DE2167157C2 - 4-Substituierte-2-halogen-6,7,8-trimethoxychinazoline - Google Patents

4-Substituierte-2-halogen-6,7,8-trimethoxychinazoline

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DE2167157C2
DE2167157C2 DE2167157A DE2167157A DE2167157C2 DE 2167157 C2 DE2167157 C2 DE 2167157C2 DE 2167157 A DE2167157 A DE 2167157A DE 2167157 A DE2167157 A DE 2167157A DE 2167157 C2 DE2167157 C2 DE 2167157C2
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DE
Germany
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placebo
blind
trimazosin
minus
double
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DE2167157A
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Hans-Jürgen Ernst Old Lyme Conn. Hess
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Pfizer Inc
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Pfizer Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

und
OCH3
CH3O
CH3O
worin X ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung dieses Stoffes.
Die erfindungsgemäßen 2,4-Dihalogen-6,7,8-trimethoxychinazoline werden nach weitgehend bekannten Methoden hergestellt, wobei man von der bekannten 2-Amino-3,4,5-trimethoxybenzoesäure ausgeht und diese mit entweder Natrium- oder Kaliumcyanat in einem wäßrigen, sauren Medium umsetzt, woran sich eine Cyclisierung mit wäßriger Base unter Bildung des Zwischenprodukts, der 6,7,8-Trimethoxy-2,4-[lH3H]-chinazolindion-Ringverbindung anschließt, die dann wiederum bei Behandlung mit entweder Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid gemäß J. Chem Soo, 1948, 1759, das entsprechende erfindungsgemäße 2,4-Dihalogen-6,7,8-trimethoxychinazolin liefert
Die erfindungsgemäßen 2-Chlor- und 2-Brom-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechenden 2,4-Dihalogen-6,7,8-trimethoxychinazoline der allgemeinen Formel
CH3O
CH3O
OCH3
Die Erfindung betrifft neue 4-Substituierte-2-halogen-6,7,8-trimethoxychinazoline der allgemeinen Formel
OCH3
CH3O
CH3O
NH,
OCH3
CH3O
CH3O
worin X ein Chlor- oder ein Bromatom bedeutet.
In der GB-PS 1156 973 werden 2-substituierte 4-Amino-6,7-dimethoxychinazoline als nützliche Chemotherapeutika zur Verminderung des Blutdrucks bei hypertensiven Lebewesen beschrieben. Die Verbindung des Beispiels 68 dieser GB-PS ist unter dem Freinamen Prazosin als blutdrucksenkendes Mittel bekannt. Jedoch weist diese Verbindung unerwünschte Nebenwirkungen und Nachteile auf.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-l-piperazincarboxylat ein wirksames antihypertensives Mittel ist, das die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist.
in welcher X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit mindestens der äquimolaren Menge Ammoniak und vorzugsweise mit 1 bis etwa 10 Mol Ammoniak in einem reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittel umsetzt, z. B. cyclische Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder niedere Dialkylsulfoxide, wie Dimethyl- oder Diethylsulfoxid, oder niedere Alkenole, wie Methanol, Ethanol oder Isoamylalkohol oder niedere N.N-Uialkylalkanoamide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N,N-Diethyiformamid. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 15 und 75° C bei einer Reaktionsdauer von 1 bis 24 Stunden. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt auf herkömmliche Weise gewonnen, z. B. durch partielle Verdampfung des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch bis zum Einsetzen der Kristallisation und anschließendes Verreiben des Rückstandes mit Wasser oder Wiederausfällen dieses Rückstandes aus verdünnter, wäßriger Säure.
Zur Überführung in das 2-Methyl-2-hydrcm propyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-1 -piperazincarboxylat wird das erfindungsgemäße 2-Chlor- oder Brom-i-amino-ej.e-trimethoxychinazolin mit dem entsprechenden Piperazincarboxylat umgesetzt, wie in der DE-OS 21 20 495 näher ausgeführt wird.
Herstellungsbeispiele
Ausgangsverbindung
Eine Lösung aus 65,3 g (0,805 Mol) Kaliumcyanat, in 200 ml Wasser gelöst, wurde unter Rühren während 15 Min. zu einer Suspension von 112 g (0,535 Mol) 2-Amino-3,4,5-trimethoxybenzoesäure, die durch Verseifen des entsprechenden bekannten Methylesters mit 1 n-NaOH in Methanol/Wasser (Volumenverhältnis 4:1) erhalten wurde, in 2,6 I 46 ml Eisessig enthaltendem Wasser zugesetzt, wobei die Temperatur des Gemisches während der gesamten Zugabe bei etwa 30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde
dann bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt, worauf unter schwacher Außenkühlung, um die Temperatur unter oder nahe bei 40° C zu halten, 746 mg (183 Mol) Natriumhydroxid (Pillen) zugesetzt wurden. Die entstandene Suspension wurde danach 1 Stunde bei Raumtemperatur (25° C) gerührt und schließlich mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei von außen gekühlt wurde, um die Temperatur unter 25° C zu halten. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und filtriert und der erhaltene feste Rückstand, d. h, der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, bevor er zu einem feinen Pulver gemahlen wurde. Nachdem dieses Material im Vakuum über P2O5 auf konstantes Gewicht getrocknet worden war, wurden 135 g (87% Ausbeute) 6,7,8-Trimethoxy-2,4-[lH-3H]-chinazolindion in Form eines gelben, kristallinen Pulvers vom Schmp. 259 -262° C erhalten. Die Umkristallisation des Produktes aus Dimethylformamid-Wasser lieferte feine weiße Plättcnen vom Schmp. 266-2690C.
Analyse für Ci 1Hi2N2O5:
Berechnet: C52,38; H 4,80; N ll.lio/o;
gefunden: C 51,86; H 4,78; N 11,30%.
Beispiel
Ein Gemisch aus 70,0 g (0,278 Mol) 6,7,8-Trimethoxy-2,4-[lH,3H]-chinazolindion (Schmp. 259-262°C) und 1100 ml Phosphoroxychlorid wurde unter Rühren 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wurde die entstandene klare Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der gebildete Rückstand in etwa 750 ml Chloroform aufgelöst. Die Chloroformlösung wurde unter Rühren langsam in einen Überschuß an gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung gegossen und das entstandene Gemisch heftig gerührt, bis die Entwicklung von Kohlendioxid weitgehend aufhörte. Die Chloroformschicht wurde von dem Gemisch abgetrennt und mit zwei weiteren Chloroform-Extrakten (750 ml) der wäßrigen Phase vereinigt. Die vereinigten Chloroform-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, wobei ein trockenes organisches Filtrat erhalten wurde, das anschließend unter vermindertem Druck eingeengt wurde, wobei 73,0 g (91%) 2,4-DichIor-6,7,8-trimethoxychinazolin vom Schmp. 148- 15 Γ C als hellbrauner kristalliner Rückstand erhalten wurden. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab feine weiße Nadeln vom Schmp. 147 -150°C.
Analyse für Ci 1
Berechnet:
gefunden:
C 45,99; H 3,48; N 9,68; Cl 24,52%;
C 45,48; H 3,14; N 9,76; Cl 24,60%.
10
15
20
j
Eine heftig gerührte Lösung von 2,4-Dichlor-6,7,8-trimethoxychinazolin (73,0 g; Schmp. 148-1510C) in Tetrahydrofuran wurde mit wasserfreiem Ammoniak behandelt, indem dieses als Gas für 2 Stunden durch die Lösung geleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25° C) gerührt und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde. Dieses Material wurde mit etwa 500 ml Wasser verrieben und partiell an der Luft getrocknet, bevor es in heißem Ethanol suspendiert wurde. Die alkoholische Suspension wurde gekühlt und filtriert, wobei nach dem Trocknen auf konstantes Gewicht 56,2 g (75%) 2-Chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin in Form reiner, weißer Kristalle vom Schmp. 243-246° C erhalten wurden. Die Umkristallisation dieses Materials aus Ethanol erhöhte den Schmelzpunkt auf 244 - 246° C.
Analyse für CnHi2ClN3O3:
Berechnet: C 48,99; H 4,49; N 15,58? Cl 13,15%;
gefunden: C 48,95; H 4,53; N 15,65; Cl 13,09%.
Versuchsbericht
Zur Untersuchung der antihypertensiven Wirksamkeit von Trimazosin (2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-
amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-l-piperazincarboxylat (Verbindung der Stammanmeldung P 21 20 495.5-44) im Vergleich zu handelsüblichen Mitteln wurde diese Verbindung Methyldopa als Vergleichsverbindung gegenübergestellL Die Untersuchung wurde in einem Doppelblind-Test unter Verwendung von Trimazosin, Methyldopa und Placebo bei der Behandlung von Patienten mit Hypertension vorgenommen.
Untersuchungsmethode
57 Patienten (41 Männer und 16 Frauen mit einem mittleren Alter von 49,6 ±10,7 Jahren) mit Hypertension, wobei 56 Patienten essentielle Hypertension hatten und 1 Patient renale Hypertension zeigte, wurden in der folgenden Weise behandelt:
Falls die Patienten antihypertensive Medikation erhielten, wurde diese Medikation zwei Wochen vor Beginn der Grundperiode gestoppt. 54 Personen erhielten vor und während der Untersuchung eine normale Salzdiät, 3 Patienten erhielten vor und während der Untersuchung eine geringe Salzdiät und kein Patient nahm während der Untersuchung eine andere Medikation ein als den Einfach-Blind-Placebo und Doppel-blind-Trimazosin, -Methyldopa oder -Placebo.
Folgend dor Grundperiode erhielten alle 57 Personen Einfach-blind-Placebo, eine Kapsel dreimal täglich, über 4 Wochen hhweg. Dann, in einer Doppel-blind-Untersuchung erhielten 20 Patienten über 8 Wochen hinweg Trimazosin, 18 Patienten über 8 Wochen hinweg Methyldopa und 19 Patienten über 8 Wochen hinweg Placebo. Die Patienten, die mit Trimazosin behandelt wurden, erhielten während der Woche 1 dreimal träglich 25 mg, während der Woche 2 dreimal täglich 50 mg, während der Wochen 3 und 4 dreimal täglich 100 mg, während der Wochen 5 und 6 dreimal täglich 200 mg und während der Wochen 7 und 8 dreimal täglich 300 mg der Doppel-blind-Behandlung.
Die Patienten, die mit Methyldopa behandelt wurden, erhielten während der Wochen 1 und 2 125 mg dreimal täglich, während der Wochen 3 und 4 dreimal täglich 250 mg, während der Wochen 5 und 6 dreimal täglich 500 mg und während der Wochen 7 und 8 dreimal täglich 750 mg der Doppel-blind-Behandlung. Nach Vervollständigung der Doppel-blind-Behandlung erhielten die Patienten Einfach-blind-Placebo über 2 Wochen hinweg, dreimal täglich 3 Kapseln.
Während der drei Visiten in der Grundperiode, am Ende der Wochen 2 und 4 auf den ersten Einfach-blind-Placebo, am Ende der Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 auf die Doppel-blind-Trimazosin-, Methyldopa- oder -Placebo-Behandlung und am Ende der Woche 2 der zweiten Einfach-blind-Placebobehandlung, wurden die Patien-
ten untersucht, auf Symptome befragt und einer ärztlichen Untersuchung unterworfen. Blutdrucke und Pulszahlen wurden zweimal während jeder Visite nach 5 Minuten in liegender Stellung und 2 Minuten in stehender Stellung aufgezeichnet Phas-; IV wurde als diastolischer Blutdruck aufgezeichnet. Das gleiche
Quecksilber-Sphygmomanometer wurde zum Messen der Blutdrucke verwendet Die Blutdrucke und Pulszahlen wurden etwa 2 Stunden nach der morgentlichen Verabreichung gemessen. Die bei den Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen I — IV zusammengestellt
Tabelle I
Auftreten von nachteiligen Nebeneffekten auf Trimazosin, Methyldopa und Doppel-blind-Placebo
Behandlung
Nebeneffekte
Anzahl der Patienten
Art der Nebeneffekte
Trimazosin
Methyldopa
Doppel-blind-Placebo
2/20 7/18
2/19
10 mäßiger Kopfschmerz, milde Sedation
39 starkes Fieber bei 2 Patienten*),
moderierte Impotenz bei 2 Patienten,
moderierte Depression, milder, schlechter
Geschmack, leichter Brustschmerz
11 milde Kopfschmerzen, milde Impotenz
*) Bei einem Patienten entwickelte sich ebenfalls Leberschädigung. P = 0,03 für Methyldopa, verglichen mit Trimazosin.
Tabelle II
Wirkung von Trimazosin auf den Blutdruck und die Pulszahl im Liegen und im Stehen
Parameter Erster
Einfach-
blind-
Placebo		 Doppel-blind-Versuch
Wo 1 Wo 2
75 mg 150 mg		 150,4
±15,7		 mit Trimazosin
Wo 4
300 mg		 Wo 6
600 mg		 Wo 8
900 mg		 Zweiter
Einfach-
blind-
Placebo
1. Mittlerer systolischer
Blutdruck (mm/Hg)
im Liegen		 153,7
±14,5		 149,7
±13,0		 98,6
± 5,5		 147,6
±17,1		 147,8
±15,5		 146,1**)
±16,7		 153,1
±16,5
2. Mittlerer diastolischer
Blutdruck (mm/Hg)
im Liegen		 100,4
± 5,3		 97,8
± 6,4		 70,1
±10,8		 96,7
± 8,0		 96,5
± 6,8		 93,4*)
± 9,5		 100,8
± 7,3
3. Mittlere Pulszahl
(Schläge/Min.)
im Liegen		 74,2
±10,7		 76,1
± 9,7		 151,6
±15,4		 74,2
±10,0		 74,1
± 8,9		 76,3
± 9,9		 75,5
±12,5
4. Mittlerer systolischer
Blutdruck (mm/Hg)
im Stehen		 155,7
±14,6		 150,5
±12,0		 102,4
+ 5,3		 147,7**)
±18,3		 149,2
±15,2		 143,1*)
±14,6		 154,2
±15,7
S. Mittlerer diastolischer
Blutdruck (mm/Hg)
im Stehen		 104,8
± 6,4		 101,9
± 7,6		 75,2
±13,9		 101,2
± 9,7		 99,2**)
± 6,7		 96,9*)
± 9,2		 104,3
± 8,6
6. Mittlere Pulszahl
(Schläge/Min.)
im Stehen		 79,8
± 9,9		 80,8
±11,1		 81,9
±12,1		 80,1
±10,9		 83,1
±12,5		 81,4
±10,4
*) P<0,01 für 900 mg Trimazosin täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende der Woche 8 minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo.
**) /'<0,05 für 300 mg Trimazosin täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placcbo verglichen mit üoppel-blind-Placebo am Ende der Woche 4 minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo, Tür 600 mg Trimazosin täglich minus jeweiliges erstes Ein-Tach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende der Woche 6 minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo und für 900 mg Trimazosin täglich minus jeweiliges Einfach-blind-Placcbo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende der Woche 8 minus jeweiliges Einfach-blind-Placebo.
Tabelle III
Wirkung von Methyldopa auf Blutdruck und Pulszahl im Liegen und im Stehen
Parameter Erster Doppel-blind-Versuch mit Methyldopa Wo 6 Wo 8 Zweiter
Einfach- 1500 mg 2250 mg Einfach-
blind- Wo 1 Wo 2 Wo 4 blind-
Placebo 375 mg 375 mg 750 mg Placebo
1. Mittlerer systolischer 148,8 149,2 147,0 145,4 142,2 141,8 155,0 Blutdruck (mm/Hg) ±15,6 ±13,5 ±17,0 ±21,1 ±16,8 ±16,0 ±14,7 im Liegen
2. Mittlerer diastolischer 98,2 98,2 97,1 94,5 91,3*) Blutdruck (mm/Hg) ± 5,6 ± 6,2 ± 7,2 ± 9,6 ± 8,0 im Liegen
3. Mittlere Pulszahl 71,3 74,1 70,6 71,3 71,4 (Schläge/Min.) ± 6,5 ± 9,1 ± 8,1 ± 7,5 ± 3,4 im Liegen
4. Mittlerer systolischer 152,2 152,2 149,5 145,2 140,8*) Blutdruck (mm/Hg) ±15,7 ±17,4 ±22,9 ±20,6 ±18,1 im Stehen
5. Mittlerer diastolischer 104,7 102,8 100,8 Blutdruck (mm/Hg) ±6,8 ±7,4 ±10,9 im Stehen
6. Mittlere Pulszahl 78,0 80,5 77,9 78,4 79,2 79,7 83,5 (Schläge/Min.) ± 8,6 ± 9,7 ± 8,8 ± 7,7 ± 3,1 ± 2,9 ± 9,1 im Stehen
*) P<0ß\ für 750 mg Methyldopa täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende von Woche 4 minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo, für 1500 mg Methyldopa täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende von Woche 6 minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo, für 2250 mg Methyldopa täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo" am Ende von Woche 8 minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo und für 2250 mg Methyldopa täglich minus entsprechendes zweites Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende von Woche 8 minus entsprechendes zweites Einfach-blind-Placebo.
**) P<0,0S für 2250 mg Methyldopa täglich minus jeweiliges erstes Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende von Woche 8 minus entsprechendes erstes Einfach-blind-Placebo und für 2250 mg Methyldopa täglich minus entsprechendes zweites Einfach-blind-Placebo verglichen mit Doppel-blind-Placebo am Ende von Woche 8 minus jeweiliges zweites Einfach-blind-Placebo.
92,2**) 100,9
± 7,6 ± 7,2
72,0 75,9
± 6,7 ± 6,4
140,2*) 157,2*)
±14,5 ±17,4
97,5*) 94,5*) 94,1*) 104,5**)
± 9,9 ± 9,0 ± 6,8 ±10,8
Tabelle IV
Wirkung des Placebo auf den Blutdruck und die Pulszahl im Liegen und im Stehen
Parameter Erster
Einfach-
blind-
Placebo		 Wo 1
Placebo		 Wo 2
Placebo		 Wo 4
Placebo		 Wo 6
Placebo		 Wo 8
Placebo		 Zweiter
Einfach-
blind-
Placebo
1. Mittlerer systolischer
Blutdruck (mm/Hg)
im Liegen		 156,1
±15,1		 159,0
±16,1		 154,1
±163		 158,4
±15,4		 157,7
±13,8		 157,1
±19,2		 160,6
±21,8
2. Mittlerer diastolischer
Blutdruck (mm/Hg)
im Liegen		 100,7
± 7,6		 1024
± 6,9		 994
± 9,2		 1OU
± 7,9		 101,9
± 7,6		 1014
±10,8		 102,9
±10,8
3. Mittlere Pulszahl
(Schläge/Min.)
im Liegen		 74,4
± 7,0		 74,1
± 63		 73,9
± 9,1		 74,6
± 5,8		 68,9
±204		 79,0
±12,0		 763
± 9,9
4. Mittlerer systolischer
Blutdruck (mm/Hg)
im Stehen		 158,4
±19,2		 163,0
±17,9		 155,0
±15,4		 1593
±15,2		 160,9
±134		 160,9
±18,0		 163,0
±19,8
Fortsetzung
ίο
Parameter Erster Wo 1 Wo 2 Wo 4 Wo 6 Wo 8 Zweiter
Einfach- Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo Einfach-
blind- blinü-
Placebo Placebo
5. Mittlerer diastolischer 104,9 106,0 105,3 106,2 105,8 105,3 108,9 Blutdruck (mm/Hg) ± 8,7 ± 7,7 ± 8,7 ± 9,4 ± 8,4 ±9,5 ±11,6 im Stehen
6. Mittlere Pulszahl 79,2 79,1 80,5 80,7 79,3 83,3 80,9 (Schläge/Min.) ± 6,5 ± 7,8 ± 8,8 ± 5,8 ± 4,8 ±10,7 ±10,3 im Stehen
Die Verbindung des Beispiels 68 der GB-PS 11 56 973 ist unter dem Freinamen Prazosin als blutdrucksenkendes Mittel bekannt. Bei vergleichenden Untersuchungen dieser Verbindung mit Trimazosin wurde gefunden, daß während die Wirksamkeit von Prazosin und Trimazosin im wesentlichen vergleichbar ist — im Gegensatz zu Trimazosin —, bei Prazosin bei Verabreichung über einen längeren Zeitraum bei den Patienten eine Arzneimittel-Toleranz entwickelt wird. Prazosin ist daher, verglichen mit Trimazosin, bei dem eine solche Arzneimittel-Toleranz nicht beobachtet werden konnte, als Langzeit-Arzneimittel für die Behandlung von chronischem Herzversagen weniger wirksam.
Bei Behandlung mit Trimazosin trat darüber hinaus nach Verabreichung der ersten Dosis bei keinem der untersuchten Patienten Orthostasie auf. Es wurde auch festgestellt, daß Orthostasie bei Behandlung mit Trimazosin im allgemeinen eine dosiskontrollierbare Situation darstellt. Demgegenüber wurde in klinischen Versuchen festgestellt, daß bei Prazosin-Behandlung die orthostatische Hypotension 3,4% betrug und Prazosin bei einigen Patienten Bewußtlosigkeit mit plötzlichem Verlust des Bewußtseins verursachte, die gewöhnlich innerhalb von 30 bis 90 Minuten nach Verabreichung der Anfangsdosis auftrat.
Diese Untersuchungsergebnisse machen deutlich, daß Trimazosin für die Behandlung von chronischem Herzversagen überraschend erheblich wirksamer ist als das bekannte Prazosin und auch dort einsetzbar ist, wo Prazosin aufgrund der auftretenden Nebeneffekte und Nachteile nicht angewandt werden kann.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    4-Substituierte-2-halogen-6,7,8-trimethoxychinazoline der allgemeinen Formel
    CH3O
    CH3O
    NH,
DE2167157A 1970-05-21 1971-04-27 4-Substituierte-2-halogen-6,7,8-trimethoxychinazoline Expired DE2167157C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3954170A 1970-05-21 1970-05-21
US24086572A 1972-04-03 1972-04-03

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Publication Number Publication Date
DE2167157C2 true DE2167157C2 (de) 1982-06-09

Family

ID=26716233

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2120495A Expired DE2120495C2 (de) 1970-05-21 1971-04-27 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-1-piperazincarboxylat
DE2167157A Expired DE2167157C2 (de) 1970-05-21 1971-04-27 4-Substituierte-2-halogen-6,7,8-trimethoxychinazoline

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2120495A Expired DE2120495C2 (de) 1970-05-21 1971-04-27 2-Methyl-2-hydroxypropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin-2-yl)-1-piperazincarboxylat

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JP (1) JPS5268191A (de)
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BE (1) BE766444A (de)
CH (1) CH521353A (de)
DE (2) DE2120495C2 (de)
FR (1) FR2092154B1 (de)
GB (1) GB1309835A (de)
NL (1) NL178594C (de)
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