CH661726A5

CH661726A5 - Substituierte acylpiperazinochinazoline, ein verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.

Info

Publication number: CH661726A5
Application number: CH2672/84A
Authority: CH
Inventors: Jan Koenig; Miroslav Rajsner; Vaclav Dr Dr Sc Trcka; Svetluse Dr Macova
Original assignee: Spofa Vereinigte Pharma Werke
Priority date: 1983-06-01
Filing date: 1984-05-30
Publication date: 1987-08-14
Also published as: FI842142A; US4775673A; DE3419223C2; FI842142A0; JPS606668A; GB2142625A; DE3419223A1; CS236097B1; GB8413741D0; GB2142625B; FR2547822B1; FR2547822A1

Description

20 Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Acylpiperazinochinazoline der allgemeinen Formel I :

(I)

-CO (CH,

) —CH. n !

OR

30

(II)

(III)

in welcher n gleich 0 oder 1 ist, und

R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl und Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet,

35 sowie deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Es sind bereits mehrere 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychi-40 nazoline bekannt, die sich bei der pharmakologischen Bewertung als antihypertonisch (blutdruckerniedrigend) wirksam erwiesen. Zum Beispiel wird 1 -(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-fuor-yl)-piperazin-hydrochlorid, auch Prazosin genannt, seit Jahren zur Behandlung von Hypertonie verwendet. Der Wirkstoff erniedrigt 45 den Blutdruck durch Blockierung von potanoptischen a1-adrener-gen Rezeptoren sehr stark, hat aber den grossen Nachteil einer sehr geringen Wasserlöslichkeit, welche die erwünschte parenterale Verabreichung des Präparates praktisch unmöglich macht.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass neue Acylpi-50 perazinochinazoline der allgemeinen Formel I in Form von deren Säureadditionssalzen, insbesondere der entsprechenden Hydrochlo-ride, leicht löslich in Wasser sind und beständige, nahezu neutrale wässerige Lösungen ergeben. In dieser Hinsicht sind diejenigen erfin-dungsgemässen Verbindungen der Formel I besonders vorteilhaft, 55 bei denen n 0 oder 1 gleich ist und R einen Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet. Ihre Hydrochloride bilden mit Wasser mehr als 10%ige Lösungen. Dabei zeigen diese Verbindungen bei pharmakologischen Testen an DOCA-hypertonischen Ratten sowie an normotonischen 60 Affen und Kaninchen sowohl bei oraler als auch parenteraler (intravenöser) Verabreichung starke blutdruckerniedrigende Wirkungen. Ausserdem ist die akute Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I äusserst gering. Die an Mäusen ermittelten LDS0-Werte liegen in einem Bereich von 1,3 bis mehr als 4 g/kg peroral und 80 65 bis 360 mg/kg intravenös.

Eine besonders vorteilhafte Verbindung stellt das entsprechende 2-Methoxypropionylderivat der Formel I dar, in welcher n gleich 0 ist und beide Substituenten R und R; Methylgruppen bedeuten.

3

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So bewirkt die letztgenannte Verbindung an nicht anästhesierten DOCA-hypertonischen Ratten schon in einer oralen Dosis von 1 mg/kg eine Blutdruck-Erniedrigung um 20%. Eine Erniedrigung des Blutdruckes um 40 bis 50% wird nach Verabreichung von 10 mg/kg des Wirkstoffes per os beobachtet. Bei normo tonischen, nichtanästhesierten Affen (Macaca mulatta) erniedrigt eine Dosis von 3 mg/kg per os den Blutdruck um 20% und eine Dosis von 25 mg/kg per os um 35 bis 50%, wobei im letzteren Fall der Effekt 7 bis 9 Stunden lang anhält. Eine intravenöse Dosis von 2,5 mg/kg der Verbindung als Bolus an Affen setzt den Blutdruck um 30 bis 50% herab und dieser Effekt hält 1 Stunde an. Die entsprechende Verabreichung von 10 mg/kg i.v. ruft eine Blutdrucksenkung um 50 bis 70% hervor und diese überdauert mehr als 7 Stunden. An Kaninchen in der Pentobarbital-Anästhesie erniedrigt eine Dosis von 25 mg/kg per os den Blutdruck um 20 bis 30% und zwar für eine Dauer von 4 bis 5 Stunden. An nichtanästhesierten Kaninchen bewirkt schon eine Dosis von 0,1 mg/kg i.v. eine vorübergehende, aber signifikante Blutdruck-Erniedrigung um etwa 20% kurz nach Verabreichung und eine Dosis von 1 mg/kg i.v. setzt den Blutdruck um 20 bis 30% herab, wobei dieser Effekt mehr als 8 Stunden lang anhält.

Das oben genannte 2-Methoxypropionylderivat, ein typisches Beispiel der erfindungsgemässen Verbindungen, ist auch äusserst wenig toxisch: so ruft an Mäusen eine Dosis von 4 g/kg per os keine Anzeichen toxischer Wirkungen hervor. Die intravenöse LD50 beträgt an Mäusen 360 mg/kg, an Ratten 440 mg/kg.

Die oben angeführten pharmakologischen Testresultate lassen erhoffen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze zur Behandlung verschiedener Formen der Hypertonie sowie der sich daraus ergebenden Herzinsuffizienz am Menschen Anwendung finden können.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen, indem man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel II:

(II)

in welcher X einen reaktionsfähigen Substituenten, vorzugsweise ein Halogenatom oder eine Methylthiogruppe bedeutet, mit einem Acylpiperazin der allgemeinen Formel III:

NH. N—C0(CH2)n— CH-R1

VJ

DR

(III)

in welcher n, R und Rj dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, wonach man das Reaktionsprodukt entweder in Form der entsprechenden Base oder als deren Säureadditionssalz isoliert.

Vorzugsweise wird zur Umsetzung mit den Acylpiperazinen das bereits bekannte (US-PS 3.511.836) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimeth-oxychinazolin eingesetzt, wobei man zweckmässig in einer Butanol-oder Isoamylalkohollösung arbeitet. Nach etwa 4 bis 10 Stunden Sieden und anschliessendem Erkalten wird das auskristallisierte rohe Hydrochlorid abgesaugt und durch nochmalige Kristallisation aus einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol oder wässerigem Äthanol, falls erforderlich mit Zugabe von Äther, gereinigt. Durch Alkalisieren ihrer wässerigen Lösung oder Suspensionen, z.B. mit wässerigem Natriumhydroxid, lassen sich die Hydrochlorid in die entsprechenden Basen überführen. Die freigesetzte Base wird zweckmässig in ein geeignetes, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, z.B. Chloroform, aufgenommen, durch Abdampfen des Lösungsmittels im Rohzustand isoliert und aus Äthanol oder Ähnlichem umkristallisiert. Anschliessende Neutralisation der Base mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in wasserfreiem, eventuell wässerigem Methanol oder Äthanol ergibt pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze. Besonders geeignete Salze der erfindungsgemässen Verbindungen stellen die Hydrochloride dar, da sie in Wasser leicht löslich sind und beständige, nahezu neutrale wässerige Lösungen ergeben. Hiermit erlauben sie vorteilhafte Zuberei-

5 tungen von parenteral anwendbaren (injizierbaren) sowie peroralen pharmazeutischen Verabreichungsformen. Diese können pro Dosis-Einheit in der Regel ungefähr 10 bis 100 mg des Wirkstoffes neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und bzw. oder Trägerstoffen enthalten.

io Die Acylpiperazine der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen, die durch Acylierung von Piperazin mit den entsprechenden, bereits bekannten Acylchloriden der allgemeinen Formel IV:

. CH-

I

OR

-(CH,)

2 ' n~

-C0C1

(IV)

in welcher n, R und R[ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, herzustellen sind. Die Acylierung erfolgt zweckmässig in Essigsäure, welche die unerwünschte, andernfalls stets als Nebenreak-2o tion eintretende Bildung der N,N'-Diacylpiperazine unterdrückt, bei einer Temperatur von ungefähr 15: C. Die gewünschte Acylpiperazine der allgemeinen Formel III werden durch Verdünnung des Reaktionsgemisches, erforderlichenfalls nach Abdestillieren der überschüssigen Essigsäure, mit Wasser, anschliessende Alkalisierung mit 25 wässerigem Natriumhydroxid, mehrmalige Extraktion mit Chloroform und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Die erhaltene Rohbase lässt sich entweder durch Destillation unter vermindertem Druck oder durch Überführung in ein gut kristallisierendes Additionssalz, z.B. mit Oxal- oder Fumarsäure, und anschliessende Frei-30 Setzung der Base durch Alkalisieren einer wässerigen Lösung des Salzes reinigen.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sowie der benötigten neuen Zwischenprodukte sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen, die 35 aber den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht begrenzen.

Beispiel 1

]-( 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-china:olinyl ) -4- ( 2-methoxypropionyl I -piperazin

Ein Gemisch von 13,3 g l-(2-Methoxypropionyl)-piperazin und 15,5 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 160 ml Butanol wird unter Rühren 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 45 Raumtemperatur stehengelassen. Das auskristallisierte Rohprodukt wird abgesaugt und mit 30 ml Äthanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 23 g (86,6%) der Titelverbindung in Form des Hydrochlori-des, das bei 280 bis 283° C unter Zersetzung schmilzt. Nochmaliges Umkristallisieren aus 85%igem Äthanol liefert das Hydrochlorid-50 monohydrat, Schmelzpunkt 238 bis 240" C (Zersetzung). Die Tital-base wird durch Alkalisieren einer wässerigen Lösung des Hydro-chlorides mit Natriumhydroxid, anschliessende Extraktion mit Chloroform und Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten und hat nach einer Kristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 219 55 bis 219,5° C.

Auf ähnliche Weise wurden folgende Acylpiperazinochinazoline hergestellt:

l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-äthoxypropio-nyl)-piperazin, dessen Hydrochlorid aus Methanol in Form von Moto nohydrat kristallisiert und bei 267 bis 270" C unter Zersetzung schmilzt;

l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-butoxypropio-nyl)-piperazin, dessen Hydrochlorid aus einem Methanol-Äther-Gemisch als Dihydrat mit Schmelzpunkt 225 bis 227 C (Zersetzung) 65 kristallisiert;

l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-benzyloxypro-pionyl)-piperazin, dessen Hydrochlorid sich aus Äthanol aus Monohydrat vom Schmelzpunkt 200 bis 203: C (Zersetzung) ausscheidet;

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l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-methoxyacetylpipe-razin, dessen Hydrochlorid aus Äthanol als Monohydrat vom Schmelzpunkt 236 bis 239° C (Zersetzung) kristallisiert;

l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-äthoxyacetylpipera-zin, dessen Hydrochlorid aus Methanol in Form von Dihydrat vom Schmelzpunkt 252 bis 255° C (Zersetzung) kristallisiert, und l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(a-methoxyphenyl-acetyl)-piperazin, dessen Hydrochlorid sich aus einem Äthanol-Äther-Gemisch als Sesquihydrat, d.h. mit 1,5 Molekül Wasser, mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 240° C (Zersetzung) ausscheidet.

Beispiel 2

l-( 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(3-methoxypropionyl) -piperazin

Ein Gemisch von 6,4 g l-(3-Methoxypropionyl)-piperazin und 8,9 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 100 ml Isoamylalkohol wird unter Rühren 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten und 12 Stunden Stehen der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wird das auskristallisierte Rohprodukt abgesaugt und in feuchtem Zustand durch Auflösen in Methanol und Zugabe von Äther bis zum Trübungsbeginn umkristallisiert. So erhält man 13,4 g der Titelverbindung in Form von Hydrochlo-ridmonohydrat, das bei 268 bis 212° C unter Zersetzung schmilzt. Anschliessendes Umkristallisieren aus einem Methanol-Äther-Gemisch ergibt das analysenreine Produkt vom Schmelzpunkt 273 bis 278° C (Zersetzung).

Beispiel 3

l-(2-Methoxypropionyl) -piperazin

Zu einer Lösung von 22 g Piperazinhexahydrat in 80 ml Essigsäure wird unter intensivem Rühren 12,2 g 2-Methoxypropionyl-chlorid zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlung mit Wasser und Eis auf 14 bis 16° C gehalten. Nach beendeter Zugabe lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches bei ständiger Rührung auf die Raumtemperatur aufsteigen und nach

12 Stunden Stehen giesst man es in 550 ml Wasser ein. Die erhaltene Lösung wird unter Wasserkühlung mit 50%igem wässerigem Natriumhydroxid auf pH 10 alkalisiert. Das ausgeschiedene Natrium-acetat wird abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Das wässeri-5 ge Filtrat wird dreimal mit dem gleichen Lösungsmittel ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck auf einem Vakuum-Drehteller-Abdampfer eingeengt. Der Rückstand, welcher die Rohbase der Titelverbindung darstellt, wird durch De-io stillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei man 76,7 g (64,6%) der Titalbase mit einem Siedebereich von 118 bis 121° C bei 133 Pa Druck erhält. Durch Neutralisation mit Fumarsäure in Äthanol wird die Base in das kristallinische Hydrogenfumarat übergeführt, das nach der Kristallisation aus Äthanol bei 159 bis 161° C 15 schmilzt. Aus dem so erhaltenen Hydrogenfumarat wird die reine Base durch Alkalisieren seiner wässerigen Lösung mit Natriumhydroxid, Extraktion mit Chloroform und Einengen freigesetzt.

Auf ähnliche Weise werden folgende Acylpiperazine hergestellt und über ihre Salze gereinigt. Sofern nichts anderes präzisiert, 20 wurden die unten genannten Säureadditionssalze aus einem Methanol-Äther-Gemisch kristallisiert; sie schmelzen mit Zersetzung:

1 -(2-Äthoxypropionyl)-piperazin, Oxalat Schmelzpunkt 206 bis 212° C; 25 l-(2-Butoxypropionyl)-piperazin, Hydrogenoxalat Schmelzpunkt 163° C;

l-(2-Benzyloxypropionyl)-piperazin Oxalat Schmelzpunkt 185 bis 187° C;

1-Methoxyacetylpiperazin, Oxalat 30 Schmelzpunkt 175 bis 177,5° C (Äthanol);

1-Äthoxyacetylpiperazin, Oxalat Schmelzpunkt 206 bis 212° C;

l-(a-Methoxyphenylacetyl)-piperazin, Oxalat Schmelzpunkt 140 bis 142° C; und 35 l-(3-Methoxypropionyl)-piperazin, Oxalat Schmelzpunkt 215 bis 220° C.

R

Claims

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1. Substituierte Acylpiperazinochinazoline der allgemeinen Formel I:

NH,

(I)

-CO—(CH,) —CH—R.

2. l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypro-pionyl)-piperazin und sein Hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.

2 n | 1

OR

in welcher n gleich 0 oder 1 ist, und

R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl und

Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet,

sowie deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-äthoxypro-pionyl)-piperazin und sein Hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch .1.

4. 1 -(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-butoxypro-pionyl)-piperazin und sein Hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.

5 tlt/ N—CO(CH-) — CH —R. (III)

\_V oi in welcher n, R und Rj die vorgesehene Bedeutung haben, als Ausgangsverbindung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der in Patentansprüche 10 bis 12.

5. l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-benzyloxy-propionyl)-piperazin und sein Hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.

6. 1 -(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-methoxyacetyl-piperazin und sein Hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.

7. 1 -(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-äthoxyacetylpi-perazin und sein Hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.

8. l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(alpha-methoxy-phenylacetyl)-piperazin und sein Hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.

9. l-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chmazolinyl)-4-(3-methoxypro-pionyl)-piperazin und sein Hydrochlorid als Verbindung nach Patentanspruch 1.

10. Verbindung zur Herstellung von substituierten Acylpiperazi-nochinazolinen der allgemeinen Formel I nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel II:

chto

CH,0.

in welcher X einen reaktionsfähigen Substituenten bedeutet, mit einem Acylpiperazin der allgemeinen Formel III :

NH' "N-C0(CH2)n—CH—Rx

OR

in welcher n, R und Rj die vorangegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, wonach man das Reaktionsprodukt entweder in Form der entsprechenden Base oder als deren Säureadditionssalz isoliert.

11. Verfahren nach Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychmazolin mit dem vorgenannten Acylpiperazin in einer Butanol- oder Isoamylalkohollösung bei Siedetemperatur umsetzt, wonach man das Reaktionsgemisch durch Abkühlen kristallisieren lässt und das ausgeschiedene Roh-hydrochlorid durch wiederholte Kristallisation reinigt.

12. Verbindung der Formel III:

13. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch den Gehalt eines substituierten Acylpiperazinochinazolins oder dessen Säureadditionssalzes nach Patentanspruch 1, neben pharmazeutischen Hilfs- und bzw. oder Trägerstoffen.