DE1470382C - 7 Methyl 3 (2 aminobutyl) indoles and their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and process for their production - Google Patents
7 Methyl 3 (2 aminobutyl) indoles and their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and process for their productionInfo
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Description
CH2 CH CH2 CH3CH 2 CH CH 2 CH 3
NH2 NH 2
CH-CH-
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 7-Methyl- oder 2,7-Dimethylgramin mit 1-Nitropropan umsetzt und das erhaltene 7-Methyl- bzw. 2,7-Dimethyl-3-(2-nitrobutyl)-indol in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators hydriert oder mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert oder daß man 7-Methyl-indol-3-carboxaldehyd mit 1-Nitropropan umsetzt und die erhaltene Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit pharmakologisch verträglichen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.in which R denotes a hydrogen atom or a methyl group, or their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids, characterized in that one is known per se Way 7-methyl- or 2,7-dimethylgramine is reacted with 1-nitropropane and the resulting 7-methyl- or 2,7-dimethyl-3- (2-nitrobutyl) indole in the presence of a hydrogenation catalyst hydrogenated or reduced with lithium aluminum hydride or that 7-methyl-indole-3-carboxaldehyde reacted with 1-nitropropane and reduced the compound obtained with lithium aluminum hydride and optionally the compounds thus obtained with pharmacologically acceptable ones Acids converted into their acid addition salts.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indole der FormelThe present invention relates to 7-methyl-3- (2-aminobutyl) indoles of the formula
NH7 'NH 7 '
CH2 — CH — CH2 — CH,CH 2 - CH - CH 2 - CH,
in welcher R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.in which R 1 denotes a hydrogen atom or a methyl group, and their acid addition salts with pharmacologically acceptable acids and processes for their preparation.
Auf Grund der Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms können die erfindungsgemäßen 7 - Methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indole als d- und 1-Isomeren oder als ein racemisches Gemisch vorliegen. Gemäß den nachfolgend beschriebenen Syntheseverfahren werden die Verbindungen als Racemate erhalten. Die Racemate können gegebenenfalls in die d- und 1-fsomeren getrennt werden.Due to the presence of an asymmetric carbon atom, the invention can 7 - Methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indoles exist as d- and 1-isomers or as a racemic mixture. According to the synthetic methods described below, the compounds are used as racemates receive. The racemates can optionally be separated into the d- and 1-fsomers.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen, in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die freien Basen des 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indols nach dem von S η y d e r u. a. in J. Am. Chem. Soc, Bd. 69, S. 3140 (1947), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ein 7-Alkylgramin wird mit Nitroäthan oder 1-Nitropropan umgesetzt und das erhaltene Nitroderivat in Gegenwart eines basischen Metallkatalysators, z. B. Raney-Nickel, oder eines Edelmetallkatalysators, z. B. Platinoxyd, hydriert oder mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Die 7-Alkylgramine-können nach dem Verfahren von Rydon, J. Chem. Soc, S. 705 (1948), hergestellt werden.The compounds of the invention can be prepared by various methods known in the art getting produced. For example, the free bases of 7-methyl-3- (2-aminobutyl) indole can that of S η y d e r et al. in J. Am. Chem. Soc, Vol. 69, p. 3140 (1947) will. A 7-Alkylgramin is reacted with nitroethane or 1-nitropropane and the obtained Nitro derivative in the presence of a basic metal catalyst, e.g. B. Raney nickel, or a noble metal catalyst, z. B. platinum oxide, hydrogenated or reduced with lithium aluminum hydride. The 7-alkylgramines can by the method of Rydon, J. Chem. Soc, p. 705 (1948).
Die als freie Base vorliegenden neuen 7-Methyl-7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indole können auch nach dem von H e i η ζ e 1 m a η η u. a., J. Org. Chem., Bd. 25, S. 1548 (1960), beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ein 7-Alkylindol-3-carboxaldehyd wird mit Nitroäthan oder 1-Nitropropan unter Bildung eines 2 - (7 - Alkyl - indoleninidenium) - äthylnitronates umgesetzt und das Nitronat mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Die als Ausgangsmaterial verwendeten 7-Alkylindol-3-carboxaldehyde, z.B. 7-Methylindol-3-carboxaldehyd, können nach dem Verfahren von B ο y d u. a., Biochem. J., Bd. 29,The new 7-methyl-7-methyl-3- (2-aminobutyl) indoles available as free base can also be used according to the method described by H e i η ζ e 1 m a η η et al., J. Org. Chem., Vol. 25, p. 1548 (1960). A 7-alkylindole-3-carboxaldehyde is treated with nitroethane or 1-nitropropane to form a 2- (7-alkyl-indoleninidenium) -ethylnitronate implemented and reduced the nitronate with lithium aluminum hydride. The starting material 7-alkylindole-3-carboxaldehydes used, e.g. 7-methylindole-3-carboxaldehyde, can be used according to the Method of Bο y d et al., Biochem. J., Vol. 29,
S. 555 (1935); Smith, J. Chem. Soc. 1954, S. 3842, und Sumpter & Miller, »Hetrocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems«, Interscience Publishers, 1954, S. 4 bis 42, erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze können leicht durch Mischen der erfindungsgemäßen freien Base und einer pharmakologisch verträglichen Säure in einem wäßrigen oder nicht wäßrigen Medium erhalten werden.P. 555 (1935); Smith, J. Chem. Soc. 1954, p. 3842, and Sumpter & Miller, "Hetrocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems," Interscience Publishers, 1954, pp. 4-42. The acid addition salts according to the invention can easily by mixing the free base according to the invention and a pharmacologically acceptable acid can be obtained in an aqueous or non-aqueous medium.
' B e i s ρ i e 1 1'B e i s ρ i e 1 1
7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol als freie Base
und dessen Hydrochlorid7-methyl-3- (2-aminobutyl) indole as the free base
and its hydrochloride
A. 7-MethylgraminA. 7-methylgramine
Eine gekühlte Lösung von 67,3 ecm Eisessig und 92,75 ecm (0,514MoI) 25%iges wäßriges Dimethylamin wurde mit 33,9 ecm (0,418 Mol) 37%igem wäßrigem Formaldehyd so gemischt, daß die Temperatur des Gemisches nicht auf über 5° C anstieg. Die gerührte Lösung wurde auf 250C erwärmt und mit 50,0 g (0,381 Mol) 7-Methylindol allmählich versetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, um die Temperatur bei etwa 25° C zu halten. Nach 2 Stunden wurde die homogene Lösung in Wasser gegossen, das erhaltene Gemisch mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wurde.mit Wasser auf etwa 1 1 verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter wäßriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Der erhaltene weiße kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck über festem Kaliumhydroxyd getrocknet, um 75,4 g 7-Methylgramin zuA cooled solution of 67.3 ecm of glacial acetic acid and 92.75 ecm (0.514Mol) of 25% aqueous dimethylamine was mixed with 33.9 ecm (0.418 mol) of 37% aqueous formaldehyde so that the temperature of the mixture did not exceed 5 ° C rise. The stirred solution was warmed to 25 0 C and gradually added with 50.0 g (0.381 mol) of 7-methylindole. The mixture was cooled in an ice bath to maintain the temperature at about 25 ° C. After 2 hours the homogeneous solution was poured into water, the mixture obtained was decolorized with activated charcoal and filtered. The filtrate was diluted to about 1 liter with water, cooled in an ice bath and made basic with concentrated aqueous sodium hydroxide solution. The resulting white crystalline precipitate was filtered off, washed with water and dried under reduced pressure over solid potassium hydroxide to give 75.4 g of 7-methylgramine
ergeben, welches leicht feucht war. Eine durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Wasser erhaltene Probe hatte einen Schmelzpunkt von 119 bis 122° C. 1revealed which was slightly damp. One by recrystallization from a mixture of methanol and The sample obtained in water had a melting point of 119 to 122 ° C. 1
B. 7-Methyl-3-(2-nitrobutyl)-indolB. 7-methyl-3- (2-nitrobutyl) indole
Eine Lösung von 65,4 g des feuchten 7-Methylgramins (Teil A) in 400 ecm 1-Nitropropan wurde durch azeotrope Destillation des in dem Reaktionsgemisch anwesenden Wassers auf etwa 300 ecm konzentriert. Die erhaltene Lösung wurde auf 25° C -abgekühlt und mit 16 g pulverisiertem Natriumhydroxyd behandelt. Ein Stickstoffstrom wurde durch dieses Gemisch geführt, während es 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und' mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit verdünnter Essigsäure, Wasser, verdünntem Ammoniumhydroxyd und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Spureri von 1-Nitropropan wurden durch azeotrope Destillation V) mit Toluol und dann mit Benzol entfernt, um 7-Methyl- fT 3-(2-nitrobutyl)-indol als dunkles öl zu erhalten.A solution of 65.4 g of the moist 7-methylgramine (part A) in 400 ecm 1-nitropropane was concentrated to about 300 ecm by azeotropic distillation of the water present in the reaction mixture. The resulting solution was cooled to 25 ° C. and treated with 16 g of powdered sodium hydroxide. A stream of nitrogen was passed through this mixture while it was refluxed for 10 hours. The mixture was cooled, poured into water and extracted with ether. The ether extract was washed successively with dilute acetic acid, water, dilute ammonium hydroxide and saturated sodium chloride solution and then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Spureri of 1-nitropropane were removed by azeotropic distillation V) with toluene and then with benzene to obtain 7-methyl- fT 3- (2-nitrobutyl) indole as a dark oil.
C. 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)indol als freie Base
und dessen HydrochloridC. 7-Methyl-3- (2-aminobutyl) indole as free base
and its hydrochloride
Eine Lösung von 7-Methyl-3-(2-nitrobutyl)-indol (Teil B) in 600 ecm Äthanol wurde 1 Stunde bei 25° C mit 6 g Raney-Nickel gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat in zwei gleichen Mengen bei 25° C in Gegenwart von 6 g Raney-Nickel jeweils bei einem Anfangs-Wasserstoff druck von-2,8 kg/cm2 hydriert. In jedem Fall war die Reaktion nach 4 Stunden abgeschlossen. Die Reaktionsgemische wurden vereinigt und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in verdünnter Essigsäure wurde mit Aktivkohle entfärbt, ammoniakalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft, um 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol als freie Base zu erhalten. Es wurde eine Äthylacetatlösung der freien Base hergestellt und mit trockenem ätherischem Chlorwasserstoffbehandelt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol und Äthylacetat unter Erzielung von 50,4 g (7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol-Hydrochlorid umkristallisiert (63,8% Ausbeute, bezogen auf 7-Methylindol). Nach nochmaligem-Umkristallisieren aus Methanol und Äthylacetat hatte das 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol - Hydrochlorid einen Schmelzpunkt zwischen 206,5 und 2080C.A solution of 7-methyl-3- (2-nitrobutyl) indole (part B) in 600 ecm of ethanol was stirred with 6 g of Raney nickel at 25 ° C. for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was hydrogenated in two equal amounts at 25 ° C. in the presence of 6 g of Raney nickel, each at an initial hydrogen pressure of 2.8 kg / cm 2 . In each case the reaction was complete after 4 hours. The reaction mixtures were combined and filtered. The filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. A solution of the residue in dilute acetic acid was decolorized with activated charcoal, made ammoniacal and extracted with ether. The ether extract was washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to obtain 7-methyl-3- (2-aminobutyl) indole as a free base. An ethyl acetate solution of the free base was prepared and treated with dry ethereal hydrogen chloride. The resulting crystalline precipitate was filtered off and recrystallized from methanol and ethyl acetate to give 50.4 g of (7-methyl-3- (2-aminobutyl) indole hydrochloride (63.8% yield based on 7-methylindole) had again,-recrystallization from methanol and ethyl acetate, the 7-methyl-3- (2-aminobutyl) indole - hydrochloride has a melting point 206.5 to 208 0 C.
B e is ρ i e 1 2 'B e is ρ i e 1 2 '
2,7-Dimethyl-3-(2-aminobutyl)-indol als freie Base
und dessen Acetat2,7-Dimethyl-3- (2-aminobutyl) indole as the free base
and its acetate
A. 2,7-DimethylgraminA. 2,7-Dimethylgramine
50,6 ecm Essigsäure wurden innerhalb 15 Minuten zu 67,0 ecm Dimethylamin (25%ige wäßrige Lösung) unter Eiskühlung zugesetzt und dann innerhalb 10 Minuten mit 25,4 ecm 37%igem wäßrigem Formaldehyd versetzt. Diesem Gemisch wurden innerhalb 15 Minuten 40,4 g 2,7-Dimethylindol (0,34 Mol) zugesetzt, das Gemisch in der Kälte 1 Stunde und dann bei 250C 16 Stunden gerührt. 50 ecm Wasser wurden zugesetzt, das Gemisch zweimal mit 50 ecm Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte zweimal mit 50 ecm Wasser gewaschen. Das Wasch wasser und die ursprünglich mit Äther extrahierte wäßrige Schicht wurden vereinigt, und mit Äther extrahiert. Die erhaltene klare gelbe wäßrige Schicht wurde in Eis gekühlt und mit 250 ecm . 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das erhaltene öl wurde dreimal mit Äther (je 100 ecm) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natripmsulfat . getrocknet und unter reduziertem Druck zwischen 30 bis 40° C eingedampft; 22 g 2,7-Dimethylgramin (32% Ausbeute). . · ■ -; 50.6 ecm acetic acid were added over 15 minutes to 67.0 ecm dimethylamine (25% strength aqueous solution) while cooling with ice, and 25.4 ecm 37% aqueous formaldehyde was then added over the course of 10 minutes. 40.4 g of 2,7-dimethylindole (0.34 mol) were added to this mixture in the course of 15 minutes, and the mixture was stirred in the cold for 1 hour and then at 25 ° C. for 16 hours. 50 ecm of water were added, the mixture was extracted twice with 50 ecm of ether and the combined ether extracts were washed twice with 50 ecm of water. The wash water and the aqueous layer originally extracted with ether were combined and extracted with ether. The resulting clear yellow aqueous layer was cooled in ice and with 250 ecm. Made basic with 10% aqueous sodium hydroxide solution. The oil obtained was extracted three times with ether (100 ecm each time). The combined ether extracts were washed with saturated sodium chloride solution over anhydrous sodium sulfate. dried and evaporated under reduced pressure between 30 to 40 ° C; 22 g of 2,7-dimethylgramine (32% yield). . · ■ - ;
B. 2,7-Dimethyl-3-(2-mtrobutyl)-indol , . ,B. 2,7-dimethyl-3- (2-mtrobutyl) indole. ,
Ein Gemisch von 2,7 - Dimethyigramin (22 g, .A mixture of 2,7 - dimethyigramin (22 g,.
20: 0,109 Mol), 95 ecm 1-Nitropropan und 5 g Natriumhydroxyd wurde 6 Stunden unter Rühren unter Rückfluß *"' erhitzt, während gleichzeitig Stickstoff durch das Gemisch geleitet wurde. Nach Zugabe von 100 ecm Benzol wurde das Sieden am Rückflußkühler unter den gleichen Bedingungen 1,5 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Eis. gekühlt und 95 ecm 10%ige wäßrige Essigsäure zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert (zweimal mit 50 ecm). Die vereinigte organische Lösung wurde dann mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wurden 22 g 2,7 - Dimethyl - 3 - (2 - nitrobutyl) - indol als braunes öl erhalten. ,20: 0.109 mol), 95 ecm 1-nitropropane and 5 g sodium hydroxide was refluxed for 6 hours with stirring * "'while nitrogen was flowing through the mixture was directed. After adding 100 ecm of benzene, the reflux condenser was stopped the same conditions continued for 1.5 hours. The mixture was in ice. chilled and 95 ecm 10% strength aqueous acetic acid was added. The aqueous layer was extracted with ether (twice with 50 ecm). The combined organic solution was then washed with water and saturated sodium chloride solution washed and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation, 22 g 2,7 - Dimethyl - 3 - (2 - nitrobutyl) - indole as brown get oil. ,
C: 2,7-Dimethyl-3-(2-aminobutyl)-indorals freie Base und dessen Acetat :C: 2,7-Dimethyl-3- (2-aminobutyl) -indoral as a free base and its acetate:
22 g 2,7-Dimethyl-3-(2-nitrobutyl)-indol (0,09 Mol) wurden in 200 ecm Äthanol gelöst und ein Teelöffel Raney-Nickel (dreimal mit Äthanol gewaschen) "zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt und filtriert. Ein Teelöffel Raney-Nickel wurde zu dem Filtrat zugesetzt und die Hydrierung bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 3,5 kg/22 g of 2,7-dimethyl-3- (2-nitrobutyl) indole (0.09 mol) were dissolved in 200 ecm of ethanol and a teaspoon Raney nickel (washed three times with ethanol) "added. The mixture was refluxed for 15 minutes heated and filtered. A teaspoon of Raney nickel was added to the filtrate and the hydrogenation at an initial hydrogen pressure of 3.5 kg /
cm2 durchgeführt. Nach 22,5. Stunden waren 93% der theoretischen Wasserstoffmenge absorbiert. Das Gemisch wurde filtriert und zwischen 40 und 500C unter reduziertem Druck unter Bildung von 17 gcm 2 carried out. After 22.5. Hours, 93% of the theoretical amount of hydrogen had been absorbed. The mixture was filtered and heated between 40 and 50 ° C. under reduced pressure to give 17 g
' eines braunen Öls eingedampft. Die Destillation von 15 g dieses Öls in einem ölbad bei einem Druck von 0,1mm Hg (Badtemperatur 180 bis 190° C) führte zu 8 g 2,7 - Dimethyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indol, das als freie Base in Form eines gelben Öls erhalten wurde. Das gelbe öl wurde in 5 ecm Äthylacetat gelöst, 2,3 ecm Essigsäure zugesetzt und die Lösung auf etwa 5°C gekühlt. Der Feststoff (7,5 g), der sich beim Kühlen abtrennte, wurde abfiltriert. Eine Probe von 0,3 g wurde aus 20 ecm Essigester umkristallisiert, der - einen Tropfen Essigsäure enthielt. Das erhaltene 2,7-Dimethyl-3-(2-aminobutyl)-indol-Acetat hatte einen Schmelzpunkt von 167 bis 168°C.'of a brown oil evaporated. The distillation of 15 g of this oil led in an oil bath at a pressure of 0.1 mm Hg (bath temperature 180 to 190 ° C) to 8 g of 2,7 - dimethyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indole, which was obtained as a free base in the form of a yellow oil. The yellow oil was dissolved in 5 ecm ethyl acetate, 2.3 ecm acetic acid was added and the solution was reduced to about Chilled to 5 ° C. The solid (7.5 g) that separated on cooling was filtered off. A sample of 0.3 g was recrystallized from 20 ecm ethyl acetate, the - Contained a drop of acetic acid. The 2,7-dimethyl-3- (2-aminobutyl) indole acetate obtained had a melting point of 167 to 168 ° C.
■ B e i sp i e 1 3 ■ 7-Methyl-3-(2-äminobutyl)-indol .For example, 1 3 7-methyl-3- (2-aminobutyl) indole.
Ein Gemisch aus 22 g (0,28 Mol) Ammoniumacetat, 6 ml Acetanhydrid und 20 ml Eisessig wurde unter Rühren etwa 20 Minuten auf 50° C erwärmt. Zu derA mixture of 22 g (0.28 mol) of ammonium acetate, 6 ml of acetic anhydride and 20 ml of glacial acetic acid was under Stir heated to 50 ° C for about 20 minutes. To the
warmen Lösung wurde eine Mischung aus 31,8 g (0,2 Mol) 7 - Methylindol - 3 - carboxaldehyd, 125 g (1,4 Mol) 1-Nitropropan und 120 ml Eisessig zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bis fast zum Siedepunkt erhitzt, dann wurden 14 g (0,17 Mol) wasserfreies Natriumacetat zugesetzt. Darauf .wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit gab man langsam insgesamt 20 ml Acetanhydrid zu. Die erhaltene Lösung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen. Anschließend wurde langsam mit 45 ml Wasser versetzt. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und mit einer Lösung von 100 ml Essigsäure in 45 ml Wasser gewaschen, bevor man ihn aus verdünntem Äthanol umkristallisierte. Man erhielt 1 - Äthyl - 2 - (7 - methylindolenidenium) - äthylnitronat in Form eines kristallinen Feststoffes.warm solution, a mixture of 31.8 g (0.2 mol) 7-methylindole-3-carboxaldehyde, 125 g (1.4 mol) of 1-nitropropane and 120 ml of glacial acetic acid were added. The resulting mixture was until almost Boiling point heated, then 14 g (0.17 mol) of anhydrous sodium acetate was added. Then .was Heated under reflux for 2 hours. During this time a total of 20 ml of acetic anhydride was slowly added to. The resulting solution was allowed to cool to room temperature. Then slowly with 45 ml Water added. The deposited solid was collected and washed with a solution of 100 ml of acetic acid washed in 45 ml of water before being recrystallized from dilute ethanol. One received 1 - ethyl - 2 - (7 - methylindolenidenium) - ethyl nitronate in the form of a crystalline solid.
Eine Mischung aus 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 2 1 Äther wurde gerührt und in solcher Weise unter Rückfluß erhitzt, daß das zurückfließende Lösungsmittel einen Tropfextraktor mit 5,8 g (0,025 Mol) l-Äthyl-2-(7-methylindolenidenium)-äthymitronat passierte. Das Gemisch wurde etwa 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bis das gesamte Nitronat in das Reaktionsgemisch extrahiert war. Dann ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnte mit 500 ml Äther, der mit Wasser gesättigt war. Das erhaltene Gemisch versetzte man mit 10 ml Wasser und darauf mit 5 ml einer 30%igen Kaliumhydroxydlösung. Die Ätherlösung wurde vom Gel abfiltriert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 7 - Methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indol in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 106 bis 108,50C.A mixture of 5.7 g (0.15 mol) of lithium aluminum hydride and 2 liters of ether was stirred and refluxed in such a way that the refluxing solvent was added to a drop extractor with 5.8 g (0.025 mol) of 1-ethyl-2- ( 7-methylindolenidenium) ethymitronate happened. The mixture was refluxed for about 4 hours until all of the nitronate was extracted into the reaction mixture. Then allowed to cool to room temperature and diluted with 500 ml of ether which was saturated with water. The mixture obtained was mixed with 10 ml of water and then with 5 ml of a 30% strength potassium hydroxide solution. The ether solution was filtered off from the gel, dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated to dryness. The residue was recrystallized twice from a mixture of ethyl acetate and hexane hydrocarbons. To give 7 - methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indole as a crystalline solid of melting point 106 to 108.5 0 C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als stimulierende Mittel zur Behandlung von Depressionszuständen bei Mensch und Tier geeignet. Die neuen Verbindungen haben die Fähigkeit, eine unmittelbare Stimulation zu bewirken, die der Depression entgegenwirkt. Sie hemmen außerdem die oxydative Desaminierung von Serotonin und Catecholaminen durch das Enzym Monoaminoxydase (nachfolgend als MAO bezeichnet). Wenn sie beispielsweise bei Ratten intraperitoneal verabreicht werden, bewirken sie eine Hemmung des Monoaminoxydaseenzyms. The compounds of the invention are useful as stimulants for the treatment of states of depression suitable for humans and animals. The new connections have the ability to be an immediate Provide stimulation that counteracts depression. They also inhibit the oxidative Deamination of serotonin and catecholamines by the enzyme monoamine oxidase (hereinafter referred to as MAO). For example, when given intraperitoneally in rats, they cause they inhibit the monoamine oxidase enzyme.
Die Rolle, die das Serotonin bei der Hirnfunktion spielt, und die Zerstörung von Serotonin im Hirn durch MAO sind bekannt (U d e η f r i e η d u. a., Annais New York Academy of Sociences, Bd. 66, S. 602 [1957]). Serotonin gelangt nicht durch die Blut-Liquor-Schranke, so daß die gewünschten Konzentrationen an Serotonin nicht durch Verabreichung von Serotonin zum Ersatz der durch die MAO-Wirksamkeit verlorengegangenen Menge aufrechterhalten werden kann. Serotonin wird im Hirn durch Decarboxylierung seines Aminosäurevorläufers, des 5-Hydroxytryptophans, erzeugt, der durch die Blut-Liquor-Schranke gelangen kann. Die Decarboxylierung wird durch das Enzym-5-Hydroxytryptophan-Decarboxylase bewirkt. Die Regulierung der Serotoninkonzentration durch Verabreichung eines MAO-Inhibitors ist daher außerordentlich erwünscht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die MAO-hemmenden Eigenschaften in einem hohen Grad. Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen den zusätzlichen Vorteil, daß sie die 5-Hydroxylierung des Tryptophane zu 5-Hydroxytrypthophan, die gleichfalls bei der natürlichen Serotoninbildung im Körper stattfindet, nicht hemmen. Ferner besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen einen wesentlichen Vorteil gegenüber gewissen Verbindungen, die als MAO-Inhibitoren verwendet werden, z. B. Hydrazinverbindungen, da sie nicht nachteilig auf die Wirksamkeit der 5-Hydroxytryptophan-Decarboxylase einwirken, die als Enzym für die Bildung von Serotonin aus 5-Hydroxytryptophan wesentlich ist.The role that serotonin plays in brain function and the destruction of serotonin in the brain through MAO are known (U d e η f r i e η d u. a., Annais New York Academy of Sociences, Vol. 66, P. 602 [1957]). Serotonin does not cross the blood-liquor barrier, so the desired concentrations to serotonin not by administering serotonin to replace the effect of the MAO lost amount can be maintained. Serotonin is made in the brain through decarboxylation its amino acid precursor, 5-hydroxytryptophan, which crosses the blood-liquor barrier can get. The decarboxylation is carried out by the enzyme 5-hydroxytryptophan decarboxylase causes. The regulation of serotonin levels by administering an MAO inhibitor is therefore extremely desirable. The compounds according to the invention have the MAO-inhibiting ones Properties to a high degree. In addition, the compounds according to the invention have the additional advantage that it converts the 5-hydroxylation of tryptophane to 5-hydroxytryptophan, which also takes place during the natural formation of serotonin in the body. Furthermore, the compounds according to the invention have a significant advantage over certain compounds, which are used as MAO inhibitors, e.g. B. hydrazine compounds as they are not detrimental act on the effectiveness of 5-hydroxytryptophan decarboxylase, which acts as an enzyme for the Formation of serotonin from 5-hydroxytryptophan is essential.
Bei Tiertests mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde eine klare Überlegenheit gegenüber a - Äthyltryptamin - Acetat, einem bekannten Antidepressionsmittel, nachgewiesen. Tabelle I zeigt beispielsweise (In-vitro-Tests bei Ratten), daß 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol-Hydrochlorid die im Hirn anwesende Serotoninkonzentration 2- bis 4mal so stark wie a-Äthyltryptamin-Acetat vergrößerte.In animal tests with the compounds according to the invention a clear superiority was found a - ethyl tryptamine - acetate, a well-known antidepressant agent, proven. For example, Table I shows (in vitro tests on rats) that 7-methyl-3- (2-aminobutyl) indole hydrochloride the serotonin concentration present in the brain increased 2 to 4 times as much as a-ethyltryptamine acetate.
(1 Stunde nach derthe control animal
(1 hour after the
*) Es wurden drei verschiedene Gruppen von Ratten untersucht.*) Three different groups of rats were examined.
Diese Daten werden noch durch folgende Werte für die akute LD50 ergänzt (in mg/kg):These data are supplemented by the following values for the acute LD 50 (in mg / kg):
7-Methyl-3-(2-amino-
butyl)-indol-Hydro-
chlorida-ethyltryptamine acetate
7-methyl-3- (2-amino-
butyl) indole hydro
chloride
17772.
177
200100
200
23949
239
Der therapeutische Index ist somit bei der erfindungsgemäßen Verbindung wesentlich günstiger als beim a-Äthyltryptamin.The therapeutic index is thus significantly more favorable than in the case of the compound according to the invention with a-ethyltryptamine.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als MAO-Inhibitoren macht sie auch als Laboratoriumsreagenzien wertvoll. Die erfindungsgemäßen Verbindungen ' können beispielsweise bei der Forschungsarbeit im Labor zur selektiven Hemmung von MAO in gemischten Enzymsystemen verwendet werden. Sie können gleichfalls bei der Charakterisierung und quantitativen Bestimmung von MAO im Laboratorium verwendet werden.The effectiveness of the compounds according to the invention as MAO inhibitors also makes them as Laboratory reagents valuable. The compounds according to the invention can, for example, at used in laboratory research to selectively inhibit MAO in mixed enzyme systems will. They can also help in the characterization and quantitative determination of MAO used in the laboratory.
Wie oben bereits ausgeführt wurde, kann dasAs stated above, this can
erfindungsgemäße, aus 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol bestehende racemische Gemisch (z. B. dl-7-Methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indol) in die d- und 1-Isomeren zerlegt werden. Für diesen Zweck können optisch aktive Säuren eingesetzt werden, die gewöhnlich zur Zerlegung von Aminen verwendet werden. Die diastereoisomeren dd- und dl-Salze können durch fraktionierte Kristallisation, beispielsweise unter Verwendung von Äthanol, getrennt werden. Ein Gemisch der diastereoisomeren dd- und dl-Salze in fester Form kann mechanisch infolge der verschiedenen kristallinen Formen der Diastereoisomeren getrennt werden.according to the invention, from 7-methyl-3- (2-aminobutyl) indole existing racemic mixture (e.g. dl-7-methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indole) into the d and 1 isomers be disassembled. For this purpose, optically active acids can be used, which are usually be used for the decomposition of amines. The diastereoisomeric dd and dl salts can by fractional crystallization, for example using ethanol. A Mixture of the diastereoisomeric dd and dl salts in solid form can mechanically as a result of the different crystalline forms of the diastereoisomers are separated.
Das abgetrennte dd-diastereoisomere Salz (z. B. d - 7 - Methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indol - dibenzoyld-tartrat) wird dann in Wasser gelöst, die Lösung mitThe separated dd-diastereoisomeric salt (e.g. d - 7 - methyl - 3 - (2 - aminobutyl) - indole - dibenzoyld-tartrate) is then dissolved in water, the solution with
Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht (es können auch andere Basen, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, verwendet werden) und das Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und die getrocknete Lösung zur Trockne eingedampft, um als Rückstand das gewünschte d - 7 - Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol als freie Base zu erhalten. Geht man von dem dl-Salz an Stelle von dem dd-Salz aus, so wird das entsprechende l-7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indol, als freie Base, auf gleiche Weise erhalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutischen Dosierungsformen sowohl für die orale Anwendung als auch zur Injektion eingesetzt werden.Ammonium hydroxide made alkaline (other bases such as sodium hydroxide or Potassium hydroxide, can be used) and the mixture with one immiscible with water Solvents, e.g. B. diethyl ether extracted. The organic phase is separated off, dried and the dried solution is evaporated to dryness to give the desired d-7-methyl-3- (2-aminobutyl) indole as a residue as a free base. If the dl salt is used instead of the dd salt, the corresponding l-7-methyl-3- (2-aminobutyl) indole, as the free base, obtained in the same way. The compounds according to the invention can be used in pharmaceutical dosage forms for both oral use and injection will.
209 532/559209 532/559
Claims (3)
1. 7-Methyl-3-(2-aminobutyl)-indole der FormelPatent claims:
1. 7-Methyl-3- (2-aminobutyl) indoles of the formula
■ CH2 CH CH2 CH3NH 2
■ CH 2 CH CH 2 CH3
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20125162A | 1962-06-11 | 1962-06-11 | |
| US20125162 | 1962-06-11 | ||
| DEU0009871 | 1963-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1470382A1 DE1470382A1 (en) | 1969-05-29 |
| DE1470382C true DE1470382C (en) | 1973-03-08 |
Family
ID=
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