DE2719576A1 - Arzneimittel - Google Patents

Arzneimittel

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DE2719576A1
DE2719576A1 DE19772719576 DE2719576A DE2719576A1 DE 2719576 A1 DE2719576 A1 DE 2719576A1 DE 19772719576 DE19772719576 DE 19772719576 DE 2719576 A DE2719576 A DE 2719576A DE 2719576 A1 DE2719576 A1 DE 2719576A1
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Norman Robert Hunter
Joshua Rokach
Clarence Stanley Rooney
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Merck and Co Inc
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Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DIPL.-PHYS. M. GRITSCHNEDER
Patentanwalt· München, 2. Mai 1977
Postanschrift / Postal Address Postfach ΘΘΟ1O9. 8000 München ββ
PienienaueretraOe 28 ·} T -J Q J- rj λ Telefon 98 3822 C. I I s3 v5 / D
Telegramme: Chemlndus München Telex: (O) 5 33993
15871
MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey, V.St.A,
Arzneimittel
70984 7/0798
15871
Die Erfindung betrifft neue, wertvolle Arzneimittel. Im besonderen betrifft die Erfindung Arzneimittel zur Inhibierung von Indoleamin-N-methy!transferase, welche ein 3-Hydrocarbyl-2-iminothiazolidin oder -thiazolin enthalten.
N,N-Dimethylindoleamine stellen im allgemeinen Psychotomimetika dar. Einige dieser Verbindungen (z.B. Dimethylserotonin und Dimethyltryptamin) können bei Patienten, die an Geistesstörungen (d.h. Schizophrenie) leiden, in übermäßigen Mengen gebildet werden. Indoleamin-N-methy!transferase katalysiert die Methylierungsstufen im Rahmen der Biosynthese dieser Verbindungen. Gegen dieses Enzym wirkende Inhibitoren besitzen daher eine therapeutische Bedeutung für die Lenkung der physiochemischen Prozesse bei geistesgestörten Patienten und für die Milderung einiger Symptome der Geisteskrankheit.
Es ist die Aufgabe der Erfindung, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, welche Indoleamin-N-methyltransferase inhibieren. Die nachstehende Beschreibung erlaubt eine Präzisierung dieser Aufgabe.
Gegenstand der Erfindung sind somit Arzneimittel zur Inhibierung von Indoleamin-N-methyltransferase, welche eine therapeutisch wirksame Menge eines 3-Hydrocarbyl-2-iminothiazolidins oder -thiazolins oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon enthalten.
Bevorzugte erfindungsgemäße Arzneimittel enthalten als Wirkstoff 3-Methyl-2-iminothiazolidin.
Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe besitzen die allgemeine Formel (miteinbezogen sind die pharmakologisch verträglichen Salze)
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NH
N'
in der R einen C.p-Alkyl-, C,-Alkenyl- oder C^-Alkinylrest
bedeutet und
2
R ein V/ass erst off atom, eine Trif luormethylgruppe oder einen C1 ,-Alkylrest darstellt.
Die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthaltenen Verbindungen sind an sich bekannt. Sie sind im Handel erhältlich oder können nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise nach den in Chem.Pharm.Bull. Tokyo, jU, (I966), Seite 1201, Chem.Abstr., 58, 1131JIg und J. Chem. Soc, (1955), Seite 29^3 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
Die tägliche Dosis kann im allgemeinen im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 100 mg/kg liegen und beträgt vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg. Bei der Wahl der richtigen Dosis für einen speziellen Fall muß man natürlich das Körpergewicht und Alter, den allgemeinen Gesundheitszustand und den Stoffwechsel des Patienten sowie andere, die Reaktion auf den Wirkstoff beeinflussende Faktoren berücksichtigen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden zweckmäßig in Einzeldosierungsform mit einem Gehalt von etwa 5 bis 500 rag mindestens eines der vorgenannten Wirkstoffe zubereitet.
Die Arzneimittel können in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Tabletten, Lösungen, wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln, Sirups oder Elixiere, vorliegen. Für orale Zwecke vorgesehene Präparate können
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15871 w
nach einer beliebigen bekannten Arzneimittelbereitungsraethode erzeugt werden und einen oder mehrere Hilfsstoffe, d.h. Süßstoffe, Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien (flavoring agents), Farbstoffe und Konservierungsmittel, enthalten, damit ihnen eine pharmazeutisch ansprechende Beschaffenheit sowie Wohlgeschmack verliehen werden. Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Hilfs- bzw. Konfektionierungsmitteln, welche sich für die Tablettenerzeugung eignen. Beispiele dafür sind inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Milchzucker, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Gummiarabikum, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder nach herkömmlichen Methoden mit einem Überzug versehen vierden, welcher die Auflösung und Resorption im Magen-Darm-Trakt hemmt und dadurch für eine langzeitige, verzögerte Wirkung sorgt.
Zubereitungen für orale Zwecke können auch die Form von Hartgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel bzw. Träger (wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin) vermischt ist, oder von Weichgelatinekapseln aufweisen, bei denen der Wirkstoff in einem öligen oder wäßrigen Medium (wie Erdnußöl, flüssiges Paraffin, Olivenöl oder Wasser selbst) gelöst oder mit einem solchen Medium vermischt ist.
V/äßrige Suspensionen oder Lösungen, welche den Wirkstoff im Gemisch mit Hilfs- bzw. Konfektionierungsmitteln enthalten, eignen sich für die Herstellung wäßriger Suspensionen. Beispiele für die genannten Mittel sind Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant oder Gummiarabikum, Dispergier- oder Netzmittel, wie natürlich vor-
- 3 - ■
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kommende Phosphatide (z.B. Lecithin), Kondensate eines Alkylenoxide mit Fettsäuren (z.B. Polyoxyäthylenstearat), Kondensate von Äthylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen (z.B. Heptadekaäthylenoxycetanol), Kondensate von Äthylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Teilestern (z.B. Polyoxyäthylensorbitmono-oleat) oder Kondensate von Äthylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleiteten Teilestern (z.B. Polyoxyäthylensorbitanmono-oleat). Die wäßrigen Suspensionen können ferner mindestens ein Konservierungsmittel, wie Äthyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, mindestens einen Farbstoff, mindestens ein Geschmacks- bzw. Geruchskorrigens und mindestens einen Süßstoff, wie Rohrzucker, Saccharin (o-Benzoesäuresulfimidnatrium), Natriumcyclamat (Natriumcyclohexansulfamat) oder Calciumcyclamat, enthalten.
ölige Suspensionen können dadurch zubereitet werden, daß man den Wirkstoff in einem pflanzlichen öl (z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam- oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (z.B. flüssigem Paraffin) suspendiert. Die ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel, wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Um für ein schmackhaftes orales Präparat zu sorgen, kann man Süßstoffe (wie die vorgenannten Substanzen) sowie Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien zusetzen. Zur Konservierung dieser Präparate kann ein Antioxidans, wie Ascorbinsäure, zugegeben werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate, welche sich zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser eignen, enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispergier- oder Netzmittel, einem Suspendiermittel und mindestens einem Konservierungsmittel. Als Dispergier- oder Netzmittel sowie Suspendiermittel eignen sich z.B. die vorgenannten Substanzen. Die Präparate können auch weitere Hilfs- bzw. Konfektionierungsmittel, wie Süßstoffe, Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien oder Farbstoffe, enthalten.
- 4 709847/0798
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch als Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann dabei ein pflanzliches Öl, wie Oliven- oder Erdnuß-bzw. Arachisöl,oder ein Mineralöl, wie flüssiges Paraffin, oder ein Gemisch solcher öle darstellen. Als Emulgiermittel eignen sich z.B. natürlich vorkommende Gummen, wie Gummiarabikum oder Tragant, natürlich vorkommende Phosphatide, wie Sojabohnenlecithin, sowie von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitete Teilester, wie Sorbitanmonooleat, und Kondensate dieser Teilester mit Äthylenoxid, wie Polyoxyäthylensorbitanmono-oleat. Die Emulsionen können ferner Süßstoffe und Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien enthalten.
Sirups und Elixiere können mit Süßstoffen, wie Glycerin, Sorbit oder Rohrzucker, formuliert werden. Solche Präparate können ferner ein Demulcens (Linderungsmittel), ein Konservierungsmittel sowie Geschmacks- b*w. Geruchskorrigentien und Farbstoffe enthalten. Die Arzneimittel können auch in Form steriler Injektionspräparate, wie als sterile injizierbare wäßrige Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Diese wäßrigen Präparate können nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel sowie Suspendiermittel (wie sie vorstehend angeführt wurden) zubereitet werden. Die sterilen Injektionspräparate können auch sterile, injizierbare Lösungen oder Suspensionen in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z.B. eine Lösung in 1,3-Butandiol, darstellen.
Die Arzneimittel können derart tablettiert oder in anderer Weise abgemischt werden, daß auf 100 Gew.-Teile des Präparats jeweils 5 bis 95 Gew.-Teile (vorzugsweise 25 bis 85 Gew,-Teile) Wirkstoff kommen. Die Einzeldosierungsform enthält im allgemeinen etwa 0,10 bis etwa 500 mg mindestens eines Wirkstoffs der vorstehenden Formel.
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Aus der vorstehenden Erläuterung der Zubereitungstechnik geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Arzneimittel oral oder par-· enteral verabreicht werden können. Der Ausdruck "parenterale Verabreichung" umfaßt hier die subkutane, intravenöse, intramuskuläre und intrasternale Injektion sowie die Infusionsmethoden. Außerdem können die Mittel rektal in Form von Suppositorien oder topisch mit Penetriermitteln verabreicht werden.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel
3-Allyl-2-iminothiazolidin-hydrobromid
Ein Gemisch von 1,02 g 2-Amino-2-tniazolin und 1,1I g Allylbromid wird 3 Std. in 15 ml Isopropanol unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur fügt man Äther bis zur beginnenden Trübung hinzu und stellt das Gemisch über Nacht in den Kühlschrank. Anschließend wird das ausgefallene 3-Allyl-2-iminothiazolidin-hydrobromid isoliert und getrocknet. Man erhält 1,^5 g des Hydrobromids vom Fp. 112 bis 116°C,
In analoger V/eise, wobei man anstelle des Allylbromids die äquimolare Menge Propargylbromid einsetzt und den Ansatz 18 Std. unter Rückfluß kocht, erhält man 2-Amino-3-(2-propinyD-thiazolidin-hydrobromid vom Fp. 1^3 bis 0
- 6 70 9 θ Λ 7/0798
15871 Λ
Beispiel 2
3,5-Dimethyl-2-iminothiazolidin-fumarat
Stufe A: Herstellung von Methyl-N-(2-hydroxypropyl)-dithiocarbamat
Man suspendiert 40 g (0,242 mMol) l-Amino-2-propanol-oxalat in l80 ml Pyridin und versetzt die Suspension mit 101 g Triäthylamin. Das erhaltene Gemisch wird 1 Std. mechanisch gerührt, auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit 38 g (0,5 Mol) Schwefelkohlenstoff versetzt. Man hält den Ansatz 2 Std. bei 00C und fügt danach tropfenweise 36 g (0,254 Mol) Methyljodid hinzu. Dabei gehen nahezu sämtliche Feststoffe in Lösung. Anschließend stellt man das Gemisch über Nacht in den Kühlschrank (0 bis 5°C). Hierauf wird das Gemisch in 2,4 Ltr. 3n HpSOjj eingegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser, 3n H2SO1,, nochmals Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und neuerlich Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und so weit eingedampft, daß man 18,79 g (47 %) öliges Methyl-N-(2-hydroxypropyl)-dithiocarbamat erhält.
Stufe B: Herstellung von 5-Methyl-2-methylthio-2-thiazolin
17,37 g des Dithiocarbamats von Stufe A in 30 ml wasserfreiem Äther werden bei 0 bis 5°C in 73 ml Thionylchlorid eingetragen. Das Gemisch wird 2 Std. bei O0C gerührt und anschließend über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Danach dampft man das Thionylchlorid bei 30°C ab, gießt das zurückbleibende öl (welches elementaren Schwefel enthält) in gesättigte Natriumbicarbonatlösung ein und extrahiert mit Äther. Die Ätherfraktion wird mit verdünnter HCl extrahiert. Die wäßrige Fraktion wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Beim Eindampfen des Äthers erhält man 6,65 g eines flüssigen Rückstands. Dieser wird an einer Kieselgelsäule unter
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Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographxert, wobei man 2,5 g (16,2 %) öliges 5-Methyl-2-methylthio-2-thiazolin erhält.
Stufe C: Herstellung von 3,5-Dimethyl-2-methylthio-2-thiazolin-fluoborat
588 mg des S-Methylthiazolins von Stufe B und 592 mg Trimethyloxonium-fluoborat werden über Nacht bei Raumtemperatur in 40 ml Methylendichlorid miteinander verrührt. Das Pluoborat geht in dem Maße, wie es reagiert, allmählich in Lösung. Beim Abdampfen des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch erhält man ein farbloses öl, das unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt wird.
Stufe D: Herstellung von 3,5-Dimethyl-2-iminothiazolidinfumarat
Man löst das rohe Fluoborat von Stufe C in 40 ml Äthanol und sättigt die Lösung mit Ammoniakgas. Dann rührt man die Lösung 3 Std. bei Raumtemperatur und dampft anschließend das Lösungsmittel ab. Man nimmt den erhaltenen öligen Rückstand in 10 ml V/asser auf, fügt unter Rühren 40 ml Chloroform hinzu und macht die wäßrige Fraktion mit 40£iger Natronlauge stark alkalisch. Man trennt die beiden entstehenden Schichten voneinander und extrahiert die wäßrige Fraktion nochmals mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformfraktionen werden getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Dabei erhält man 63O mg eines Öles. Die erhaltene Verbindung wird in das Fumarat übergeführt, und dieses wird aus Isopropanol/Äther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 720 mg cremefarbene Kristalle vom Fp. I30 bis 1380C (Gesamtausbeute 73 5S). Durch Umkristallisation des Fumarats aus Isopropanol/fither erhält man 470 mg 3>5-Dimethyl-2-iminothiazolidin-fumarat vom Fp. 133 bis 136°C.
- 8 - .
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Beispiel 3
2-Imino-3~raethyl~1l-trif luormethyl-4-thiazolin-f luorsulfonat
Man löst 336 mg 2-Amino-IJ-trifluormethylthiazol in 15 mg Chloroform, stellt den Kolben in ein Eisbad und fügt 240 mg CH,SO,P in 5 ml Methylendichlorid hinzu. Das erhaltene Gemisch wird über das Wochenende im Kühlschrank aufbewahrt. Anschliessend werden die farblosen Kristalle abfiltriert. Man erhält 450 mg (80 %) 2-Imino-3-methyl-4-trifluormethyl-4-thiazolinfluorsulfonat vom Fp. 177 bis 1780C.
Beispiel
Ein Gemisch aus 250 Teilen 3-Methyl-2-iminothiazolidin und 25 Teilen Milchzucker wird mit einer geeigneten Menge Wasser granuliert. Man versetzt das Granulat mit 100 Teilen Maisstärke und siebt die Masse durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh). Man trocknet die erhaltenen Körner bei einer Temperatur von weniger als 6O0C. Das trockene Granulat wird neuerlich durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh) gesiebt und mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird schließlich zu für orale Zwecke geeigneten Tabletten gepreßt.
Beispiel
Ein Gemisch aus 50 Teilen 3-Methyl-2-iminothiazolin, 3 Teilen des Calciumsalzes von Ligninsulfonsäure und 237 Teilen Wasser wird in der Kugelmühle so lange gemahlen, bis praktisch alle Teilchen eine Größe von weniger als 10 /um aufweisen. Die erhaltene Suspension wird mit einer 3 Teile Natriumcarboxymethylcellulose und 0,9 Teil p-Hydroxybenzoesäure-butylester in 300 Teilen Wasser enthaltenden Lösung verdünnt. Man erhält
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15871 /α
auf diese Weise eine für therapeutische Zwecke geeignete wäßrige Suspension.
Beispiel
Ein Gemisch aus 250 Teilen 3-Methyl-2-iminothiazolidinsulfat, 200 Teilen Maisstärke und 30 Teilen Alginsäure wird mit einer ausreichenden Menge einer lOiigen wäßrigen Maisstärkepaste vermischt und granuliert. Das Granulat wird im Warmluftstrom getrocknet. Man siebt das trockene Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm (16 mesh), vermischt es mit 6 Teilen Magnesiumstearat und preßt das Gemisch zu für orale Zwecke geeigneten Tabletten.
Beispiel
Ein Gemisch aus 500 Teilen 3-Methyl-2-iminothiazolidin, 60 Teilen Maisstärke und 20 Teilen Gummiarabikum wird mit einer ausreichenden Wassermenge granuliert. Man siebt die erhaltene Masse durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,68 mm (12 mesh) und trocknet die Körner im Warmluftstrom. Das trockene Granulat wird dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 nun (16 mesh) gesiebt, mit 5 Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu oral verabreichbaren Tabletten gepreßt.
Ende der Beschreibung
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Claims (2)

15871 PATENTANSPRÜCHE
il. Arzneimittel zur Inhibierung von Indoleamin-N-methyltransferase, gekennzeichnet durch einen Gehalt an min destens einer Verbindung der allgemeinen Formel
—S
in der R einen C --Alkyl-, C_-Alkenyl- oder C -Alkinyl-
rest bedeutet und ρ
R ein Wasserstoffatcm, eine Trifluormethylgruppe
oder einen C,,-Alkylrest darstellt,
und/oder mindestens eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon,
neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 3-Methyl-2-iminothiazolidin enthält.
- 1 -709847/0798
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