CS236097B1 - Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation - Google Patents

Description

Vyirález se týká. acylderivátů 2-piperczinochinczolinu obecného vzorce I

ve kterém n = 0 nebo .1, R = alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyl cR^. a . H·, methyl nebo· fenyl, jejích edičních solí s fcrmceuticky vhodnými anorganickými a organickým kyselinami a způsobu jejich přípravy.

V.odborné·c zvláště'pak patentové literatuře je popsáno velmi mnoho derivátů 2-piperazino-4-emino-6,7-dmethoxychinazolinu, u · nichž ·· byla při fairackologickém zkoušení nalezena cntihypertenzní cktivitc. Z nich se již po řcdu let používá v tercpii hypertenze prazosin . / 1-(4-emino-6,7-dmethoxy-2-chinazol:^n^yl^^-^4^-G--u^3^c^yl.h):^p^erczin hydroohhooid/, jehož příprava spolu s přípravou analogických látek bylc popsána v americkém patentovém spise č. 3,511.836 (Chem. Abstr· 71, 91519, 1969). Prazosin je velmi účinným cntihypertenzivem,. který snižuje krevní · tlak cestou blokády postsyncptických -adrenergnich receptonůi.

Hlavní nevýhodou prazosinu je . jeho nepatrná · rozpustnost ve vodě, co^ž ^akticty znemožňuje je^ho ^parenterální aplikaci.

V

Nyní bylo . s překvapením zjištěno, že nové . ccylderiváty 2-piperczinochinczolinu obecného vzorce I jsou ve formě . svých edičních solí, s výhodou ve formě hydrochloridů, ve vodě rozpustné. Z tohoto hlediska jsou podle vynálezu zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n « 0 nebo 1, R » alkyl s 1 cž 4 ctomy uhlíku c R^ = H . nebo meehyl, jejichž hydrochloridy vytvářej:! s vodou 1 cž více než 10^% roztoky. Při tom vykazují

- 236 097 při farmikologických.testech na DOCA hypertenzních krysách, normotenznich opicích a šálících . při peroorílní i intravenózní ^apli— kaci vysokou hypotenzní aktivitu. toxicita . látek obecného vzorce I je nízká. Hodnoty LD 50 stanovené na mrších jsou v rozmezí 1,3 g/kg až více než 4 g/kg p.o. a 80 вд/kg až 360 m/kg i.v.

Zvláště výhodnou látkou podle vynálezu je 2-methoxyprooPonylderivát vzorce I, ve kterém n » 0, R = methyl a - R^ a -methyl. Na neanestezovaných DOCA hypertenzních krysách vyvolává tato látka již v orální dávce 1 mg^kg - pokles krevního tlaku o 20 %. Hluboký pokles tlaku o 40 až 50 % lze zaznamenat po podání dávky 10 mgOg p.o. Na norimlních neanestezovaných opicích (Macaca mulatta) dávka 3 m^kg p.o. vyvolává - pokles krevního tlaku o 20 %· Aplikace dávky 25 m/kg p.o. vede ke snížení tlaku - o 35 až 50 %, trvajícímu 7 a^ž 9 h. Intravenózní ^pó^dání^- tóv^ ^2,5 m^kg jako boius opicím vyvolává pokles tlaku o 30 až 50 %, trvající 1 h. V dávce 10 m/kg i.v. pak vyvolává tato látka pokles tlaku o 50 až 70 - % trvajjící více než 7 h. Na kziríáíeích v pentobarbitalové aneesezii dávka - 25 m^kg p.o. snižuje tlak o 20 až 30 % na dobu 4 až 5 h. Na neanestezovaných Orááíeíeh již dávka 0,1 mgg^kg i.v. vyvolává pokles tlaku asi o 20 % záhy po podání a dávka 1 m^^kg

i.v. snižuje tlak o 20 až 30 -% po dobu více než 8 h.

Tato látka je velmi milo toxická. Na myších dávka 4 g/kg p.o. nevyvol^áv^á ž^ádn^é známky toxic^ch ^přízna^ků. ^In^travenozní LD 50 na myřích je 360 mg/kg a na krysách 440 mg/kg.

Uvedené výsledky prokaazjí, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční - soli mj předpoklady pro vyiužtí při léčení různých forem - hypertenze a srdečního selhávání u lidí.

Vyrélez se týká též způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I. Podle vynálezu - se připraví jí reakcí derivátu chinazolinu - obecného vzorce II

ve kterém Σ zn^c^íí reaktivní skupinu, například halogen - nebo methylmerkaptoskupinu, s derivátem piperazinu obecného vzorce III (III),

236 097 '— OR ve kterém n, R a R . značí totéž jako ve vzorci I·

S výhodou se pro tuto ' reakci používá známý 4-aminoo>2-chlor-^T-dimethoJxychiinizolin, popsaný v dříve citovaném americkém patentovém spisu. Reakce se provádí v .butanolu nebo isoamylalkoholu při teplotě varu reakční směsi po dobu 4 až 10 h. Ochlazením vykarrstaluje hydrochlorid produktu obecného vzorce I, který . se izoluje ods^átím. Čis-tí se k^siialLizací z ničího al^anolu, například methanolu nebo vodného ethanolu, případně za přidání etheru. Hydroohloridy sloučenin obecného vzorce I se mohou, alkalizací vodných suspenzí nebo roztoků například vodným roztokem hydrozxL··? du sodnéhopřevést na báze, které se izolují vytřepáním do vhodného., s vodou nemííitelného rozpouštědla, například chlorofomiu a odpařením rozpouštědla. Mohou se překzr/stalovat například zethanolu a neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami v bezvodém nebo vodném methanolu nebo ethanolu převést na adičoí soli. Výhodnými edičními.solemi sloučenin obecného vzorce I jsou hydrochloridy, které jsou ve vodě rozpustné a jsou vhodné pro. přípravu injekční lékové . formy*

Deriváty piperaziou obecného vzorce III jsou nové látky. Připravší se acylací piperazinu vesměs známými acylchloridy obecného vzorce IN

R.j-CH-ÍCHg ) _n-C0C1 (IV), <Or ve kterém o, R a R₁ . značí totéž jako ve vzorci I. ' Acylace se vý~* hodně provádí v prostředí kyseliny octové, kde dochází k potlačení vedlejsi reakce, dvojnásobné acylace piperaziou za vzniku N,N*diaaySpiperaziou^, při teplotě asi ¹5 °C* Acylpiperazíi.oy obecného vzorce III se izolují zředěním reakční směsi, případně po odddstilováoí přebytečné kyseliny octové, vodou, .alkalizací vodným roztokem hydroxidu sodného, oěkolkkaiáéoobiým vytřepáním

- 4 236 097 do chloroformu a odpařením chloroformu· Takto získané báze obecného vzorce III se čistí buct destilací za sníženého tlaku, nebo převedením na krystalickou adiční sůl, například s kyselinou šíavelovou nebo fumarovou, která se po čištění krystalizací může alkalizací vodného roztoku opět převést na bázi·

Podrobnosti způsobu přípravyypodle vynálezu a přípravy nových meziproduktů jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují· Příklad 1 — (4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl) piperazin

Směs 13,3 g 1-(2-methoxypropionylJpiperazinu a 15,5 g 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu ve 160 ml butanolu se zahřívá za míchání к varu 6 h. Po ochlazení se nechá reakční směs v klidu při teplotě místnosti 16 h. Vykrystalovaný produkt se odsaje a promyje 30 ml ethanolu· Získá se 23 g (86,6 %) hydrochloridu 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazinu, t.t· 280 až 283 °C za rozkladu. Překrystálováním z 95_,% ethanolu se získá hydrochlorid ve formě monohydrátu, který taje při 238 až 240 °C za rozkladu. Báze získaná alkalizací vodného roztoku hydrochloridu hydroxidem sodným, vytřepáním do chloroformu a oddestilováním chloroformu má po překrystalování z ethanolu t.t. 219 až 219,5 °C.

Analogickým způsobem se připraví:

1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-ethoxypropionyl )piperazin, jehož hydrochlorid krystaluje z methanolu ve formě monohydrátu a taje při 267 až 270 °C za rozkladu,

1-(4-amino-6,7-d±methoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-butoxypropionyl)piperazin, jehož hydrochlorid krystaluje ze směsi methanolu a etheru ve formě dihydrátu a má t.t. 225 až 227 °C za rozkladu,

1—(4-amino-6,7-dime thoxy-2-chinazo1inyl)-4-(2-b enzyloxyprop iónyl)piperazin, jehož hydrochlorid krystaluje z ethanolu ve formě monohydrátu a má t.t. 200 až 203 °C za rozkladu,

1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxyacetyl)piperazin, jehož hydrochlorid krystaluje z ethanolu ve formě monohydrátu a má t.t. 236 až 239 °C za rozkladu,

- 5 236 097 razin, jehož hydrochlorid krystaluje z methanolu ve formě dihydrátu a má t.t. 252 a^ž . 255 °C za rozladu, a '-(4-amino- 6,7- dime thoxy-2- chiinazlinyl )-4-Q-methoxyf eny lac e t y1) piperazin, jehož hydrochlorid krystaluje . ze směsi ethanolu.. a etheru s ^1,5 molekul¹ vo^dy a má t.t· ²³⁷ a^ž 240 °C za rozkladu.

Příklad 2 1-(4-aeino-6,7-dimtholy-2-cC0nnzolinn1)-4-(3-ee thojqypopPonyl)piperazin

Směs 6,4 g 1 ·-(3-eethlxypp^,c>lPonn1)pipθoazinu' a 8,9 g 4-a^i^i^c^-^:^-chllI--6,7-d.methlxychinazolinu ve 100 mL iso^ylalkoholu se zahřívá za míchání k varu ' '6 h. Po '' ochlazení a stání reakční . směsi při teplotě- mstaMti 12 h se vykrystalovaný produkt odsaje a vlhký se pře-krystaluje rozpuštěním -v. methanolu .a. .přidáním .etheru do počínajícího zákalu.- . Získá se . 13,4 g - monohydrátu hydro chloridu , 1-(4-am.no-6,7-dieeehooy12-chOnaaolinyl)-4“(3“eetho2Q^rypolPony1)~ ^pi^perazinu s t.t. ²⁶⁸ a^{ž 2}7² °^C za rozladu. Anl^icty čistá látka taje po . přeinstalování ze smě:i methanolu a etheru při ²⁷3 a^{ž 278} °^C za rozladu.

· *

Příklad 3

-(2-Methoxл)POlPolla1)^piperazia

K roztoku 22 - g hexahydrátu piperazinu v 80 mL kyseliny octové se za intenzivního míchání přikape 12,2 g 2-methoxyprooponylchloridu. Reakční směs se chladí vodou a ledem tak,.aby teplota sméíěi se urážovala mezi Ί4 a^{ž 16} °C. Teplota směěi se ^nechá vystoupit na teplotu mstnooti 'za mícháni a po stání 12 h v klidu se směs nalije do .550 ml . vody. Výsledný roztok se alkalizuje za chlazení vodou 50_% vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 10. ' Vyloučený octan -sodný se odsaje a prlm1jt chlor ©ocmem. Filtrát se vytřepe třikrát ^Ικτο^^^. Spojené chlorofoímové roztoky se vysuší bezvodým uhličtaanem draselným a chloroform se oddestiluje za sníženého -tlaku na rotační vakuové odparce. Odparek představující surovou bázi 1—(2-eethoxзφPOlPoln1)^piperazinu se čistí bučcí. testltecí za sníženého ^aku a zrlstó se 76,7 ^{g (646}^%^{) b}áze^{, t}. varu ¹¹⁸ a^{ž 121} °C ^při Ί33 Fa, ne^bo se ^převede neutralizací kyselinou filmařovou v ethanolu na krystalický hydrogenfu- maaát, ^který ^po ktyráalizaci z etránolu taje ^při .Ί59 a^{ž 161} °C.

238 097

- 6 Z hydrogenfumarátu se čistá báze získá alkalizací vodného roztoku hydroxidem sodným, vytřepáním do chloroformu a odpařením. Analogickým postupem se připraví: 1-(2-ethoxypropionyl)piperazin, t.t. oxalátu 206 až 212 °C za rozkladu (methanol - ether), 1-(2-butoxypropionyl)piperazin, t.t. hydrogenoxalátu je 163 °C za rozkladu (methanol - ether), 1-(2-benzyloxypropiohyl)pipeřazih, t.t. oxalátu 185 až 187 °C za rokladu (methanol - ether),

1-(2-methoxyacetyl)piperazin, t.t. oxalátu 175 až 177,5 °C za rozkladu (ethanol),

1-(2-ethoxyacetyl)piperazin, t.t. oxalátu 206 až 212 °C za rozkladu (methanol - ether),

1-(Л-methoxyfenylacetyl)piperazin, izolovaný přes surový oxalát s t.t. 140 až 142 °C za rozkladu (methanol - ether), a 1-(3-methoxypropionyl)piperazin, t.t. oxalátu 215 až 220 °C za rozkladu (methanol - ether).

Claims (2)

1. PŘEDMĚT V-YBÍbBZU

   1. Acylderiváty 2-piperazinochinazolinu. obecného vzorce I

   236 097 (I)· ve'kterém n = 0 nebo 1, R = ' alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzyl a R^ « H, methyl nebo fenyl, a jejich adiční soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými a organickými kyselinami.
2. 2. Způsob přípravy acylderivátů 2-piperazinochinazolinu obecného vzorce I podle bodu 1 . vyznačující se tím, že se nechá reagovat 2-chlur-4-αшiau-6,7-dimethuxychinazolia se substiUuoaaiýfa piperazánem obecného vzorce III

   OR (III), ve kterém n, R a R^ značí totéž jako ve vzorci I, . ^: v butanolu nebo isoamylalkoholu při teplotě varu reakční sms:Í a ochlazením vyloučený hydrochlorid produktu obecného vzorce I se čistí kryssalizací nebo se převádí alkalizací vodného roztoku na bázi, která se, je-li to žádoucí, neutralizuje farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami za vzniku adičních solí.