CH625792A5 - - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Piperazinopropylaminouracilsalzes der Formel I

nh-ch2-ch2-ch2

-n n

(I)

ch.

nh,

In der DT-PS 1 942 405 werden Piperazinopropylamino-uracile sowie Salze davon beschrieben, die eine überlegene Wirkung gegenüber bekannten blutdrucksenkenden Mitteln entfalten. Das spezielle Salz der Formel I wird dort jedoch nicht genannt. Von den Verbindungen der DT-PS 1 942 405 erwies sich l,3-Dimethyl-4-(Y-[4-(o-methoxyphenyl)-pipera-zino]-propylamino}-uracil (Urapidil) bei der orientierenden klinischen Prüfung als gut zur Behandlung der Hypertonie geeignet. Bei der weiteren Prüfung ergab sich, dass bei der Applikation von Urapidil an Patienten mit essentieller und sekundärer Hypertonie unterschiedlicher Schweregrade eine Normalisierung des Blutdruckes nur bei etwa der Hälfte der

Hypertoniker erreicht werden konnte. Gleichzeitig entsprach die Verträglichkeit nicht ganz den Erwartungen. Dieser Prozentsatz, der auf verschiedene Ursachen zurückgeführt werden 60 kann, bedarf für eine breite therapeutische Anwendung einer Verbesserung.

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, eine für die breite therapeutische Anwendung ausreichend wirksame und verträgliche Darreichungsform bereitzustellen. Die Auf-65 gäbe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass das neue, spezielle Salz der Formel I geschaffen wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung des Piperazinopropylaminouracilsalzes der Formel I,

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das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Piperazinopropylaminouracil der Formel II

625 792

O

ch.

(ii)

bzw. ein Salz davon mit 2-(2-Furylmethyl)-amino-4-chlor-5-sulfamyl-benzoesäure der Formel III

nh-ch.

/\/^COOH

(iii)

h2n-02s bzw. einem Salz davon umsetzt. Das neue Salz der Formel I eignet sich als Wirkstoff für Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie von Säugetieren, z. B. Menschen.

Die Arzneimittel, die nach dem Fachmann bekannten Verfahren formuliert werden, werden vorzugsweise oral, als Lösungen auch parenteral, z.B. subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert, angewendet.

Der neue Wirkstoff erweist sich als sehr gut für die therapeutische Anwendung. Orientierende Versuche an männlichen und weiblichen Patienten mit Hypertonie verschiedener Genese und unterschiedlichen Schweregrades ergaben eine Normalisierung des Blutdrucks bei dem grössten Teil der Hypertoniker Ferner wurde eine Überlegenheit des neuen Wirkstoffes gegenüber Urapidil bezüglich Wirkungsmaximum, Wirkungsdauer und Nebenwirkungen, z.B. Urin- und Elektrolytausscheidung sowie Toxizität, beobachtet. Der neue Wirkstoff stellt somit einen wesentlichen Fortschritt für die Behandlung der Hypertonie dar. Die Herstellung des Wirkstoffs erfolgt nach dem Fachmann an sich bekannten Verfahren. Beispielsweise wird das Salz durch direkte Umsetzung der in geeigneten Lösungsmitteln gelösten Komponenten II und III erhalten. Als solche Lösungsmittel seien u.a. genannt aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Äthylcellosolve, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder aliphatische Carbonsäureamide oder -nitrile, wie Dimethylform-amid, Dimethylacetamid, Acetonitril, oder aliphatische Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, oder Gemische hiervon.

Das Salz der Formel I wird aber auch durch Umsalzung, z.B. durch Umsetzung von entsprechenden Urapidilsalzen, wie Hydrohalogeniden, vorzugsweise dem Hydrochlorid, mit geeigneten Salzen der Säure III, beispielsweise Alkalimetall-, vorzugsweise Natrium-, oder Ammoniumsalzen, erhalten.

15 Hierbei werden die Ausgangsmaterialien, in geeigneten Lösungsmitteln gelöst, einander zugesetzt. Wesentlich ist ein ausreichender Löslichkeitsunterschied zwischen Ausgangs- und Endprodukt, wobei das als Nebenprodukt entstehende anorganische Salz, z.B. Natriumchlorid, leicht abtrennbar sein soll. 20 Geeignete Lösungsmittel für die Umsalzung sind beispielsweise Wasser, niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, oder aliphatische Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon, oder Carbonsäureamide- bzw. -nitrile, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, oder Gemischen hiervon mit 25 Wasser.

Das folgende Beispiel dient zur Veranschaulichung der Erfindung:

Beispiel

30 l,3-Dimethyl-6-{3-[l-(o-methoxyphenyl)-piperazin-4-yl]-

propylamino}-uracil-[2-(2-furylmethylamino)-4-chlor-5-sulfamylbenzoat] (= Salz)

a) 584 g (1,5 Mol) l,3-Dimethyl-6-{y-[4-(o-methoxyphe-nyl)-piperazin-l-yl]-propyIamino}-uracil (Urapidil) werden

35 in 31 Methanol und 11 Chloroform heiss gelöst und mit einer heissen Aufschlämmung von 500 g (1,5 Mol) 2-(2-Furylmethyl-amino)-4-chlor-5-sulfamyl-benzoesäure (Furosemid) in 11 Methanol versetzt. Die Mischung bildet kurzzeitig eine klare Lösung, aus der alsbald das Salz auszukristallisieren beginnt. 40 Das Lösungsmittelgemisch wird im Vakuum zur Hälfte abgezogen, der verbleibende Kristallbrei noch einige Zeit auf Eis-Kochsalz-Mischung gekühlt und abgesaugt. Man wäscht mit Methanol nach und trocknet den Filterkuchen bei 80° C im Vakuum. Man erhält auf diese Weise 1078,6 g Salz vom 45 Schmp. 219 ° C, entsprechend einer Ausbeute von 99,5 % der Theorie.

b) 331,7 g (1 Mol) Furosemid werden mit 44 g (1,1 Mol) Ätznatron in 31 Wasser unter Erwärmen gelöst. Zu dieser Lösung gibt man unter ständigem Rühren eine Lösung von so 387,5 g (1 Mol) Urapidil in 550 ml 2 N Salzsäure und 2150 ml Wasser. Das Salz kristallisiert schon während des Mischens der Lösungen aus. Man kühlt das Salzgemisch auf 0°C ab,

saugt den Kristallbrei ab und wäscht den Filterkuchen mehrmals mit eiskaltem Wasser, bis das Filtrat chloridfrei ist. Das ss Produkt wird im Vakuum bei 80 °C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 699,8 g Salz vom Schmp. 219°C, entsprechend einer Ausbeute von 97,3 % der Theorie.

B

Claims (5)

1. 625 792

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des Piperazinopropylaminouracilsalzes der Formel I
2. CH.

   0

   n ch.
3. ch.
4. nh.

   (I)

   dadurch gekennzeichnet, dass man das Piperazinopropylaminouracil der Formel II

   0

   nh-ch2-ch2-ch2

   (ii)

   bzw. ein Salz davon mit 2-(2-Furylmethylamino)-4-chIor-5-sulfamylbenzoesäure der Formel III

   rl nh-ch-

   H2N-°2S

   bzw. einem Salz davon umsetzt.

   O
5. 2. Verbindung der in Patentanspruch 1 angegebenen Formel I, hergestellt gemäss dem Verfahren nach Patentanspruch 1.

   35

   (iii)

   40