DE2349971B2

DE2349971B2 - Arzneimittel mit einem gehalt an kristallinem pivaloyloxymethyl-d(-) alpha-aminobenzylpenicillinat

Info

Publication number: DE2349971B2
Application number: DE19732349971
Authority: DE
Inventors: Ernst Torndal Taastrup; Petersen Hans Joergen Herlev; Liisberg Sven Vedbaek; Binderup (Dänemark)
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1972-10-06
Filing date: 1973-10-04
Publication date: 1978-01-26
Also published as: AT331394B; IE38819L; CS179991B2; JPS4992218A; IT1055540B; DK131034B; NL7313532A; IL43235A0; FR2201873A1; CH593982A5; SE410735B; DD107050A5; DK131034C; FI59412C; PL94275B1; BE805717A; NO148849B; LU68565A1; FI59412B; NO148849C

Description

O=C-N-

CH₃

CH

COOCH₂OCOC(CHj)₃

enthält.

Die Erfindung betrifft ein enteral verabreichbares Arzneimittel mit einem Gehalt an Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat der Formel

CH-CO —NHH H S

NH,

C-C C

O=C-N-

CH

COOCH₂OCOC(CH₃)₃

Pivaloy!oxymethy!-D( — )-*-aminobenzylpenicillinat in seiner freien Form ist eine Base mit der empfohlenen internationalen Freibezeichnung »Pivampicillin«. Auf Grund eines in der Literatur häufig zu findenden Mißverständnisses wird jedoch die Bezeichnung »Pivampicillin« oftmals für z. B. das Hydrochlorid von

Pivaloyloxymethyl-D( — )-<%-aminobenzylpenicillinat
verwendet. Es soll ausdrücklich festgehalten werden, daß im vorliegenden Zusammenhang die Bezeichnung »Pivampicillin« in ihrer obenerwähnten richtigen Form der empfohlenen internationalen Freibezeichnung ver- f,o wendet wird.

Pivampicillin, seine Herstellung und Verwendung sind in der britischen Patentschrift 12 15 812 der Patentinhaberin beschrieben. Pivampicillin in kristalliner Form ist jedoch bisher nicht beschrieben worden, und bisher ist jeder Versuch, diese Verbindung in kristalliner Form zu erhalten, erfolglos geblieben, obgleich einige seiner Salze mit Säuren leicht kristallisierbar sind.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, freies Pivampicillin in kristalliner Form enthaltende Arznei- bo mittel herzustellen.

Das kristalline Pivampicillin ist durch sein UR-Spektrum (Fig. 1) und Röntgenspektrum (Fig.2) gekennzeichnet. Insbesondere ist die Verbindung dadurch charakterisiert, daß sie in ihrem IR-Spektrum Absorp- <,<-, tionsbanden bei 3360, 3310, 1765-1745 und 1680 cm-' aufweist und einen Fp. von 115—117°Chat.

Ferner ist diese Verbindung durch ihre Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln gekennzeichnet, wie sich aus der folgenden Tabelle 1 ergibt.

Tabelle I

Löslichkeit bei Raumtemperatur (etwa 25"C)

Lösungsmittel	mg Pivampi
	cillin/
	ml Losung
Wasser	0,1
Methanol	>500 (Zersetzung)
Äthanol	40
Isopropanol	12
Isopropyläther	1
Acetonitril	450
Cyclohexan	0,15
Leichtpetroleum	0,02
(Kp. 60 bis 80°Q	10
Äther

Das kristalline Pivampicillin hat demnach eine außerordentlich niedrige Löslichkeit in Wasser und ist daher für die Herstellung von Suspensionen z. B. für eine Verwendung in der Pädiatrie geeignet. Ferner hat kristallines Pivampicillin auch eine höhere Dichte als seine Salze, wodurch es weiterhin auch für die

Herstellung von kleinformatigen Dosiseinheiten, z. B. Tabletten, Kapseln usw., brauchbar ist.

Das kristalline Pivampicillin wird aus nichtkristalli- s.sm oder gelöstem Pivaloyloxymethyl-D(-)-«-aminobenzylpenicillinat durch Kristallisieren in Gegenwart von organischen Flüssigkeiten oder Wasser oder Mischungen solcher Stoffe bei einer Temperatur von unter 50° C gewonnen, vergl. hierzu beispielsweise die allgemeinen Hinweise in Weygand—Hilgetag. Org.-chem. Experimentierkunst, 1964, S. 55—61.

Zweckmäßigerweise wird das nichtkristalline Pivampicillin oder eme Lösung davon durch Neutralisieren eines Salzes von Pivampicillin mit einer organischen oder anorganischen Base erhalten.

Wenn bei der obenerwähnten Ausführungsform eine organische Base verwendet wird, kann diese einen Teil des erwähnten Kristallisationsmediums bilden.

Beispielsweise kann Pivampicillin-Hydrochlorid in organischen Flüssigkeiten, Wasser oder Mischungen solcher Stoffe einfach gelöst oder suspendiert und dann durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Base unter Bildung der gewünschten kristallinen Form neutralisiert werden.

Als Flüssigkeiten können zweckmäßig niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol; Petroläther und höher siedende Fraktionen; Cyclohexan; Diäthyläther, Diisopropyläther; Äthylacetat; Aceton; Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid; Dioxan und Acetonitril verwendet werden.

Für die Neutralisation können die meisten anorganischen oder organischen Basen, wie Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, -karbonate oder -bikarbonate, -phosphate, -acetate oder entsprechende Salze mit schwachen organischen Säuren, benutzt werden. Ferner können auch Ammoniak, Ammoniumkarbonat oder Carbamate verwendet werden.

Als geeignete organische Basen können

Triäthanolamin, Triäthylamin,
Dimethylbenzylamin, Diisopropyläthylamin,
Diethylamin und n-Propylamin

genannt werden, doch sind auch basische lonenaustauschharze verwendbar.

Es ist festzuhalten, daß gleichzeitig eine Ausfällung des kristallinen Pivampicillins und eines Salzes der Base, die bei dem Verfahren benutzt wird, mit der in dem Pivampicillinsalz enthaltenen Säure erfolgen kann. In einem solchen Fall wird das gewünschte kristalline Pivampicillin durch Abfiltrieren gewonnen und das ungewünschte Salz durch Waschen entfernt. Wenn andererseits ein Ionenaustauschharz verwendet wird, wird zweckmäßigerweise eine Lösung eines Pivampicillinsalzes durch das Ionenaustauschharz durchströmen gelassen, um die Säure zu entfernen, und hierauf wird das kristalline Pivampicillin aus der Lösung ausgefällt.

Es kann auch so vorgegangen werden, daß man eine Lösung von Pivaloyloxymethyl-D(-)-«-azidobenzylpenicillinat in einem geeigneten Lösungsmittel katalytisch unter Bildung von Pivampicillin Hydriert, das dann nach Entfernung des Katalysators aus der Lösung gewonnen wird. So kann beispielsweise das kristalline Pivampicillin durch Eindampfen oder Ausfällen durch Zusatz eines geeigneten zweiten Lösungsmittels erhalten werden. Das Pivaloyloxymethyl-D( - )-a-aminobenzylpenicillinat ist, wie bereits gesagt, eine bekannte Verbindung, deren Herstellung in der britischen Patentschrift 12 15 812 beschrieben ist, doch können bei dieser Verfahrensweise andere Zwischenprodukte, in welchen die Aminogruppe der Seitenkette entweder geschützt oder durch eine Gruppe ersetzt ist, die leicht in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, verwendet werden. So kann beispielsweise kristallines Pivampicillin auch durch Hydrieren einer Verbindung, in der die Aminogruppe z. B. durch Benzyloxycarbonyl, einem Derivat davon oder durch Triphenylmethyl geschützt ist, erhalten werden, wie dies ausführlicher in der

ίο briiischen Patentschrift 12 15 812 beschrieben ist.

Ferner kann das nichtkristalline Pivampicillin oder eine Lösung desselben auch durch eine Umsetzung gewonnen werden, bei der die Säure des als Ausgangsmaterial verwendeten Pivampicillinsalzes mit Hilfe einer der bekannten Umsetzungen entfernt wird, mit welchen Säuren gebunden werden können, wie z. B.

durch Zusatz von Halogenwasserstoffen zu Epoxyden unter Bildung von Halogenhydrinen.

Für klinische Zwecke wird Pivampicillin daher derzeit in Form seines kristallinen Hydrochloride, das in Wasser leicht löslich ist, benutzt. Andere Salze, wie das p-Toluolsulfonat, das in Wasser schwach löslich ist, sind gleichfalls für medizinische Zwecke vorgeschlagen worden. Solche Salze haben jedoch einen unangenehmen bitteren Geschmack, weshalb sie zweckmäßig in Form von Kapseln oder Tabletten, z. B. mit einem Überzug, aber nicht in Form von Suspensionen, z. B. für eine Anwendung in der Pädiatrie verabreicht werden, da es außerordentlich schwierig ist, den bitteren

jo Geschmack in pharmazeutischen Präparaten zu maskieren.

Es wurde nun gefunden, daß das kristalline Pivampicillin vorteilhaft in medizinischen Zubereitungen verwendbar ist, da es keinen bitteren Geschmack hat und überraschenderweise dennoch eine stabile Verbindung mit einer ausgezeichneten Absorption ist.

Die Zubereitung, deren Zusammensetzung im folgenden in Beispiel 3 beschrieben ist, hat, wie sich mit Hilfe von chemischen Analysen ergibt, eine Stabilität, die einer Aktivitätsabnahme in der Größenordnung von 5% über einen Zeitraum von zwei Jahren entspricht, wenn diese Zubereitung bei 2O⁰C gelagert wird, und zwar bei einer relativen Feuchtigkeit von 40%. Es ist ferner überraschend, daß die Zubereitung, wenn sie mit Wasser vermischt ist, in einem Kühlschrank zwei Wochen lang mit befriedigender Stabilität gelagert werden kann.

Es ist insbesondere ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisches Mittel zur Verfügung zu stellen, das für die Behandlung von Infektionskrankheiten verwendbar ist und einen verhältnismäßig hohen Ampicillinspiegel im Blut und verschiedenen Organen nach oraler Verabreichung zur Folge hat, wobei diese Mischung das kristalline Pivampicillin vermischt mit einem festen Träger und/oder Zusatzstoffen enthält.

Die erwähnte Zubereitung wurde fünf gesunden freiwilligen Versuchspersonen (Erwachsenen) verabreicht, und wie aus der folgenden Tabelle II zu ersehen ist, bewirkte die Zubereitung hohe Serumkonzentrationen und eine hohe Urinausscheidung, wie sich aus den angeführten Werten für die Serumkonzentrationen und die Urinausscheidung ergibt. In dieser Tabelle sind die Serumkonzentrationen in mcg/ml und die Urinausscheidung in Prozent der verabreichten Dosis für Ampicillin bei den fünf gesunden freiwilligen Versuchspersonen (Erwachsenen) nach oraler Verabreichung in 10 ml von »oraler Pivampicillinsuspension« mit einem Gehalt an Pivampicillinbase, der 250 mg Ampicillin entspricht, angegeben.

Tabelle II	h nach	Verabreichung	%	I	1	2	3	4	6	Urinausschcidiing	6-24	0-24
Versuchsperson		Scrumkonzcntrationen	2,8	5,9	4,1	2,5	0,96	0,30	0-6	3,4	83
	%	4,1	7,7	3,9	1,6	1,1	0,27	80	2,4	70
	1,3	5,3	6,4	2,5	1,1	0,45	0,14	68	1,7	84
HM	1,7	6,4	9,6	2,8	1,2	0,69	0,21	82	1,9	77
KA	3,6	5,8	7,7	3,3	2,1	0,81	0,23	75	2,7	94
BN	2,8	4,9	7,5	3,3	1,7	0,80	0,23	91	2,4	82
LA	5,4							79
LPe	3,0
Mittel

Bei der genannten Zubereitung kann das Verhältnis von therapeutischem Wirkstoff zur Trägersubstanz und dem Zusatzstoff zwischen 1% und 95% der Zubereitung, bezogen auf das Gewicht, schwanken. Die in Frage stehende Zubereitung kann entweder in eine pharmazeutische Verabreicbungsform, wie Tabletten, Pillen oder Dragees, gebracht oder in Kapseln eingefüllt werden. Für die Fertigstellung der Mischung können pharmazeutisch brauchbare organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe, die für eine enlerale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Als Träger sind Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette, Gummen, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Trägerstoffe für Medikamente samt und sonders geeignet.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist hauptsächlich für eine orale Verwendung und insbesondere, in Form einer Suspension, für eine Verwendung in der Pädiatrie vorgesehen.

Die chemische Verbindung Pivampicillin kann unter geeigneten Bedingungen zu einer Polymerisation neigen oder auf andere Weise ihre Struktur ändern, und es ist sehr überraschend, daß sich das kristalline Pivampicillin nun als ausgezeichneter und verbesserter Bestandteil für pharmazeutische Mischungen erwiesen hat.

Klinische Untersuchungen haben weiterhin ergeben, daß das neue Arzneimittel, das den kristallisierten Wirkstoff enthält, überraschenderweise nicht zu Störungen im Magen-Darm-Trakl führt, was hingegen bei Anwendung des amorphen Wirkstoffes bzw. des Hydrochlorids der Verbindung relativ häufig beobachtet worden ist. Das neue Arzneimittel wird weiterhin in dem gleichen hohen Ausmaße absorbiert bzw. aufgenommen wie die sonst gebräuchlichen Salze (meist das Hydrochlorid). Diese gute Absorption wurde auch bei Patienten beobachtet, die an Achylic leiden, d. h. deren Körper nicht selbst die notwendige Salzsäure und die Enzyme des Magensaftes erzeugt. Dies ist auch insofern von Bedeutung, als dem Fachmann bekannt ist, daß amorphe Zubereitungen stets viel leichter löslich sind als kristalline, vcrgl. L Gallcrmann, Die Praxis des org. Chemikers, 1953, S. 5. Das neue Arzneimittel kann infolgedessen auch sehr gut zur Penicillin-Behandlung von solchen Patienten eingesetzt werden, die außerdem an perniziöser Anämie, chronisch-atropischcr Gastritis oder an einem Magenkarzinom leiden. Gegenüber den bekannten Mitteln auf Basis des gleichen Wirkstoffes zeichnet es sich hierbei zusätzlich noch dadurch aus, dal.)

es keine Störungen des Magen-Darm-Traktes verur sacht.

Herstellung des kristallisierten Pivampicillins

a) Einer Mischung von 50 ml Wasser, einer gesättigten wässerigen Lösung (10 ml) Natriumbikarbonat und 3,5 ml Diäthyläther wurde unter Rühren bei Raumtemperatur allmählicher eine Lösung von 5,0 g Pivaloyloxyniethyl-D(-)-«-aminobenzylpenicillinat-HydiOchlorid in einer Mischung von 75 ml Wasser und 5,2 ml Äther jo zugesetzt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen, um Pivampicillin zu erhalten. Das IR-Spektrum dieser Verbindung ist in F i g. 1 dargestellt.

b) Pivampicillin wurde durch dosierten Zusatz von wässerigen Lösungen von Pivampicillin-Hydrochlorid (Lösung A) und Natriumbikarbonat (Lösung B) zu 500 ml einer 7%igen wässerigen Lösung von Diäthyläther unter Rühren bei 25°C, wobei der pH-Wert auf 6,0 bis 6,5 gehalten wurde, hergestellt.

Lösung A: 100 g Pivampicillin-Hydrochlorid und 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 14 ml Diälhyläther.

Lösung B: 20 g Natriumbikarbonat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 14 ml Diälhyläther.

Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit 600 ml Wasser und 200 ml Diäthyläther gewaschen. Es •30 hatte nach Trocknen an der Luft einen Fp. von U5-116,5°C.

c) Einer Lösung von 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid in 50 ml Wasser und 3,5 ml Diäthyläther, die kräftig gerührt wurde, wurde eine Lösung von 2 g Nalriumbi-

v, karbonat in 20 ml Wasser zugesetzt. Der Zusatz war nach etwa 20 bis 30 min beendet und die Mischung wurde dann weitere 30 min gerührt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit 60 ml Wasser und 20 ml Diäthyliilhcr gewaschen und ergab nach Trocknen an

ho der Luft Pivampicillin mit Fp. 114—116°C.

d) Eine kräftig gerührte Lösung von 200 g Nalriumbikarbonat in 8 I destilliertem Wasser und 1,4 1 Acetonitril wurde mit Kristallkeimen von vorher hergestelltem Pivampicillin (20 g) vcrsctzl. Im Verlauf von etwa einer

hi Stunde wurde I kg Pivampicillin-Hydrochlorid, gelöst in 41 Wasser, bei Raumtemperatur eingebracht. Die zugesetzte Menge wurde während der ersten 15 min verringern

^.CTXCTtma,^^

Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit einer Isopropanol/Wasser-Lösung (1 :4,5 I), dann mit 2,51 Isopropanol und schließlich mit 2,51 Hexan (technische Reinheil, Siedebereich 50 bis 70°C) gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene kristalline Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur über Nacht an der Luft getrocknet.

[α]?: 216,7°.

Reinheit: 102,4% (jodometrische Bestimmung, Standard: Pivampicillin- Hydrochlorid).

Bei diesem und den folgenden Beispielen wurde die spezifische Drehung durch Lösen von Pivampicillin (IQO₁O mg) in Äthanol (5,0 ml, 99%) in einem Meßkolben bestimmt. Nach dem Lösen des Stoffes wurde der Meßkolben bis zur Marke mit Vio n-Chlorwasserstoffsäure aufgefüllt.

Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn unter Anwendung der obenerwähnten Arbeitsweise an Stelle von Acetonitril Aceton, Äthylacetat, Dimethylformamid oder Dimelhylsulfoxyd verwendet wurde.

1) Eine Lösung von 200 g Nalriumbikarbonat in 8 I Wasser und 2 I Isopropanol wurde kräftig gerührt und mit 20 g Kristallkeimen von kristallinem Pivampicillin versetzt. Im Verlauf von etwa einer Stunde bei Raumtemperatur wurde 1 kg Pivempicillin-Hydrochlorid gelöst in 4 I Wasser und 1 I Isopropanol zugesetzt. Während der ersten 15 min wurde die zugesetzte Menge verringert.

Die Mischung wurde filtriert und mit einer Isopropanol/Wasser-Lösung (1 : 4,5 I), dann mit 2,5 I Isopropanol und schließlich mit 2,5 1 Hexan (Siedebercich 50 bis 70⁰C) gewaschen. Das auf diese Weise gewonnene kristalline Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur über Nacht an der Luft getrocknet.

[nt];: 215,7°.

Reinheit: 100,4% (jodometrische Bestimmung, Standard: Pivampicillin-HydiOchlorid).

Hohe Ausbeuten an kristallinem Pivampicillin konnten auch erhalten werden, wenn an Stelle des oben erwähnten Isopropanols als Lösungsmittel n-Butanol, n-Propanol, Äthanol und Methanol verwendet wurden.

c) Eine Mischung von 50 ml Wasser, 50 ml Diisopropyläther, 2 g Natriumbikarbonat und 10 g Harnstoff, die kräftig gerührt wurde, wurde mit einer Lösung von 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid in 40 ml Wasser versetzt. Die Zugabe war nach 20 bis 30 min beendet, und die Mischung wurde weitere 30 min lang gerührt.

Das kristalline Pivampicillin wurde abfiltriert und mit 60 ml Wasser und 20 ml Diisopropyläther gewaschen.

Γ) 25 g Pivampicillin-Hydrochlorid wurden in 250 ml Cyclohexan suspendiert. Dann wurden 4,0 g Animoniumearbamat und 0,25 g Kristallkeime zugesetzt. Nach kräftigem Rühren während eines Zeitraumes von VIi h erfolgte ein Zusatz von 125 ml Wasser und dann wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit 150 ml Wasser und 150 ml Cyclohexan gewaschen. Das auf diese Weise gewonnene Pivampicillin wurde an der Luft getrocknet.

Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn das bei diesem Beispiel verwendete Cyclohcxan/Ammoniumkarbonat durch Diisopropyliilhcr/Amnioniumkarboniit, I lcxan/Ammoniak oder Diisopropylathcr/Ammoniak ersetzt wurde.

g) 750 g Pivampicillin-1 lydrochlorid wurden in 6750 g I lexan (technische Reinheit, Kp. 60 bis 80⁰C) mit einem Gehalt von 75OmI Isopropanol suspendiert. Die Suspension wurde gut gerührt und im Verlauf von etwa 60 min mit 247 g Triäthanolamin, das mit 375 ml Isopropanol vermischt war, versetzt. Zusätzlich wurden 75 ml Isopropanol zum Durchspülen der Leitungen verwendet.

Das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt und dann wurden 3750 ml Wasser eingebracht (pH-Wert der wäßrigen Phase etwa 7). Nach 30 min wurde die Mischung filtriert und der Filterkuchen mit 7500 ml Wasser, 1500ml Isopropanol (-10⁰C) und 4000 ml ίο Hexan (Kp. 60 bis 80⁰C) gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene kristalline Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur getrocknet.

t«]?:215°.

Reinheit: 99,0% (jodometrische Bestimmung, Standard: Pivampicillin-Hydrochlorid).

Bei der obenerwähnten Verfahrensweise wurden

gute Ergebnisse auch dann erhalten, wenn an Stelle von Hexan Diisopropyläther verwendet und Triäthanolamin durch Diäthanolamin, Triäthylamin, Diäthylamin oder n-Propylamin ersetzt wurde.

h) 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid wurden in 50 ml Isopropanol dispergiert. Dann wurden unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise 3,4 ml Diisopropyläthylamin zugesetzt, wobei eine klare Lösung gebildet wurde. 2^r> Diese wurde 2 h bei 0°C stehengelassen und dann wurde das kristalline Pivampicillin abfiltriert und mit etwas Isopropanol und Diisopropyläther gewaschen.

[λ]?: +217,2°.

Reinheit: 99,1% (jodometrische Bestimmung, Stan-Ki dard: Pivampicillin-Hydrochlorid).

i) Eine Mischung von 1 I destilliertem Wasser mit einem Gehalt von 40 g Natriumbikarbonat und 11 Diisopropyläther, die kräftig gerührt wurde, wurde mit 4 g Kristallkeimen von kristallinem Pivampicillin ver-Jj setzt. Dann wurden im Verlauf von 30 min bei Raumtemperatur 200 g Pivampicillin-Hydrochlorid in 800 ml Wasser eingebracht. Nach Rühren während weiterer 15 min wurde die Aufschlämmung filtriert und der Rückstand mit 1250 ml Wasser und 800 ml w Diisopropyläther gewaschen. Nach ausreichendem Trocknen an der Luft über einen Zeitraum von 24 h verblieb kristallines Pivampicillin.

[α];:: +215,8°.

Reinheit: 99,3% (jodometrische Bestimmung, Stan- Vi dard: Pivampicillin-Hydrochlorid.

Bei Anwendung der gleichen Arbeitsweise, aber Ersatz des Natriumbikarbonats durch Dinatriumhydrogenphosphat, wurden ähnliche Ergebnisse erhalten.

k) Einer Mischung von 200 g Pivampicillin-Hydro- V) chlorid in 2 I Wasser und 1 1 Diisopropyläther wurden unter kräftigem Rühren 4 g Kristallkeime von kristallinem Pivampicillin zugesetzt.

Im Verlauf von 30 min wurden bei Raumtemperatur

59,7 g Triäthanolamin in 300 ml Wasser eingebracht

si (pH-Wert am Endpunkt 6,7 bis 6,9). Es wurde dann weitere 15 min gerührt und die Mischung filtriert.

Hierauf erfolgte ein gründliches Waschen mit 1,25 1 Wasser und schließlich mit 600 ml Diisopropylütlier, wobei kristallines Pivampicillin mit Fp. 113— II5"C

mi erhalten wurde.

[f\]f:+216°.

I) Einer Mischung von 250 ml Wasser, die 10 g Natriiimbikarbonat enthielt, und 250 ml Hexan (Siedebereich 60 bis 80"C) wurden unter ausreichendem hi Rühren 15ml n-Butanol und Ig Kristallkeime zugesetzt. Dann wurden im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur 50 g Pivampicillin-Hydrochlorid gelöst in 200 ml Wasser eingebracht. Die Mischung wurde

filtriert und der Rückstand mit 250 ml Isopropanol/ Wasser (I :4), 150 ml Isopropanol und 300 ml Hexan (Kp. 60 bis 80°C) gewaschen. Nach Trocknen an der Luft bei 25°C über Nacht wurde kristallines Pivampicillin mit Fp. 114⁰C erhalten.

[λ]?:219,Γ.

m) 12,7 g Pivampicillin-Hydrochlorid wurden bei 0⁰C in 250 ml Wasser gelöst. Dann wurden unter kräftigem Rühren 500 ml Diäthyläther und 10 g Natriumbicarbonat zugesetzt. Die gebildeten Schichten wurden voneinander getrennt, und die ätherische Phase wurde mit 250 ml Eiswasser extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Ätherlösung im Vakuum teilweise eingeengt, wobei sich ein kristalliner, farbloser Niederschlag der gewünschten Verbindung bildete, der auf einem Filter aufgefangen, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und getrocknet wurde.

Fp. 113-115° C.

[λ]?: +223,8° (c = 1 in 0,1 n-HCI).

IR-Spektrum (KBr, 0,5%): 3360, 3310, 1765-1745, 1680 cm-'.

Analyse für

Ber.: C 57,00, H 6,30, N 9,07, S 6,92%;
gef.: C 56,97, H 6,34, N 8,90, S 7,05%.

n) Pivampicillin-Tosylat-Hydrat (13,1 g) wurde mit 50 ml Isopropanol bei OC gerührt, wobei tropfenweise 3,45 ml Diisopropyläthylamin zugesetzt wurden. Nach 30 min wurde der kristalline Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit 25 ml Isopropanol und 50 ml Hexan (Kp. 60 bis 80°C) gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Es wurde kristallines Pivampicillin mit Fp. 114-116° C erhalten.

o) 13,1 g Pivampicillin-Tosylat-Hydrat wurden in 50 ml t-Butanol suspendiert. Unter Rühren wurden dann bei 25⁰C 2,75 ml Triäthylamin zugesetzt. Die gebildete klare Lösung wurde eine Stunde lang gerührt, wobei ein Niederschlag ausfiel. Das gebildete kristalline Pivampicillin wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit 25 ml t-Butanol und 50 ml Hexan (Kp. 60 bis 80⁰C) gewaschen und an der Luft getrocknet.

p) Bei 0⁰C wurden 10 g Pivampieillin-Hydroehlurid zu 40 ml Propylenoxyd zugesetzt und die Lösung wurde 20 h bei 0⁰C stehengelassen. Dann wurde im Vakuum Propylenoxyd abgezogen und der Rückstand mit 40 ml Isopropanol verrührt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit 25 ml Isopropanol und 50 ml Hexan (Kp. 50 bis 70°C) gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet.

q) Durch eine Lösung von 9,8 g Pivaloyloxymethyl-D( —)-i\-azidobenzylpcnicillinut in einer Mischung von 50 ml Äthylacetat und 200 ml Isopropanol wurde .Stickstoff durchgeleite».

Dann wurden 5 g eines Palladium-Holzkohle-Katalysators zugesetzt und durch die Mischung wurde unier Rühren bei 0"C eine Stunde lang Wasserstoff sirömengelassen. Der Katalysator wurde abfillrieri und aus dem Filtrat durch Einengen im Vakuum ein Teil des Äthylacetats entfernt. Dann wurden 100 ml Isopropanol zugesetzt und das Volumen wurde schließlich auf 50 ml vermindert, wobei eine allmiililiche Kristallisation von Pivampicillin erfolgte. Diese Verbindung wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Isopropanol gewaschen und ander Luft getrocknet. Fp. I Ii- I lb"C.

|>φ: +21 J.J'.

Im folgenden wird ti ic Krfindung näher ;in Hand von Beispielen erläutert:

Beispiel I

Herstellung von Tabletten, die jeweils 0,324 g Pivampicillin enthielten.

Komponenten g

Pivampicillin
Lactose

ίο Polyvinylpyrrolidon
Maisstärke
Talk
Magnesiumsiearat

324
91

50
25

Das Pivampicillin und die Lactose wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 mm gesiebt und 15 min miteinander vermischt. Dann wurde die Mischung mit einer wässeringen Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet und die feuchte Masse mit Hilfe eines Siebes mit einer lichten Maschenweite von 1,651 mm gesiebt und bei 38°C getrocknet. Sobald das Wasser verdampft war, wurden die Granalien auf einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 mm gebrochen und mit der Maisstärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde unter Verwendung von 16/32-ZoI! Stempeln und Matrizen zu Tabletten von 0,50 g Gewicht verpreßt, wobei 1000 Tabletten, von denen jede 0,324 g Pivampicillin enthielt, erhalten

jo wurden.

Beispiel 2

Aus den im folgenden angeführten Bestandteilen wurden Kapseln hergestellt:

Komponenten

Pivampicillin

Magnesiumstearat

Talk

324
3

17

Die angeführten Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweile von 0,25 mm gesiebt und 15 min miteinander vermischt. Die Mischung wurde in Nr. 0 Gelaünekapseln (Parke, Davis & Co.) gefüllt, wobei zu diesem Zweck eine halbautomatische, von einem Vibrator geschüttelte Kapselfüllmaschine verwendet wurde. Jede Kapsel enthielt 344 mg der Mischung, und die Mischung enthielt jeweils 324 mg Pivampicillin.

Beispiel 3

Es wurde eine Mischung für orale Suspensionen für eine praktische Anwendung in der Pädiatrie hergestellt, die pro Dose folgende Komponenten enthielt:

Pivampicillin
Carboxymethylcellulose
Sorbit, feinkristallin
Geschmaekszusatzsioffe usw.
lliirsstoffc

162 mg

15 mg

2000 mg

50 mg

50 mg.

Das Pivampicillin wurde mit der halben Menge des Sorbits vermischt und die Mischung mit Hilfe eines Siebes mit einer lichten Maschenweite von 0,297 mm gesiebt. Die linderen Komponenten wurden ein/ein durch ein Sieb mil dicer Miisehenweite gesiebt und hieniuf mit dem Pivampicillin vermischt. Hs erfolgte eine gründliche Mischung und schließlich ein Sieben durch

ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm. Nach Zusatz von 3,3 ml Wasser und Schütteln während 0,5 bis 1 min wurden 5 ml Suspension erhalten.

Die Zubereitung wurde in klinischen Versuchen erprobt und an Kinder im Alter von 1 bis 3 Jahren (6 Patienten), im folgenden als »Gruppe A« bezeichnet, und Kinder im Alter von 0 bis 1 Jahr (10 Patienten), im folgenden als »Gruppe B« bezeichnet, verabreicht.

In der folgenden Tabelle IM ist die durchschnittliche Sentmkonzentration für Ampicillin, die sich nach oraler Verabreichung von 162 mg Pivampicillin (etwa 125 mg Ampicillin) in Form der erwähnten Suspension an jeden Patienten der Gruppe A und Dosen mit einem Gehalt von 81 mg Pivampicillin (etwa 62,5 mg Ampicillin) an jeden Patienten der Gruppe B ergibt, angegeben.

Tabelle 111	Serumkonz.	Gruppe B	Serumkonz.
Gruppe A	mcg/ml	0 bis 1 Jahr	mcg/ml
1 bis 3 Jahre	2,84	h nach	1,50
h nach	5,13	Verabreichung	2.66
Verabreichung	5,53	0,25	3,41
0,25	5,94	0,50	3,56
0,50	4,67	0,75	1,97
0,75	2,87	1,0	1,17
1,0	1,19	2,0	0,55
2,0	0,25	3,0	0,10
3,0		4,0
4,0	6,0
6,0

Die obenerwähnten Dosen von 162 mg bzw. 81 mg Pivampicillin entsprechen im Durchschnitt in Gruppe A 14,4 mg/kg Pivampicillin und in Gruppe B 12,7 mg/kg Pivampicillin.

Wie aus den oben angeführten Daten zu ersehen ist, wird eine rasche und ausgezeichnete Absorption erhalten.

Beispiel 4

Auf die im folgenden angeführte Weise wurden Kapseln hergestellt, von welchen jede 0,138 g Pivaloyloxymethyl-e-^hcxahydro-IH-azepin-l-yO-mcthylcnami- no]-penicillanat und 0,162 g Pivampicillin enthielt:

Komponenten

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-I H-azepin-1-yl)-melhylcnamino]-

penicillanat 138

Pivampicillin 162

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat 4

Das Pivuloyloxymethyl-6-[(hexahydro-11 l-u/.cpin-1 yl)-mcthylcniimino]-pcnicillunut und das Pivampicillin wurden miteinander vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 mm gesiebt. Nach neuerlichem Vermischen wurde das erhaltene Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser (150 ml) angefeuchtet. Die feuchte Mischung wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 mm granuliert und anschließend bei JO" C getrocknet. PiIr das Trocknen kann ein üblicher Trockenofen mit Schalen oder eine andere geeignete Trockeneinrichtung, die beispielsweise nach dem Fließbettprinzip arbeitet, verwendet werden.

Nach dem Trocknen wurde das Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,71 mm gesiebt und schließlich mit dem Magnesiumstearat vermischt.

Das fertige Granulat wurde in harte Gelatinekapseln Nr. 0 gefüllt, von welchen jede etwa 0,325 g des Granulats aus den oben angeführten Bestandteilen ίο enthielt, so daß 1000 Kapselnerhalten wurden.

Beispiel 5

Auf die im folgenden angeführte Weise wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 0,138 g Pivaloyloxyj methyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat und 0,162 g Pivampicillin enthielten.

Komponenten g

2(, Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-

penicillanat 138

Pivampicillin 162

Polyvinylpyrrolidon 10

,₅ Cellulose, mikrokristallin 175

Stärke 100

Magnesiumstearat 4

Das Pi\ aloyloxy»ethyl-6-[(hexahydro-l H-azepin-1-yO-methylenaminoj-penicillanat und das Pivampicillin wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 mm gesiebt. Nach neuerlichem Vermischen wurde das erhaltene Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser (150 ml) befeuchtet. Die feuchte Mischung wurde durch Passieren durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 mm granuliert und anschließend bei 30°C getrocknet. Für das Trocknen kann ein üblicher Trockenofen mit Schalen oder eine andere geeignete Trockeneinrichtung, die beispielsweise nach dem Fließbettprinzip arbeitet, verwendet werden.

Nach dem Trocknen wurde das Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,71 mm gesiebt und dann mit der mikrokristallinen Cellulose, der Stärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde zu Tabletten verpreßt, die jeweils ein Gewicht von 0,600 g hatten, wobei Stempel mit einem Durchmesser von 13,5 mm verwende! wurden. Es wurden 1000Tabletten erhalten.

Beispiel 6

Für eine perorale Anwendung wurde die folgende Mischung hergestellt, die besonders in der pädiairischcn Therapie brauchbar und für Suspensionen in Wasser oder anderen trinkbaren Flüssigkeiten unmittelbar vor der Verabreichung vorgesehen ist. Die Mischung besteht pro Dosis aus den folgenden Komponenten:

Pivaloyloxymethyl-6-[(hcxahydro-

lll-a/.epin-l-yl)-methylenamino]-

penicillanat
Pivampicillin
Mcthylcellulose
Zucker
Kristallose
Gcschmacksslofl'e

hl) 138 mg
162 mg
10 mg
2,2 g
8 mg
q. s.

Diese Dosis ist für eine Suspension in etwa 5 ml einer geeigneten Flüssigkeit vorgesehen.

Hierzu 2 Matt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Enteral verabreichbares Arzneimittel auf der Basis von Pivaloyloxymethyl-D(—)-«-aminobenzylpenicillinat, dadurch gekennzeichnet, daß es kristallines Pivaloyloxymethyl-D(—J-a-aminobenzylpenicillinat der Formel

CH-CO—NHH H S

NH₂

C-C C

CH₃