DE2622977C2 - p-Chlorphenoxyisobutyryl-glycinamid, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltendes, den Fettstoffwechsel förderndes Mittel - Google Patents

p-Chlorphenoxyisobutyryl-glycinamid, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltendes, den Fettstoffwechsel förderndes Mittel

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DE2622977C2 DE19762622977 DE2622977A DE2622977C2 DE 2622977 C2 DE2622977 C2 DE 2622977C2 DE 19762622977 DE19762622977 DE 19762622977 DE 2622977 A DE2622977 A DE 2622977A DE 2622977 C2 DE2622977 C2 DE 2622977C2
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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms

Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel RiNHCH2-COR2, in der Ri ein Wasserstoffatom oder einen reaktionsfähigen Rest und R2
ls NH2 oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, umsetzt mit einer Verbindung der Formel
CH3
in der Rj
OH oder eine reaktionsfähige Gruppe bedeutet, und, wenn R2 eine niedere Alkoxygruppe ist, die zunächst erhaltene Verbindung mit Hilfe von Ammoniak in das Amid umwandelt.
3. Den Fettstoffwechsel forderndes Mittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit üblichen Trägern und/oder Zusätzen.
p-Chlorphenoxy-isobuttersäureäthylester wurde bisher als den Fettstoffwechsel forderndes Mittel angewandt, aber nur in Form von weichen Kapsein, die verhältnismäßig schwierig herzustellen sind aufgrund ihres Geruchs und der flüssigen Form des Wirkstoffs verglichen mit Tabletten oder harten Kapseln.
Um die pharmazeutische Herstellung mehr als bisher zu erleichtern, wird zur Zeit ein Aluminiumsalz von p-Chlorphenoxy-isobuttersäure angewandt. In diesem Falle kann jedoch durch die Wirkung der Magensäure eine Absorption des Aluminiums in den menschlichen Körper eintreten, so daß von zahlreichen Nebenwirkungen des Aluminiums berichtet wird.
In der DE-OS 15 18004 ist angegeben, daß N-(p-Chlorphenoxyisobutyryl)-aminoessigsäure den Cholesterinspiegel im Blut senkt.
Es wurde nun eine wertvolle neue, den Fettstoffwechsel fördernde Verbindung gefunden, die bezüglich der Stärke und der Dauer ihrer Wirksamkeit den bekannten Substanzen überlegen ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung p-Chlorphenoxyisobutyryl-glycinamid besitzt die Formel
•»5 CH3
:—CONHCh2CONH2
N=/ j
Diese Verbindung kann in an sich bekannter Weise erhalten werden duich Umsetzung von (1) p-Chlorphenoxy-isobuttersäure oder einem Derivat dieser Säure mit einem reaktionsfähigen Rest anstelle der OH-Gruppe mit (2) Glycinaniid, Glycinalkylester oder einer Verbindung mit einer reaktionsfähigen Gruppe anstelle des Wasscrstoffatoms in der Aminogruppe des Glycinalkylesters.
Gegenstand der Erfindung ist somit ferner das im vorstehenden Patentanspruch 2 gekennzeichnete Verfahren.
In Fällen, in denen keine reaktionsfähige Gruppe vorhanden ist und bei der Reaktion von Glycinamid oder Glycinalkylester mit p-Chlorphenoxy-isobuttersäurc kommen Verfahren in Frage wie die Anwendung von Cyclohexylcarbodiimid, Diäthylphosphorylcyanamid in Dimethylformamid oder die Anwendung von Vilsmeier-Reagens, das erhalten worden ist aus Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid.
Wenn als Verbindung (2) ein niederer Alkylester angewandt wird, wird die erhaltene Verbindung am besten mit Ammoniak in das erfindungsgemäße Amid übergeführt.
Es hat sich gezeigt, daß bei Verwendung eines niederen Alkylesters von Glycin der Glycinmethylester oder Glycinäthylester besonders geeignet ist.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Glycinamidderivat liegt in Form eines geschmacklosen, geruchlosen und kristallinen Pulvers vor und besitzt einen Schmelzpunkt von ca. 168° C.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird als den Fettstoffwechsel forderndes Mittel angewandt. Während p-Chlorphenoxy-isobuttersäureäthylester als Flüssigkeit vorliegt und einen starken Geruch besitzt, so daß zur
Zeit keine anderen Formen als weiche Kapseln zur Verfugung stehen und dadurch spezielle Vorrichtungen und Verfahren erforderlich sind bei der Herstellung von Arzneimitteln, ist die erfindungsgemäße Verbindung ein geschmackloses und geruchloses Pulver. Das heißt, es können alle üblichen pharmazeutischen Formen wie Pulver, Granulate, Tabletten und hartechalige Kapseln hergestellt werden. Außerdem ist kein Überzug oder Zuckermantel erforderlich und dadurch ist die pharmazeutische Anwendung bzw. Herstellung des Arzneimittels wesentlich erleichtert und die Herstellungskosten werden stark verringert und die Anwendbarkeit und Verabreichbarkeit als Arzneimittel sind ausgezeichnet. Außerdem sammelt sich Glycinamid nicht im menschlichen Körper an.
Was die Erniedrigung des Cholesterinspiegels mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindung anbelangt, sind einige nach dem Verfahren von Akira Tensho et al., (Japanese pharmaceutical journal, Seiten 879 bis 885, Band 92, 1972), erhaltene Ergebnisse in Tabelle I angegeben.
10 männlichen Wistar-Ratten in Gruppen, jeweils mit einem Gewicht von 100 g, wurde die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht Die Tiere wurden aufgeteilt in Gruppen, von denen eine ein Vergleichsmittel erhielt, eine andere gar kein Arzneimittel und die dritte Gruppe die erfindungsgemäße Verbindung. Als Vergleichsmittel wurde p-Chlorphenoxy-isobuttersäureäthylester (im folgenden als CPIB bezeichnet) angewandt. Die erfindungsgemäße Verbindung und CPIB wurden jeweils in 1% Carboxymethylcellulose suspendiert und die entstehende Lösung wurde den Ratten in einer Dosis von 25 mg/kg oral verabreicht.
Wie aus dieser Tabelle hervorgeht, ist die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindung erreichte Erniedrigung des Cholesterinspiegels entsprechend oder etwas stärker als die mit Hilfe von CPIB erreichte.
Die Toxizität der erfinduncsgemäßen Verbindung und der bekannten Verbindung CPIB wurden an Mäusen nach dem Verfahren von Litchfield 1L Wilcoxon untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben.
Tabelle II Akute Toxizität (orale Verabreichung an Mäuse)
Tabelle I η Dosis
(mg/kg) 		Körper
gewicht (g)
±SE 		Serum-
Cholesterin
± SE (mg/dl) 		Ernied
rigung %
10
10
10		 25
25		 97,7 ± 1,28
117,1 ±2,17
105,6 ± 2,56		 286,5 ± 44,3
155,2 ± lL-,7
141,8 ± 13,8		 55,4
61,1
Vergleichsgruppe
CPIB
erfindungsgemäße
Verbindung
CPIB 1585 mg/kg
erfindungsgemäße Verbindung 1640 mg/kg
Daraus geht hervor, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung geringer ist als die der bekannten Verbindung CPIB.
Außerdem wurden zur Feststellung des Gehaltes im Blut die beiden Arzneimittel männlichen Ratten oral verabreicht. Dabei wurde die Vergleichsverbindung CPIB und die erfindungsgemäße Verbindungjeweils in 1% Carboxymethylcellulose suspendiert. Jede Lösung (300 mg/kg Körpergewicht; wurde mit der Magensonde verabreicht. Nach einer vorher bestimmten Zeit wurde aus der Aurikularvene Blut entnommen.
Bei der Vergleichsverbindung war der maximale Blutspiegel nach ungefähr 3 Stunden erreicht, aber bei der erfindungsgemäßen Verbindung nach ungefähr 2 Stunden. Aus diesen Ergebnissen geht deutlich hervor, daß die Absorptionsrate der erfindungsgemäßen Verbindung wesentlich günstiger ist, als die bekannter Arzneimittel.
Wie oben gesagt, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung p-Chlorphenoxyisobutyryl-glycinamid verschiedene Eigenschaften, die sie gegenüber anderen bekannten den Fettstoffwechsel fordernden Mitteln, die zur Zeit auf dem Markt sind, überlegen machen und zwar auf allen Gebieten, wie der pharmazeutischen Herstellungsform, den Nebenwirkungen, der Wirksamkeit, der Absorption und der Toxizität. Sie kann daher auf dem Gebiet der entsprechenden Therapie als ausgezeichnet bezeichnet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläuten.
Beispiel 1
1,07 g (0,005 Mol) p-Chlorphenoxy-isobuttersäure wurden in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,505 g Triethylamin zugegeben und das Gemisch in Eiswasser gekühlt. Dann wurde eine Lösung aus 0,54 g (0,005 Mol) Äthylchlorformiat in 21 ml Tetrahydrofuran zu dem oben angegebenen Gemisch zugegeben und nach 30 Minuten langem Rühren des entstehenden Gemisches in Eiswasser wurden 0,77. g Glycinmethylester-hydrochlorid und anschließend 0,505 g Triäthylamin in 2 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren unter Eiswasser-Kühlung und 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestilliert ei und der so erhaltene Rückstand in 25 ml Äthylacetat gelöst, 10 ml Wasser zu der Lösung gegeben und anschlie-
Sä ßend die Äthylacetatschicht mit gesättigter Salzlösung gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsul-
.jü fat das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 30 ml 28%jgem wäßrigem Ammoniak behandelt und die
f'y entstehende Lösung gerührt und einige Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und überschüssiger
Jf Ammoniak abdestilliert. Der Niederschlag wurde abfiltriert; man erhielt 0,81 g p-Chlorphenoxyisobuty-
Λ 5 ryl-glycinamid.
Ά Die Verbindung besaß nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 167 bis 168° C.
';: In den Tabellen ΠΙ bis VI sind die für die Elementaranalyse von C12H15O3 Cl N2, das UV-Spektrum, das
U IR-Spektrum und das NMR-Spektrum erhaltenen Werte angegeben.
la ίο Tabelle m
H N
berechnet 56,14 5,84 10,91
gefunden 55,03 5,68 10,76
Tabelle IV
λπαχ (ΓΠμ) Xmm (ΓΠμ)
UV-Spektrum (Methanol) 225,272,278
Tabelle V
(ppm) (cm"1) 1650 Struktur 2 x (H3)
J = 6,5 —CH2
NMR-Spektrum 1,46
(DMS-A) 378o		 O
I 		Phenyl
1690, — C—NH — CONH
1155 — O —
IR-Spektrum (KBr) 7,23
8,14 Art des
Signals		 Chemische Struktur
Tabelle VI S
d		 6H,
2H,
m 4H,
t IH,

Claims (1)

Patentansprüche:
1. p-Chlorphenoxyisobutyryl-glycinamid der Formel
CH3
Cl-<f \—O — C-CONHCh2CONH2
ί
ίο 3
DE19762622977 1976-05-21 1976-05-21 p-Chlorphenoxyisobutyryl-glycinamid, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltendes, den Fettstoffwechsel förderndes Mittel Expired DE2622977C2 (de)

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