DE3419223C2

DE3419223C2 - Substituierte Acylpiperazinochinazoline, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE3419223C2
Application number: DE3419223A
Authority: DE
Inventors: Jan Dipl Ing Koenig; Miroslav Dipl Ing Rajsner; Vaclav Trcka; Svetluse Macova
Original assignee: SPOFA SPOJENE TOVARNY PRO ZDRA
Current assignee: SPOFA SPOJENE TOVARNY PRO ZDRA
Priority date: 1983-06-01
Filing date: 1984-05-23
Publication date: 1995-09-07
Anticipated expiration: 2004-05-24
Also published as: FI842142A; US4775673A; FI842142A0; JPS606668A; GB2142625A; DE3419223A1; CS236097B1; CH661726A5; GB8413741D0; GB2142625B; FR2547822B1; FR2547822A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Acylpiperazinochinazoline der allgemeinen Formel I (s. das anliegende Formelblatt), in der n gleich 0 oder 1 ist und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Es sind bereits mehrere 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazoline bekannt, die sich bei der pharmakologischen Bewertung als antihypertonisch (blutdruckerniedrigend) wirksam erwiesen. Aus denen wird 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2- furyl)piperazin-hydrochlorid (generisch Prazosin genannt) seit Jahren zur Behandlung von Hypertonie verwendet. Der Wirkstoff erniedrigt den Blutdruck durch Blockierung von postsynaptischen alpha₁-adrenergen Rezeptoren sehr stark, hat aber einen gewichtigen Nachteil in sehr geringer Wasserlöslichkeit, welche die andererseits erwünschte parenterale Verabreichung des Präparats praktisch unmöglich macht.

DE-16 20 138 B2 offenbar substituiertes 2-Piperazino- 4-amino-6,7-dimethoxychinazoline der allgemeinen Formel (I)

worin R den Allyl- oder Methallylrest, den Benzoyl-, 2-Furoyl- oder 2-Thenolylrest oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel -CO-OR′, worin R′ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Allylrest darstellt, bedeutet, und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben.

FR-2 475 548 offenbart Verbindungen der folgenden Formel (I):

wobei m eine Zahl von 2 oder 3 bedeutet; und R eine C₂- bis C₉-Alkenylgruppe, eine C₂- bis C₉-Alkynylgruppe, eine C₄- bis C₉-Alkadienylgruppe oder eine Gruppe der Formel

darstellt.

Verbindungen der obigen Art weisen antihypotensive Eigenschaften auf.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Acylpiperazinochinazoline der allgemeinen Formel I in Form von deren Säureadditionssalzen, insbesondere der entsprechenden Hydrochloride, leicht löslich in Wasser sind und beständige, nahezu neutrale wäßrige Lösungen bieten. In dieser Hinsicht sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besonders vorteilig, bei denen n gleich 0 oder 1 ist und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet; deren Hydrochloride bilden mit Wasser bis mehr als 10%ige Lösungen. Dabei zeigen diese Verbindungen der Wahl bei pharmakologischen Testen an DOCA-hypertonischen Ratten sowie an normotonischen Affen und Kaninchen sowohl bei oraler als auch parenteraler (u. zw. intravenöser) Verabfolgung starke blutdruckerniedrigende Wirkungen. Zum Vorteil ist die akute Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I äußerst gering: die an Mäusen ermittelten LD₅₀-Werte liegen in einem Bereich von 1,3 bis mehr als 4 g/kg peroral und 80 bis 360 mg/kg intravenös.

Eine besonders vorteilige Verbindung der Wahl stellt das entsprechende 2-Methoxypropionylderivat der Formel I dar, in der n gleich 0 ist und beide Substituenten R und R₁ Methylgruppen bedeuten. So bewirkt die letztgenannte Verbindung an nicht anästhesierten DOCA-hypertonischen Ratten schon in einer oralen Gabe von 1 mg/kg eine Blutdruckserniedrigung um 20%. Eine tiefe Erniedrigung des Blutdrucks um 40 bis 50% wird nach Verabreichung von 10 mg/kg des Wirkstoffes p.o. beobachtet.

Bei normotonischen, nicht anästhesierten Affen (Macaca mulatta) erniedrigt eine Dosis von 3 mg/kg p.o. den Blutdruck um 20% und eine Dosis von 25 mg/kg p.o. um 35 bis 50%, wobei im letzteren Falle der Effekt 7 bis 9 Stunden lang anhält.

Eine intravenöse Gabe von 2,5 mg/kg der Verbindung als Bolus an Affen setzt den Blutdruck um 30 bis 50% herab und dieser Effekt hält 1 Stunde an. Die entsprechende Darreichung von 10 mg/kg i.v. ruft eine Blutdrucksabnahme um 50 bis 70% hervor und diese überdauert mehr als 7 Stunden. An Kaninchen in der Pentobarbital-Anästhesie erniedrigt eine Dosis von 25 mg/kg p.o. den Blutdruck um 20 bis 30%, und zwar für eine Dauer von 4 bis 5 Stunden. An nichtanästhesierten Kaninchen bewirkt schon eine Gabe von 0,1 mg/kg i.v. eine vorübergehende, aber signifikante Blutdruckserniedrigung um etwa 20% kurz nach der Gabe und eine Dosis von 1 mg/kg i.v. setzt den Blutdruck um 20 bis 30% herab, wobei dieser Effekt mehr als 8 Stunden lang anhält.

Das oben genannte 2-Methoxypropionylderivat, ein typisches Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindungen, ist auch äußerst gering toxisch: so ruft an Mäusen eine Dosis von 4 g/kg p.o. keine Anzeichen toxischer Wirkungen hervor. Die intravenöse LD₅₀ beträgt an Mäusen 360 mg/kg, an Ratten 440 mg/kg.

Die oben angeführten pharmakologischen Testresultate lassen erhoffen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalze zur Behandlung verschiedener Formen der Hypertonie sowie der sich daraus ergebenden Herzinsuffizienz am Menschen Anwendung finden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen, indem man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel II (s. Formelblatt), in der X einen reaktionsfähigen Substituenten, vorzugsweise ein Halogenatom oder eine Methylthiogruppe, bedeutet, mit einem Acylpiperazin der allgemeinen Formel III, in der n, R und R₁ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, wonach man das Reaktionsprodukt entweder in Form der entsprechenden Base oder als deren Säureadditionssalze isoliert.

Vorzugsweise wird zur Umsetzung mit den Acylpiperazinen das bereits bekannte (US 3 511 836) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin eingesetzt, wobei man zweckmäßig in einer Butanol- oder Isoamylalkohollösung arbeitet. Nach etwa 4 bis 10 Stunden Sieden und anschließendem Erkalten wird das auskristallisierte rohe Hydrochlorid abgesaugt und durch nochmalige Kristallisation aus einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol oder wäßrigem Äthanol, falls erforderlich mit Zugabe von Äther, gereinigt. Durch Alkalisieren deren wäßriger Lösungen oder Suspensionen, z. B. mit wäßrigem Natriumhydroxyd, lassen sich die Hydrochloride in die entsprechenden Basen überführen. Die freigesetzte Base wird zweckmäßig in ein geeignetes, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel wie z. B. Chloroform aufgenommen, durch Abdampfen des Lösungsmittels im Rohzustand isoliert und aus Äthanol o.ä. umkristallisiert. Anschließende Neutralisation der Base mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in wasserfreiem evtl. wäßrigem Methanol oder Äthanol ergibt pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze. Besonders geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Hydrochloride dar, da sie in Wasser leicht löslich sind und beständige, nahezu neutrale wäßrige Lösungen bieten; hiermit erlauben sie vorteilhafte Zubereitung von parenteral anwendbaren (injizierbaren) sowie peroralen pharmazeutischen Darreichungsformen. Diese können pro Dosiseinheit in der Regel ungefähr 10 bis 100 g des Wirkstoffes neben üblichen pharmazeutischen Hilf- und bzw. oder Trägerstoffen enthalten.

Die intermediären Acylpiperazine der allgemeinen Formel III sind Verbindungen, die durch Acylierung von Piperazin mit den entsprechenden, bereits bekannten Acylchloriden der allgemeinen Formel IV, in der n, R und R₁ dieselbe Bedeutung wie in der Formel I haben, herzustellen sind. Die Acylierung erfolgt zweckmäßig in Essigsäure, welche die unerwünschte, andernfalls stets als Nebenreaktion eintretende Bildung der N,N′-Diacylpiperazine unterdrückt, bei einer Temperatur von ungefähr 15°C. Die gewünschten Acylpiperazine der allgemeinen Formel III werden durch Verdünnung des Reaktionsgemisches, erforderlichenfalls nach Abdestillieren der überschüssigen Essigsäure, mit Wasser, anschließende Alkalisierung mit wäßrigem Natriumhydroxyd, mehrmalige Extraktion mit Chloroform und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Die erhaltene Rohbase läßt sich entweder durch Destillation unter vermindertem Druck oder durch Überführung in ein gut kristallisierendes Additionssalz, z. B. mit Oxal- oder Fumarsäure, und anschließende Freisetzung der Base durch Alkalisieren einer wäßrigen Lösung des Salzes reinigen.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der benötigten Zwischenprodukte sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen, die aber den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht begrenzen.

Beispiel 1 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)- piperazin

Ein Gemisch von 13,3 g 1-(2-Methoxypropionyl)piperazin und 15,5 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 160 ml Butanol wird unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß zum Sieden erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei der Raumtemperatur stehengelassen. Das auskristallisierte Rohprodukt wird abgesaugt und mit 30 ml Äthanol gewaschen. Die Ausbeute ist 23 g (86,6%) der Titelverbindung in Form des Hydrochlorids, das bei 280-283°C unter Zersetzung schmilzt. Nochmaliges Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol liefert das Hydrochlorid-monohydrat, Schmp. 238-240°C (Zersetzung). Die Titelbase wird durch Alkalisieren einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids mit Natriumhydroxyd, anschließende Extraktion mit Chloroform und Abdestillieren des Lösungsmittels erhalten und hat nach einer Kristallisation aus Äthanol einen Schm. von 219-219,5°C.

Ähnlicherweise werden folgende Acylpiperazinochinazoline hergestellt:

1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-äthoxypropionyl)- piperazin, dessen Hydrochlorid aus Methanol in Form von Monohydrat kristallisiert und bei 267-270°C unter Zersetzung schmilzt,
1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-butoxypropionyl)- piperazin, dessen Hydrochlorid aus einem Methanol-Äther-Gemisch als Dihydrat mit Schmp. 225-227°C (Zersetzung) kristallisiert,
1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-benzyloxypropionyl)- piperazin, dessen Hydrochlorid sich aus Äthanol als Monohydrat vom Schmp. 200-203°C (Zersetzung) ausscheidet,
1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-methoxyacetylpiperazin, dessen Hydrochlorid aus Äthanol als Monohydrat vom Schm. 236- 239°C (Zersetzung) kristallisiert,
1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-äthoxyacetylpiperazin, dessen Hydrochlorid aus Methanol in Form von Dihydrat vom Schmp. 252-255°C (Zersetzung) kristallisiert, und
1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(alpha-methoxyphenylacety-l)piperazin, dessen Hydrochlorid sich aus einem Äthanol- Äther-Gemisch als Sesquihydrat, d. h. mit 1,5 Molekül Wasser, mit einem Schmp. von 237-240°C (Zersetzung) ausscheidet.

Beispiel 2 -(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(3-methoxypropionyl)- piperazin

Ein Gemisch von 6,4 g 1-(3-Methoxypropionyl)piperazin und 8,9 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 100 ml Isoamylalkohol wird unter Rühren 6 Stunden am Rückfluß zum Sieden erwärmt. Nach dem Erkalten und 12 Stunden Stehen der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wird das auskristallisierte Rohprodukt abgesaugt und in feuchtem Zustand durch Auflösen in Methanol und Zugabe von Äther bis zum Trübungsbeginn umkristallisiert. So erhält man 13,4 g der Titelverbindung in Form von Hydrochlorid- monohydrat, das bei 268-272°C unter Zersetzung schmilzt. Anschließendes Umkristallisieren aus einem Methanol-Äther-Gemisch ergibt das analysenreine Produkt vom Schmp. 273-278°C (Zers.).

Beispiel 3 1-(2-Methoxypropionyl)piperazin

Zu einer Lösung von 22 g Piperazin-hexahydrat in 80 ml Essigsäure wird unter intensivem Rühren 12,2 g 2-Methoxypropionylchlorid zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird durch Kühlung mit Wasser und Eis auf 14-16°C gehalten. Nach beendeter Zugabe läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches bei ständigem Rühren auf Raumtemperatur ansteigen und nach 12 Stunden Stehen gießt man es in 550 ml Wasser ein. Die erhaltene Lösung wird unter Wasserkühlung mit 50%igem wäßrigem Natriumhydroxyd zu pH 10 alkalisiert. Das ausgeschiedene Natriumacetat wird abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Das wäßrige Filtrat wird 3mal mit dem gleichen Lösungsmittel ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck auf einem Vakuum-Drehteller-Abdampfer eingeengt. Der Rückstand, welcher die Rohbase der Titelverbindung darstellt, wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wobei man 76,7 g (64,6%) der Titelbase mit einem Siedebereich von 118-121°C bei 133 Pa Druck erhält. Durch Neutralisation mit Fumarsäure in Äthanol wird die Base zum kristallinischen Hydrogenfumarat überführt, das nach der Kristallisation aus Äthanol bei 159-161°C schmilzt. Aus dem so erhaltenen Hydrogenfumarat wird die reine Base durch Alkalisieren seiner wäßrigen Lösung mit Natriumhydroxyd, Extraktion mit Chloroform und Einengen freigesetzt.

Auf ähnliche Weise werden folgende Acylpiperazine hergestellt und über deren Salze gereinigt (sofern nicht anders präzisiert, wurden die weiter genannten Säureadditionssalze aus einem Methanol-Äther-Gemisch kristallisiert; sie schmelzen mit Zersetzung):

1-(2-Äthoxypropionyl)piperazin, Oxalat Schm. 206-212°C,
1-(2-Butoxypropionyl)piperazin, Hydrogenoxalat Schmp. 163°C,
1-(2-Benzyloxypropionyl)piperazin, Oxalat Schm. 185-187°C,
1-Methoxyacetylpiperazin, Oxalat Schm. 175-177,5°C (Äthanol),
1-Äthoxyacetylpiperazin, Oxalat Schm. 206-212°C,
1-(alpha-Methoxyphenylacetyl)piperazin, Oxalat Schmp. 140-142°C, und
1-(3-Methoxypropionyl)piperazin, Oxalat Schmp. 215-220°C.

Formelblatt

Claims

1. Substituierte Acylpiperazinochinazoline der allgemeinen Formel I in der n gleich 0 oder 1 ist und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

2. 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piper-azin und sein Hydrochlorid.

3. 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-äthoxypropionyl)pipera-zin und sein Hydrochlorid.

4. 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-butoxypropionyl)pipera-zin und sein Hydrochlorid.

5. 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-benzyloxypropionyl)pip-erazin und sein Hydrochlorid.

6. 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-methoxyacetylpiperazin und sein Hydrochlorid.

7. 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-äthoxyacetylpiperazin und sein Hydrochlorid.

8. 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(alpha- methoxyphenylacetyl)piperazin und sein Hydrochlorid.

9. 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(3-methoxypropionyl)piper-azin und sein Hydrochlorid.

10. Verfahren zur Herstellung von substituierten Acylpiperazinochinazolinen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel II in der X einen reaktionsfähigen Substituenten bedeutet, mit einem Acylpiperazin der allgemeinen Formel III in der n, R und R₁ die vorangegebene Bedeutung haben, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, wonach man das Reaktionsprodukt entweder in Form der entsprechenden Base oder als deren Säureadditionssalz isoliert.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit dem vorgenannten Acylpiperazin in einer Butanol- oder Isoamylalkohollösung bei der Siedetemperatur umsetzt, wonach man das Reaktionsgemisch durch Abkühlen kristallisieren läßt und das ausgeschiedene Rohhydrochlorid durch wiederholte Kristallisation reinigt.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogenatom oder eine Methylthiogruppe bedeutet.

13. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch den Gehalt eines substituierten Acylpiperazinochinazolins oder dessen Säureadditionssalzes nach Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Hilf- und bzw. oder Trägerstoffen.