DE2704935C2 - Piperazinyluracilsalz, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Piperazinyluracilsalz, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel

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DE2704935C2 DE2704935A DE2704935A DE2704935C2 DE 2704935 C2 DE2704935 C2 DE 2704935C2 DE 2704935 A DE2704935 A DE 2704935A DE 2704935 A DE2704935 A DE 2704935A DE 2704935 C2 DE2704935 C2 DE 2704935C2
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Description

X S
2. Verfahren zur Herstellung des Salzes der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß nach an slcr- bekannten Methoden das Uracil der Formel II
O I NH-CH2-CH2-CH2-N CH3
mit der Säure der Formel III
NH-CH2
H2N-O2S
COOH
umgesetzt wird. ^
3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung der Formel I.
Gegenstand der Erfindung Ist das Piperazinyluraeilsalz der Formel I. O
HOOC NH-CH2
0 I NH-CH2-CH;-CH2-N Ν—<f X<f
ein Verfahren zu seiner Herstellung und dieses Salz enthaltende Arzneimittel.
In der DE-PS 19 42 405 werden Plperazlnylalkylamlnouracllc sowie Ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren beschrieben, die eine überlegene Wirkung gegenüber bekannten blutdrucksenkenden Mitteln 65 entfalten. Die erflndungsgemflße Verbindung der Formel I wird dort jedoch nicht genannt. Von den Verbindungen der DE-PS 1942 405 erwies sich l,3-Dlmethyl-6-(3-[4-(2-methoxyphenyl)-plpcra/.in-l-yl|-propylamino)-uracil (Urapldll) bei der orientierenden klinischen Prüfung als gut zur Behandlung der llyncronlc geeignet. BcI der weiteren Prüfung ergab sich, daß bei der Applikation von Unipldil an Patienten mit essentieller und sekundärer
Hypertonie unterschiedlicher Schwercgrade eine Normalisierung des Blutdruckes nur bei etwa der Hälfte der Hypertoniker erreicht werden konnte. Gleichzeitig entsprach die Vertraglichkeit nicht ganz den Erwartungen.
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, eine für die breite therapeutische Anwendung wirksamere und vertraglichere Verbindung bereitzustellen. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das Salz der Formel I gelöst.
Gegenstand der Erfindung Ist daher das Salz der Formel I sowie ein Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der I lypcrtonle von Saugetieren, z. B. Menschen, das das Salz der Formel 1 enthalt.
Gegenstand der Erfindung Ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des Plperazinyluracllsalzes der Formel I das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Welse das Uracll der Formel II
NH-CH2-CH2-CH2-N
O —CH3
20
mit der Säure der Formel III
H2N-O2S
COOH
umsetzt. Beispielsweise wird das Salz durch direkte Umsetzung der in geeigneten Lösungsmitteln gelösten Komponenten Il und IH crnalten. Als solche Lösungsmittel selen u. a. genannt aliphaiische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Äthylcellosclve. oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchiorld oder Chloroform, oder aliphaiische Carbonsäureamide ooer -nitrile, wie Dimethylformamid, Dlmeihylacetamld. Acetonitril, oder aliphatlsche Ketone, wie Aceton, Methyläthylkelon, oder Gemische hiervon.
Das crflndungsgemäße Salz der Formel I wird aber auch durch Umsalzung, z. B. durch Umsetzung von entsprechenden Urapldllsalzcn, wie Hydrohalogenlden, vorzugsweise dem llydrochlorld, mit geeigneten Salzen der Säure III, beispielsweise Alkalimetall-, vorzugsweise Natrium-, oder Ammoniumsalzen, erhaben. Hierbei werden die Ausgangsmatcrlalien In geeigneten Lösungsmitteln gelöst und einander zugesetzt. Wesentlich Ist ein ausreichender Löslichkeitsunterschled zwischen Ausgangs- und Endprodukt, wobei das als Nabenprodukt entstehende anorganische Salz, z. B. Natriumchlorid, leicht abtrennbar sein soll. Geeignete Lösungsmittel für die Umsalzung sind beispielsweise Wasser, niedere aliphatlsche Alkohole, wie Methanol, Äthanol, oder allphatische Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, oder Carbonsäureamide- bzw. -nitrile, wie Dimethylformamid. Dimethylacetamld. Acetonitril, oder Gemischen hiervon mit Wasser.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren formuliert. Sie werden vorzugsweise oral, als Lösungen auch parenteral (z. B. subcutan. Intramuscular, Intravenös) in auf die Verabreichung abgestimmten Einheitsdosen angewendet. Die Tagesdosis (oral) Hegt im allgemeinen für Saugetiere, z. B. Menschen, zwischen 0,1 und I mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen aus dem erfindungsgemäßen Wirkstoff und nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Arznelmlltellrägern, die als Zumlschung In fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise In Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil In Anwendung kommen. Ein TrägerstofT kann z. B. als Vermittler für die Arznclmltlclaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Der erflndungsgemaße Wirkstoff bzw. das crflndungsgemäße Arzneimittel erweist sich als sehr gut für die therapeutische Anwendung geeignet. Orientierende Versuche an männlichen und weiblichen Patienten mit Hypertonie verschiedener Genese und unterschiedlichen Schweregrades ergaben eine Normalisierung des Blutdrucks bei dem größten Teil der Hypertoniker. Ferner wurde eine überraschende Überlegenheit des erfindungsgemäßen Arzneimittels gegenüber Urapidll bezüglich Wirkungsmaximum, Wirkungsdauer und Nebenwirkungen, z. B. Urin- und Elektrolytausscheidung sowie Toxlzltät, beobachtet. Der erfindungsgemäße Wirkstoff bzw. das erfindungsgemäße Arzneimittel stellt somit einen überraschenden Fortschritt für die Behandlung der Hypertonie dar.
Die folgenden pharmakologlschen Daten belegen die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Salzes über die Einzelkomponcnten.
Zur Bestimmung der antlhypertensiven Wirkung werden die Verbindungen bzw. Gemische in den angegebenen Dosen an der aufgeführten Anzahl aufeinanderfolgender Tage an je 8 Ratten (Stamm OKAMOTO) mit genetisch bedingtem Hochdruck täglich einmal mittels Schlundsondc verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgte jeweils 2, 6 und 24 Stunden nach Substanzgabe.
35 40 45
60
65
Die Messung des systolischen Blutdrucks erfolgte mit Hilfe einer um die Schwanzwurccl gelegten, aufblasbaren Manschette, an der distal ringförmig 3 piezoelektrische Kristalle (im Absland von 120°) zur Registrierung der Pulswellen angebracht sind. Die Bestimmung des Blutdrucks geschah durch Aufblasen der Manscheitc und graphische Aufzeichnung der Pulsamplltude.
Die Aufbewahrung der Tiere und die Durchführung der Versuche erfolgte bei 26" C und 60% Luftfeuchtigkeit. Zur Gewöhnung an den Meßvorgang wurden die Tiere drei Tage jeweils 2- bis 3mal täglich an den Meßvorgang gewöhnt. Hierfür, wie in den nachfolgenden Versuchen, wurden die Ratten In tunnel form ige Drahtkäfige eingebracht; eine Schmalseite der Käfige ist verschiebbar, die andere weist eine Öffnung zur Durchführung des Schwanzes auf. Um eine Durchblutung der Schwanzarterie während der Messung zu gewährleisten, werden die Schwänze 5 bis 10 Minuten mit einer Rotltchtlampe (150 Watt) bestrahlt (Absland: Tier - Lampe = 50 cm). Lufttemperatur unmittelbar am Schwanz betrug 30 bis 33" C. Der Körper der Tiere wird durch Kunststoffscheiben, die ca. 10 cm über den Käfigen angebracht sind, vor direkter Bestrahlung geschützt.
Aus Tabelle 1, in der der Einfluß von Urapidil, Furosemld bzw. des erfindungsgemüßen Salzes auf den systolischen Blutdruck genetischhypertoner Ratten zusammengestellt Ist, ergibt sich, daß das erfindungsgemäße Salz
eine ausgezeichnete antihypertensivc Wirkung bei einer Dosis aufweist, bei der die Komponenten Urapidil lediglich eine geringe Wirkung bzw. Furcsemid keine Wirkung entfalten. Das erfindungsgemäße Salz weist gemäß Tabelle 1 eine überraschende synergistischc Wirkung gegenüber den Einzelhcstandtcilen auf.
Tabelle 1
Einfluß von Urapidil, Furosemid und SaIz+) auf den systolischen Blutdruck genetischhypertoner Ratten
Substanz Dosis Urapidil- Furosemid- Tage miltl. durchschnittl. Blutdruck-
gesamt Anteil Anteil Applik. Blutdruck änderung (mraHg) n;ich
"5 m8/k8 AW' 2 Stdn. 6 Stdn. 24 Stein.
) SaU: Verbindung gemäß Beispiel I ') AW: Ausgangswcrle (mm Mg)
Zur Bestimmung der akuten Toxizitat wurden die Wirkstoffe durch Ultraschall In 1'A.lger Tyloselösung suspendiert. Von den Suspensionen wurden jeweils 40 ml/kg an je 5 weibliche Albinomäuse (NMRI) verabfolgt.
Aus Tabelle 2, in der die letale Wirkung (in %) von Urapidil und des erfindungsgemäßen Salzes in Abriilngig-
vi keit ve ι der Dosierung wiedergegeben wird, ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Salz wesentlich geringer toxisch Ist als Urapidil. So weisen z. B. 5000 mg/kg erflnd'ing.sgemaijes Salz mit einem Urapldilanleil von 2690 mg/kg noch keine letale Wirkung auf, während 1076 mg/kg Urapidil bereits eine l.etalilät von 80% und 1614 mg/kg Urapidil eine LctnlitiU von 100".. bewirken.
Salz' 20 10,78 9,22 9 Ϊ87 -29 -30 -3
(Erfindung)
Furosemid 9,22 0 9,22 14 190 + 1 - 4 +4
Urapidil 10,78 10.78 0 3 199 -13 - ±0
Tabelle 2 Dosis gesamt
(mg/kg)		 des erfindungsgcmäUen Salzes Furosemid-
(mg/kg)		 der Formel I auf die
538
1000		 Uriipidil-Anteil
(mg/kg)		 462 Anteil Letaiitüt
(%)
Letale Wirkung von Urapidil bzw.
weibliche Albinomaus		 1076
2000		 538
538		 924 0
0
Substanz 1614
3000		 1076
1076		 1386 80
0
Urapidil
Salz *)		 2152
4000		 1614
1614		 IH4K 100
0
Urapidil
SaIz + )		 5000 2152
2152 		2310 100
0
Urapidii
Salz1)		 2690 0
Urapidil
Sulz1)
SaI/.')
*) Salz: Verbindung pcniiiU Beispiel I
Beispiel I
6-[3-(4-[2-Mcthoxyphenyl|-plpcrazln-l-yl)propylamlno]-l,3-<llmcthyl-uracll-[2-(2-furylmcthyl)amlno-4-chlor-5-sulfamyl-benzoal]
584 g (1,5 Mol) 6-[3-(4-[2-Methoxyphenyl)plpcrazln-l-yl)propylamlno]-l,3-dlmcthyl-uracll (Urapldll) werden In 31 Methanol und I I Chloroform heiß gelöst und mit einer heißen Aufschlämmung von 500 g (1,5 Mol) 2-<2-Furylmelhyl)amlno-4-chlor-5-sulfamyl-benzoesäure (Furosemld) in I I Methanol versetzt. Die Mischung bildet kurzzeitig eine klare Lösung, aus der alsbald das Salz auszukrlstalllsleren beginnt. Das Lösungsmittelgemisch wird Im Vakuum zur Hälfte abgezogen, der verbleibende Kristallbrei noch einige Zelt auf Els-Kochsalzmlschung i< > gekühlt und abgesaugt. Man wäscht mit Methanol nach und trocknet den Filterkuchen bei 80° C Im Vakuum. Man erhält auf diese Welse 1078,6 g Salz vom Schmelzpunkt 219" C, entsprechend einer Ausbeute von 99,5% der Theorie.
Beispiel 2
6-[3-(4-[2-Methoxyphenyl]-plperazln-l-yl)propylamlnol]-l,3-dlmethyl-uracll-[2-(2-furylmethyl)amlno-4-chlor-5-sulfamyl-benzoat]
331,7 g (1 Mol) Furosemld werden mit 44 g (1,1 Mol) Ätznatron In 3 I Wasser unter Erwärmen gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter ständigem Rühren eine Lösung von 387,5 g (1 Mol) Urapidii in 550 ml 2 N Salzsäure und 2150 ml Wasser. Das Salz kristallisiert schon während des Mlschens der Lösungen aus. Man kühlt das Salzgemisch auf 0° C ab, saugt den Kristallbrei ab und wäscht den Filterkuchen mehrmals mit eiskaltem Wasser, bis das Filtrat chlorldfrcl Ist. Das Produkt wird Im Vakuum bei 80" C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 699,8 g erflndungsgcmüßcs Salz vom Schmelzpunkt 219° C, entsprechend einer Ausbeute von 97,3% der Theorie.
Beispiel 3 Tabletten mit 50 nis; erfindungsgemüßcm Salz w Herstellung einer Charge von 100 000 Tabletten a 50 mg erfindungsgemaßcm Salz
1. erflndungsgcmäßcs Salz
2. Maisstärke
3. Milchzucker 4,8 kg
4. hochdisperse Kieselsäure
5. Natriurniaurylsül'üt
6. Gelatine
7. Glycerin
8. Talkum
9. Magnesiumstcaral
20,0 kg
I und 3 werden gemischt und fein vermählen. Diese Mischung wird mit 4, 5 und 7 kg von 2 gemischt. Diese Pulvermischung wird mit einer Lösung von 6 und 7 in 7 Liter Wasser befeuchtet und durch ein Sieb der Maschenweile 1,25 mm geschlagen. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit dem Rest von 2, 8 und 9 gut vermischt und zu Tabletten a 200 mg verpreßt.
Beispiel 4
Dragoes mit 25 mg erfindungsgemaßcm Salz Herstellung einer Charge von 400 000 lackierten Tabletten
5.0 kg
8.2 kg
4,8 kg
0,3 kg
0,4 kg
0,5 kg
0,1 kg
0,5 kg
0,2 kg
I. erfindungsgemäßes Salz 10,0 kg
2. Milchzucker 32,0 kg
3. Kartoffelstärke 8,0 kg
4. Polyvinylpyrrolidon 2,8 kg
5. Polyäthylenglykol 4000 2.0 kg
6. Talkum 1,6 kg
7. Magnesiumstearat 0,8 kg
8. Carboxymethylcellulose 2,8 kg
60,0 kg
1 wird mit 2 und 3 gemischt und gesiebt. 4 und 5 werden in 6 Liter Alkohol und 4 Liter Wasser gelöst. D!e Pulvermischung wird mit dieser Lösung befeuchtet und durch ein Sieb der Maschenweite 1,25 mm geschlagen. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit 6, 7, 8 vermischt und zu Drageekernen ä 150 mg verpreßt. Diese Kerne werden in einem Draglerkessel mit folgender Suspension überzogen:
27 04 935
1. Methylcellulose 1,8 kg
2. Schellack 0,3 kg
3. Polyvinylpyrrolidon 0,3 kg
4. Polyäthylcnglykol 4000 0,01 kg
5. Titandioxid 0,29 kg
6. Amaranthrol 0,3 kg
7. Isopropanol 10 Liter
8. Melhylenchlorld 10 Liter
Beispiel 5
Kapseln mit 30 mg erfindungsgemäßem Salz Herstellung einer Charge von 100 000 Kapseln
1. erfindungsgemäßes Salz 3,0 kg
2. Milchzucker 4,2 kg
3. Carboxymethylcellulose 1,5 kg
4. Polyvinylpyrrolidon 0,3 kg
I. 2 und 3 werden sorgfältig gemischt und fein gemahlen. 4 wird In 3 Liter Wasser gelöst. Die Pulvermlschung wird mit dieser Lösung befeuchtet und durch ein Sieb von 1,25 mm Maschcnwelte geschlagen. Nach dem Trocknen werden jeweils 90 mg Granulat in Kapseln der Grolle 4 abgefüllt.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Piperazinyluraeilsalz der Formel Γ.
O CH3
HOOC NH-CH2
0 I NH-CH2-CH2-CH2-N CH3
.Ov
DE2704935A 1976-02-09 1977-02-07 Piperazinyluracilsalz, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel Expired DE2704935C2 (de)

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