DE69628416T2 - Mercapto- und seleno-derivate als inhibitoren von stickstoffmonoxid-synthase - Google Patents

Mercapto- und seleno-derivate als inhibitoren von stickstoffmonoxid-synthase Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Mercapto- und Seleno-Derivaten als Inhibitoren der Stickoxidsynthase (NOS).
  • Das freie Radikal Stickoxid (NO) wird vom Guanidinorest von L-Arginin durch eine Familie von Enzymen synthetisiert, die als Stickoxidsynthase (NOS) bezeichnet werden. Die Isoform des Gehirns (bNOS) liegt konstitutiv im neuronalen Gewebe vor, und NO wird durch Aktivierung verschiedener (z. B. NMDA-) Rezeptoren als Neurotransmitter freigegeben. NO im Zentralnervensystem spielt eine wichtige Rolle in der Genese des Gedächtnisses.
  • Die kontinuierliche Freisetzung von NO von der konstitutiven endothelialen Isoform von NOS (ecNOS) hält das Gefäßsystem in einem kontinuierlichen Zustand der aktiven Vasodilatation und verringert die Adhäsion von Plättchen und polymorphkernigen Granulozyten (PMNs) an die endotheliale Oberfläche. Die biologische Aktivität von NO vom ecNOS wurde ursprünglich als Endothel-abgeleiteter Entspannungsfaktor (endothelium-derived relaxing factor) (EDRF) beschrieben. Die Freisetzung von EDRF in vivo und in vitro wird durch Scherbeanspruchung und verschiedene Hormone und Autocoide, wie Acetylcholin, Bradykinin, Substanz P., Vasopressin, Noradrenalin, Histamin oder Plättchen-aktivierender Faktor (platelet-activating factor) stimuliert.
  • Die induzierbare Isoform von NO (iNOS) wird als Antwort auf immunologische Stimuli in multiplen Zelltypen exprimiert, die Makrophagen, glatte Muskelgefäßzellen und Epithelzellen einschließen, und produziert große Mengen NO (eher Nanomol NO als Picomol NO, abgeleitet vom ecNOS oder bNOS). NO in den hohen lokalen Konzentrationen kann als zytostatisches und zytotoxisches Molekül wirken, das gegen Pilz-, Bakterien-, Wurm- und Protozoen-Antigene sowie Tumorzellen wirkt. Mehrere pro-inflammatorische Zytokine und Endotoxin (Bakterienlipopolysaccharide, LPS) induzieren auch die Expression von iNOS in mehreren anderen Zellen, einschließlich Fibroblasten, Gliazellen, Herzmyozyten sowie glatte Muskelgefäß- und -nichtgefäßzellen.
  • Es deutet jetzt überzeugend darauf hin, dass iNOS eine wichtige Rolle bei der Pathogenese verschiedener Erkrankungen spielt. Kreislaufschock verschiedener Ätiologien ist mit profunden Änderungen in der NO-Homöostase des Körpers verbunden. In Tiermodellen des Endotoxinschocks produziert das Endotoxin eine akute Freisetzung von NO aus der konstitutiven Isoform der Stickoxidsynthase in der frühen Phase, an deren Anschluss iNOS induziert wird. Außerdem wird jetzt vermutet, dass übermäßige NO-Produktion bei mehreren Zuständen beteiligt sein kann, einschließlich Zuständen, die systemische Hypotension, wie septischer (toxischer) Schock, und Therapie mit bestimmten Zytokinen einschließen. Deshalb ist es wünschenswert, die Stickoxidsynthase zu inhibieren. Ausserdem ist es wegen der möglicherweise schwerwiegenden Konsequenzen der Überinhibierung des konstitutiven NOS-Enzyms bevorzugt, die induzierbare Isoform selektiv zu inhibieren. Überinhibierung der konstitutiven Isoform kann zu Hypertension, Thrombose, Zentralnervensystem-Toxizität und Gewebeschädigung führen.
  • Verschiedene Stickoxidsynthase-Inhibitoren sind zur therapeutischen Verwendung vorgeschlagen worden. Zum Beispiel sind NG-Methyl-L-Arginin (L-NMA) und NG-Nttro-L-Arginin-Methylester (L-NAME) nahegelegt worden. Jedoch sind sie allgemein nicht selektiv, weil sie sowohl die konstitutiven als auch die induzierbaren NOS-Isoformen in ähnlichem Umfang inhibieren. Andere NOS-Inhibitoren, die zur therapeutischen Verwendung vorgeschlagen wurden, schließen Isothioharnstoff Derivate und Aminoguanidin ein. In in vitro- und in vivo-Tests ist gezeigt worden, dass Isothioharnstofte die NOS-Tätigkeit inhibieren, und es ist gezeigt worden, dass einige spezifische Verbindungen innerhalb der Klasse der Isothioharnstoffe verhältnismäßig selektive Inhibitoren der iNOS-Aktivität sind (siehe zum Beispiel Garry J. Southan et al., „Isothioureas: Potent Inhibitors of Nitric Oxide Synthases with Variable Isoform Selectivity", British Journal of Pharmacology, Vol. 114, S. 510–516, 1995; Csaba Szabo et al., „Beneficial Effects and Improved Survival in Rodent Models of Septic Shock with S-methylisothiourea Sulfate, a Potent and Selective Inhibitor of Inducible Nitric Oxide Synthase", Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 91, S. 12472–12476 (Dezember 1994); und PCT-Anmeldung WO 94112165). Es ist auch festgestellt worden, dass Aminoguanidin die induzierbare Isoform der Stickoxidsynthase in verschiedenen in vitro- und in vivo-Modellen selektiv inhibiert (siehe zum Beispiel Chin-Chen Wu et al., „Aminoguanidine Attenuates the Delayed Circulatory Failure and Improves Survival in Rodent Models of Endotoxic Shock", British Journal of Pharmacology, Vol. 113, S. 001–007, Paper-Nr. 78594 (1995); und Europäische Patent-Anmeldung 0 547 558 A1). C. A. Apffel et al., „Tumor Rejection in Experimental Animals treated with Radioprotective Thiols", Cancer Res., Vol. 35, Nr. 2, S. 429–437, 1975 offenbart, dass S-2-Aminoethylisothiouroniumbromid (AET) in wässriger Lösung über pH 7 in β-Mercaptoethylguanidin (MEG) umgewandelt wird.
  • Lösungen von AET wurden bei einem pH-Wert von 7,8 hergestellt und enthielten folglich MEG. Diese Lösungen wurden verwendet, um Tumore zu behandeln. Jedoch gibt es keinen Bezug zur Inhibierung der Stickoxidsynthase.
  • Obwohl es sich herausstellte, dass die vorstehend diskutierten Stickoxidsynthase-Inhibitoren therapeutische Verwendung haben, ist es wichtig, zusätzliche Verbindungen zu identifizieren, welche die Stickoxidsynthase inhibieren. Es ist auch wünschenswert, zusätzliche Verbindungen zu identifizieren, welche die induzierbare Isoform des NOS-Enzyms selektiv inhibieren. Weil übermäßige Stickoxidproduktion in mehreren verschiedenen Erkrankungen und Zuständen, wie zum Beispiel systemischer Hypotension, septischem Schock und Zytokintherapie, eine derartige Rolle spielen, ist es äußerst wichtig, zusätzliche Verbindungen zu identifizieren, die in der Lage sind, die Stickoxidsynthase zu inhibieren und sogar selektiv zu inhibieren. Dieses ist besonders zutreffend, vorausgesetzt, dass sich herausstellen kann, dass derartige zusätzliche Verbindungen beim Inhibieren der induzierbaren Stickoxidsynthaseenzyme weniger Nebenwirkungen und größere Selektivität haben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines Mercapto- oder Selenoderivats zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der mit übermäßiger Stickoxidproduktion verbunden ist, Behandlung eines Zustands, wobei ein selektives Inhibieren der induzierbaren Stickoxidsynthase von Vorteil ist, und/oder Behandlung eines Zustands, wobei ein Inhibieren des Stickoxidsynthaseenzyms von Vorteil ist, mit der Maßgabe, dass, wenn der Zustand Krebs ist, die Verbindung nicht 2-(Mercaptoethyl)guanidin ist. Die Erfindung betrifft auch eine pharmakologisch verträgliche Zusammensetzung, welche ein Mercapto- oder Selenoderivat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger einschließt, mit der Maßgabe, dass das Mercapto- oder Selenoderivat nicht 2-(Mercaptoethyl-)guanidin ist.
  • Das Mercapto- oder Selenoderivat der Verwendung und Zusammensetzung ist definiert durch eine Formel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00030001
    Figure 00040001
    oder eines Salzes davon; wobei,
    R1 H, Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Alkylen, Alkenylen oder Phenylalkylen oder ein substituiertes Derivat davon ist;
    wenn R1 Alkylen oder Alkenylen ist, R1 bei Bedarf mit einem der Amidino Ns, mit Z oder mit X der obigen Formel verbunden werden kann, die R1 beinhaltet, um einen 5-, 6- oder 7-gliedngen heterocyclischen Ring zu bilden, unter der Voraussetzung, dass, wenn R1 an Z angelagert ist, Z Alkylen oder Alkenylen oder ein substituiertes Derivat davon ist, und, wenn R1 an X angelagert ist, X entweder CR5 oder N ist;
    R2, R3, R'2 und R'3 unabhängig H, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkylen, Alkenylen, Amino, Phenyl oder Phenylalkylen oder ein substituiertes Derivat davon sind;
    wenn R2 oder R'2 Alkylen oder Alkenylen ist, R2 oder R'2 bei Bedarf mit dem Imino N verbunden werden können, das sich auf dem angrenzenden Amidino C befindet, um einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden;
    Z und Z' unabhängig Alkylen, Alkenylen, Cycloalkylen oder Cycloalkenylen oder ein substituiertes Derivat davon sind;
    wenn R2, R3, R'2 oder R'3 Alkylen oder Alkenylen sind, R2, R3, R'2 oder R'3 bei Bedarf mit dem angrenzenden Z oder Z' verbunden werden können, um einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, einschließlich N, C und nicht mehr als ein Atom von O oder S, unter der Voraussetzung, dass der genannte heterocyclische Ring bei Bedarf mit einem niederen Alkyl, Alkoxy, Halo, Hydroxy oder Amino substituiert ist;
    X N, NR4, O, CR5 oder CR4R5 ist;
    X' NR'4, O, CR'5 oder CR'4R'5 ist;
    Y S oder Se ist;
    R4 und R'4 unabhängig N, Alkyl, Alkylen, Alkenylen, Thioalkylen oder Thioesteralkylen sind;
    R5 und R'5 unabhängig N, Alkyl, Alkylen, Alkenylen, Thioalkylen, Thioesteralkylen, Amino oder Carboxyl sind; und
    wenn R4 oder R'4 Alkylen, Alkenylen, Thioalkylen oder Thioesteralkylen sind, R4 oder R'4 bei Bedarf mit R2, R3, R'2 oder R'3 verbunden werden können, um einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, einschließlich N, C und nicht mehr als ein Atom von O oder S, unter der Voraussetzung, dass R2, R3, R'2 und R'3 unabhängig Alkylen, Alkenylen, Amino, Phenyl, Phenylalkylen oder ein substituiertes Derivat davon sind, wobei das substituierte Derivat niederes Alkyl oder Halo ist.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist ein Diagramm der Wirkung von Mercaptoethylguanidin (MEG), Mercaptopropylguanidin (MPG), NG-Methyl-L-Arginin (L-NMA) und NG-Nitro-L-Arginin-Methylester (L-NAME) auf die Nitritproduktion durch immunstimulierte J774-Makrophagen (N =3-6);
  • 2 ist ein Diagramm der Wirkung von Mercaptoethylguanidin (MEG), Mercaptopropylguanidin (MPG), NG-Methyl-L-Arginin (L-NMA) und NG-Nitro-L-Arginin-Methylester (L-NAME) auf die Nitritproduktion durch immunstimulierte glatte Muskelgefäßzellen (N=3-6);
  • 3 ist ein Diagramm der Wirkung von Mercaptoethylguanidin (MEG), Mercaptopropylguanidin (MPG) und NG-Methyl-L-Arginin (L-NMA) auf die Zellatmung durch immunstimulierte J774-Makrophagen (N=3-6), wobei 100% die Aktivität in Kontrollproben darstellt, d. h. bei Abwesenheit aller Inhibitoren;
  • 4 ist ein Diagramm der Wirkung von Mercaptoethylguanidin (MEG) auf die Nitritproduktion durch die NO-Donorverbindung SIN-1 in Kulturmedium, das 10% fötales Kälberserum (N=3) enthält, wobei „C" die Aktivität in Kontrollproben darstellt, d. h. bei Abwesenheit aller Inhibitoren;
  • 5 ist ein Diagramm der Wirkung von Mercaptoethyiguanidin (MEG) und NG-Methyl-L-Arginin (L-NMA) auf den mittleren arteriellen Blutdruck (MAP) in anästesierten Ratten (N =3- 5);
  • 6 ist ein Diagramm der Wirkung von Mercaptoethylguanidin (MEG), NG-Methyl-L-Arginin (L-NMA) und NG-Nitro-L-Arginin-Methylester (L-NAME) auf die Citrullinbildung durch Endothelzellenhomogenate, die aus Rinderaorten erhalten wurden;
  • 7 ist ein Diagramm der Wirkung von Selenoethylguanidin (SEG), Guanidinoethyldisulfid (GED) und NG-Methyl-L-Arginin (L-NMA) auf die Nitritproduktion durch immunstimulierte J774-Makrophagen (N=6);
  • 8 ist ein Diagramm der Wirkung von Selenoethylguanidin (SEG), Guanidinoethyldisulfid (GED) und NG-Methyl-L-Arginin (L-NMA) auf die iNOS-Aktivität in Lungenhomogenat, das aus den Lungen hergestellt wurde, die aus Ratten erhalten wurden, die mit bakteriellem Endotoxin (N=6) behandelt wurden;
  • 9 ist ein Diagramm der Wirkung von Selenoethylguanidin (SEG), Guanidinoethyldisulfid (GED) und NG-Methyl-L-Arginin (L-NMA) auf die ecNOS-Aktivität, die aus Intimaabrasion frischer Rinderaorten hergestellt wurde (N = 6); und
  • 10 ist ein Diagramm der Wirkung von 2-Aminoselenazolin (ASZ), Selenopropylguanidin (SPG) und Selenoethylguanidin (SEG) auf die Nitritproduktion durch immunstimulierte J774-Makrophagen (N=6).
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines Mercapto- oder Selenoderivats zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der mit übermäßiger Stickoxidproduktion verbunden ist, Behandlung eines Zustands, wobei ein selektives Inhibieren der induzierbaren Stickoxidsynthase von Vorteil ist, und/oder Behandlung eines Zustands, wobei ein Inhibieren des Stickoxidsynthaseenzyms von Vorteil ist, mit der Maßgabe, dass, wenn der Zustand Krebs ist, die Verbindung nicht 2-(Mercaptoethyl)guanidin ist. Die Erfindung betrifft auch eine pharmakologisch verträgliche Zusammensetzung, welche ein Mercapto- oder Selenoderivat und einen pharmazeutisch verträglichen Träger einschließt, mit der Maßgabe, dass das Mercapto- oder Selenoderivat nicht 2-(Mercaptoethyl-)guanidin ist.
  • Wenn das Medikament einem Säugetier verabreicht wird, kann das Mercapto- oder Selenoderivat in reiner Form in einem pharmazeutisch verträglichen Träger vorliegen.
  • Geeignete Mercapto- oder Seleno-Derivate zur Verwendung in der Verwendung oder Zusammensetzung können gemäß den Syntheseverfahren, die in den folgenden Aufsätzen gelehrt werden, hergestellt werden:
    • (1) Joseph X. Khym et al., „Ion Exchange Studies of Transguanylation Reactions. I. Rearrangement of S,2-Aminoethylisothiourea to 2-Mercaptoethylguanidine and 2- Aminothiazoline", Journal of the American Chemical Society, Vol. 79, S. 5663–5666, 5. Nov. 1957;
    • (2) David G. Doherty et al., „Synthesis of Aminoalkylisothiuronium Salts and their Conversion to Mercaptoalkylguanidines and Thiazolines", Journal of the American Chemical Society, Vol. 79, S. 5667–5671, 5. Nov. 1957;
    • (3) Joseph X. Khym et al., „Ion Exchange Studies of Transguanylation Reactions. II. Rearrangement of 3-Aminopropylisothiourea and N-Substituted Aminoethyl- and Aminopropylisothioureas to Mercaptoalkylguanidines and 2-Aminothiazolines or Penthiazolines„, Journal of the American Chemical Society, Vol. 80, S. 3342–3349, 5. Juli 1958;
    • (4) David G. Doherty et al. „Synthesis of D- and L-2-Aminobutylisothiourea Dihydrobromide Isomers and their Conversion to Guanidinothiols, Disulfides, and Thiazolines", Journal of Organic Chemistry, Vol. 28, S. 1339–1342, 1963.
    • (5) Shih-Hsi Chu et al., „Potential Antiradiation Agents. II. Selenium Analogs of 2-Aminoethylisothiouronium Hydrobromide and Related Compounds", Journal of the American Chemical Society, Vol. 27, S. 2899–2901, August 1962.
    • (6) Tohru Hino et al., „Radiation-protective Agents. I. Studies on N-Alkylated-2-(2-aminoethyl)thiopseudoureas and 1,1-(Dithioethylene)diguanidines", Chemical & Phamaceutical Bulletin, Vol. 14, Nr. 11, S. 1193–1201, November 1966.
  • Geeignete Mercaptoderivate können auch gemäß den Beispielen hergestellt werden, die am Ende dieser ausführlichen Beschreibung der Erfindung bereitgestellt werden.
  • Das Mercapto- oder Selenoderivat der Zusammensetzung und des Verfahrens ist durch eine Formel definiert, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00070001
    und
    Figure 00080001
    oder eines Salzes davon; wobei
    R1 H, Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Alkylen, Alkenylen oder Phenylalkylen oder ein substituiertes Derivat davon ist;
    wenn R1 Alkylen oder Alkenylen ist, R1 bei Bedarf mit einem der Amidino Ns, mit Z oder mit X der obigen Formel verbunden werden kann, die R1 beinhaltet, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, unter der Voraussetzung, dass, wenn R1 an Z angelagert ist, Z Alkylen oder Alkenylen oder ein substituiertes Derivat davon ist, und, wenn R1 an X angelagert ist, X entweder CR5 oder N ist;
    R2, R3, R'2 und R'3 unabhängig H, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkylen, Alkenylen, Amino, Phenyl oder Phenylalkylen oder ein substituiertes Derivat davon sind;
    wenn R2 oder R'2 Alkylen oder Alkenylen ist, R2 oder R'2 bei Bedarf mit dem Imino N verbunden werden können, das sich auf dem angrenzenden Amidino C befindet, um einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden;
    Z und Z' unabhängig Alkylen, Alkenylen, Cycloalkylen oder Cycloalkenylen oder ein substituiertes Derivat davon sind;
    wenn R2, R3, R'2 oder R'3 Alkylen oder Alkenylen sind,
    R2, R3, R'2 oder R'3 bei Bedarf mit dem angrenzenden Z oder Z' verbunden werden können, um einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, einschließlich N, C und nicht mehr als ein Atom von 0 oder S, unter der Voraussetzung, dass der genannte heterocyclische Ring bei Bedarf mit einem niederen Alkyl, Alkoxy, Halo, Hydroxy oder Amino substituiert ist;
    X N, NR4, O, CR5 oder CR4R5 ist;
    X' NR'4, O, CR'5 oder CR'4R'5 ist;
    Y S oder Se ist;
    R4 und R'4 unabhängig H, Alkyl, Alkylen, Alkenylen, Thioalkylen oder Thioesteralkylen sind; R5 und R'5 unabhängig N, Alkyl, Alkylen, Alkenylen, Thioalkylen, Thioesteralkylen, Amino oder Carboxyl sind; und
    wenn R4 oder R'4 Alkylen, Alkenylen, Thioalkylen oder Thioesteralkylen sind, R4 oder R'4 bei Bedarf mit R2, R3, R'2 oder R'3 verbunden werden können, um einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, einschließlich N, C und nicht mehr als ein Atom von O oder S, unter der Voraussetzung, dass R2, R3, R'2 und R'3 unabhängig Alkylen, Alkenylen, Amino, Phenyl, Phenylalkylen oder ein substituiertes Derivat davon sind, wobei das substituierte Derivat niederes Alkyl oder Halo ist.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Salz„ auf jedes Additionssalz, das sich von einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure ableitet. Beispiele geeigneter Säuren schließen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-, Malein-, Phosphor-, Glycol-, Milch-, Salizyl-, Bernstein-, Toluolp-sulfon-, Wein-, Essig-, Zitronen-, Methansulfon-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfon und Benzolsulfon-Säuren ein. Außerdem kann, wie hier verwendet, ein Alkyl oder Alkylen geradkettig, verzweigt oder zyklisch sein, und „Halo„ schließt Brom, Chlor, Fluor und Iod ein.
  • Wie vorstehend erwähnt, ist R1 H, Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Alkylen, Alkenylen oder Phenylalkylen oder ein substituiertes Derivat davon. Wenn gewünscht, kann dieses R1-Derivat mit einer oder mehreren Alkoxy-, Halo-, Hydroxyl-, Amino- oder Nitroresten substituiert sein. Außerdem sind, wie vorstehend erwähnt, R2, R3, R'2 und R'3 unabhängig H, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkylen, Alkenylen, Amino, Phenyl oder Phenylalkylen oder ein substituiertes Derivat davon. Wenn gewünscht, kann das R2-, R3- R'2- und R'3-Derivat mit einem niederen Alkyl oder Halo substituiert sein.
  • Wenn der R4-, R5-, R'4- und R'5-Substituent Thioalkylen ist, hat das Thioalkylen vorzugsweise die Formel [-(CH2)n-SH], wobei n unabhängig 1 bis 4 ist. Wenn R4-, R5-, R'4- und R'5 S-Alkylthioalkylen ist, hat das S-Alkylthioalkylen vorzugsweise die Formel (-(CH2)nS-R6], wobei R6 unabhängig ein niederes Alkyl ist und n unabhängig 1 bis 4 ist.
  • Die Z- und Z'-Substituenten des Mercapto- oder Selenoderivats sind unabhängig Alkylen, Alkenylen, Cycloalkylen oder Cycloalkenylen oder ein substituiertes Derivat davon. Wenn ein derartiges substituiertes Derivat verwendet wird, kann der Substituent einen Alkoxy-, Halo-, Hydroxyl-, Amino- oder Nitrorest einschließen.
  • Eine bevorzugte Untergruppe des Mercapto- oder Selenoderivats schließt Mercapto- oder Selenoderivate ein, wobei gilt: R1 ist H oder niederes Alkyl; R2 ist N; R3 ist N; R'2 ist N; R'3 ist N; X ist NR4; X' ist NR'4; R4 und R'4 sind unabhängig H, Methyl oder Ethyl; und Z und Z' sind unabhängig Alkylen. Einige nicht beschränkende Beispiele schließen Mercaptoethylguanidin, Mercaptopropylguanidin, S-Methylmercaptoethylguanidin, S-Methylmercaptopropylguanidin, Selenoethylguanidin, Selenopropylguanidin und Guanidinoethyldisulfid ein. Eine andere bevorzugte Untergruppe der Mercapto- oder Selenoderivate wird gebildet, wobei gilt: R, ist H; R2 ist N; R3 ist N; R'2 ist H; R'3 ist N; X ist NR4; X' ist NR'4; R4 ist H; R'4 ist N; und Z und Z' sind unabhängig ein C1-6-Alkylen. Nicht beschränkende Beispiele schließen Mercaptoethylguanidin, Mercaptopropylguanidin, Selenoethylguanidin, Selenopropylguanidin und Guanidinoethyldisulfid ein.
  • Es wird festgestellt, dass das Mercapto- oder Selenoderivat in reiner Form oder in einem pharmazeutisch verträglichen Träger Nutzen hat bei der Behandlung von Zuständen und Erkrankungen, wobei die Inhibierung des Stickoxidsynthaseenzyms und die selektive Inhibierung der induzierbaren Isoform von Vorteil ist. Zum Beispiel kann das Mercapto- oder Selenoderivat verwendet werden, um einen Kreislaufschock zu behandeln, einschließlich seiner verschiedenen Gesichtspunkte, wie Gefäss- und Herzdysfunktion, Stoffwechselinsuffizienz, einschließlich der Inhibierung der mitochondrialen Enzyme und des Cytochrom P450-vermittelten Arzneimittelstoffwechsels, und Multiorgandistresssyndrom, einschließlich Adult Respiratory Distress Syndrome. Der Kreislaufschock kann ein Ergebnis von gram-negativer und gram-positiver Sepsis, Trauma, Blutung, Verbrennung, anaphylaktischem Schock, Zytokinimmuntherapie, Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz oder systemischem Entzündungsreaktionssyndrom sein. Mercapto- und Selenoderivate können auch für Patienten vorteilhaft sein, die eine Therapie mit Zytokinen, wie TNF, IL-1 und IL-2 oder eine Therapie mit Zytokin-induzierenden Mitteln oder als Hilfsstoff zur kurzzeitigen Immunsuppression bei der Transplantationstherapie erhalten. Außerdem können die Mercapto- und Selenoderivate nützlich sein, um die NO-Synthese bei den Patienten zu inhibieren, die an Entzündungszuständen leiden, bei denen ein Überschuss an NO zur Pathophysiologie des Zustands beiträgt, wie zum Beispiel Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) und Myocarditis.
  • Es deutet auch darauf hin, dass ein NO-Synthaseenzym in die Pathophysiologie von Autoimmun- und/oder Entzündungszuständen, wie Arthritis, rheumatoide Arthritis und systemischer Lupus erythematodes (SLE), und in Insulin-abhängigen Diabetes mellitus verwickelt sein kann, und deshalb können sich Mercapto- und Selenoderivate beim Behandeln dieser Zustände als nützlich erweisen.
  • Ausserdem ist es jetzt klar, dass es mehrere zusätzliche entzündliche und nichtentzündliche Krankheiten gibt, die mit NO-Überproduktion verbunden sind. Beispiele derartiger physiologischer Erkrankungen schließen ein: entzündliche Darmkrankheiten, wie Ileitis, Colitis ulcerosa und Crohnsche Krankheit; entzündliche Lungenerkrankungen, wie Asthma und chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung; entzündliche Erkrankungen des Auges, einschließlich Hornhautdystrophie, Trachom, Onchozerkose, Uveitis, Ophthalmia sympathica und Endophthalmitis; chronische entzündliche Erkrankungen des Zahnfleisches, einschließlich Periodontitis; chronische entzündliche Erkrankungen der Gelenke, einschließlich Arthritis und Osteoarthritis, Tuberkulose, Lepra, Glomerulonephritis sarcoid und Nephrose; Erkrankungen der Haut, einschließlich Sklerodermatitis, Psoriasis und Ekzem; entzündliche Erkrankungen des Zentralnervensystems, einschließlich chronische Entmarkungskrankheiten, wie multiple Sklerose, Demenz, einschließlich AIDS-Neurodegeneration und Alzheimer-Krankheit, Enzephalomyelitis und Viren- oder Autoimmunenzephalitis; Autoimmunerkrankungen, einschließlich Immunkomplexvasculitis, systemischer Lupus erythematodes; und Erkrankungen des Herzens, einschließlich ischämische Herzkrankheit und Kardiomyopathie. Zusätzliche Krankheiten, welche von der Verwendung von Mercapto- und Selenoderivaten profrtieren können, schließen Nebennierenisuffizienz; Hypercholesterinämie; Atherosklerose; Knochenkrankheit, die mit erhöhter Knochenresorption verbunden ist, z. B. Osteoporose, Präeklampsie, Eklampsie, urämische Komplikationen; chronische Leberinsuffizienz, nicht entzündliche Krankheiten des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Schlaganfall und Zerebralischämie; und verschieden Formen von Krebs ein.
  • Pharmazeutische Formulierungen des Mercapto- und Selenoderivats können solche einschließen, die zur oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschließlich in der Wange und unter der Zunge), vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulärer, subkutaner und intravenöser) Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet sind. Die Formulierungen können, wenn geeignet, einfach in Einzeldosiereinheiten vorliegen und können durch eines der Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannt sind. Alle derartigen Pharmazieverfahren schließen die Schritte des Inverbindungbringens der Wirkverbindung mit flüssigen Trägem oder feinverteilten festen Trägem oder beiden, wenn erforderlich, und dann, wenn erforderlich, das Formen des Produkts in die gewünschte Formulierung ein.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können einfach bereitgestellt werden: als Einzeleinheiten, wie Kapseln (capsules, cachets) oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granulatkörner; oder als Lösung, Suspension oder als Emulsion. Der Wirkstoff kann auch als Bolus Electuarium oder Paste bereitgestellt werden und kann in reiner Form vorliegen, d. h. ohne Träger. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können herkömmliche Excipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Zerfallsmittel oder Benetzungsmittel enthalten. Eine Tablette kann durch Zusammenpressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen hergestellt werden. Zusammengepresste Tabletten können durch Zusammenpressen der Wirkstoffe in frei fließender Form, wie Pulver oder Granulatkörner, die gegebenenfalls mit Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, oberflächenaktivem oder Dispergiermittel gemischt werden, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet wird, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gemäß den Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, überzogen werden. Orale flüssige Herstellungen können in Form von zum Beispiel wässrigen oder öligen Suspension, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren sein, oder können als trockenes Produkt zur Zusammensetzung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor Gebrauch bereitgestellt werden. Derartige flüssige Herstellungen können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, Emulsionsmittel, nichtwässerige Träger (welche Speiseöle einschließen können) oder Konservierungsmittel enthalten. Die Tabletten können gegebenenfalls so formuliert sein, dass langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs dann bereitgestellt wird.
  • Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen ein: wässrige und nichtwässerige sterile Injektionslösungen, welche Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, welche die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch machen; und wässrige und nichtwässerige sterile Suspensionen, welche Suspensionsmittel und Eindickmittel einschließen können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Multidosis-Behältern, zum Beispiel verschlossenen Ampullen und Fläschchen bereitgestellt werden und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, wobei nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, zum Beispiel Kochsalzlösung oder Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor der Verwendung erforderlich ist. In einer anderen Ausführungsform können die Formulierungen zur kontinuierlichen Infusion bereitgestellt werden. Unvorbereitet hergestellte Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulatkörnern und Tabletten der vorher beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Formulierungen zur rektalen Verabreichung können als Suppositorium mit den üblichen Trägern, wie Kakaobutter oder Polyethylenglycol, bereitgestellt werden. Formulierungen zur topischen Verabreichung in den Mund, zum Beispiel in der Wange oder unter der Zunge, schließen Pastillen, die den Wrkstoff in einem Träger mit Geschmack, wie Saccharose und Akazie oder Tragant, umfassen und Pastillen, die den Wirkstoff in einem Träger, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie umfassen, ein. Zur intranasalen Verabreichung können die Verbindungen der Erfindung als flüssiges Spray oder dispergierbares Pulver oder in Form von Tropfen verwendet werden. Tropfen können mit einem wässrigen oder nichtwässerigen Träger formuliert werden, der auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Solubilisierungsmittel oder Suspensionsmittel umfasst. Flüssige Sprays werden einfach aus Druckbehältern abgegeben.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen einfach aus einem Insufflator, Zerstäuber, Druckbehäftern oder aus einer anderen einfachen Vorrichtung zur Abgabe eines Aerosolsprays abgegeben. Druckbehälter können ein geeignetes Treibmittel, wie Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas umfassen. Im Fall eines Druckaerosols kann die Dosiereinheit durch Bereitstellen eines Ventils zur Abgabe einer festgelegten Menge bestimmt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation die erfindungsgemäßen Verbindungen die Form einer trockenen Pulverzusammensetzung, zum Beispiel eine Pulvermischung der Verbindung und eines geeigneten Pulverträgers, wie Lactose oder Stärke, annehmen. Die Pulverzusammensetzung kann in Einzeldosierform bereitgestellt werden, zum Beispiel in Kapseln, Patronen, Gelatine oder Blisterpackungen, aus denen das Pulver mit Hilfe eines Inhalators oder Insufflators verabreicht werden kann.
  • Wenn gewünscht, können die vorstehend beschriebenen Formulierungen, die daran angepasst sind, Langzeitwirkung des Wirkstoffs zu gewährleisten, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch andere Wirkstoffe, wie antimikrobielle Mittel, Immunsuppressiva oder Konservierungsmittel, enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, zum Beispiel Antiphlogistika, insbesondere nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs), Vasodilatatorprostaglandine, einschließlich Prostazyklin und Prostaglandin E1, Krebschemotherapiemittel, einschließlich Cisplatin, NO-Donoren oder NO-Inhalationstherapie oder PAF – Rezeptorantagonisten.
  • Es sollte selbstverständlich sein, dass zusätzlich zu den vorstehend besonders erwähnten Bestandteilen die Formulierungen dieser Erfindung andere Mittel einschließen können, die auf dem Fachgebiet im Hinblick auf die Art der in Frage kommenden Formulierung üblich sind; zum Beispiel können solche, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, Geschmacksstoffe einschließen.
  • Bevorzugte Einzeldosierformulierungen sind solche, die eine wirksame Dosis des Wirkstoffs enthalten, wie nachstehend aufgeführt, oder einen geeigneten Bruchteil davon.
  • Für jeden der vorstehend erwähnten Zustände kann das Mercapto- oder Selenoderivat oral oder über Injektion in einer Dosis von 0,1 bis 250 mg/kg pro Tag verabreicht werden. Der Dosisbereich für erwachsene Menschen liegt allgemein bei 5 mg bis 17,5 g/Tag, vorzugsweise bei 5 mg bis 10 g/Tag und am meisten bevorzugt bei 100 mg bis 3 g/Tag. Tabletten oder andere Formen der Bereitstellung, die in Einzeleinheiten bereitgestellt werden, können einfach eine Menge enthalten, welche bei derartiger Dosierung oder einem Vielfachen vom selben wirksam ist, zum Beispiel Einheiten, die 5 mg bis 500 mg, gewöhnlich um 100 mg bis 500 mg enthalten.
  • Das Arzneimittel wird vorzugsweise oral oder durch Injektion (intravenös oder subkutan) verabreicht, und die exakte Menge, die einem Patienten verabreicht wird, liegt in der Verantwortlichkeit des begleitenden Arztes. Jedoch hängt die verwendete Dosis von mehreren Faktoren ab, die das Alter und Geschlecht des Patienten, die exakte zu behandelnde Erkrankung und ihre Ernsthaftigkeit einschließt. Auch der Weg der Verabreichung kann vom Zustand und seiner Ernsthaftigkeit abhängen.
  • Die folgenden Beispiele werden durch Abbildung bereitgestellt und sollen den Schutzbereich der Erfindung nicht beschränken.
  • BEISPIEL 1
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung ausgewählter Mercaptoderivate auf die Endotoxin-induzierte Nitritbildung in J774.2-Makrophagen und auf die IL-1-γ-Interferoninduzierte Nitritbildung in gezüchteten glatten Muskelzellen der Aorta der Ratte. J774-Makrophagenzelllinien wurden von der American Type Culture Collection (ATCC) erhalten und wurden unter Verwendung von Standardverfahren in Dulbecco's Moded Eagle Medium (DMEM), ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum, Glutamin, Penicillin (10.000 U/l) und Streptomycin (10.000 U/l), gezüchtet. Glatte Muskelzellen der Aorta der Ratte (RASM) wurden von Wistar-Ratten unter Verwendung von Standardverfahren durch enzymatische Dissoziation isoliert. Die Zellen wurden durch indirektes Immunfluoreszenzfärben für α-Actin unter Verwendung eines Maus-anti-α-Actin-Antikörpers und eines Anti-Maus-IgG-Fluoreszeinisothiocyanat (FITC) -Konjugats positiv als glatte Muskelzellen identifiziert. RASM-Zellen wurden in T-75-Gewebekulturflaschen in 50% F12-Nährmedium und 50% Dulbecco's Modified Eagle Medium, ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum, Glutamin, Penicillin (10.000 U/l) und Streptomycin (10.000 U/l), gezüchtet. Zellen wurden zur Messung der Nitritproduktion und Zelllebensfähigkeit in Platten mit 96 Vertiefungen gezüchtet. J774-Makrophagen wurden 24 Stunden lang mit Endotoxin (10 μg/ml) behandelt; glatte Muskelzellen wurden 48 Stunden lang mit IL-1 (100 U/ml) und γ-Interferon (50 U/ml) behandelt.
  • Die Konzentration des Nitrits, das Abbauprodukt von NO im Kulturmedium wurde durch Mischen gleicher Volumina Medium mit Griess-Reagenz (1% Sulfanilamid/0,1% Naphthylethylendiamindihydrochlorid/2,5% HP3O4) bestimmt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, um den Chromophor zu erzeugen, dann wurden die optische Dichten (OD) bei 550 nm (OD550) bestimmt. NaNO2 wurde als Standard verwendet. Spektralphotometrische Messungen wurden in einem Zwei-Wellenlängen-Spektrophotometer durchgeführt.
  • Mitochondriale Atmung, ein Indikator der Zelllebensfähigkeit, wurde durch die mitochondrialabhängige Reduktion von MTT [3-(4,5-Dimethyfthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid] zu Formazan beurteilt. Zellen in Platten mit 96 Vertiefungen wurden mit MTT (0,2 mg/ml 60 Minuten lang) inkubiert (37°C). Das Kulturmedium wurde durch Absaugen entfernt und die Zellen in Dimethylsulfoxid (DMSO) (100 μl) solubilisiert. Das Ausmaß der Reduktion von MTT zu Formazan innerhalb der Zellen wurde durch Messen von OD550 unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesers quantitativ bestimmt. Die Eichkurve für die Reduktion von MTT zu Formazan wurde in DMSO erstellt. Die Formazan-Produktion durch Zellen wurde als Prozentsatz der Werte ausgedrückt, die von unbehandelten Zellen erhalten wurden.
  • Zellen, die mit Endotoxin oder mit IL-1 und γ-Interferon stimuliert wurden, produzierten Stickoxid, das als Zunahme der Nitritkonzentration im Kulturmedium gemessen wurde. Dieses wurde Dosis-abhängig durch Mercaptoderivate, Mercaptoethylguanidin (MEG) und Mercaptopropylguanidin (MPG) inhibiert, welche im Wesentlichen stärkere Inhibitoren waren als die Bezugsverbindungen NG-Methyl-L-Arginin (L-NMA) und NG-Nitro-L-Arginin-Methylester (L-NAME), wie in den 1 und 2 und den Tabellen 1 und 2 ersichtlich. Die Inhibierung der Nitritproduktion wurde nicht durch Zelltötung verursacht, weil diese Mittel in ihren wirksamen Dosen (1–100 μM) die Zelllebensfähigkeit nicht verringerten (3). Bei 1 mM wurde eine geringfügige Verringerung der Lebensfähigkeit beobachtet (3). Außerdem. fingen diese Mittel Nitrit oder Stickoxid nicht weg, weil sie die gemessenen Nitritmengen nach Inkubation in Anwesenheit der NO-Donorverbindung 3-Morpholinosydnonimin-Hydrochlorid (SIN-1) nicht störten (4). Ähnlich wie MEG und MPG waren S-Methyl-MEG und S-Ethyl-MEG Inhibitoren der Nitritansammlung in immunstimulierten J774-Makrophagen (Tabelle 1).
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • BEISPIEL 2
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung ausgewählter Mercaptoderivate auf den Blutdruck in normalen anästhesierten Ratten. Eine Zunahme des Blutdruckes durch Mittel, die NOS inhibieren, ist ein gutes Maß ihrer inhibierenden Wirkung auf die konstitutiven, endothelialen NOS (ecNOS). Weil L-NMA bekannt ist, nur schwach selektiv für induzierbare NOS (iNOS) zu sein, wobei iNOS und ecNOS zu einem im Wesentlichen ähnlichen Grad inhibiert werden, ist L-NMA als Bezugsverbindung zum Veranschaulichen der Isoformselektivität nützlich. Wenn ein NOS-inhibierendes Mittel den Blutdruck weniger stark erhöht als L-NMA (eine allgemein nicht selektive Verbindung), dann kann gesagt werden, dass das Mittel Selektivität für die induzierbare Isoform aufweist.
  • In diesem bestimmten Beispiel wurden männliche Wstar-Ratten mit Thiopentonnatrium (120 mg/kg, i. p) anästhesiert. In die Luftröhre wurde eine Kanüle gelegt, um die Atmung zu erleichtern, und die rektale Temperatur wurde mittels einer Rektalsonde, die mit einer homöothermen Decke verbunden war, auf 37°C gehalten. In die rechte Halsschlagader wurde eine Kanüle gelegt und mit einem Druckmesswandler zum Messen des phasischen und mittleren arteriellen Blutdrucks und der Herzfrequenz verbunden. In die linken und rechten Oberschenkelvenen wurde zur Verabreichung von Arzneistoffen eine Kanüle gelegt.
  • Die Mercaptoderivate MEG und MPG und die Bezugsverbindung L-NMA wurden den Tieren in geeigneten Dosen i. v. oder i. p. verabreicht. Wie in 5 gezeigt, verursachten die Mercaptoderivate nur eine geringfügige Zunahme des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAP), wohingegen die herkömmliche Bezugsverbindung L-NMA ein ausgesprochene und Dosisabhängige Druckantwort verursachte, wodurch die Selektivität der Mercaptoderivate veranschaulicht wurde.
  • BEISPIEL 3
  • Dieses ist ein weiteres Beispiel der verhältnismäßig schwachen Wirkung von Mercaptoethylguanidin und verwandter Verbindungen auf die konstitutiven NOS-Aktivitäten (ecNOS und bNOS). Die ecNOS-Aktivität der Rinderaorta wurde wie folgt geschätzt. Die Intimaoberfläche der frischen Rinderaorten wurde in Gegenwart von Homogenisierungspuffer geschabt, der aus 50 mM Tris-HCl, 0,1 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und 0,1 mM Ethylenglycol-bis-(β-aminoethylether) (EGTA) bestand. Die Umwandlung von [3H]-L-Arginin zu [3H]-L-Citrullin wurde in den Homogenaten wie folgt gemessen: das Zellhomogenat (50 μl) wurde in Gegenwart von (3H]-L-Arginin (10 μM, 5 kBq/Röhrchen), NADPH (2 mM), Calmodulin (30 nM), Tetrahydrobiopterin (5 μM) und Calcium (2 mM) 20 Minuten lang bei 37°C in N-2-Hydroxethylpiperazin-N-2-ethansuffonsäure- (HEPES) Puffer (pH 7,5) inkubiert. Die Umsetzungen wurden durch Verdünnung mit 1 ml eiskaltem HEPES-Puffer (pH 5,5), der EGTA (2 mM) und EDTA (2 mM) enthielt, gestoppt. Die Reaktionsgemische wurden auf Dowex 50W- (Na+-Form) Säulen aufgetragen, und die eluierte [3H]-L-Citrullin-Aktivität wurde durch Szintillationszählung gemessen. Die bNOS-Aktivität wurde unter Verwendung ähnlicher Verfahren in Homogenaten von ganzen Rattenhirnen gemessen. Die Dosisabhängige Inhibierung der ecNOS-Aktivität war durch Mercaptoethylguanidin (MEG), wenn es im Inkubationsmedium eingeschlossen war, im Wesentlichen kleiner (ECK = 110 μM, n = 6) als die durch L-NMA (ECK = 5 μM, n = 6) oder L-NAME (ECK = 2 μM, n = 6), wodurch die Isoformselektivität des Mercaptoderivats veranschaulicht wird (6, Tabelle 2). Entsprechend waren S-Methyl-MEG und S-Ethyl-MEG bei ecNOS weniger potent, während sie verhältnismäßig potente Inhibitoren der iNOS-Aktivität sind (Tabelle 2).
  • BEISPIEL 4
  • Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren zum Synthetisieren des Mercaptoethylguanidinsulfats. Mercaptoethylamin-Hydrochlorid (2 g) wurden in Methanol (5 ml) gelöst und in einem Salz/Eisbad abgekühlt. Eine kalte Lösung von Kaliumhydroxid (0,99 g) in Methanol (10 ml) wurde zugefügt und das Gemisch gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung filtriert, und S-Methylisothioharnstoff (2 g) wurden zu 12 ml Filtrat zugefügt. Die Lösung wurde 16 Stunden lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur (18°C) gerührt. Die Lösung wurde dann filtriert, und Ether wurde zugefügt, um das Rohprodukt auszufällen, welches dann aus einem Ether/Ethanol-Gemisch umkristallisiert wurde.
  • BEISPIEL 5
  • 2-(Methylthio)ethylguanidinsulfat wurde wie folgt hergestellt: zu einer Lösung von 0,695 g S-Methylisothioharnstoff in 15 ml 90%-Methanol wurde 0,456 g 2-(Methylthio)ethylamin zugefügt. Die Lösung wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Methanol und Ether kristallisiert.
  • BEISPIEL 6
  • 2-(Ethylthio)ethylguanidinsulfat wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 5 hergestellt; jedoch wurde 0,5 g 2-(Ethylthio)ethylamin anstelle von 2-(Methylthio)ethylamin verwendet.
  • BEISPIEL 7
  • N-Amidinylthiomorpholinsulfat wurde wie folgt hergestellt: zu Thiomorpholin (3 ml) wurde zu einer Lösung von 4,17 g S-Methylisothioharnstoff in 30 ml 25% wässrigem Methanol zugefügt, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand in warmem Methanol aufgenommen und filtriert. Das Volumen wurde verringert und die Lösung wurde 2 Tage lang stehengelassen, wonach der Feststoff gesammelt wurde.
  • BEISPIEL 8
  • N-Amidinylthiazolidinsulfat wurde wie folgt hergestellt: Thiazolidin (1 g) wurde zu einer Lösung von 1,56 g S-Methylisothioharnstoff in 15 ml 25% wässrigem Methanol zugefügt, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei ein weißer Feststoff in geringer Ausbeute erhalten wurde.
  • BEISPIEL 9
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung von ausgewählten Mercapto- und Selenoderivaten auf die Nitntproduktion in immunstimulierten J774.2-Makrophagen. Die J774.2-Maus-Makrophagen-Zelllinie wurde von der ATCC erhalten und wurde in DMEM mit 4 × 10–3 M L-Glutamin und 10% fötalem Kälberserum gezüchtet. Die Zellen wurden in Platten mit 96 Vertiefungen mit 200 μl Kulturmedium gezüchtet, bis sie eine Confluenz von 60–80% erreichten. Um iNOS zu induzieren, wurden frisches Kulturmedium, das E.coli-LPS (10 μg/ml) enthielt, und Maus-γ-Interferon (IFN)(50 U/ml) zugefügt. Die Nitritansammlung im Zellkulturmedium bei Abwesenheit oder Gegenwart verschiedener Inhibitoren wurde nach 24 Stunden gemessen. Die Nitntproduktion, ein Indikator für die NO Synthese, wurde im Überstand der J774.2-Makrophagen durch die Greiss-Reaktion, wie im vorstehenden Beispiel 1 beschrieben, gemessen.
  • Es gab keine nachweisbare Nitritproduktion durch die J774.2-Makrophagen bei Abwesenheit von Immunstimulation. Jedoch nahm in Gegenwart von IFN und LPS die Nitritkonzentration im Medium bei Abwesenheit von Inhibitoren auf 17 ± 2 μM zu. Mit Bezug auf 7 und Tabelle 3 bewirkten sowohl SEG als auch GED eine Dosis-abhängige Inhibierung der Nitritproduktion. Ausserdem war die Potenz von jeder dieser Verbindungen höher als die der Bezugsverbindung L-NMA. SEG hatte einen EC50-Wert von 10 μM, und GED hatte einen EC50-Wert von 0,3 μM, während der EC50-Wert für L-NMA 90 μM betrug.
  • Figure 00200001
  • BEISPIEL 10
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung ausgewählter Mercapto- und Selenoderivate auf die iNOS-Aktivität in Lungenhomogenaten, die aus Ratten , hergestellt wurden, die mit Endotoxin behandelt wurden. Lungen wurden aus Ratten erhalten, welche drei Stunden lang mit bakteriellem Endotoxin (15 mg/kg IV) behandelt worden waren, und die Lungen wurden anschließend homogenisiert. Der Homogenisierungspuffer bestand aus 50 mM Tris-HCl, 0,1 mM EDTA, 0,1 mM EGTA und 1 mM Phenylmethylsulfonylchlorid (pH 7,4). Die Zellensuspensionen wurden im Homogenisierungspuffer auf Eis unter Verwendung eines Tissue Tearor 985–370 Homogenisierers (BioSpec Products, Racine, Wsconsin) homogenisiert. Mit Bezug auf 8 und Tabelle 4 sind sich GED und L-NMA in ihrer inhibierenden Wirkung auf die iNOS-Aktivität ziemlich ähnlich, während SEG die iNOS-Aktivität stärker hemmt.
  • Figure 00210001
  • BEISPIEL 11
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung ausgewählter Mercapto- und Selenoderivate auf die ecNOS-Aktivität, die aus Intimaabrasionen von frischen Rinderaorten hergestellt wurden. Zur Herstellung, die reich an ecNOS ist, wurde die Intimaoberfläche frischer Rinderaorten geschabt und homogenisiert. Der Homogenisierungspuffer bestand aus 50 mM Tris-HCl, 0,1 mM EDTA, 0,1 mM EGTA und 1 mM Phenylmethylsulfonylchlorid (pH 7,4). Die Zellensuspensionen wurden im Homogenisierungspuffer auf Eis unter Verwendung eines Tissue Tearor 985–370 Homogenisierers (BioSpec Products, Racine, Wsconsin) homogenisiert. Die Umwandlung von [3H]-L-Arginin zu [3H]-L-Citrullin wurde in den Homogenaten gemessen, wie im vorstehenden Beispiel 3 beschrieben.
  • Mit Bezug auf 9 und Tabelle 5 inhibierten SEG und GED die ecNOS-Aktivität weniger stark als L-NMA. Ausserdem war beim Vergleich der 8 und 9 und der Tabellen 4 und 5 der EC50-Wert für SEG bei iNOS (10 μM) erheblich kleiner als der EC50-Wert für SEG bei ecNOS (600 μM). Ausserdem war der EC50-Wert für GED bei iNOS (200 μM) erheblich kleiner als der EC50-Wert von GED bei ecNOS (630 μM). Diese EC50-Werte legen ferner die relative Selektivität von SEG und GED für iNOS dar.
  • Figure 00220001
  • BEISPIEL 12
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirkung ausgewählter Selenoderivate auf die Endotoxininduzierte Nitritbildung in J774.2-Makrophagen. Die Mause-Makrophagen-Zelllinie J774.2, die von der ATCC erhalten wurde, wurde in DMEM mit 4 × 10–3 M L-Glutamin und 10% fötalem Kälberserum gezüchtet. Die Zellen wurden in Platten mit 96 Vertiefungen mit 200 μl Kulturmedium gezüchtet, bis sie eine Confluenz von 60–80% erreichten. Um iNOS zu induzieren, wurden frisches Kulturmedium, das E.coli-LPS (10 μg/ml) enthielt, und Maus-γ-Interferon (IFN)(50 U/ml) zugefügt. Die Nitritansammlung im Zellkulturmedium bei Abwesenheit oder Gegenwart verschiedener Inhibitoren wurde nach 24 Stunden gemessen. Es gab keine nachweisbare Nitntproduktion durch die J774.2-Makrophagen bei Abwesenheit von Immunstimulation. Jedoch nahm in Gegenwart von IFN und LPS die Nitritkonzentration im Medium bei Abwesenheit von Inhibitor auf 17 ± 2 μM zu. Mit Bezug auf 10 und Tabelle 6 inhibierten ASZ, SEG und SPG die Nitritproduktion Dosis-abhängig.
  • Figure 00230001

Claims (28)

  1. Verwendung einer Verbindung mit einer Formel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00240001
    und
    Figure 00240002
    oder eines Salzes davon; wobei R1 H, Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Alkylen, Alkenylen oder Phenylalkylen oder ein substituiertes Derivat davon ist; wenn R1 Alkylen oder Alkenylen ist, R1 bei Bedarf mit dem Amidino Ns, mit Z oder mit X der obigen Formel verbunden werden kann, die R1 beinhaltet, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, unter der Voraussetzung, dass, wenn R1 an Z angelagert ist, Z Alkylen oder Alkenylen oder ein substituiertes Derivat davon ist, und, wenn R1 an X angelagert ist, X entweder CR5 oder N ist; R2, R3, R'2 und R'3 unabhängig H, niederes Alkyl, Alkenyl, Alkylen, Alkenylen, Amino, Phenyl oder Phenylalkylen oder ein substituiertes Derivat davon sind; wenn R2 oder R'2 Alkylen oder Alkenylen ist, R2 oder R'2 bei Bedarf mit dem Imino N verbunden werden können, das sich auf dem angrenzenden Amidino C befindet, um einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden; Z und Z' unabhängig Alkylen, Alkenylen, Cycloalkylen oder Cycloalkenylen oder ein substituiertes Derivat davon sind; wenn R2, R3, R'2 oder R'3 Alkylen oder Alkenylen sind, R2, R3, R'2 oder R'3 bei Bedarf mit dem angrenzenden Z oder Z' verbunden werden können, um einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, einschließlich N, C und nicht mehr als ein Atom von 0 oder S, unter der Voraussetzung, dass der genannte heterocyclische Ring bei Bedarf mit einem niederen Alkyl, Alkoxy, Halo, Hydroxy oder Amino substituiert ist; X N, NR4, O, CR5 oder CR4R5 ist; X' NR'4, O, CR'5 oder CR'4R'5 ist; Y S oder Se ist; R4 und R'4 unabhänging H, Alkyl, Alkylen, Alkenylen, Thioalkylen oder Thioesteralkylen sind; R5 und R'5 unabhängig H, Alkyl, Alkylen, Alkenylen, Thioalkylen, Thioesteralkylen, Amino oder Carboxyl sind; wenn R4 oder R'4 Alkylen, Alkenylen, Thioalkylen oder Thioesteralkylen sind, R9 oder R'4 bei Bedarf mit R2, R3, R'2 oder R'3 verbunden werden können, um einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, einschließlich N, C und nicht mehr als ein Atom von 0 oder S, unter der Voraussetzung, dass R2, R3, R'2 und R'3 unabhängig Alkylen, Alkenylen, Amino, Phenyl, Phenylalkylen oder ein substituiertes Derivat davon sind, wobei das substituierte Derivat niederes Alkyl oder Halo ist; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kreislaufschock, systemisches Entzündungsreaktionssyndrom, Therapie mit Cytokinen, Therapie mit Cytokin-induzierenden Mitteln, Transplantation, Transplantatabstoßung, lokale Entzündungsreaktionen, systemische Entzündung, Autoimmunkrankheiten, Adult Respiratory Distress Syndrome, Arthritis, Rheumatoidarthritis, Diabetes mellitus, Ileitis, Colitis ulcerosa, Crohnsche Krankheit, Asthma, Periodontitis, Nephrose, chronische Demyelinationserkrankungen des Nervensystems, multiple Sklerose, AIDS-bezogene Neurodegeneration, Alzheimersche Krankheit, ischämische Herzkrankheit, Kardiomyopathie, Nebenniereninsuffizienz, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, mit erhöhter Knochenresorption assoziierte Knochenkrankheiten, Präeklampsie, Eklampsie, urämische Komplikationen, chronisches Leberversagen, Schlaganfall und Zerebralischämie.
  2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kreislaufschock, systemisches Entzündungsreaktionssyndrom, Therapie mit Cytokinen, Therapie mit Cytokin-induzierenden Mitteln, Transplantation, Transplantatabstoßung, lokale Entzündungsreaktionen, systemische Entzündung, Autoimmunkrankheiten, Adult Respiratory Distress Syndrome, Arthritis, Rheumatoidarthritis, Diabetes mellitus, Ileitis, Colitis ulcerosa, Crohnsche Krankheit, Asthma, Periodontitis, Nephrose, chronische Demyelinationserkrankungen des Nervensystems, multiple Sklerose, AIDS-bezogende Neurodegeneration, Alzheimersche Krankheit, ischämische Herzkrankheit, Kardiomyopathie, Nebenniereninsuffizienz, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, mit erhöhter Knochenresorption assoziierte Knochenkrankheiten, Präeklampsie, Eklampsie, urämische Komplikationen, chronisches Leberversagen, Schlaganfall, Zerebralischämie und Krebs, unter der Voraussetzung, dass, wenn der Zustand Krebs ist, die Verbindung nicht 2-(Mercaptoethyl)guanidin ist.
  3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands in Verbindung mit übermäßiger Stickoxidproduktion, unter der Voraussetzung, dass, wenn der Zustand Krebs ist, die Verbindung nicht 2-(Mercaptoethyl)guanidin ist.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, bei dem eine selektive Inhibition einer induzierbaren Stickoxidsynthase von Vorteil ist, unter der Voraussetzung, dass, wenn der Zustand Krebs ist, die Verbindung nicht 2-(Mercaptoethyl)guanidin ist.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, bei dem eine Inhibition des Stickoxid-Synthaseenzyms von Vorteil ist, unter der Voraussetzung, dass, wenn der Zustand Krebs ist, die Verbindung nicht 2-(Mercaptoethyl)guanidin ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der genannte Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus systemischem Entzündungsreaktionssyndrom und Kreislaufschock.
  7. Pharmakologisch verwertbare Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verwertbaren Träger und als wirksamen Bestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 umfasst, unter der Voraussetzung, dass die Verbindung nicht 2-(Mercaptoethyl)guanidin ist.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das genannte substituierte Derivat von R1 durch eine oder mehrere Gruppe(n) substituiert ist, ausgewählt aus Alkoxy, Halo, Hydroxy, Amino und Nitro.
  9. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte substituierte Derivat von R2, R3, R'2 oder R'3 unabhängig substituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus niederem Alkyl und Halo.
  10. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte R4, R5, R'4 oder R'5 Thioalkylen die Formel [-(CH2)n-SH] hat, wobei n unabhängig 1 bis 4 ist.
  11. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das genannte R4, R5, R'4 oder R'5 S-Alkylthioalkylen die Formel [-(CH2)n-S-R6] hat, wobei R6 unabhängig ein niederes Alkyl und n unabhängig 1 bis 4 ist.
  12. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das genannte substituierte Derivat von Z oder Z' unabhängig substituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus Alkoxy, Halo, Hydroxy, Amino und Nitro.
  13. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und niederem Alkyl, R2 H ist, R3 H ist, R'2 H ist, R'3 H ist, X NR4 ist, X' NR'4 ist, R4 und R'4 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl und Ethyl, und Z und Z' unabhängig Alkylen sind.
  14. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei R1 H ist, R2 H ist, R3 H ist, R'2 H ist, R'3 H ist, X NR4 ist, X' NR'4 ist, R4 H ist, R'4 H ist und Z und Z' unabhängig ein C1-6 Alkylen sind.
  15. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die genannte Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Mercaptoethylguanidin, Mercaptopropylguanidin, S-Methylmercaptoethylguanidin, S-Methylmercaptopropylguanidin, Selenoethylguanidin, Selenopropylguanidin und Guanidinoethyldisulfid.
  16. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung zur oralen, rektalen, nasalen, topischen, bukkalen, sublingualen, vaginalen, parenteralen, intramuskulären, subkutanen, intravenösen, Inhalations- oder Insufflationsverabreichung formuliert ist.
  17. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung formuliert ist, wobei der genannte Träger einen Bestandteil umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Bindemittel, Füllstoff, Schmiermittel, Zerfallsmittel, Benetzungsmittel, inerten Verdünnungsmittel, Tensid, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Emulgator, Speiseöl, Aromastoff und Gemischen davon.
  18. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung zur topischen Verabreichung im Mund formuliert ist, wobei der genannte Träger einen Bestandteil umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Aromastoff, Saccharose, Akazie, Tragant, Gelatine, Glycerin und Gemischen davon.
  19. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung formuliert ist, wobei der genannte Träger einen Bestandteil umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Dispergiermittel, Solubilisierungsmittel, Suspendiermittel und Gemischen davon.
  20. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung zur Verabreichung durch Inhalation formuliert ist, wobei der genannte Träger ein Treibmittel umfasst.
  21. Verwendung oder Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das genannte Treibmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid und Gemischen davon.
  22. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation formuliert ist, wobei der genannte Träger einen Bestandteil umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactose, Stärke und Gemischen davon.
  23. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung formuliert ist, wobei der genannte Träger einen Bestandteil umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Antioxydationsmittel, Puffer, Bakteriostatikum, Suspendiermittel, Eindickmittel, Kochsalzlösung, Wasser und Gemischen davon.
  24. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung zur rektalen Verabreichung formuliert ist, wobei der genannte Träger einen Bestandteil umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kakaobutter, Polyethylenglykol und Gemischen davon.
  25. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung so formuliert ist, das es/sie einen Bestandteil umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem antimikrobiellen Mittel, einem Immunsuppressor, einem Konservierungsmittel und Gemischen davon.
  26. Verwendung oder Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung zur Verabreichung in einer Dosis von etwa 5 mg bis etwa 17,5 g/Tag der genannten Verbindung formuliert ist.
  27. Verwendung oder Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung zur Verabreichung in einer Dosis von etwa 5 mg bis etwa 10 g/Tag der genannten Verbindung formuliert ist.
  28. Verwendung oder Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei das Medikament oder die Zusammensetzung zur Verabreichung in einer Dosis von etwa 100 mg bis etwa 3 g/Tag der genannten Verbindung formuliert ist.
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