DE2320882A1 - Arzneimittel mit kardiovaskulaerer wirkung - Google Patents
Arzneimittel mit kardiovaskulaerer wirkungInfo
- Publication number
- DE2320882A1 DE2320882A1 DE2320882A DE2320882A DE2320882A1 DE 2320882 A1 DE2320882 A1 DE 2320882A1 DE 2320882 A DE2320882 A DE 2320882A DE 2320882 A DE2320882 A DE 2320882A DE 2320882 A1 DE2320882 A1 DE 2320882A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- ethyl
- methyl
- hydroxy
- tetrahydropyranyl
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung ist im Verlauf von Arbeiten gemacht worden, die mit Genehmigung des Ministeriums für Gesundheit, Erziehung und
Wohlfahrt der Vereinigten Staaten von Amerika durchgeführt wurden.
Es ist bekannt, daß das Antibiotikum X-537A und verschiedene __
'Derivate des Antibiotikums X-537A kokzidiostatische und antibakterielle Eigenschaften besitzen. Es wurde gefunden, daß das
Antibiotikum X-537A und einige seiner Derivate bei Säugetieren kardiovaskuläre Wirkungen besitzen. Insbesondere hat sich gezeigt,
daß diese Verbindungen eine Myokard-Stimulation bewirken.
Bei Antibiotikum X-537A handelt es sich um eine Bezeichnung für ein kristallines Antibiotikum, das von einem Streptomyces-Organismus
gebildet wird, der aus einer in Hyde Park, Massachusetts, USA, gesammelten Bodenprobe isoliert worden ist. Gefriergetrocknete
Röhrchen der Kultur, die die Laboratoriumsbezeichnung X-537 tragen, wurden beim United States Department of Agriculture, Agriculture
Research Service, Northern Utilization Research and
409842/1091
Development Division, Peoria;, Illinois hinterlegt. Die Kultur,
die vom Agricultural Research Service die Bezeichnung WRRL 3382 erhalten hat, ist der Öffentlichkeit durch das NRRL zugänglich.
Die Kultur ist der Öffentlichkeit auch über das Internationale
Zentrum für Information in Zusammenarbeit mit der Weltgesundheitsorganisation in Belgien zugänglich.
Bei der Analyse des antibiotischen Materials, das bisher als
Antibiotikum X-537A bezeichnet worden ist, zeigte sich, daß es sich um 3-Methyl-6- j^-äthyl-^hydroxy^^-dimethyl-ö-oxo^-
/"5-äthyl-3-methyl-5- ( 5-äthyl-5-hydr oxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptyl>
-salicylsäure, d.h., um eine Verbindung der Formel
handelt.
Das Antibiotikum Σ-537Α wird so hergestellt, daß man den Strepto-'myees-Organismus
in einer belüfteten Submerskultur züchtet, wobei der pH der Brühe auf einen etwa neutralen Wert, d.h., auf etwa
6,5 bis 7,5 eingestellt wird. Das verwendete Medium enthält eine Stickst off quelle, wie Hefe, ein von Hefe abstammendes Produkt,
Kornmehl, z.B. Maismehl, oder Bohnenmehl, wobei Sojabohnenmehl
besonders bevorzugt wird, sowie eine Kohlenhydratquelle, wie Zucker oder Molassen, wobei brauner Zucker besonders bevorzugt
wird.
Die Fermentation wird bei leicht erhöhten Temperaturen durchgeführt, d.h., zwischen etwa 25 und 350C, wobei die bevorzugte Inkubationstemperatur
etwa 280C beträgt. Nach einer Inkubationszeit von etwa 4 bis 6 Tagen wird die Fermentationsbrühe filtriert und
4O9842/V091
- 3 das Antibiotikum durch Extraktion isoliert.
Die aktiven Verbindungen der Erfindung schließen solche Verbindungen
ein, die durch die allgemeine Pormel (I)
. CH3
CH3 CH3 C2H5! C2Hs
wiedergegeben werden, in der IL ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe und R„ ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom bedeuten,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze hiervon.
Repräsentativ für erfindungsgemäß geeignete Verbindungen sind
3-Methyl-6- {7-äthyl-4--hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(
5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrah.ydrofuryl7-hepty3j
-salicylsäure (kristallines Antibiotikum X-537A);
5-Brom-3-methyl-6- £7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/B-ath.yl-3-meth.yl-5-(
5-äthyl-5-hydroxy-6-metlLyl-2-tetrahydror •pyranyl)-2-tetrahydrof ury]J-heptylJ -salicylsäure, Natriumsalz;
3-Methyl-6- { 7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptyl?
-acetyl-salicylsäure, Natriumsalz; 5-Chlor-3-methyl-6- f 7-ätliyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(
5-athyl-5-h.ydroxy-6-methyl-2-tetrah.ydro-
pyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptylj -salicylsäure.
Die bedeutendsten gewünschten Merkmale für chemische Verbindungen
zur Behandlung von chronischen Herzzuständen, wie Herzversagen mit Rückstau im großen und/oder kleinen Kreislauf, oder
von akuten Herzzuständen, wie Schock oder Herzversagen, bestehen darin, daß die Verbindungen eine positive, inotrope Wir-
409842/1091
kung mit geringer oder fehlender chronotroper Wirkung "besitzen
und, falls überhaupt, nur eine minimale adrenerge Wirkung besitzen sollten. Andere wünschenswerte Kriterien bestehen darin,
daß die Verbindungen eine rasch einsetzende Wirkung besitzen, eine kleine effektive Dosis erfordern, bei den effektiven Dosen
nicht-toxisch sind, eine zufriedenstellende Wirkungsdauer sowie eine Rückkehr, zu den ursprünglichen, vor der Wirkstoffverabreichung
bestehenden Werten der Kardiovaskularaktivität und kontinuierlich identirohe Reaktionen auf nachfolgend wiederholt angewendete
identische Dosen zeigen. Es ist weiterhin wünschenswert, daß solche Verbindungen der oralen oder parenteralen Verabreichung
zugänglich sind. Die orale Verabreichung wird besonders bevorzugt für Langzeitbehandlungen von chronischen Leiden,
wie Herzversagen mit Rückstau im großen und/oder kleinen Kreis lauf, während die parenterale Verabreichung das Mittel der Wahl
für Notbehandlungen, wie Schock oder akutes Herzversagen, darstellt.
Die aktiven Verbindungen dor Erfindung erfüllen die gewünschten
Kriterien und sind somit für die Stimulation kardiovaskulärer Funktionen und die Behandlung solcher Leiden, wie kard.iogener
Schock , septischer Schock oder Herzversagen mit Rückstau im großen und/oder kleinen Kreislauf, geeignet.
Die erfindungsgemäß geeigneten aktiven Verbindungen bilden eine Vielzahl von pharmazeutisch verträglichen Salzen. Diese Salze
werden aus der freien Säure nach bekannten Verfahren hergestellt, z.B. durch Waschen der freien Säure in Lösung mit einer geeigneten
Base oder einem geeigneten Salz. Beispiele für solche pharmazeutisch geeigneten basischen Substanzen, die für die
Zwecke der Erfindung geeignete Salze zu bilden vermögen, sind Alkalimetallbasen, wie Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder
Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallbasen, wie Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid; oder Ammoniumhydroxid. Zur Bildung von pharmazeutisch
verträglichen Salzen geeignete Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze können solche Anionen, wie Carbonate,
Hydrogencarbonate oder Sulfate, einschließen. Für die Zwecke der
4098^?/1091
232Ö882
- 5 - ...,-„.
Erfindung werden aus Alkalimetallbasen gebildete Salze bevorzugt.
Die erfindungsgemäß geeigneten speziellen Verbindungen sind bekannt;
ihre Herstellung ist in de·" ÜS-PS 3 715 372 beschrieben.
So lassen sich Verbindungen, in denen R^ die Acetylgruppe ist,
aus Verbindungen, in denen R. ein Wasserstoffatom ist, durch Anwendung
herkömmlicher Acetylierungsmittel, wie Acetanhydrid oder Acetylchlorid, herstellen.
Verbindungen, in denen R2 ein Chlor- oder Bromatom darstellt ,
können aus Verbindungen, in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
durch beliebige, zur Verfügung stehende Halogenierungsmethoden,
z.B. durch Bromierung mit Brom oder Chlorierung mit Chlor, hergestellt werden.
Für die Anwendung als kardiovaskulär angreifende Mittel werden die Wirkstoffe unter Verwendung von herkömmlichen, inerten,
pharmazeutischen Hilfsstoffen zu Dosierungsformen formuliert, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind.
Beispiele für solche Dosierungsformen sind Tabletten, Suspensionen, Lösungen, harte oder weiche Kapseln oder Dragees. Die
Natur der inerten Hilfsstoffe, die zur Formulierung der aktiven Verbindungen zu oralen und parenteralen Dosisformen, z.B. ge-.formten
Dosisformen, verwendet werden, ist dem Fachmann geläufig. Beispiele für solche Hilfsstoffe, die entweder anorganischer oder
organischer Natur sein können, sind Wasser, Dimethylsulfoxid,
Gelatine, Albumin, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Konservierungsstoffe,
Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Diese Hilfsstoffe
können bei der Formulierung der Arzneimittel verwendet werden.
Die in irgendeiner der vorgenannten Dosisformen vorhandene Wirkstoffmenge
beträgt im allgemeinen 10 bis 25 mg/Dosiseinheit. Die einem bestimmten Patient verabreichte Dosis variiert nach
Maßgabe der Beurteilung des Klinikers, wobei als Kriterien der Zustand und die Größe des Patienten, die Potenz des Wirkstoffes
Λ098Α9/1091
und die Reaktion des Patienten auf den Wirkstoff eine Rolle
spielen. Die effektive Wirkstoffdosis läßt sich deshalb im
Interesse des Patienten nur durch den Kliniker nach "bestem Wissen
bestimmen.
Im allgemeinen sollten die parenteralen Dosen etwa 20 bis etwa 50 mg für den durchschnittlich großen Patienten betragen. Bei
kleineren oder größeren Personen ist eine Anpassung nach Maßgabe der Größe erforderlich. Orale Dosen, im allgemeinen Kapseln,
jedoch können auch Tabletten verwendet werden, enthalten im allgemeinen etwa das Doppelte der parenteralen Dosis.
Die Dosishäufigkeit hängt vom Zustand des Patienten ab. Bei chronisch kranken Patienten kann nach Maßgabe der Ernsthaftigkeit
des !Leidens und der Reaktion des Patienten eine Verabreichung alle 2 bis 3 Stunden oder einmal am Tag erforderlich sein.
Notfallpatienten benötigen häufig nur eine Dosis der aktiven Verbindung,
insbesondere Patienten im Schockzustand.
Die kardiovaskulären Wirkungen der Mittel zeigen sich in positiver inotroper Wirkung bei minimalen chronotropen Effekten.
So wurden z.B. normale, weibliche Bastardhunde mit einem Gewicht von 13»6 bis 15,9 kg intravenös mit Hatriumpentobarbitol (20 mg/
kg) anästhesiert und künstlich beatmet. Katheter wurden durch die ' Oberschenkelgefäße in die linke Herzkammer, den thorakalen
Aortenabschnitt und die Vena cava inferior zur Druckmessung in der linken Herzkammer und der Aorta bzw. .· zur Arzneimittelverabreichung
eingeführt.
Die Ableitung des linken Herzkammerdrucks wird getrennt mittels eines Statham-Katheters, das an der Spitze mit einem Mikromanometer
versehen ist, erhalten. Die Ableitung des Drucks, dP/dt, wird durch eine geeignete R-0-Differentialschaltung erreicht. Das His'-Bundel-Elektrogramm wird von einem bipolaren
Katheter erhalten, der gegen den mittleren Zipfel der dreizipfligen Klappe gerichtet ist. Ein Walton-Brodie-Spannungsmesser wird
an den Mittelteil des Myokards des rechten Ventrikels angenäht,
Λ 0 9-8 4?. /1091
um die isometrische, ventrikuläre Segmentspannung aufzuzeichnen.
Diese Punktion wird mit" einem R-C-Differentiator in ihre Ableitung
(dT/dt) transformiert. Das Herzminutenvolumen wird nach der
herkömmlichen Farbstoffverdünnungsmethode erhalten. Das Elektrokardiogramm wird von Standard-Elektroden abgenommen, die mit den
Extremitäten des Hundes verbunden sind. Alle Parameter werden gleichzeitig und kontinuierlich mit einem photographischen Multikanal-Aufzeichnungsgerät
festgehalten.
Die elsktrophysiologischen und hämodynamischen Reaktionen der
Hunde werden einige Zeit und zu verschiedenen Zeitabschnitten nach einer intravenösen Injektion von 20 uMol 3-Methyl-6-{7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptylj·
-salicylsäure ( 0,62 mg/kg), verabreicht als 10 -molare Lösung in Dimethylsulfoxid, gemessen.
Die Ergebnisse für einen repräsentativen Hund sind in Tabelle I »ö.sammenges teilt.
Bämodynamische und elektrophysiologische Reaktionen des Hundes
auf X-557A
t -1\ Sinusfrequenz (min ) Intraventrikuläre Segmentspannung (g)
Peak dT/dt (g/sec) Systolischer Aortendruck (mm Hg) Diastolischer Aortendruck (mm Hg)
Pulsamplitude (mm Hg) Peak dP/dt (mm Hg/sec) Herzminutenvolumen (L/min) Sehlagvolumen (ml)
Die Reaktionen wurden 10 Minuten nach der Injektion von 2*10
Mol der Verbindung gemessen.
| Kontrolle | X-537A |
| 138 | 144 |
| 34 | 54 |
| - 421 | 622 |
| 124 | 160 |
| 94 | 122 |
| 30 | 38 |
| 2700 | 4500 |
| 2,19 | 3,13 |
| 15,8 | 21,7 |
Die Ergebnisse von 6 Hunden zeigen an, daß die Kontraktionskraft des Herzens bei 6 Hunden im Bereich von 60 bis 105 Prozent anstieg,
der Umfang des Spannungsaufbaus im Mittel um 65 Prozeni; anstieg und die Blutdruckerhöhung im Mitte?! 67 Prozent betrug. Das Herzminutenvolumen
stieg im Mittel um 42 Prozent, begleitet von einer Erhöhung des Schlagvolumens um 33 Prozent.
Der mittlere Arteriendruck war mäßig, nämlich um 26 Prozent, und die PulsamplitrIe um 28 Prozent erhöht. Die Wirkung des
Wirkstoffes trat rasch mit sanfter, kontinuierlicher Progression ein und erreichte das Maximum in etwa 10 bis 15 Minuten. Die
Wirkung dauerte etwa 2 Stunden, nach welcher Zeit ein Rückgang eintrat, bis die aufgezeichneten kardiovaskulären Parameter
auf die vor der Wirkstoffverabreichung bestehenden Werte zurückgegangen waren. Später verabreichte Dosen verursachten bei den
gleichen Hunden die gleichen Reaktionen.
Im Gegensatz hierzu wurden keine wesentlichen Änderungen bei Herzfrequenz, Atrio-His1-Bündel und His'-Bündel-Purkinoe-leitgeschwindigkeiten
nnd -dauer sowie der Dauer des QRS-Intervalls
beobachtet, was eine minimale Veränderung der elektrophysiologischen
Eigenschaften des Herzens anzeigt.
Bedeutende Änderungen der myokardialen Kontraktionskraft, der
Herzfrequenz und des Blutdrucks werden durch die Verabreichung der Verbindungen hervorgerufen. Z.B. wurden
3-Methyl-6- { 7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptyi-ac
etyl -salicylsäure, 5-Chlor-3-methyl-6-■|7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/"5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptylJ
-salicylsäure, 3~Methyl-6-J7(R)-äthyl-4 (S)-hydroxy-3(R)-dimethyl-6-oxo-7-/5(S)-
.-äthyl-3(S)-methyl-5-(5(R)-äthyl-5-hydroxy-6(S)-methyl-2(R)-tetrahydropyranyl)-2(S)-tetrahydrofuryl7-heptyl?
-salicylsäure und
5-Brom-3-methyl-6- J7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydro-
409842/1091
232G832
pyranyl)-2-tetrahydrofhtjXJ-heptyli-salicylsäure
in Form ihrer Natriumsalze dem folgenden Test bei anästhesierten Hunden unterzogen:
4 Bastardhunde "beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 7 bis
12 kg wurden mittels intravenös verabreichtem Thiopental-Natrium (15 mg/kg) und Barbital-Natrium (275 mg/kg) anästhesiert. Jeder
Versuchshund wurde als sein eigener Kontrollhund verwendet. Jeder der 4 Versuchshunde erhielt ein Arzneimittel bzw. einen
Wirkstoff.
Während der operativen Eingriffe wurde die künstliche Beatmung durch Intubation unter Verwendung eines Beatmungsgerätes (Bird,
Mark 8) aufrechterhalten. Die Kontraktionskraft des Myokards wurde durch Öffnen der Brust durch den linken, vierten Zwischenrippenraum
und Annähen eines Spannungsmesser-Bogens (strain gauge arch) an die Oberfläche der rechten Kammer gemessen. Danach
wurde die Brust zugenäht, der Pneumothorax abgelassen und die spontane Atmung gestattet. Die Elektrokardiogramme wurden unter
Verwendung der Elektroden "lead 11" aufgezeichnet. Die Herzfrequenzen wurden mit einem Sanbcrn-Kardiotachometer unter Verwendung
des elektrischen Signals von der R-Zacke der Elektrode "lead 11" aufgezeichnet. Der Oberschenkelarterienblutdruck wurde
mit einem Statham-Blutdruckwandler gemessen. Alle Wirkstoffe ■wurden in Salzlösung (0,9$) gelöst und rasch als Einzelinjektion
durch ein Polyäthylenkatheter in die linke Oberschenkelvene verabreicht. Die überwachten Parameter wurden auf zwei getrennten
Zweikanal-Direktschreibgeräten (Sanborn) aufgezeichnet.
Die Testverbindungen wurden hinsichtlich ihrer Wirkungen auf die Herzfrequenz, die Kontraktionskraft und den mittleren arteriellen
Blutdruck ausgewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
409842/1091
3-Methyl-6-[7(R)-äthyl-4(S)-hydroxy-3(R),5(S)-dimethyl-6-oxo-7-/~5(S)~äthyl-3(S)-methyl-5-(5(R)-äthyl-5-hydroxy-6(S)-methyl-2(R)-tetrahydropyranyl)-2(S)-tetrahydrofuryl7-heptylj
-salicylsäure
5-Chlor-3-methyl-6-(7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl
)-2-tetrahydrofuryl7-heptyll· salicylsäure
3-Methyl-6~{7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxp-7-/5-ä·thyl-3-methyl-5-(5-athyl-5-hydroxy-6-iaethyl-2-tetr.ahya.ropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptylj
acetylsalicylsäure
5-Brom-3-methyl-6-{7-äthyl-4-hydroxy-3,5-cLimethyl-6-oxo-7-Z5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-raethyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptyl}
salicylsäure
- 10 -
maximale
maximale Zeit inotrope Herz- mittlerer
effektive nach Ver- Reaktion frequenz Blutdruck
Dosis, i.v. abreichung ($&rterizg/ (^Änderur^/ (^Änderung/
(mg/kg) (min) Kontrolle) Kontrolle) Kontrolle)
(mg/kg) (min) Kontrolle) Kontrolle) Kontrolle)
•10
+64
+22
15
+29
+4
15
+28
+3
20
+88
.CD CQ CO
232Ü382
Die Verbindungen sind nicht-toxisch innerhalb des effektiven Dosisbereiches, wie sich aus dem LD^Q-Wert, ausgedrückt in
mg/kg bei Tieren, ergibt. So beträgt bei der oralen Verabreichung der LDp-Q-Wert des Antibiotikums X-537A 40 mg/kg bei Kaninchen,
122 mg/kg bei Ratten und 146 mg/kg bei Mäusen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
, ■»
Beispiel 1
5-Methyl-6- |~7-äthyl-4-hydroxy-3.5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-5-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptyl}-salicylsäure (kristallines, antibiotisches X-537A)
Der Streptomyces-Organismus wird in einer belüfteten Submerskultur
in geschüttelten Flaschen gezüchtet. Der pH der Brühe wird durch Zusatz von KOH-Lösung auf 6,5 bis 7,5 eingestellt, dann
wird die Brühe sterilisiert. Es wird eine Tankfermentation angewendet, wobei ein 5 bis 10-prozentiges Impfmaterial aus einem
3 Tage alten Submerswachstum aus belüfteten Flaschen in dem Tank verwendet wird. Das Medium enthält 2 Prozent Sojabohnenmehl,
2 Prozent braunen Zucker, 0,5 Kp^^A· ^e Fermentation wird
bei 280C unter positivem luftdruck bei Luftgeschwindigkeiten von
'140 bis 280 Liter/min (5 bis 10 cu. ft./min) pro 151 bis 302 Liter
(40 bis 80 gallon) flüssiger Ansatz durchgeführt. Die Brühe wird nach 4 bis 6 Tagen Fermentation geerntet, filtriert und
das Antibiotikum wird durch Extraktion isoliert. Die Extraktion wird wie folgt durchgeführt:
204 Liter Brühe werden filtriert und der nasse Filterkuchen wird
in 100 Liter Butylacetat suspendiert. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert, die Wassersehicht
wird nach dem Abtrennen verworfen. Die Butylacetatlösung, die einen Gehalt von 30 Millionen Bacillus E - Einheiten aufweist,
wird i.Vak. auf 3 Liter eingeengt, mit 10-prozentiger Natriumcarbonatlösung
gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat ge-
4098^/1091
232U8 32
trocknet.
Bei weiterer Einengung auf 300 ml und Verdünnen mit 330 ml
Petroläther (Kp. 50 Ms 600C) werden 41 g festes Material, die
25 Millionen Bacillus E - Einheiten enthalten, abgetrennt. Dieses feste Material wird dann in einem Soxhlet-Apparat mit 4 Liter
Petroläther (Kp. 50 bis 600C) 40 Stunden extrahiert. Das Extrakt
wird i.Vak. zur Trockne eingeengt, der kristalline Rückstand wird in Petr 'lather suspendiert und ergibt nach dem Filtrieren
24,49 g eines Gemisches aus dem Salz und der freien Säure von 3-Methyl-6-|7~äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyrany])-2-tetrahydrofuryl7-heptylj-salicylsäure.
Die Mutterlauge des Feststoffes ergibt zusätzlich 5,73 g des Antibiotikums.
Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther wird dieses,
Natrium enthaltende Material in Äther gelöst und mit verdünnter Schwefelsäure in die freie Säure umgewandelt. Bei der Entfernung
des Äthers verbleibt ein öliger Rückstand, der aus Äthanol zu reiner 3-Methy:i-6-p7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo--7- *
/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrah.ydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptylJ-salicylsäure
kristallisiert. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus Äthanol ist der Schmelzpunkt-
unverändert' unscharf bei 100 bis 1090C.
5-Brom-3-methyl-6-j7-äthyl-4-hydroxy-3.5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)
2-tetrahydrofuryl/-heptyl/-salicylsäure, Natriumsalz
Eine Lösung von 1,53 g des Natriumsalzes des Antibiotikums X-537A in 30 ml Schwefelkohlenstoff wird tropfenweise mit einer
Lösung von 0,14 ml Brom in 10 ml Schwefelkohlenstoff bei -5°C während 10 Minuten versetzt. Das Lösungsmittel wird unter
einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur (etwa 2 Stunden) entfernt. Durch Lösen in Äthylacetat und sukzessives Waschen der
ORIGINAL INSPECTED
232U832
Lösung mit wäßrigem Natriumbisulfit und Natriumcarbonat wird der Rückstand gereinigt. Nach dem Trocknen (Na2SO,) und Eindampfen
der Lösung unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand aus Äthylacetat zu 5-Brom-3-methyl-6-[7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofury]a7-hepty]J
-salicylsäure, Natriumsalz, in Form farbloser Würfel vom F. 1850C,
-7,36° (I5S in Methanol).
3-Methyl-6- {*7-äthyl-4-hydr oxy-3.5-dimethyl-6-oxo-7--/~5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl/-heptyly-acetylsalicylsäure, Natriumsalz
Eine Lösung von 6,12 g (10 mMol) kristallinem Antibiotikum
X-537A in 10 ml trockenem Pyridin wird mit 2 ml Acetanhydrid versetzt.
Nach 2 Stunden wird die Reaktionsiösung mit 10 g Eis versetzt
und das erhaltene Gemisch wird in einem Scheidetrichter mit Äthylacetat und 1 η HCl gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird
mit 1 η HCl gewaschen, Ms das Pyridin vollständig entfernt ist. Anschließend wird die Äthylacetatlösung mit gesättigter Natriumcarbonatlösung
gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Nachdem der Rückstand in Methylenchlorid gelöst worden ist, wird die Lösung auf dem Dampfbad
unter Zugaben von Hexan eingedampft, bis die Kristallisation einsetzt. Beim Kühlen auf O0C erhält man'3-Methyl-6-f7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl/-heptyl|-
acetylsalicylsäure, Natriumsalz , als weiße Nadeln vom 3?. 186 bis 1870C, JkJ^5 -18,75° (1 #, CH3OH).
ORIGINAL INSPECTED
- 14 Beispiel 4
Das Natriumsalz wird so hergestellt, daß man eine Ätherlösung der freien Säure des Antibiotikums X-537A mit wäßrigem Natriumcarbonat
schüttelt. Das in dem Äther verbleibende Salz wird zweimal aus Benzol/Ligroin umkristallisiert und getrocknet. Es
besitzt einen Schmelzpunkt, bestimmt in einem offenen Kapillarrohr, von. 191 bis ,'920C (Zers.).
5-Chlor-3-methyl-6- f7-äthyl-4-hydroxy-3«5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptylf-salicylsäure
Eine kalte Lösung (etwa 30C) von 6,12 g des Natriumsalzes des
Antibiotikums X-537A in 50 ml Chloroform/3 ml Tetrachlorkohlenstoff
wird langsam mit 34 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt, die mit 10 mMol Chlor^as gesättigt sind. Die Reaktion wird 0,5 Stunden
fortgesetzt, anschließend wird die Lösung filtriert und das Filtrat wird mit einer gesättigten, wäßrigen Na2CO.,-Lösung behandelt.
Die Lösungsmittelschicht wird über Na?S0- getrocknet
und auf ein geringes Volumen eingeengt, aus dem nach Zugabe von ■Hexan das kristalline Produkt isoliert wird. Das kristalline
Material, das zum Einschluß des Kristallisationslösungsmittels neigt, wird zweimal aus Methylenchlorid/Äther und Aceton/Hexan
umkristallisiert; F. 183 bis 185°C,
25
j) -44,31 (C, 0,99^ CHCl3).
8^7/1091
Beispiel 6
Eine parenterale Iiöstmg (5 ml) wird unter Verwendung folgender
Bestandteile hergestellt:
| ergänzt zu | pro ml | - | |
| Antibiotikum X-537A | el 7 | 5,1 mg | |
| Propylenglykol | 0,5 ml | ||
| wasserfreies Äthanol | 0,1 ml | ||
| Benzylalkohol , » | 0,015 ml | ||
| Wasser zur Injektion, | 1,0 ml | ||
| B e i s ρ χ | |||
| Tablettenrezeptur | |||
| 10 | mg |
| 64, | 5 mg |
| 25 | ing |
| 0I | 5 mg |
pro Tablette
3-Methyl-6-{7(R)-äthyl-4(S)-hydroxy-3(R),
5(S)-dimethyl-6-oxo-7-/5(S)-äthyl*3(S)-methyl-5<
5 (R)-äthyl-5-hydroxy-6 (S)-methyl-2(R)-tetrahydropyranyl)-2(S)-tetrahydro- furyl7-heptyl} -salicylsäure
Iiactose, TJSP Kornstärke liagne s iums t earat
100 mg
Verfahren
1. Der Wirkstoff wird mit der Laetose, der Kornstärke (Haisstärke)
und dem Magnesiumstearat in einem geeigneten Mischer vermischt.
2. Die Mischung wird weiterhin durch Passieren durch eine ?itzpatriek-Zerkleinerungsmaschine,
die mit einem £1A Sieb mit vorgeschalteten Messern ausgerüstet ist, vermischt.
3. Die gemischten Pulver werden auf einer Tablettenpreßmaschine
verformt.
4. Die !Formkörper werden auf eine geeignete Maschengröße ($16-Sieb)
zerkleinert und gut gemischt.
5· Die Tabletten werden mit einem Tablettengewicht von 100 mg gepreßt unter Verwendung eines Tablettenpreßwerkzeugs von etwa
6,5 mm Durchmesser (die Tabletten können entweder flach oder ■
A 0 9 8 L 7 I 1 0 9 Ί
bikonvex ausgebildet und gegebenenfalls gekerbt bzw. beschriftet
sein).
3-Methyl-6-{7(R)-äthyl-4(S)-hydroxy-3(R),5(S)-dimethyl-6-oxo-7-/5(S)-ä±b.yl-3(S)-metliyl-5-(5(R)-äthyl-5-hydroxy-6(S)-methyl-2(R)-tetrahydropyranyl)-2(S)-tetrahydrofuryl7-heptylv-salicylsäure
kann in dieser Rezeptur durch, das gleiche Gewicht jeder der folgenden
Verbindungen ersetzt sein:
3-Methyl-6- {7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(
S-äthyl^-hydroxy^-methyl-^-tetrahydropyranyl )-2-tetrahydrofuryl7-heptyl^
-acetylsalicylsäure,
S-Brom^-methyl-ö-^ 7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrof
uryl7-heptylf-salicylsäure, 7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-
äthyl-3-methyl-5-( 5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-te trahydropy ranyl )-2-tetrahydrofuryl7-heptylv-salicylsäure.
Beispiel 8
pro Tablette
3-Methyl-6-/7(R)-äthyl-4(S)-hydroxy-3(R),5(S)-dimethyl-6-oxo-7-Z5(S)-äthyl-3(S)-methyl-5-•(5(R)-äthyl-5-hydroxy-6(S)-methyl-2(R)-tetrahydropyrany|-2(S)-tetrahydrofury317-heptyl|
salicylsäure 25 mg
Lactose - 113,5 mg
Kornstärke 55,5 mg
vorgelatinierte Kornstärke . 8 mg
Calciumstearat 3 mg
205 mg
09 8 Λ ?./10 91
Verfahren;
1. Der Wirkstoff wird mit der Lactose, der Kornstärke (Maisstärke)
und der vorgelatinierten Kornstärke in einem geeigneten Mischer vermischt.
2. Das Gemisch wird durch eine Fitzpatrick-Zerkleinerungsmaschine geschickt, die mit einem #1A-Sieb und mit vorgeschalteten Messern
ausgerüstet ist.
3. Das Gemisch wird in den Mischer zurückgegeben und mit Wasser
zu einer dicken Pa~te angeteigt. Die feuchte Masse wird durch ein $12-Sieb passiert, die feuchten Körnchen werden auf mit
Papier ausgekleideten Tabletts bei 43°C getrocknet.
4. Die getrockneten Körnchen werden in den Mischer zurückgegeben und nach Zugabe des Cäbiumstearats wird gründlich gemischt.
5. Die Körnchen werden mit einem Tablettengewicht von 200 mg
unter Verwendung eines konkaven Standard-Preßwerkzeugs mit einem Durchmesser von 8 mm (5/16 inch) verpreßt.
3-Methyl-6-J7(R)-äthyl-4(S)-hydroxy-3(R),5(S)-dimethyl-6-oxo-7-/5
(S)-äthyl-3(S)-methyl-5-(5(R)-äthyl-5-hydroxy-6(S)-methyl-2(R)-tetrahydropyranyl)-2(S)-tetrahydrofuryl7-heptyl|-salicylsäure
kann in dieser Rezeptur durch das gleiche Gewicht jeder der folgenden Verbindungen ersetzt werden:
3~Methyl-6-J7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-hepty]j
-acetylsalicylsäure,
5-Brom-3-methyl-6-|7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptyl^-salicylsäure,'
5-Chlor-3-methyl-6-{7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-athyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-hepty]J-salicylsäure.
? / 1091
3-Methyl-6-f7(R)-äthyl-4(S)-hydroxy-3(R),5(S).
dimethyl-6-oxo-7-/MS)-äthyl-3(S)-methyl-5-(
5 (R)-äthyl-5-hydroxy-6(S )-methyl-2 (R) -tetrahydropyranyl
)—2 (S) -tetrahydrofuryl/-heptyÖ salicylsäure
Lactose Kornstärke Talkum
pro Kapsel
10 mg
158 mg 37 mg
210 mg
Verfahren:
1. Der Wirkstoff wird mit der Lactose und der Kornstärke (Maisstärke)
in einem geeigneten Mischer vermischt.
2- Die Mischung wird weiterhin durch Passieren durch eine Fitzpatrick-Zerkleinerungsmaschine
mit einem ^ΙΑ-Sieb mit vorgeschalteten
Messern gemischt, 3· Das gemischte Pulver wird in den Mischer zurückgegeben und
nachdem das Talkum zugegeben worden ist, wird gründlich gemischt,
Anschließend wird das Gemisch mittels einer Kapseinerstellungsataschine
in $4-hartschalige Gelatinekapseln gefüllt.
, 3-Methyl-6- (7 (R)-äthyl-4(S )-hydroxy-3 (R) ,5(S) -aimet:hyl-6-oxo-7-
[5 (S)-äthyl-3 ( S ) -methyl-5- (5(R) -athyl-5-hydroxy-6 (S ) -methyl-2(R)-tetrahydropyranyl)-2(
S )-tetrahydrofuryl7-heptylj -salicylsäure
kann in dieser Rezeptur durch das gleiche Gewicht jeder der folgenden Verbindungen ersetzt werden:
3-Methyl-6-J7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-
^-äthyl-S-hydroxy-ö-methyl^-tetrahydropyranyl )-2-tetrahydrofuryl/-heptyl|-acetylsalicylsäure,
7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-
äthyl-3-methyl-5- ( 5-äthyl-5~hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl
)-2-tetrahydr of uryi7-h.eptyl7 -salicylsäure,
5-Chlor-3-methyl-6- {7-äthyl-4-hydr oxy-3,5 -dimethyl- 6- οχο-7-Ζ*5 äthyl-3—methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6~methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl/-heptyl|-salicylsäure.
409842/1091
1 O
3-Methyl-6-f7(R)-äthyl-4(S)-hydroxy-3(R),5(S)-dimethyl-6-oxo-7-/5(S)-äthyl-3(S)-methyl-5-(
5 (R)-äthyl-5-hvdroxy-6 (S )-methyl-2 (R)-tetrahydropyranyl)-2(S;-tetrahydrofuryl7-heptylj-salicylsäure
Lactose, TJSP Zornstärke, USP Talkum, USP
| pro Kapsel | mg |
| 50 | mg |
| 125 | mg |
| 30 | mg |
| 5 |
210 mg
Verfahren:
1. Der Wirkstoff wird mit der lactose und der Kornstärke (Maisstärke)
in einem geeigneten Mischer vermischt.
2. Die Mischung wird weiterhin durch Passieren durch eine Pitzpatrick-Zerkleinerungsmaschine
mit f 1A-Sie"b mit vorgeschalteten Messern gemischt.
3. Das gemischte Pulver wird in den Mischer zurückgegeben und nachdem das Talkum zugesetzt worden ist, wird gründlich gemischt.
4. Das Gemisch wird mittels einer Kapselherstellungsmaschine in$4-hartschalige Gelatinekapseln gefüllt.
,3-Methyl-6-|7(R)-äthyl-4(S)-hydroxy-3(R),5(S)-dimethyl-6-oxo-7-/5(S)-äthyl-3(S)-methyl-5-(5(R)-äthyl-5-hydroxy-6(S)-methyl-2(R)-tetrahydropyranyl)-2(S)-tetrahydrofuryl7-hepty3^-salicylsäure
kann in dieser Rezeptur durch das gleiche Gewicht der folgenden Verbindungen ersetzt werden:
3-Methyl-6-{7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofurylZ-heptyly-acetylsalicylsaure,
5-Brom-3-methyl-6-^7-äthyl-4-hydroxy-3,5~dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(
S-äthyl^-hydroxy-ö-methyl^-tetraliydropyranyl )-2-tetrahydrofuryl7-heptyl/
-salicylsäure, 5-Chlor-3-methyl-6-{7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl
)-2-tetrahydrofuryl7-heptyl? -salicylsäure.
4098^7/1091
Claims (8)
- - 20 Patentansprüche(Y^ Arzneimittel zur Verbesserung der kardiovaskulären Funktion, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I). .CH3COOH' ?H3 9Hs C2H5I C2H5C2H5. (Din der R.. ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe und R? ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom bedeuten, oder ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
- 2. Arzneimittel nach Anspruch 1 für die orale Applikation, im wesentlichen bestehend aus einem inerten, eßbaren, pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und einer aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem Salz hiervon.
- 3· Arzneimittel nach Anspruch 1 zur parenteralen Applikation, im wesentlichen bestehend aus einer inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen parenteralen Bsßis und einer aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder einem Salz hiervon.
- 4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I) 3-Methyl-6- {7-äthyl-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptylT-salicylsäure ist.
- 5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I) 5-Brom-3-methyl-6-f7-äthyl-4-hydroxy-3,5-climethyl-6-oxo-7-/5-äthyl-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyra-409842/1091- 21 - -,-♦-»-■■ nyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptylJ-salicylsäure ist.
- 6* Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I) 3-Methyl-6-f 7-äthyl-4-hydroxy-3, 5^x1116^1-6-0X0-7-/5^^1-3-methyl-5-(5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl) -2-tetrahydrofuryl7-heptyl£-aeetylsalicylsäure ist.
- 7. Arzneimittel ^lach einem der Ansprüche 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung der allgemeinen Formel (I) 5-LChlor-3-methyl-6- [ 7-äthyl-4-hydroxy-3 , 5-dime thyl-6- 0X0-7-/5- -äthyl^-methyl^- ( 5-äthyl-5-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl7-heptylj -salicylsäure ist.
- 8. Arzneimittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung in einer Menge von 10 bis 25 mg pro Einlieitsdosis anwesend ist.9- Arzneimittel nach Anspruch 2 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Dosis in einem Formkörper enthalten.409842/1091
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US348809A US3873715A (en) | 1973-04-06 | 1973-04-06 | Therapeutic agent for improving cardiovascular function |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2320882A1 true DE2320882A1 (de) | 1974-10-17 |
Family
ID=23369639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2320882A Ceased DE2320882A1 (de) | 1973-04-06 | 1973-04-25 | Arzneimittel mit kardiovaskulaerer wirkung |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3873715A (de) |
| CA (1) | CA1012065A (de) |
| DE (1) | DE2320882A1 (de) |
| GB (1) | GB1392275A (de) |
| PH (1) | PH9649A (de) |
| ZA (1) | ZA732683B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2399839A1 (fr) * | 1977-08-08 | 1979-03-09 | Univ Miami | Composition a base de salinomycine pour le traitement des troubles cardio-vasculaires |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4164586A (en) * | 1974-07-19 | 1979-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Therapeutic agent for improving cardiovascular function |
| US4083968A (en) * | 1974-07-19 | 1978-04-11 | Hoffmann-La Roche | Therapeutic agent for improving cardiovascular function |
| US4161520A (en) * | 1976-10-14 | 1979-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hypertension |
| US4227003A (en) * | 1978-10-11 | 1980-10-07 | Eli Lilly And Company | Bromo-A-23187 derivatives |
| US4228293A (en) * | 1978-10-11 | 1980-10-14 | Eli Lilly And Company | Iodo-A-23187 derivatives |
| US4227002A (en) * | 1978-10-11 | 1980-10-07 | Eli Lilly And Company | Halo-A-23187 derivatives |
| US4378433A (en) * | 1980-04-11 | 1983-03-29 | International Minerals & Chemical Corporation | Method for producing zinc etheromycin from fermentation broths |
| IE49936B1 (en) * | 1979-07-11 | 1986-01-08 | Int Minerals & Chem Corp | Zinc-containing antibiotic agents |
| US4356264A (en) * | 1980-04-11 | 1982-10-26 | International Minerals & Chemical Corp. | Zinc-containing antibiotic agents |
| US4478935A (en) * | 1980-10-08 | 1984-10-23 | International Minerals & Chemical Corp. | Manganese-containing antibiotic agents |
| EP0318488A4 (de) * | 1986-08-18 | 1990-02-26 | Biota Scient Management | Stimulierung der angiogenese und promotion der endothelialisierung. |
| US6017950A (en) * | 1997-08-05 | 2000-01-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for controlling gram negative bacteria in mammals |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE754856A (fr) * | 1969-08-18 | 1971-02-15 | Hoffmann La Roche | Nouveaux antibiotiques |
-
1973
- 1973-04-06 US US348809A patent/US3873715A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-04-18 ZA ZA732683A patent/ZA732683B/xx unknown
- 1973-04-25 DE DE2320882A patent/DE2320882A1/de not_active Ceased
- 1973-04-26 GB GB1993973A patent/GB1392275A/en not_active Expired
- 1973-04-26 PH PH14549*UA patent/PH9649A/en unknown
- 1973-04-26 CA CA169,673A patent/CA1012065A/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2399839A1 (fr) * | 1977-08-08 | 1979-03-09 | Univ Miami | Composition a base de salinomycine pour le traitement des troubles cardio-vasculaires |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3873715A (en) | 1975-03-25 |
| ZA732683B (en) | 1974-11-27 |
| GB1392275A (en) | 1975-04-30 |
| CA1012065A (en) | 1977-06-14 |
| PH9649A (en) | 1976-01-27 |
| AU5471873A (en) | 1974-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2320882A1 (de) | Arzneimittel mit kardiovaskulaerer wirkung | |
| DE3500179C2 (de) | ||
| CH649545A5 (de) | Arzneimittel gegen theileriosen. | |
| DE2462367A1 (de) | 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
| EP0529500B1 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Organverpflanzungen | |
| DE2722162A1 (de) | Verfahren zur herstellung von phosphonigen saeuren | |
| DE2710327A1 (de) | Carcinostatisches mittel | |
| DE3785401T2 (de) | Verwendung von Phenylethanolaminen zur Herstellung von Arzneimitteln, wirksam für gastrointestinale Beschwerden. | |
| DE3688807T2 (de) | Isolierung von Castanospermin und dessen Verwendung als antidiabetisches Heilmittel. | |
| CH642542A5 (de) | Arzneimittel, enthaltend eine kombination aus einem prolinderivat und einem diuretikum. | |
| EP0147707B1 (de) | 1,7-Diphenyl-3-methylaza-7-cyan-8-methyl-nonan zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten | |
| DE2719576A1 (de) | Arzneimittel | |
| DE1280844B (de) | N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2743704C2 (de) | L- oder DL-Phenylglycine enthaltende Arzneimittel | |
| DE2704935C2 (de) | Piperazinyluracilsalz, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| CH638977A5 (de) | Medikament, enthaltend o-aminobenzoesaeurederivate. | |
| EP0471388A2 (de) | Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz | |
| DE3107594C2 (de) | Thiazolylpiperazin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Immunverstärker | |
| DE2038836C3 (de) | Arzneimittel | |
| DE2005255C3 (de) | Verwendung von Ca-5-butylpicolinat und/oder Ca-5-pentylpicolinat zur Herstellung eines blutdrucksenkenden Arzneimittels | |
| DE3417573A1 (de) | Arzneimittel mit lipoxygenase hemmender wirkung | |
| DE2244885A1 (de) | Serumlipidkonzentration-erniedrigende verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2415064A1 (de) | N-arylsulfonylharnstoffderivate, sie enthaltende arzneimittel und ihre herstellung | |
| DE2612545A1 (de) | 3-(2,5-dihydroxyphenyl)-alanin als herzstimulans | |
| DE2817558C2 (de) | Antitumormittel mit einem Gehalt an Derivaten von Trans-4-(aminomethyl)cyclohexan-1-carbonsäure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| 8131 | Rejection |