DE3590241T - Neues Arzneimittel und dessen Herstellung - Google Patents

Neues Arzneimittel und dessen Herstellung

Info

Publication number
DE3590241T
DE3590241T DE19853590241 DE3590241T DE3590241T DE 3590241 T DE3590241 T DE 3590241T DE 19853590241 DE19853590241 DE 19853590241 DE 3590241 T DE3590241 T DE 3590241T DE 3590241 T DE3590241 T DE 3590241T
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
group
acid
methyl
given above
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19853590241
Other languages
English (en)
Other versions
DE3590241C2 (de
Inventor
Zoltán ECSERY
József KNOLL
Károly Sopron Mozsolics
Eva Somfai
Eva Budapest Szinnyei
Zoltán TÖRÖK
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Publication of DE3590241T publication Critical patent/DE3590241T/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Besc h rei bung
Ein neues Arzneimittel und dessen Herstellung.
Die Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel sowie dessen Herstellung. Das ArzneimitteI wirkt hauptsächlich als selektiver MAO-B-Inhibitor, der die Aufnahme der biogenen Amine und Tyramin im Organismus hemmt.
Die/Erfindung betrifft die biologisch aktive Verbindung der Formel
CH3 CH3
CH2CH - N - CH2 - C = CH (I)
dessen Salze, sowie Verfahren zur Herstellung der aktiven Ingredienzien sowie' pharmazeutische Kompositionen, die das aktive Ingredie'nz oder dessen Salze enthalten.
In den HU-PSs 154 060 und 154 655 sind Verfahren zur Herstellung von PhenyIisopropyI amin-derivat en und deren optisch aktiven Derivaten beschrieben, wobei in der HU-PS 154 060 auf die koronar-dilatatorise he, dia ha l'luz inogene , d spr essant e , t r ansqui L lant e , analgetische sowie die die Abmagerung bewirkende Aktivität der Verbindungen und in der HU-PS 154 655 auf die Monoamino-Oxidase-(MAO)-Hemmwirkung der optisch aktiven Verbindung hingewiesen worden -ist.
Die Erfindung betrifft das N-[2-(4-FluorphenyL)-1-met hylj-äthy I-N-methy I-N-propinyI-amiη, dessin Isomere und Salze, die in der Literatur noch nicht beschrieben
worden sind.
Die Verbindungen der Formel I, deren Isomere und deren SaLze stellen nach den erhaltenen experimentellen Daten ausgezeichnete MAO-Hemmsubstanzen dar. Ihre MAO-B-Blockierungsselektivität ist gut. Sie weisen auch eine lang anhaltende aphrodisische Aktivität auf. Ihre Toxiζitätseigenschatten sind auch ausgezeichnet. Es ist sehr wichtig, daß die Verbindungen außer diesen Aktivitäten eine Hsmniwi rkCing a>jf dis Aufnahme von bioqenen Aminen und Tyramin aufweisen.
Auf Grund dieser Eigenschaften ist das Produkt der Erfindung insbesondere für die Behandlung älterer Menschen geeignet. In höherem Lebensalter können durch die Verabreichung der Verbindung der Formel I die Stimmungselemente verbessert, die sexuelle Aktivität stimuliert, die motorischen Veränderungen inhibiert, durch kontinuierliche Verabreichung der Verbindung, und die Lebensqualität älterer Menschen verbessert werden. Das Produkt stellt ein Präparat dar, das vermutlich den Folgen der altersbedingten Abnahme der Dopamin- r Konzentration im Gehirn entgegenwirkt. Es erleichtert die dopaminergisehs Modulation im Gehirn ohne Einwirkung auf den postsynaptise hen Dopamin-Rezeptor, es bleibt während jahrelanger Verabreichung wirksam und ist im wesentlichen frei von Nebenwirkungen.
Sofern nicht ausdrücklich auf ein spezielles Isomer oder Salz Bezug genommen wird, sind unter dem Produkt der Erfindung alle Isomere und Salze der Verbindung der Formel I zu verstehen.
Die Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß in Verbindungen der Gruppe der N-AIky l-N-pheny la Iky l-aminen die Stellung der Substituenten im Phenylring und die Art der Substituenten das Molekül so stark beeinflussen, daß
eine VeraL Igemeinerung zu Irrtümern führen könnte.
So war auf Grund der bekannten und ausführlich beschriebenen Verbindungen des Standes der Technik nicht zu erwarten, daß die Verbindung der Erfindung die gefundenen speziellen biologischen Aktivitäten aufweisen würde.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von N-L2-(4-Fluor-phenyl)-1-methyt]-äthyl-N-methyl-N-propinyl-amiη, dessen Isomeren und Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Pheny l-isopropyI-derivat der allgemeinen Formel
CH.
3
H
CH- - C ^^A (II)
ι 2 '
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-R1 (III) ,
R Methyl oder Propinyl oder eine Gruppe, die in
Methyl oder Propinyl übergeführt werden kann, R Fluor oder eine Gruppe, die in F luor übergeführt
werdenkann, und
A und B Gruppen bedeuten, die bei Reaktion miteinander eine bivalente Gruppe der allgemeinen Formel
R1
-H-
bilden, oder diese bivalente Gruppe umfassen, wobei A durch eine Einfach- oder eine Doppelbindung mit dem C-Atom verbunden ist, das bei Vorliegen einer Doppelbindung kein H-Atom t rag en kann ,
umsetzt,
in dem erhaltenen Amin der allgemeinen Formel
CH3 CH3
CH-, - CH - N .- CH, - C Ξ CH (V) ,
wenn notwendig, die Gruppe R in FLuor überführt, und/
in dem erhaltenen Amin der allgemeinen Formel
CH3 CH3
CH2 - CH - NH (IV) ,
wenn notwendig, in einer oder in mehreren Stufen die PropinyLgruppe aufbaut und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH-, - CH - NH - CH_ - C E CH (ΧΙΐί)
R die oben angegebene Bedeutung hat, der N-Methy Lierung unterwirft,
wobei die drei Letztgenannten Stufen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können, und gewunschtenfalLs das erhaltene PropinyLamin der Formel I in ein SaLz mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure überführt oder aus einem Salz die Base freisetzt.
Nach einer Durchführungform des Verfahrens der Erfindung wird ein Amiη der allgemeinen Formel
R5
HN - R4 (VIII),
R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls halogensubstituierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 3 C-Atomen und
R Wasserstoff oder Methyl bedeuten, mit einem PhenyIac etonderivat der allgemeinen Formel
CHp - CO - CH- (IX) ,
R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt. Bei dieser Reaktion wird als Zwischenprodukt das entsprechende Ketimin oder Oxyamin gebildet, das danach reduziert wird. Die Reduktion kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch katalytische Hydrierung oder mit nascierendem Wasserstoff, durchgeführt werden. In der
so erhaltenen Verbindung wird, wenn notwendig, die R Gruppe in Propinyl und/oder die R -Gruppe in Methyl umgewandelt. Diese Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.
Nach einer weiteren Durchführungsform des Verfahrens der Erfindung wird ein Aminder allgemeinen Formel
R5
HN - R4 (VIII) '
4 5
R und R die oben angegebene Bedeutung haben.
mit einem PhenyL-isopropyL-derivat der allgemeinen Formel
CH-, - CH - X (X) ,
R die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen oder eine SuIf onsäureester-gruppe ist, umgesetzt. Hat X die Bedeutung eines Halogens, ist es vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod. Hat X die Bedeutung einer Su Ifonsäureestergruppe, so ist es vorzugsweise ein Alkyl-sulfonyloxy- (z.B. Met hyl-suIfony loxy-) oder ein Ary L-su If ony loxy- rest (vorzugsweise Benzo l-su Lf ony Loxy> p-To luo l-su Lf ony Loxy- oder p-Erom-su If ony loxy-rest etch Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Säurebinders durchgeführt. In der so erhaltenen
2 K
Verbindung kann, wenn notwendig, R in Fluor und/oder R in Propinyl und/oder R in Methyl umgewandelt werden. Diese Reaktionen können in beliebige Reihenfolge durchgeführt werden.
Nach einer weiteren Durchführungsform des Verfahrens der Erfindung wird ein Amin der allgemeinen Formel
CH3
- CH - NH2 (XI) ,
R die oben angegebene Bedeutung hat, der Methy lierung' und der PropinyLierung, die in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können, unterworfen .
Die PropinyLierung kann stufenweise durchgeführt werden, indem zunächst eine HaLogenpropyL- oder -propenyLgruppe in das MoLeküL eingeführt wird.
So kann das Amin der aLLgemeinen FormeL XI mit 1,2-Dibrom-propen zu dem 2-Brom-propenyL-derivat umgesetzt werden, das durch Bromwasserstoff-AbspaLtung in das gewünschte PropinyL-derivat übergeführt wird. Die Bromwasserst off-AbspaLtung aus dem 2-Brom-propenyL-derivat kann durch BehandLung mit einer Base oder durch thermische Einwirkung erzieLt werden.
ZUr Durchführung der Met hy Lierungsreaktipn gemäß, Erfindung kann ein Amin der aLLgemeinen FormeL XIII,
R die oben angegebene Bedeutung hat, mit FormaLdehyd und Ameisensäure umgesetzt werden. Es kann aber auch ein Amin der aLLgemeinen FormeL XIII mit einem MethyLester umgesetzt werden. ALs Met hy LierungsmitteL können Met hyLhaLogen id (z.B. Met hyLbromid), Dimethy LsuLf at, MethyLschwefeLsäure oder TrimethyL-phosphat verwendet werden.
Nach einer weiteren Durchführungsform des Verfahrens der Erfindung kann in Verbindungen, die kein FLuor ent ha Lt en, das FLuor in irgendeiner geeigneten Stufe der Synthese eingeführt werden. So kann auch bei Verwendung einer Verbindung der aLLgemeinen FormeL
CH3 CH3
- CH - N - CH0 -C = CH CVI)
oder der aLLgemeinen FormeL
3
CH^ - CH - N - R4 (XU) /
i C
R und R die oben angegebene Bedeutung haben und
R Nitro, Amino oder Diazonium ist,
als Ausgangsmateria L so vorgegangen werden, daß die Nitrogruppe reduziert, dann die so erhaltene Aminogruppe diazotiert und danach aus der so erhaltenen Diazoniumgruppe - nach Umwandlung in Diazonium-fluor-borat der F luorsubstituent gebildet wird.
Das Verfahren der Erfindung umfaßt auch die Herstellung der Verbindung der Formel I in racemischer und optisch aktiver Form. Sollen optisch einheitliche Antipoden hergestellt werden, muß eine Resolutionsstufe in irgendeiner geeigneten Stufe der Synthese durchgeführt werden. Die Resolution kann zu Beginn der Synthese beim Ausgangsmaterial durchgeführt werden. In diesem Fall wird zur Synthese ein links- oder rechts-drehendes Ausgangsmaterial der allgemeinen Formeln II, IV, V, Viii
3 3
CH^-CH-N-R4 (VII) ,
CH^
2 4
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder XIII verwendet. (CA. 14 (1920) 745, HU-PSs 154 und 169 844.)
Man kann auch in der Weise vorgehen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln I oder VI der
AO-
ResoLution unterwirft. Die Reaktion kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, indem man unter Verwendung einer geeigneten optisch aktiven Säure (z.B. Weinsäure oder Di benz.oy l-wei nsäure ) ein d i astereomeres Paar von SaLzen bildet.
Die öligen, I ipoid-lösIichen Verbindungen der Erfindung können in wasserlösliche Salze übergeführt bzw. aus den Salzen können die Basen freigesetzt werden. So können mit Ch lorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, 3,5-Dinitro-benzoesäure, Citronensäure oder Oxalsäure die entsprechenden Salze hergestellt werden. Die biologisch inerten oder verträglichen Salze sowie die freien Basen sind für die Anwendung in der Humanmedizin geeignet.
Außer den Verbindungen der Formel I betrifft die Erfindung auch pharmazeutische Kompositionen, die Verbindungen der Formel I sowie deren Salze enthalten.
Die pharmazeutischen Kompositionen können in an sich bekannter Weise in Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Emulsionen bzw. Injektionen hergestellt werden und gegebenenfalls Additive, Trägermateria lien, Gleitmittel sowie Füllmittel enthalten.
Ein Teil der Ausgangsmaterialien, insbesondere die durch Fluor substituierten Derivate, sind nicht aus der Literatur bekannt; deshalb ist die Herstellung dieser Verbindungen kurz in den Beispielen beschrieben.
Die pharmazeutischen Kompositionen gemäß Erfindung können Erwachsenen in folgenden Mengen verabreicht werden: als geriatrisches Präparat 1 bis 5 mg, als Aufnahme inhibierendes Antidepressant 20 bis 50 mg und
als Präparat gegen die Parkinson-Krankheit 5 bis 10 mg pro Tag .
/te-
Bei spi et 1
8,28 g (0.0495 MoL) <+_) -N-Met hy L- \2- (4-f Luor-pheny L) -1 methy L]-äthy L-amin (J . Am . Chem . Soc . ££,1009-1011) Löst man in 45 ml ToLuoL. Der so erhaltenen Lösung gibt man 0,078 g Benzyl-triäthyl-ammoniurneh lor id und paraLLeL dazu 6,48 g (0,0545 MoL) PropargyIbromid sowie eine Lösung von 2/17 g (0,0543 MoL) Natriumhydroxyd in 7,5 ml Wasser tropfenweise und unter Rühren innerhalb von 5 Minuten zu. Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt von 23 bis 26 C. Bei 26 bis 280C rührt man die Reaktionsmischung 20 Stunden, trennt danach die beiden Phasen, trocknet die ToLuoLschicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird bei 80 bis 820C / 0,1 Hgmm destilliert", wobei man 5,05 g (+_) -N-Met hy L -N-propiny L- {2 -(4-f luor-pheny L) -1-m ethyl] äthyl-amin erhält, η = 1,5050. Das Hydrochlorid schmilzt bei 132 bis 1330C (aus "Äthanol und Äther).
Analyse für Formel C13H17NClF
Berechnet %: C = 65,59, H = 7,09, N =5,79,
Cl = 14,66, F = 7,85;
Gefunden %: C = 65,00, H = 6,97, N = 5,95,
Cl = 14,90, F = 8,01 .
Beispiel 2
3,38 g (0,022 MoL) (O--N-Met hy L-[2-(4-f Luor-pheny L)-1 met hyl]-äthyl-amiη löst man in 35 ml Aceton und fügt dann 19g (0,14 Mol) KaLiurnearbonat sowie 2,95 g (0,025 MoL) destilliertes Propargylbromid tropfenweise und unter Rühren innerhalb von 10 Minuten zu. Die Temperatur der Mischung steigt von 22 auf 25 C. Die Reaktionsmischung erhitzt man 3 1/2 Stunden auf 55°C unter Rühren, Läßt sie über Nacht stehen, filtriert sie, wäscht sie dreimal· mit je 25 ml Aceton und dampft das Ac etonfiLt rat ein. Den Rückstand destiLliert man bei 2 Hgmm, man erhält so 2,28 g (+_)-N-Methy l-N-propiny L-[2- (4-f Luor-pheny L)-1 methyLj-äthyl-amin, Ausbeute 51,7 %, Kp.: 120 bis
359024!
1220C / 2 Hgmm, n^0 = 1,5050.
Beispiel 3 ■
30,97 g (0,197 MoL) (O-N-Met hy L- [2- (4-f Luor-pheny L) -1 -
et hy lj-ät hy L -am i η Löst man in 310 ml Aceton und fügt dann 174,5 g (1,26 MoL) Kaliumcarbonat und eine 68 %ige ToLuoLlösung von PropargyLbromid (39,7 g, 0,227 MoL) tropfenweise und unter Rühren innerhalb von 20 Minuten zu. Die Temperatur der Mischung steigt von 26 auf 40 Ci Sie wird bei 55 C 6 1/2 Stunden gerührt, filtriert, mit Aceton gewaschen und das Ac etonfiLt rat eingedampft. Den Rückstand destilliert man bei 0,6 Hgmm, wobei man 16,25 g (jO-N-Methy l-N-propiny I-[2-(4-f luor-phenyl)-1-methyl]a äthyl-amin erhält. Ausbeute 41,2 %, Kp.: 90 bis 920C.
Bei spi e I 4
7,4 g (0,0443 MoL) (-)-N-Methy L-[2-(4-fluor-phenyI)-1 methy I]-äthy l-amin (L^l0 = -3,44°y Äthanol) löst man in 60 ml Aceton und fügt dann 28,9 g (0,21 Mol) Kaliumcarbonat sowie eine 60 %ige Toluollösung von 7,56 g (0,045 MoL) PropargyLb rom id tropfenweise unter Rühren züi
Die erhaltene Reaktionsmischung rührt man bei 35 bis 4Ö C 3 bis 4 Stunden, filtriert, wäscht mit Aceton und dampft das Ac etonfiIt rat ein. Den Rückstand destilliert man bei 2 Hgmm. Man erhält so 3,3 g (- )-N-Met hy L -N-propi ny L- \jL-(4-fluor-phenyI)-1-met hyl]-äthyL-amin, Kp.: 120 bis 1220C, η = 1,5052. Das Hydrochlorid schmilzt bei 169 bis ItI0C. C^]J;0 = 6,2° (ÄthanoL, c = 2,43; C^]^0 = "10/98° (Wasser,c =2,9).
Bei spi e I 5
Eine wäßrige Lösung von 10 g (0,028 MoL) (-)-N-Methy L^ L2 -(4-f Luor-pheny L)-1-methyI j-äthyl-amin-(+)-tartrat-Dihydrat (Smp.: 88 bis 910C) macht man mit einer 40 %igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung (pH 12 bis 13) alkalisCh> extrahiert die Lösung mit Dichlormethan und trocknet den
Dichlormethanextrakt über Natriumsulfat.
Der so erhaltenen DichLormethan lösung tropft man 22,5 g (0,16 Mol) Kaliumcarbonat und dann eine 60 %ige ToLuollösung von 5,96 g PropargyLbromid zu. Die Reaktionsmischung rührt man bei Raumtemperatur 5 Stunden, filtriert und extrahiert das Filtrat zunächst 4 mal mit je 25 mL 20 %iger Essigsäure und danach 4 mal mit je 25 ml 10 %iger Salzsäure. Die wäßrigen Salzsäureextrakte werden mit 40 %iger NatriumhydroxydLösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die DichLormethanLösung trocknet man und Leitet ChLorwasserst offgas ein. Bei Zusatz von Petroläther erhält man 2,38 g (-)-N-Met hy l-N-propi ny I-|J2-(4-f Luorpheny I )-1-met hy L^-ät hy l-am in-Hyd roc h Lor id . Smp.: 168 bis 17O0C. C0*-]^0 = -10,89° (Wasser, c = 2,5). Ausbeute 47,1 %.
Beispiel 6
Aus 10 g (0,028 Mol) (-)N-Methy I-[2-(4-fluor-phenyI)-1 met hy ι]-äthy l-amin-( + )-tartrat-Dihydrat setzt man die Base in der in Beispiel 5 angegebenen Weise frei und dampft dann die DichlormethanLösung ein. Den Rückstand löst man in 60 ml Aceton und fügt 22,5 g (0,16 Mol) Kaliumcarbonat sowie eine 60 %ige ToLuollösung von 5,96 g Propargy Ibromid tropfenweise zu. Die Reaktionsmischung rührt man bei Raumtemperatur 3 Stunden, filtriert und dampft zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in Toluol und extrahiert mit 10 %iger Salzsäure. Den wäßrigen Säureextrakt macht man mit einer 40 % i g e η NatriumhydroxydLösung alkalisch bis auf pH 12 bis 13 und extrahiert dann mit Toluol. Die Toluollösung trocknet man und säuert sie dann mit 31 %igem äthanolischem Chlorwasserstoff auf pH 3 an. Das ausgefallene kristalline Produkt filtriert man ab, wäscht es mit kaltem Aceton und trocknet es. Man erhält so 2,05 g eines Produktes, das mit der nach Beispiel 5
• /Ib ·
hergesteLLten Verbindung identisch ist. Ausbeute 40,6 %»
Beispiel 7
Zu 10 g (0,028 MoL) (-)-N-Methy L-[2-(4-fLuor-phenyL)-1-met hyl3-äthy l-amin-( + )-tart rat-Dihydrat gemäß BeispieL 5 gibt man eine Lösung von 7,5 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser und fügt 17 ml" Toluol zu. Die Mischung rührt man 30 Minuten, trennt die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase 3 Mal mit je 6 ml Toluol.
Die so erhaltene ToluoLLösung gibt man zu einer Lösung von 1,37 g Natriumhydroxyd, 0,04 g Benzyl-diäthy L-ammoniumchlor id und 5 ml Wasser. Dann tropft man der Mischung 4,1 g PropargyLbromid zu und rührt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur. Die Phasen trennt man und extrahiert die ToLuoLschicht 2 Mal mit je 7 ml 5 %iger Essigsäure und 2 mal mit je 10 ml 10 % i g e r Salzsäure. Der wäßrig-saure Extrakt wird mit 40 %iger NatriumhydroxydLösung alkalisch gemacht und dä^h mit Toluol extrahiert. Man trocknet die ToLuoL Lösung, säuert sie dann mit einem 30 %igem äthanolisehen Chlorwasserstoff auf pH 3 an, filtriert das ausgefallene kristalline Produkt ab, wäscht es mit kaltem Aceton und trocknet es. Man erhäLt so 2,72 g eines Produktes/ das mit dem nach Beispiel 5 erhaltenen Produkt identisch ist;
Beispiel 8
Aus 10 g (0,028 Mol) (-) -N-Met hy L- (2- (4-f luor-pheny I )M met hy lj-äthyl-amin-(+)-tartrat-Dihydrat setzt man dιέ Base frei, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist. Zu der getrockneten ToLuoLlösung gibt man 24,7 g (0,17 Mol) Kaliumcarbonat und danach eine 60 %ige ToLuollösung von 3,66 g (0,03 Mol) Propargylbromid tropfenweise zu. Die Reaktionsmischung rührt man bei Raumtemperatur, filtriert sie und extrahiert das erhaltene ToLuoLfi It rat 2 mal mit je 7 ml 5 %iger Essigsäure und 2 MaL mit je 10 ml 10 %iger Salzsäure. Der wäßrige saure Extrakt wird in der in Beispiel 7 angegebenen Weise aufgearbeitet, wobei man
2,6 g eines Produktes erhält, das identisch mit dem gemäß Beispiel 5 hergestellten Produkt ist.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 8,3 g (0,05 Mol) (jO-N-Met hy I-|~2- (4-f luor-pheny I )-1-met hylj-äthy l-amin, 5,4 g (0,1 Mol) Propargy la Idehyd und 100 ml 96 %igem Äthanol gibt man 3 g mit Mercurich lorid aktivierte Aluminiumfolie in Portionen bei 20 bis 30 C, rührt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand löst man in 10 %iger Salzsäure, extrahiert mit Benzol, macht mit einer 40 %igen Natriumhydroxydlösung alkalisch und extrahiert erneut mit Benzol. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Vakuum bei 2 Hgmm. Man erhält so 5,6 g (+_) -N-Met hy l-N-propi ny I- (j2- (4-f luorpheny I )-1 -met hy lj -ät hy l-am in . Kp.: 120 bis 1230C / 2 Hgmm η = 1,5055. Das Hydroch lor idsaIz schmilzt bei 130 bis 1320C.
Bei spi el 10
10 g (0,065 Mol) 4-Fluor-phenyl-aceton und 5,3 g (0,097 Mol) Propargy I amiη löst man in 55 ml 96 %igem Alkohol. Die Lösung rührt man eine halbe Stunde bei 60 C und gibt dann 1,75 g mit Mercurichlor id aktivierte Aluminiumfolie zu. Die Reaktionsmischung läßt man über Nacht stehen, gibt dann 15 ml einer 40 %igen Natriumhydroxyd lösung zu, destilliert den Alkohol ab und extrahiert den Rückstand mit Benzol. Die Benzollösung extrahiert man mit 10 %iger Salzsäure, macht die wäßrige saure Phase alkalisch und extrahiert mit Benzol. Nach Trocknen wird die Benzolphase eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält so 4,9 g (.+_) -N-Prop i ny I- | 2- (4-fluor-phenyl)-1-methylj-äthyl-amin, Ausbeute 36 %. Kp.: 134 bis 140°C / 17 Hgmm, n^0 = 1,5031.
~'~ 3590211
4 g der erhaltenen Verbindung löst man in 25 ml Aceton> gibt dann 4 g Kaliumcarbonat und 4 g Met hy Ijodid zu, erhitzt die erhaltene Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß, filtriert und dampft ein. Den Rückstand löst man in 10 %iger Salzsäure, klärt, filtriert, macht mit 40 %iger Natriumhydroxydlösung alkalisch und extrahiert mit Toluol. Nach Trocknen der ToLuolLösung wird mit äthano I ise hem Chlorwasserstoff angesäuert, das ausgefallene Produkt filtriert und getrocknet. Man erhält so 3,1 g (O-N-Methy l-N-propiny I- [2-(4-f luor-phenyI)-1u methyIj1-äthy l-amin-Hydroehlorid, Smp.: 131 bis 133 Ci
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 6,0 g (0,036 Mol) C+)-N-Methy L-C2-(4-fluor-phenyL)-1-met hyl}-äthyL-amiη und 60 ml Aceton gibt man 33,6 g CO,24 Mo L) KaIiurnearbonat und danach 7,45 g (0,037 MoL) 2,3-Dibrom-propen tropfenweise bei 25 bis 3O0C unter Rühren innerhalb von 20 bis 25 Minuten. Die Reaktionsmischung erhitzt man 6 Stunden unter Rückfluß, filtriert und dampft ein. Den Rückstand destilLiert man im Vakuum bei 4 bis 5 Hgmm. Man erhält so 6,52 g (jO-N-Methy L-N-(2-brom-propeny1-3)-[2-(4* f luor-phenyL)-1-met hy LJ-äthyL-amiη, Ausbeute 63,3 %. Kp.: 142 bis 1430C, n^° = 1,5234.
2,5 g des erhaltenen Produktes Löst man in 35 mL Äthanol,, gibt 5 ml einer 50 %igen KaIiumhydroxydlösung zu, erhitzt die Reaktionsmischung 16 Stunden unter Rückfluß und dampft ein. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf und extrahiert mit Benzol. Nach Trocknen der Benzollösung säuert man mit äthanoL i schein Chlorwasserstoff an. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält so 2,2 g (_+)-N-Met hy l-N-propi ny I- [2- (4-f luorpheny I)-1-met hyl]-äthyL-amin-Hydroch lor id, Smp.: 131 bis 1330C.
Beispiel 12
16,7 g (O-N-Methyl-C2-(4-f luor-pheny I)-1-met hy Ij1-äthy I -
• /β ·
amin Löst man in 150 mL Aceton und gibt 69,2 g Natriumcarbonat unter Rühren zu. Nach Zusatz von 13,3 g AlLyI-bromid erhitzt man die Reaktionsmischung 8 Stunden unter RückfLuß, kühLt sie dann und filtriert sie. Das Filtrat wird eingedampft und im Vakuum destilLiert. Man erhält
15,2 g (O-N-Methy L-N-(2-pr openy L) - [2-(4-f luor-pheny L)-1-met hy Lj-äthyL-amiη. Das Produkt löst man in 100 ml
TetrachLorkohLenst off und tropft 11,8 g Brom zu. Nach 8 Stunden Rühren dampft man die Lösungein, Löst den
Rückstand in 400 mL Äthanol, gibt 100 ml einer 50
Gew.%igen wäßrigen NatriumhydroxydLösung zu und erhitzt die Reaktionsmischung 20 Stunden unter RückfLuß. Nach
Verdampfen des Äthanols gibt man Wasser zu und
extrahiert die Mischung Benzol. Die Benzollösung
extrahiert man mit 2 N-Salzsäure, gibt eine
NatriumhydroxydLösung zu und wiederholt die Extraktion mit Benzol. Den Benzolextrakt trocknet man über Natriumsulfat, filtriert und dampft ihn ein. Nach Destillation im Vakuum erhält man 5,6 g (+_) -N-Met hy L-N- (2-propiny I) - [2- (4-fluor-phenyI)-1-met hy Q-äthyl-amin als Rückstand. Kp.: (0,6 Hgmm) 90 bis 930C.
Beispiel 13
10 g 4-F luor-pheny laceton und 6,9 g N-Methyl-propargyL amin Löst man in 60 mL 96 %igem Äthanol, fügt 1,8 g
mit MercurichLorid aktivierte ALuminiumfolie bei 60 C zu, rührt die Mischung 10 Stunden, filtriert und dampft dann ein. Den Rückstand Löst man in 10 %iger Salzsäure und
extrahiert mit Benzol. Die wäßrige Schicht macht man
alkalisch, extrahiert mit Benzol, trocknet dann den
Benzolextrakt und dampft ein. Den Rückstand destilliert man im Vakuum. Man erhält so 5,1 g (+_) -N-Met hy L-N- (2-propinyl)-£2-(4-fluor-phenyL)-1-methylJ-äthyl-amin.
Kp.: (2 Hgmm) = 120 bis 1230C, n^° = 1,5058.
Bei spi e L 14
1,72 g 1 -(4-Fluor-phenyL)-2-ch lor-propan (Acta Chim.Acad.
Sei.Hung. 7^9 (1973) 433) und 1,4 g N-Met hy l-propargy I-amin erhitzt man in einem geschlossenen Rohr für 5 Stunden, löst die erhaltene Reaktionsmischung in 30 %i^e wäßriger äthano I ise her Salzsäure und dampft ein. Aus dem Rückstand erhält man 0,35 g (_+_) -N-Met hy L-N- (2-propiny I )" (_2-(4-fluor-phenyl)-1-methylJ-äthyl-amin-Hydrochlorid. Smp. : 130 bis 132°C.
Bei spi eI 15
Einer Lösung von 8,2 g (0,05 Mol) (O-N-Met hy 1-2- (4-amino-phenyI)-1-methyl-äthyl-amin (HU-PS 154 060) in 30 ml 56 %iger Fluorborsäure und 3,5 g (0,051 Mol) Natriumnitrit in 25 ml Wasser tropft man gleichzeitig in 100 ml 56 %iger Fluorborsäure unter Rühren und Kühlen bei -5 bis -7 C, so daß während der Zugabe ein geringer Überschuß an Nitritlösung in der Reaktionsmischung aufrechterhalten wird. Die Mischung rührt man dann weitere 30 Minuten bei -5 bis -7 C und gibt dann in kleinen Anteilen 2,5 g frisch hergestelltes chlorid zu. Die Mischung rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 80 bis 900C. Nach dem Abkühlen extrahiert man die Mischung mit Äther und macht die wäßrige saure Schicht mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch, danach wird mit Benzol extrahiert. Den Benzolextrakt dampft man nach dem Trocknen ein und destilliert den Rückstand bei 10 Hgmm. Als Hauptfraktion erhält man 5,6 g (_+) -N-Met hy 1-2- U-fluor-phenyI)-1-methyl-äthyl-amin (Kp.: 87 bis 9O0C / 10 Hgmm, die in der in Beispiel 2 angegebenen Weise mit Propargy l-bromid umgesetzt werden. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2. So erhält man 3,8 g (_+)-N-Methy l-N-propi ny l-|2- (4-f luor-pheny I )-1 methy l-ät hy jj-am i η . Kp.: 120 bis 1230C / 2 Hgmm, n*° = 1,5054.
Beispiel 16
Zu 7,65 g (0,05 Mol) (+.) "2-(4-Fluor-pheny I)-1-met hy I-
äthyl-amin (BE-PS 609 630) in 25 ml Benzol gibt man 5,3 g (0,05 MoL) destiLLierten Benzaldehyd, Läßt die Lösung über Nacht stehen und trocknet sie. Zu der trockenen Lösung gibt man 6,3 g (0,05 MoL) Dimethylsulfat, erhitzt die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß und fügt nach KühLen unter Rühren eine Lösung von 2 mL konzentrierter Salzsäure in 50 ml Wasser zu. Nach einer Stunde Rühren trennt man die beiden Schichten, macht die wäßrig-saure Schicht mit Natriumhydroxyd alkalisch und extrahiert mit Benzol. Die Benzollösung trocknet man, dampft sie ein und destilLiert den Rückstand im Vakuum. Die Hauptfraktion (4,15 g, Kp.: 87 bis 9O0C / 10 Hgmm) Löst man in 40 ml ToluoL und gibt nach Zusatz von 23,5 g (0,17 Mol) Kaliumcarbonat eine Lösung von 3,65 g (0,031 Mol) PropargyL-brom id in 60 %igem ToLuoL tropfenweise zu und rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur. Die so erhaltene Mischung filtriert man und säuert das Filtrat mit 31 %igem äthanoLise hen Chlorwasserstoff bis auf pH 3 an. Das so erhaltene kristalline Produkt filtriert man ab und kristallisiert es aus einer Mischung von Äthanol und Äther um. Man erhäLt so 2,1 g (_+_) -N-Met hy l-N-pr op i ny l-[]2-(4-fLuor-phenyl)-1-methylJ-1-äthyl-amin-HydrochLorid
Smp. : 130 bis 1320C.
'SLA-
Pharmako logise he Teste
Es wer.den folgende Symbole benutzt: IA = (O-N-Methyl-N-£2-propinyl)-C2-(4-f luor-phenyl)-
1-meth y L_-äthyl-amin-Hydrochlor id, IB = (-)-N-MethyI-N-(2-propinyI)-[2-(4-fluor-phenyI)-
j 1-methy lj-ät hy l-ami n-Hyd roc h lor id ,
pClP = (O-N-Methy L-N- (2-propi ny I) - f2-(4-c h lor-pheny I)-
1-met hy l]-äthyl-amin-HydrochI οrid und pBrP =■ (+_)-N-Methy L-N- (2-propiny I)- [2- (4-brom-phenyt )-1-met hylj-äthyl-amin-Hydrochlor id.
1. Monoamino-oxydase-(MAO)-Hemmwirkung. 1.1. In-vitro-Teste
1.1.1. Gemessen an Rattenhirn und kleber
. kernfreies Homogenisat I Methode: Bi ochem . Pharmaco 1. 1963, J_2_r 1A1 7
1978, 2J7, 1739i Substrate:
MAO-B: 14C-PEA: 0,2 mM; spec.act, 0,5 uCi/mtl j MAO-A: 14C-5HT: 5,0 mM; spec.get. 0,25 ,uCi'/tnl.
Ergebn i sse : ;
Organ IB . , IA pClP pBrP u
IC50 Hirn 4,57x10"5 4,17x10"8 1,48x10"7 3,98xid"7
MAO-B Leber 1,98x10"8 1,19x10"8 1x10"7 1,64/id1"7
Select.- Leber 238,38 580,67 43,47 51,28
Xl I ν* S^ Λ ' j
Select .-Index = IC5nMAO-A
IC5nMAO-B
1.1.2. Gemessen an Rattenhirn-mitochondrA en Methode: Aus dem Hirn von männlichen CFY-Ratten> Gewicht 200 bis 250 g wurden die Mitochondrien in der folgenden Weise präpariert:
nach dem Köpfen wurde ein Gewebe- · Homogenisat in 0,25 M Saccharose hergestellt. Es wurde bei 1000 g 10 Minuten zentrifugiert , und die überstehende Lösung wurde weitere 15 Minuten bei 9000 g zentrifugiert. Das erhaltene Sediment wurde in 0,25 M Saccharose aufgenommen.
Substrate:
MAO-A: 6x10"4 M 5HT
MAO-B: 2x10"5 M PEA
Ergebnisse: IC^-Werte (M) der Verbindung IA:
MAO-A: 5x10~5
MAO-B: 3x10~8
1.2. In-vivo-Teste, gemessen in Rattenhirn und -leber kernfreies Homogenisat.
Methode: Die Ratten wurden s.c. mit verschiedenen Dosen der Substanzen behandelt, und 4 Stunden nach der Applikation der Substanzen wurden die Organe herausgenommen und die MAO-Aktivität gemessen wie unter 1.1.1.
Organ IB IA pBr P
ID50 Hi rn ID 0 ,104 0 ,076 5 ,61
MAO-B Leber ID 0 ,772 0 ,292 8 ,85
(mg/kg )
Select. Leber 1 48,8 1 68,6 13 ,33
Index
Se lect . -Index = 50 MAO-A
50 MAO-B
Nach einer Behandlung von 21 Tagen (tägliche Dosis: 0,25 mg/kg IA, s.c.) betrug die MAO-B-Hemmung 92 bis 94 % - ausgedrückt in % der Kontrolle - und die MAO-A-Hemmung! 0 %.
2. Ty ramin-Aufnähme Hemmwirkung auf Arteria pulmönalis von Kaninchen.
Es wurden für die Experimente Kaninchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 2 bis 4 kg verwendet. Die Tiere wurden durch einen Gen ιcksch lag getötet und sofort das Herz herausgenommen und irt eine oxygenierte Krebslösung gelegt. Zusammensetzung der Krebslösung (mMol/l): NaCl 111, KCl 4,7, CaCU 2,52, MgSO4 1,64, NaHCO3 25, KH2PO4 1,2, Glucose 11. Das Blutgefäß wurde vom Bindegewebe gereinigt und eine 1,5 mm weite Spirale aus dem Gewebe ausgeschnitten. Das so erhaltene B lutgefäß-Segment wurde in ein 5 ml Organbad mit einer Krebslosuhg gegeben, durch die eine Gasmischung aus 95 % o- + 5 % COp hindurchgeleitet und die mit einem Thermostat auf 37 C gehalten wurde. Die mechanische Aktivität wurde auf einem sent i i somet r i sehen Kpmpensograph bei 1 g Vorlast registriert.
Die Tyram i η-Auf nähme wurde bei diesem Präparat diirth Verbindung IB in Abhängigkeit von der Dosis gehemmt IC50 = 4,5 χ 10"5 M-
3. Hemmung der Aufnahme der biogenen Amine Methode: J.Pharm.Exp.Ther. (1969) 165, 78-86
Ligand Konzentration Region IA
des Liganden IC,n (M)
(M) DU ■
NA 5 χ 10"8 Hypot halamus 8 χ ΙΟ"*
5HT 1 χ 1θ"7 Hi ppocampus 6 χ ro"4
DA 1 χ 10"7 St r i at um 2 χ 10*7
NA : H-Norad renal in
5HT: H-5-Hydroxy-tryptamiη
DA : H-Dopam in.
4. Aktivitäten, die die Aktivität von externem Phenethy Lam in (PEA) (in-vivo MAO-B) stimuLieren.
4.1. Aktivität, die die Nickhaut von anästhesierten Katzen stimuLieren. Die Nickhaut wird bei i.v.-Verabreichung in Abhängigkeit von der Dosis durch PEA kontrahiert. Die Kurven der ΡΕΑ-Kontrakt i onswi rkung werden bei i.v.-Verabreichung der Verbindung IA bei einer Dosis von 0,1 oder 0,25 mg/kg in Abhängigkeit von der Dosis nach Links verschoben.
4.2. Zunahme des durch PEA induzierten stereotypen Verha Lt en s .
Methode: ArzneimitteL Forsch. (Drug Research)
22, 1178 (1972)
Ergebnisse:
Verbindung mg/kg Max-Kern Tot a L. Ke rn
0,5 +_ 0,22 1,17 ± 0,54
2,17 +. 0,31 8,17 +_ 0,87
1,67 +. 0,21 5,67 +. 0,49
1,0 +, 0,37 2,83 ± 1 ,01
Die 40 mg/kg ΡΕΑ-Aktivität wird durch die Verbindung IA bei einer Dosis von 0,05 bis 0,25 mg/kg s.c. in Abhängigkeit von der Dosis pot enz i ert.
Teste, die das zentrale Nervensystem betreffen.
5.1. Modifizierter Sprungtest (MJT).
Die Verbindung IA hemmt nicht in einer Dosis von 15 mg/kg (Methode: KnoLL 1963) die Aufhebung des RefLexes bei Ratten.
5.2. Grad des MetaboLismus.
Die Verbindung IA erhöht bei einer Dosis von 5mg/kg nicht den MetaboLismus von Ratten (Methode: Issekutz 1942).
Kont ro L Le 0 —
IA 0 ,25
0 ,1
,05
359024Ϊ
5.3. Untersuchung der Wirkung auf die Nahrungsmittel-1 Aufnahme.
Die Teste wurden nach 96 stündigem Hungern an Ratten (n = 10 - 13) durchgeführt. Durch s.c.-Verabreichung der Verbindung IA in einer Dosis von 5 mg/kg wurde hauptsächlich die 1 Stunde Nah rungsmitteL-Aufnähme signifikant herabgesetzt und durch höhere Dosen ( 10 bis 15. mg/kg. s.c.) wurde die 5 Stunden Nah rungsmitteL-Auf nähme signifikant herabg eset zt .
5.4. Wirkung auf Katalepsie.
Die durch 3 mg/kg Tetrabenazin induzierte Katatonie wurde in Abhängigkeit von der Dosis sowohl durch Verbindung IA als auch IS geheirimt. ED50-IA = 2,6 mg /kg .
ED50-IB = 2,9 mg/kg.
6. Untersuchung der sexuellen Aktivität an männlich&n Ratten.
Bei trägen männlichen Ratten erwies sich die Verbindung IA als ein starkes lang andauerndes Stimulanz. Auf Grund der aphrodisischen Wirkung einer einzigen Dosis (o,1 mg/kg und 0,25 mg/kg Rest) wurde die Anzahl der Ejakulationen 24 Stunden bzw. 2 bis 3 und 4 Wochen nach der Verabreichung - bezogen auf die Kontrolle - stark erhöht. (Methode: Medical science 3_3_, 1 79 - 180, 1982).
7. Toxizität.
Die Untersuchungen wurden an männlichen und weiblichen CFY Albino-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 120 g durchgeführt. Die Verbindungen wurden i.v. verabreicht, und die Tiere wurden 48 Stunden beobachtet.
IA IB pClP
LD50 60 64 35 mg /kg
Pharmazeutische Kompositionen Beispiel 1
Die folgenden Komponenten 10 g (jO-N-Methy L-N-propargy I- |_2-'(4-f luor-pheny I )-1-
me.thylJ-äthyl-amin-Hydrochlorid, 6 g Talcum,
6 g Magnesium-stearat, 20 g Polyvidon,
90 g Kornstärke und 160 g Lactose'
wurden homogenisiert und aus der erhaltenen Mischung 1000 Tabletten gepreßt.
Bei spi e I 2
Die folgenden Komponenten
110 g (-)-N-Methyl-N-propargyI-[2-(4-fluor-phenyl)-1-methy l]-äthyl-amin-Hydroehlorid,
7 g Talcum,
:; 5 g Magnesium-stearat,
20 g Polyvidon, 100 g Kartoffelstärke und 150 g lactose
wurden miteinander vermischt, homogenisiert und aus der erhaltenen Mischung 1000 Tabletten gepreßt.

Claims (19)

.' av Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
CH3 CH3
CH2CH - N - CH2 - C S CH (I)
sowie deren Isomere und Salze
2. N- O-C^
propinyl-amin und deren Salze.
3. (-)-N- [2-(4- Fluor-phenyD-i-methyl'J-äthyl-N-methyi-N-propinyl-amiη und deren Salze.
4. Pharmazeutische Komposition, die die Verbindungen der Formel I oder deren Salze als aktive Ingredienzien und gewünsehtent a 11s pharmazeutisch verträgliche Excipientien enthä It.
5. Pharmazeutische oder physiologische Kompositionen, die die altersbedingten Veränderungen hemmen, eine selektive MAO-B-blockierende Wirkung aufweisen und g Ieichzeitig die Dopamin- und Tyramiη-Aufnähme hemmen und die als aktives Ingredienz die Verbindung der Formel I oder deren Salze enthalten.
6. Verfahren zur Herstellung von N- [Z-(4-Fluor-phenyI)-
1-methy ij -äthyl-N-methyl-N-propinyl-amiη , dessen Isomeren und Salzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Phenyl-isopropyI-derivat der allgemeinen Formel
CH3
CH2 - C ^-^A (II)
■;*
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
B-R1 (III) ,
T
R Methyl oder Propinyl oder eine Gruppe, die in
Methyl oder Propinyl übergeführt werden kann, R Fluor oder eine Gruppe, die in Fluor übergeführt
werden kann, und
A und B Gruppen bedeuten, die bei Reaktion miteinander eine bivalente Gruppe der allgemeinen Formel
R1 -N-
bilden oder diese bivalente Gruppe umfassen, wobei A durch eine Einfach- oder eine
Doppelbindung mit dem C-Atom verbunden ist, das bei Vorliegen einer Doppelbindung' kein H-Atom t rag en kann ,
umsetzt,
in dem erhaltenen Am in der allgemeinen Formel
CH3 CH3
CH_ - CH - N .- CH-. - C Ξ CH (V) ,
wenn notwendig, die Gruppe R in Fluor überführt, und/
in dem erhaltenen Amin der allgemeinen Formel
3 5 902 A1
3 3 - CH - NH (IV)
wenn notwendig, in einer oder in mehreren Stufen die
PropinyLgruppe aufbaut und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
CH-, - CH - NH - CH7 - C = CH (XIII) > < <-
R die oben angegebene Bedeutung hat,
der N-Methy Lierung unterwirft, wobei die drei letztgenannten Stufen in beliebiger·
Reihenfolge durchgeführt werden können, und
gewünschtenfa I Is das erhaltene Propinylamin der Fortfiel 1 in ein Salz mit einer Mineralsäure oder einer organischen
Säure überführt oder aus einem Salz die Base freisetizti
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeidhhet, daß man ein Am in der allgemeinen Formel
R5 HN- R4 (VlIi).
R Wasserstoff oder einen gegebenenfa I Is ha logensubstituiert en gesättigten oder ungesättigt on aliphatischen Kohlenwasserst off mit 3 C-Atomen und
R Wasserstoff oder Met hy I bedeuten,
mit einem Phenylacetonderivat der allgemeinen Formel
CO - CH3 (IX) ,
R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das so erhaltene Ketimin oder Oxyamin reduziert und in beliebiger Reihenfolge, wenn notwendig, die Gruppe
4
R in Prop
überführt .
4 5
R in Propinyl und/oder die Gruppe R in Methyl
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amiη der allgemeinen Formel
R5
HN - R4 (VIII) '
4 5
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Pheny l-isop ropyl-derivat der allgemeinen Formel
CH2-CH-X (X)
wot in
R die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen oder eine Su If onsäureester-gruppe ist, umsetzt und in beliebiger Reihenfolge, wenn notwendig, die R -Gruppe in Fluor und/oder die R -Gruppe in Propinyl und/oder die R -Gruppe in Methyl überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 6,' dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amiη der allgemeinen Formel
CH, - CH - NH, (XI)
R die oben angegebene Bedeutung hat,
der Methylierung und der Propinylierung, die in beLiebiger Reihenfolge durchgeführt werden können, unterwi rft.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel IV,
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Formaldehyd und Acetylen umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet* daß man die Propiny I ierung stufenweise über die entsprechenden HalogenpropyI- bzw. -propeny 1-deH Vat e durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet daß man ein Amin der allgemeinen Formel
CH-, - CH - NH-, (XI)
(O]
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit 1 ,2-Dibrom-propen umsetzt und das so erhaltene 2-
Brompropeny l-derivat durch thermische Einwirkung oder
Behandlung mit einer Base in das gewünschte .Propinyl-
derivat überführt.
13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amiη der aLLgemeinen FormeL XIII,
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einem Methytester oder mit Formaldehyd und Ameisen-
säure umsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Durchführung der MethyLierung Dimethy LsuLf at, Met hyLhaLogen id oder Met hy LschwefeL saure verwendet.
15. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der aLLgemeinen FormeL
*; CH3 CH3
-CH-N- CH2 -C = CH (VI)
oder der aL Lg eme ι η en Fo rm eL CH
i 2 C
I
C H3
H R
I
- N 5 R4 K 3 ) s/
'3 R
(XII) ,
worin
4 5
R und R die oben angegebene Bedeutung haben und
R Nitro, Amino oder Diazonium ist,
zur Überführung der R -Gruppe in FLuor, die Nitrogruppe in eine Aminogruppe und die Aminogruppe in ein
DiazoniumfLuorborat überführt.
16. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmateria L eine
optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formeln II,
IV, V:
CH3 CH3
CH2 -CH-N- CH2 - C = CH (V) ,
CH3 CH3
CH, - CH - N - R4 (VII) ,
X oder XIII,
2 4
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
ve rwendet.
17. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel I oder VI der Resolution unterwirft.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Resolution in an sich bekannter Weise, durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure unter BiIduhg eines Paares von d i ast ereomeren Salzen, durchführt*,
19. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 6 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel I in ein mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, vorzugsweise Ch lorwasserst offsäure, Bromwasserstoff säure. Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Ameisen-, Malein-, Wein-, Milch-, 3,5-Di ηitro-benzoe-, Citronen- oder
Oxalsäure, gebildetes Salz überführt.
DE19853590241 1984-05-31 1985-05-31 Neues Arzneimittel und dessen Herstellung Pending DE3590241T (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU842124A HU207282B (en) 1984-05-31 1984-05-31 Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3590241T true DE3590241T (de) 1986-06-26

Family

ID=10957881

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3590241A Expired - Fee Related DE3590241C2 (de) 1984-05-31 1985-05-31
DE19853590241 Pending DE3590241T (de) 1984-05-31 1985-05-31 Neues Arzneimittel und dessen Herstellung

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3590241A Expired - Fee Related DE3590241C2 (de) 1984-05-31 1985-05-31

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5008292A (de)
EP (1) EP0186680B1 (de)
JP (2) JPS61502259A (de)
AT (1) AT394552B (de)
AU (1) AU588757B2 (de)
BG (1) BG61318B2 (de)
CH (1) CH671574A5 (de)
CS (1) CS271313B2 (de)
DD (1) DD235065A5 (de)
DE (2) DE3590241C2 (de)
DK (1) DK166018C (de)
ES (2) ES8609204A1 (de)
FI (1) FI92053C (de)
GB (1) GB2171694B (de)
GE (3) GEP19970818B (de)
HU (1) HU207282B (de)
IL (1) IL75358A (de)
MX (1) MX9203090A (de)
PL (2) PL150477B1 (de)
PT (1) PT80574B (de)
SE (1) SE463261B (de)
SU (3) SU1487810A3 (de)
WO (1) WO1985005617A1 (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0191269B1 (de) * 1984-11-22 1991-03-06 Sandoz Ag Homopropargylamine
US5225446A (en) * 1990-08-31 1993-07-06 Deprenyl Animal Health, Inc. Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions
US5444095A (en) * 1991-04-04 1995-08-22 University Of Toronto, Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
US5767164A (en) * 1991-04-04 1998-06-16 Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
US5844003A (en) * 1991-04-04 1998-12-01 Innovations Foundation Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function
IL112819A (en) * 1991-10-16 2001-11-25 Teva Pharma Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation
HUT63579A (en) * 1991-12-20 1993-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
US5169536A (en) * 1992-04-28 1992-12-08 Betz Laboratories, Inc. Detoxification agents for surfactant based biocides
IES61604B2 (en) * 1993-12-16 1994-11-16 Russinsky Ltd A process for producing pharmaceutical compounds
US5516747A (en) * 1994-04-18 1996-05-14 Henkel Corporation Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates
DK0762877T3 (da) * 1994-06-03 2001-07-16 Thejmde Trust Meta-substituerede arylalkylaminer og terapeutiske og diagnostiske anvendelser deraf
HU218927B (hu) * 1994-11-22 2000-12-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására
AU723047B2 (en) 1995-02-10 2000-08-17 University Of Toronto Innovations Foundation, The Deprenyl compounds for treatment of glaucoma
JP3087891B2 (ja) 1998-03-31 2000-09-11 東洋紡績株式会社 電解質測定用試薬組成物
HUP9902482A2 (hu) * 1999-07-22 2002-04-29 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására
WO2007005845A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
EP2053033A1 (de) * 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Verbindungen zur Verwendung bei der Abbildung, Diagnose und/oder Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder von Tumoren
CN102180798B (zh) * 2011-03-18 2013-11-06 湖北汉星化工新材料有限公司 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法
WO2015087094A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Semmelweis Egyetem New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1311843A (fr) * 1961-09-06 1962-12-14 Abbott Lab Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines
US3142554A (en) * 1961-10-10 1964-07-28 Monsanto Co Controlling vegetation with aryl thioalkylamines
GB1027611A (en) * 1962-01-04 1966-04-27 May & Baker Ltd Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof
GB1031425A (en) * 1962-03-30 1966-06-02 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New aralkylamines and their preparation
DE1227447B (de) * 1962-03-30 1966-10-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen
GB1121857A (en) * 1965-01-05 1968-07-31 Science Union & Cie New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives
CH491855A (de) * 1965-02-08 1970-06-15 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisopropyl-Derivaten
US3485874A (en) * 1966-05-04 1969-12-23 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines
US3496195A (en) * 1966-05-11 1970-02-17 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
US3689504A (en) * 1970-12-24 1972-09-05 Abbott Lab N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4105695A (en) * 1975-12-11 1978-08-08 Bristol-Myers Company 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes
US4156017A (en) * 1977-02-22 1979-05-22 Schering Aktiengesellschaft Pesticides
US4200654A (en) * 1978-11-24 1980-04-29 Abbott Laboratories Ovicides
FR2486074A1 (fr) * 1979-12-14 1982-01-08 Lafon Labor Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
AU588757B2 (en) 1989-09-21
CS271313B2 (en) 1990-09-12
GB8602394D0 (en) 1986-03-05
EP0186680A1 (de) 1986-07-09
JPH0819057B2 (ja) 1996-02-28
BG61318B2 (bg) 1997-05-30
DD235065A5 (de) 1986-04-23
GEP19960459B (en) 1996-07-15
DK45786A (da) 1986-01-30
US5008292A (en) 1991-04-16
SU1549477A3 (ru) 1990-03-07
CH671574A5 (de) 1989-09-15
GB2171694A (en) 1986-09-03
PL150477B1 (en) 1990-05-31
SU1487810A3 (ru) 1989-06-15
ES544400A0 (es) 1986-09-01
PL149288B1 (en) 1990-01-31
ES8704445A1 (es) 1987-04-16
HUT37385A (en) 1985-12-28
GEP19970818B (en) 1997-01-30
PT80574B (pt) 1987-08-19
ES552827A0 (es) 1987-04-16
HU207282B (en) 1993-03-29
AU4437585A (en) 1985-12-31
DK166018C (da) 1993-07-12
GB2171694B (en) 1987-12-09
FI92053B (fi) 1994-06-15
PT80574A (en) 1985-06-01
JPH0564942B2 (de) 1993-09-16
SU1609443A3 (ru) 1990-11-23
SE8600413D0 (sv) 1986-01-30
ATA901585A (de) 1991-10-15
DE3590241C2 (de) 1991-08-01
PL253737A1 (en) 1987-02-23
ES8609204A1 (es) 1986-09-01
FI92053C (fi) 1994-09-26
SE463261B (sv) 1990-10-29
AT394552B (de) 1992-05-11
JPS61502259A (ja) 1986-10-09
FI860101A (fi) 1986-01-09
MX9203090A (es) 1992-07-01
DK45786D0 (da) 1986-01-30
US4960797A (en) 1990-10-02
IL75358A (en) 1988-10-31
FI860101A0 (fi) 1986-01-09
JPH0687798A (ja) 1994-03-29
SE8600413L (sv) 1986-01-30
CS389585A2 (en) 1989-12-13
WO1985005617A1 (en) 1985-12-19
DK166018B (da) 1993-03-01
EP0186680B1 (de) 1988-03-30
GEP19970786B (en) 1997-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3590241T (de) Neues Arzneimittel und dessen Herstellung
DE2500110C2 (de)
DE2430237C2 (de) Äthanolaminoderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3212682A1 (de) Substituierte cyclobutane, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten
DD149071A5 (de) Herstellung 2-substituierter trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole
DE2006978C3 (de) N- [l-(3-Trifluonnetnyl-phenyl)-propyl-(2)] -glycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2528147A1 (de) Aromatische ketone, verfahren zu ihrer herstellung und diese ketone enthaltende arzneimittel
DE1568277B2 (de) Optisch aktive phenylisopropylaminderivate, deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende praeparate
DE2830211A1 (de) Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE2556457C3 (de) N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2507429C2 (de) Aminosäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2522218C3 (de) Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung
CH615665A5 (en) Process for the preparation of the Z-isomer of 3-(4-bromophenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)allylamine
DD210266A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten
DE2513197A1 (de) Cyclische verbindungen
EP0014433B1 (de) Neues links-drehendes, basisches Derivat des 9,10-Aethanoanthracens, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1593392C3 (de) Neue vom 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthracen abgeleitete Aminoäther und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DD149664A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,1&#39;-biphenyl-2-yl-alkylamin-derivaten
DE1568277C3 (de) Optisch aktive Phenylisopropylaminderivate, deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate
DE2144566A1 (de) Ortho-amino-substituierte Benzoylhydrazine
DE1768505B2 (de) Phenathylaminverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung
DE102008046995B4 (de) 2-Ethoxy-benzoesäurederivat
DE2627210A1 (de) Neue benzophenonderivate
FR2482956A1 (fr) Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique
EP0014434A1 (de) Neues rechts-drehendes, basisches Derivat des 9,10-Aethano-anthracens, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate