischung 4,1 g Propargylbromid zu und rührt die
Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur. Die
Phasen trennt man und extrahiert die Toluolschicht 2mal
mit je 7 ml 5%iger Essigsäure und 2mal mit je 10 ml
10%iger Salzsäure. Der wäßrig-saure Extrakt wird mit
40%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann
mit Toluol extrahiert. Man trocknet die Toluollösung,
säuert sie dann mit einem 30%igem äthanolischen
Chlorwasserstoff auf pH 3 an, filtriert das ausgefallene
kristalline Produkt ab, wäscht es mit kaltem Aceton und
trocknet es. Man erhält so 2,72 g eines Produktes, das
mit dem nach Beispiel 5 erhaltenen Produkt identisch ist.
Aus 10 g (0,028 Mol) (-)-N-Methyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin-(+)-tartrat-Dihydrat setzt man die
Base frei, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist. Zu der
getrockneten Toluollösung gibt man 24,7 g (0,17 Mol)
Kaliumcarbonat und danach eine 60%ige Toluollösung von
3,66 g (0,03 Mol) Propargylbromid tropfenweise zu. Die
Reaktionsmischung rührt man bei Raumtemperatur, filtriert
sie und extrahiert das erhaltene Toluolfiltrat 2mal mit
je 7 ml 5%iger Essigsäure und 2mal mit je 10 ml 10%iger
Salzsäure. Der wäßrige saure Extrakt wird in der in
Beispiel 7 angegebenen Weise aufgearbeitet, wobei man
2,6 g eines Produktes erhält, das identisch mit dem
gemäß Beispiel 5 hergestellten Produkt ist.
Zu einer Lösung von 8,3 g (0,05 Mol) (±)-N-Methyl-[2-(4-
fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-amin, 5,4 g (0,1 Mol)
Propargylaldehyd und 100 ml 96%igem Äthanol gibt man
3 g mit Mercurichlorid aktivierte Aluminiumfolie in
Portionen bei 20 bis 30°C, rührt die Mischung 24 Stunden
bei Raumtemperatur, filtriert und dampft das Filtrat ein.
Den Rückstand löst man in 10%iger Salzsäure, extrahiert
mit Benzol, macht mit einer 40%igen Natriumhydroxydlösung
alkalisch und extrahiert erneut mit Benzol. Die
Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Den
Rückstand destilliert man im Vakuum bei 2,66 mbar. Man
erhält so 5,6 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin. Kp.: 120 bis 123°C/2,66 mbar
n=1,5055. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 130 bis
132°C.
10 g (0,065 Mol) 4-Fluor-phenyl-aceton und 5,3 g (0,097 Mol)
Propargylamin löst man in 55 ml 96%igem Alkohol.
Die Lösung rührt man eine halbe Stunde bei 60°C und gibt
dann 1,75 g mit Mercurichlorid aktivierte Aluminiumfolie
zu. Die Reaktionsmischung läßt man über Nacht stehen,
gibt dann 15 ml einer 40%igen Natriumhydroxydlösung zu,
destilliert den Alkohol ab und extrahiert den Rückstand
mit Benzol. Die Benzollösung extrahiert man mit 10%iger
Salzsäure, macht die wäßrige saure Phase alkalisch und
extrahiert mit Benzol. Nach Trocknen wird die Benzolphase
eingedampft und der Rückstand im Vakuum
destilliert. Man erhält so 4,9 g (±)-N-Propinyl-[2-(4-
fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-amin, Ausbeute 36%. Kp.:
134 bis 140°C/22,6 mbar, n=1,5031.
4 g der erhaltenen Verbindung löst man in 25 ml Aceton,
gibt dann 4 g Kaliumcarbonat und 4 g Methyljodid zu,
erhitzt die erhaltene Reaktionsmischung 2 Stunden unter
Rückfluß, filtriert und dampft ein. Den Rückstand löst
man in 10%iger Salzsäure, klärt, filtriert, macht mit
40%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch und extrahiert
mit Toluol. Nach Trocknen der Toluollösung wird mit
äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert, das
ausgefallene Produkt filtriert und getrocknet. Man erhält
so 3,1 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid, Smp.: 131 bis 133°C.
Zu einer Lösung von 6,0 g (0,036 Mol) (±)-N-Methyl-[2-
(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-amin und 60 ml Aceton
gibt man 33,6 g (0,24 Mol) Kaliumcarbonat und danach
7,45 g (0,037 Mol) 2,3-Dibrom-propen tropfenweise bei
25 bis 30°C unter Rühren innerhalb von 20 bis 25 Minuten.
Die Reaktionsmischung erhitzt man 6 Stunden unter
Rückfluß, filtriert und dampft ein. Den Rückstand
destilliert man im Vakuum bei 5,32 bis 6,65 mbar. Man erhält
so 6,52 g (±)-N-Methyl-N-(2-brom-propenyl-3)-[2-(4-
fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-amin, Ausbeute 63,3%.
Kp.: 142 bis 143°C, n=1,5234.
2,5 g des erhaltenen Produktes löst man in 35 ml Äthanol,
gibt 5 ml einer 50%igen Kaliumhydroxydlösung zu, erhitzt
die Reaktionsmischung 16 Stunden unter Rückfluß und
dampft ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf und
extrahiert mit Benzol. Nach Trocknen der Benzollösung
säuert man mit äthanolischem Chlorwasserstoff an. Das
ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet.
Man erhält so 2,2 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluor-
phenyl)-1-methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid, Smp.: 131 bis
133°C.
16,7 g (±)-N-Methyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-
amin löst man in 150 ml Aceton und gibt 69,2 g Natriumcarbonat
unter Rühren zu. Nach Zusatz von 13,3 g Allylbromid
erhitzt man die Reaktionsmischung 8 Stunden unter
Rückfluß, kühlt sie dann und filtriert sie. Das Filtrat
wird eingedampft und im Vakuum destilliert. Man erhält
15,2 g (±)-N-Methyl-N-(2-propenyl)-[2-(4-fluor-phenyl)-
1-methyl]-äthyl-amin. Das Produkt löst man in 100 ml
Tetrachlorkohlenstoff und tropft 11,8 g Brom zu. Nach 8 Stunden
Rühren dampft man die Lösung ein, löst den
Rückstand in 400 ml Äthanol, gibt 100 ml einer 50 Gew.-%igen
wäßrigen Natriumhydroxydlösung zu und erhitzt
die Reaktionsmischung 20 Stunden unter Rückfluß. Nach
Verdampfen des Äthanols gibt man Wasser zu und
extrahiert die Mischung mit Benzol. Die Benzollösung
extrahiert man mit 2 N-Salzsäure, gibt eine
Natriumhydroxydlösung zu und wiederholt die Extraktion
mit Benzol. Den Benzolextrakt trocknet man über Natriumsulfat,
filtriert und dampft ihn ein. Nach Destillation
im Vakuum erhält man 5,6 g (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-
[2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-amin als Rückstand.
Kp.: (0,8 mbar) 90 bis 93°C.
10 g 4-Fluor-phenylaceton und 6,9 g N-Methyl-propargylamin
löst man in 60 ml 96%igem Äthanol, fügt 1,8 g
mit Mercurichlorid aktivierte Aluminiumfolie bei 60°C zu,
rührt die Mischung 10 Stunden, filtriert und dampft dann
ein. Den Rückstand löst man in 10%iger Salzsäure und
extrahiert mit Benzol. Die wäßrige Schicht macht man
alkalisch, extrahiert mit Benzol, trocknet dann den
Benzolextrakt und dampft ein. Den Rückstand destilliert
man im Vakuum. Man erhält so 5,1 g (±)-N-Methyl-N-(2-
propinyl)-[2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-amin.
Kp.: (2,66 mbar)=120 bis 123°C, n=1,5058.
1,72 g 1-(4-Fluor-phenyl)-2-chlor-propan (Acta Chim. Acad.
Sci. Hung. 79 (1973) 433) und 1,4 g N-Methyl-propargylamin
erhitzt man in einem geschlossenen Rohr für 5 Stunden,
löst die erhaltene Reaktionsmischung in 30%iger
wäßriger äthanolischer Salzsäure und dampft ein. Aus dem
Rückstand erhält man 0,35 g (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-
[2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid.
Smp.: 130 bis 132°C.
Einer Lösung von 8,2 g (0,05 Mol) (±)-N-Methyl-2-(4-
amino-phenyl)-1-methyl-äthyl-amin (HU-PS 1 54 060) in
30 ml 56%iger Fluorborsäure und 3,5 g (0,051 Mol)
Natriumnitrit in 25 ml Wasser tropft man gleichzeitig
in 100 ml 56%iger Fluorborsäure unter Rühren und Kühlen
bei -5 bis -7°C, so daß während der Zugabe ein geringer
Überschuß an Nitritlösung in der Reaktionsmischung
aufrechterhalten wird. Die Mischung rührt man dann
weitere 30 Minuten bei -5 bis -7°C und gibt dann in
kleinen Anteilen 2,5 g frisch hergestelltes Kupfer[I]-
chlorid zu. Die Mischung rührt man noch 2 Stunden bei
Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 80 bis 90°C. Nach
dem Abkühlen extrahiert man die Mischung mit Äther und
macht die wäßrige saure Schicht mit konzentriertem
Ammoniumhydroxyd alkalisch, danach wird mit Benzol
extrahiert. Den Benzolextrakt dampft man nach dem
Trocknen ein und destilliert den Rückstand bei 13,3 mbar.
Als Hauptfraktion erhält man 5,6 g (±)-N-Methyl-2-(4-
fluor-phenyl)-1-methyl-äthyl-amin (Kp.: 87 bis 90°C/13,3 mbar,
die in der in Beispiel 2 angegebenen Weise mit
Propargyl-bromid umgesetzt werden. Die weitere
Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2. So erhält man
3,8 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl-äthyl]-amin. Kp.: 120 bis 123°C/2,66 mbar,
n=1,5054.
Zu 7,65 g (0,05 Mol) (±)-2-(4-Fluor-phenyl)-1-methyl-
äthyl-amin (BE-PS 6 09 630) in 25 ml Benzol gibt man 5,3 g
(0,05 Mol) destillierten Benzaldehyd, läßt die Lösung
über Nacht stehen und trocknet sie. Zu der trockenen
Lösung gibt man 6,3 g (0,05 Mol) Dimethylsulfat, erhitzt
die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß und fügt nach
Kühlen unter Rühren eine Lösung von 2 ml konzentrierter
Salzsäure in 50 ml Wasser zu. Nach einer Stunde Rühren
trennt man die beiden Schichten, macht die wäßrig-saure
Schicht mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit
Benzol. Die Benzollösung trocknet man, dampft sie ein
und destilliert den Rückstand im Vakuum. Die Hauptfraktion
(4,15 g, Kp.: 87 bis 90°C/13,3 mbar) löst man
in 40 ml Toluol und gibt nach Zusatz von 23,5 g (0,17 Mol)
Kaliumcarbonat eine Lösung von 3,65 g (0,031 Mol)
Propargyl-bromid in 60%igem Toluol tropfenweise zu und
rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur. Die so erhaltene
Mischung filtriert man und säuert das Filtrat mit
31%igem äthanolischem Chlorwasserstoff bis auf pH 3 an.
Das so erhaltene kristalline Produkt filtriert man ab
und kristallisiert es aus einer Mischung von Äthanol und
Äther um. Man erhält so 2,1 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-
[2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-1-äthyl-amin-Hydrochlorid
Smp.: 130 bis 132°C.
Es werden folgende Symbole benutzt:
IA = (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluor-phenyl)-
1-methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid,
IB = (-)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluor-phenyl)- 1-methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid,
pClP = (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-chlor-phenyl)- 1-methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid und
pBrP = (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-brom-phenyl)- 1-methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid,
IB = (-)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluor-phenyl)- 1-methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid,
pClP = (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-chlor-phenyl)- 1-methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid und
pBrP = (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-brom-phenyl)- 1-methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid,
Methode: Biochem. Pharmacol. 1963, 12, 1417, 1978, 27, 1739.
Substrate:
MAO-B: ¹⁴C-PEA: 0,2 mM; spec. act. 0,5 µCi/ml.
MAO-A: ¹⁴C-5HT: 5,0 mM; spec. act. 0,25 µCi/ml.
MAO-B: ¹⁴C-PEA: 0,2 mM; spec. act. 0,5 µCi/ml.
MAO-A: ¹⁴C-5HT: 5,0 mM; spec. act. 0,25 µCi/ml.
Methode:
Aus dem Hirn von männlichen CFY-Ratten, Gewicht 200 bis 250 g wurden die Mitochondrien in der folgenden Weise präpariert:
nach dem Köpfen wurde ein Gewebe- Homogenisat in 0,25 M Saccharose hergestellt. Es wurde bei 1000 g 10 Minuten zentrifugiert, und die überstehende Lösung wurde weitere 15 Minuten bei 9000 g zentrifugiert. Das erhaltene Sediment wurde in 0,25 M Saccharose aufgenommen.
Aus dem Hirn von männlichen CFY-Ratten, Gewicht 200 bis 250 g wurden die Mitochondrien in der folgenden Weise präpariert:
nach dem Köpfen wurde ein Gewebe- Homogenisat in 0,25 M Saccharose hergestellt. Es wurde bei 1000 g 10 Minuten zentrifugiert, und die überstehende Lösung wurde weitere 15 Minuten bei 9000 g zentrifugiert. Das erhaltene Sediment wurde in 0,25 M Saccharose aufgenommen.
Substrate:
MAO-A: 6 × 10-⁴ M 5HT
MAO-B: 2 × 10-⁵ M PEA
MAO-A: 6 × 10-⁴ M 5HT
MAO-B: 2 × 10-⁵ M PEA
Ergebnisse:
IC₅₀-Werte (M) der Verbindung IA:
MAO-A: 5 × 10-⁵
MAO-B: 3 × 10-⁸
IC₅₀-Werte (M) der Verbindung IA:
MAO-A: 5 × 10-⁵
MAO-B: 3 × 10-⁸
Methode:
Die Ratten wurden s.c. mit verschiedenen Dosen der Substanzen behandelt, und 4 Stunden nach der Applikation der Substanzen wurden die Organe herausgenommen und die MAO-Aktivität gemessen wie unter 1.1.1.
Die Ratten wurden s.c. mit verschiedenen Dosen der Substanzen behandelt, und 4 Stunden nach der Applikation der Substanzen wurden die Organe herausgenommen und die MAO-Aktivität gemessen wie unter 1.1.1.
Nach einer Behandlung von 21 Tagen (tägliche
Dosis: 0,25 mg/kg IA, s.c.) betrug die MAO-B-
Hemmung 92 bis 94% - ausgedrückt in % der
Kontrolle - und die MAO-Hemmung 0%.
Es wurden für die Experimente Kaninchen beiderlei
Geschlechts mit einem Gewicht von 2 bis 4 kg
verwendet. Die Tiere wurden durch einen Genickschlag
getötet und sofort das Herz herausgenommen und in
eine oxygenierte Krebslösung gelegt. Zusammensetzung
der Krebslösung (mMol/l): NaCl 111, KCl 4,7, CaCl₂
2,52, MgSO₄ 1,64, NaHCO₃ 25, KH₂PO₄ 1,2, Glucose 11.
Das Blutgefäß wurde vom Bindegewebe gereinigt und
eine 1,5 mm weite Spirale aus dem Gewebe
ausgeschnitten. Das so erhaltene Blutgefäß-Segment
wurde in 5 ml Organbad mit einer Krebslösung
gegeben, durch die eine Gasmischung aus 95% O₂+5% CO₂
hindurchgeleitet und die mit einem
Thermostat auf 37°C gehalten wurde. Die mechanische
Aktivität wurde auf einem semiisometrischen
Kompensograph bei 1 g Vorlast registriert.
Die Tyramin-Aufnahme wurde bei diesem Präparat durch
Verbindung IB in Abhängigkeit von der Dosis gehemmt
IC₅₀=4,5×10-⁵ M.
Methode: J. Pharm. Exp. Ther. (1969) 165, 78-86
- 4.1. Aktivität, die die Nickhaut von anästhesierten Katzen stimulieren. Die Nickhaut wird bei i. v.- Verabreichung in Abhängigkeit von der Dosis durch PEA kontrahiert. Die Kurven der PEA- Kontraktionswirkung werden bei i. v.- Verabreichung der Verbindung IA bei einer Dosis von 0,1 oder 0,25 mg/kg in Abhängigkeit von der Dosis nach links verschoben.
- 4.2. Zunahme des durch PEA induzierten stereotypen
Verhaltens.
Methode: Arzneimittel Forsch. (Drug Research) 22, 1178 (1972)
- Die 40 mg/kg PEA-Aktivität wird durch die Verbindung IA bei einer Dosis von 0,05 bis 0,25 mg/kg s.c. in Abhängigkeit von der Dosis potenziert.
Die Verbindung IA hemmt nicht in einer Dosis
von 15 mg/kg (Methode: Knoll 1963) die Aufhebung
des Reflexes bei Ratten.
Die Verbindung IA erhöht bei einer Dosis von
5 mg/kg nicht den Metabolismus von Ratten
(Methode: Issekutz 1942).
Die Tests wurden nach 96stündigem Hungern an
Ratten (n=10-13) durchgeführt.
Durch s.c.-Verabreichung der Verbindung IA in
einer Dosis von 5 mg/kg wurde hauptsächlich die
1 Stunde Nahrungsmittel-Aufnahme signifikant
herabgesetzt und durch höhere Dosen (10 bis
15 mg/kg s.c.) wurde die 5 Stunden
Nahrungsmittel-Aufnahme signifikant
herabgesetzt.
Die durch 3 mg/kg Tetrabenazin induzierte
Katatonie wurde in Abhängigkeit von der Dosis
sowohl durch Verbindung IA als auch IB gehemmt.
ED₅₀-IA = 2,6 mg/kg.
ED₅₀-IB = 2,9 mg/kg.
ED₅₀-IA = 2,6 mg/kg.
ED₅₀-IB = 2,9 mg/kg.
Bei trägen männlichen Ratten erwies sich die
Verbindung IA als ein starkes lang andauerndes
Stimulanz. Auf Grund der aphrodisischen Wirkung
einer einzigen Dosis (0,1 mg/kg und 0,25 mg/kg Rest)
wurde die Anzahl der Ejakulationen 24 Stunden bzw.
2 bis 3 und 4 Wochen nach der Verabreichung - bezogen
auf die Kontrolle - stark erhöht. (Methode: Medical
science 33, 179-180, 1982).
Die Untersuchungen wurden an männlichen und
weiblichen CFY Albino-Ratten mit einem Gewicht von
100 bis 120 g durchgeführt. Die Verbindungen wurden
i.v. verabreicht, und die Tiere wurden 48 Stunden
beobachtet.
Die folgenden Komponenten
10 g (±)-N-Methyl-N-propargyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid,
6 g Talcum,
6 g Magnesium-stearat,
20 g Polyvidon,
90 g Kornstärke und
160 g Lactose
6 g Talcum,
6 g Magnesium-stearat,
20 g Polyvidon,
90 g Kornstärke und
160 g Lactose
wurden homogenisiert und aus der erhaltenen Mischung
1000 Tabletten gepreßt.
Die folgenden Komponenten
110 g (-)-N-Methyl-N-propargyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-
methyl]-äthyl-amin-Hydrochlorid,
7 g Talcum,
5 g Magnesium-stearat,
20 g Polyvidon,
100 g Kartoffelstärke und
150 g Lactose
7 g Talcum,
5 g Magnesium-stearat,
20 g Polyvidon,
100 g Kartoffelstärke und
150 g Lactose
wurden miteinander vermischt, homogenisiert und aus der
erhaltenen Mischung 1000 Tabletten gepreßt.
Claims (11)
1. N-[2-(4-Fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-N-methyl-N-propinyl-amin der
Formel
sowie dessen optisch aktiven Verbindungen und Salze.
2. (-)-N-[2-(4-Fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-N-methyl-N-propinyl-amin
und dessen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung von N-[2-(4-Fluor-phenyl)-1-methyl]-äthyl-
N-methyl-N-propinyl-amin der Formel I sowie dessen optisch aktive Formen
und Salze,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
- a) ein Amin der allgemeinen Formel
worin
R⁴ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls halogensubstituierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 3 C-Atomen und
R⁵ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, - a₁) mit einem Phenylacetonderivat der allgemeinen Formel
worin
R² Fluor oder eine Nitro-, Amino- oder Diazonium-Gruppe bedeutet,
umsetzt und das so erhaltene Ketimin oder Oxyamin reduziert, oder - a₂) mit einem Phenyl-isopropyl-derivat der allgemeinen Formel
worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
X Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe ist, umsetzt und
in dem nach Variante a₁) oder a₂) erhaltenen Amin der allgemeinen Formel worin
R², R⁴ und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in beliebiger Reihenfolge, wenn notwendig, die R²-Gruppe über das Diazoniumfluorborat in Fluor und/oder die R⁴-Gruppe in Propinyl und/oder die R⁵-Gruppe in Methyl überführt, oder - b) in einem Amin der allgemeinen Formel
worin
R² die oben angegebene Bedeutung hat,
in beliebiger Reihenfolge die Aminogruppe methyliert und propinyliert und gegebenenfalls die Gruppe R² über das Diazoniumfluorborat in Fluor überführt, und gegebenenfalls das so erhaltene Propinylamin der Formel I in ein Salz mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure überführt oder aus einem Salz die Base freisetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise zur
Durchführung der Propinylierung die Amine der Formeln XII bzw. XI mit
Formaldehyd und Acetylen umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise zur
Durchführung der Propinylierung die Amine der Formeln XII bzw. XI zunächst
mit den entsprechenden Halogenpropyl- bzw. Halogenpropenyl-derivaten
umsetzt und dann aus den erhaltenen Reaktionsprodukten durch Behandlung
mit einer Base oder thermisch Halogenwasserstoff abspaltet.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise zur
Durchführung der Methylierung die Amine XII bzw. XI mit Formaldehyd und
Ameisensäure oder mit Methylhalogenid, Dimethylsulfat
oder Methylschwefelsäure umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise zur
Überführung der Gruppe R² in Fluor in einem Amin der allgemeinen Formel XII
in dem
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und
R² eine Nitro-, Amino- oder Diazoniumgruppe ist,
die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, die Aminogruppe diazotiert und aus der erhaltenen Diazoniumverbindung über das Diazoniumfluorborat der Fluorsubstituent einführt.
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und
R² eine Nitro-, Amino- oder Diazoniumgruppe ist,
die Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert, die Aminogruppe diazotiert und aus der erhaltenen Diazoniumverbindung über das Diazoniumfluorborat der Fluorsubstituent einführt.
8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise zur
Herstellung der optisch aktiven Verbindungen entweder als Ausgangsverbindung
die Amine der allgemeinen Formel
in denen
R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen,
in der optisch aktiven Form einsetzt, oder das als Endprodukt erhaltene Amin der Formel I in die optischen Antipoden trennt.
R², R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ und R⁵ aber nicht gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen,
in der optisch aktiven Form einsetzt, oder das als Endprodukt erhaltene Amin der Formel I in die optischen Antipoden trennt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trennung
in die optischen Antipoden in an sich bekannter Weise, durch Umsetzung mit einer optisch
aktiven Säure unter Bildung eines Paares von diastereomeren Salzen,
durchführt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise das Amin der Formel I in ein mit
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Ameisen-, Malein-, Wein-, Milch-, 3,5-
Dinitro-benzoe-, Citronen- oder Oxalsäure, gebildetes Salz überführt.
11. Pharmazeutische Präparate, die die Amine der Ansprüche 1 oder 2
als aktive Bestandteile und gegebenenfalls pharmazeutisch
verträgliche Träger enthalten.
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