DE951567C - Verfahren zur Herstellung von Antibiotikappantothenaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Antibiotikapantothenaten Die Erfindung betrifft die Entgiftung der bisher bekannten Streptomycine. Unter dem Ausdruck 5 Streptomycine « sind dabei im Sinne der vorliegenden Erfindung nicht nur Streptomycin, Dihydrostreptomycin und deren Salze, wie Sulfate, sondern auch die Mischungen von Streptomycin mit z. B. Penicillinverbindungen, wie Procainpenicillin, zu verstehen.
• Die Streptomycine besitzen bekanntlich eine Reihe von Nebenwirkungen, welche ihre praktische Verwendung behindern. Besonders sind Störungen des Hörvermögens und des Gleichgewichts, Ohrensausen und Neigungen zum Erbrechen als Auswirkungen einer Schädigung des Nervus cochlearis bzw. des Nervus vestibularis bekannt und vom Arzt gefürchtet.
• Obwohl bereits seit langer Zeit nach einer wirksamen Beseitigung dieser unerwünschten Nebenwirkungen gesucht wird, ist dieses Ziel bisher nicht erreicht worden.
• Es wurde nun gefunden, daß die Pantothensäure und ihre Derivate, wie Pantothensäureester, die Nebenwirkungen der Streptomycine in überraschender Weise beheben, so daß sich damit neue Möglichkeiten der Streptomycintherapie ergeben.
• Die praktische Durchführung der neuen Erfindung beruht darauf, daß eine Streptomycinverbindung mit einer Verbindung der Pantothensäurereihe chemisch umgesetzt, zweckmäßig in wSalz übergeführt wird.
• Die erhaltenen neuen Produkte sind nicht nur gut haltbar, sondern können auch leicht in injizierbare Lösungen übergeführt werden.
• Während beim Streptomycinsulfat bereits eine Dosis von i8 mg 50 0/o der eingesetzten Mäuse in 2 bis höchstens 6 Stunden tötet, wird diese toxische Wirkung mit pantothensaurem Streptomycin erst beim Vielfachen dieser Dosis, nämlich bei 70 mg, erreicht. An der Katze kann man mit Dosen von 200 mg Streptomycinsulfat je Kilogramm Körpergewicht schon nach I2 bis I5 Tagen schwerste Gleichgewichtsstörungen und Erbrechen sowie toxische Allgemeinerscheinungen hervorrufen, während die gleiche Dosis von Streptomycinpantothenat keinerlei Vergiftungserscheinungen zeigt.
• Die Herstellung der Salze gemäß der Erfindung wird z. B. derart durchgeführt, daß man ein Salz des Streptomycins, wie Streptomycinsulfat, mit einem Salz der Pantothensäure, wie dem Calciumsalz, in wäßriger Lösung umsetzt. Man kann auch derart verfahren, daß man die. Reaktion in Wasser durchführt und das Calciumsulfat mit Methanol ausfällt. Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln durchgeführt werden.
• Therapeutisch wertvolle Mischungen, die außer Streptomycin und Pantothensäure noch andere Bestandteile, wie Penicillinverbindungen, z. B. Procainpenicillin oder Oxyprocainpenicillin, enthalten, lassen sich derart herstellen, daß man zweckmäßig zunächst das pantothensaure Salz des Streptomycins herstellt und das erhaltene Salz dann mit den anderen Bestandteilen mischt.
• Wenn man die Verbindungen der Streptomycin-und der Pantothensäurereihe in anderer Weise als durch Salzbildung miteinander umsetzen will, kann dies nach an sich bekannten Verfahrensmethoden geschehen. Es ist auch nicht in allen Fällen notwendig, die neuen Produkte, z. B. die pantothensauren Salze der Streptomycine, vorzubilden. Man kann vielmehr auch Gemische aus Streptomycin- und Pantothensäureverbindungen verwenden, sofern diese vor ihrer praktischen Anwendung mindestens teilweise während des Lösungsvorganges in die neuen Produkte, z. B. die pantothensauren Salze der Streptomycine, übergehen.
• Für viele Zwecke ist es erwünscht, den Streptomycinbestandteil in Form einer möglichst einfachen Verbindung, z. B. als Sulfat, in den Handel zu bringen.
• Wenn man daher also das Streptomycin als Streptomycinsulfat z. B. mit dem Calciumsalz der Pantothensäure mischt, kann man dieses gut haltbare Präparat als trockenes Pulver in den Handel bringen und erhält dann trotzdem bei seiner Auflösung in Wasser für die Herstellung von injizierbaren Lösungen zumindestens te-lweise eine Vereinigung zum pantothensauren Streptomycin.
• Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert.
• Beispiel I Eine Lösung von 14,56 g Streptomycinsulfat in 30 ccm Wasser wird mit einer wäßrigen Lösung von I4,22 g Calciumpantothenat versetzt. Die klare. Lösung läßt man über Nacht im Eisschrank stehen, filtriert dann vom Calciumsulfat ab und dampft das klare Filtrat im Vakuum bei o° ein. Man erhält das Streptomycinpantothenat in fast quantitativer Ausbeute als weiße kristalline Masse, die in Wasser sehr leicht, in den üblichen neutral reagierenden organischen Lösung mitteln hingegen sehr schwer löslich ist. Das neue Salz zersetzt sich zwischen I30 und 1400. Die Analyse ergab folgende Werte: C H N Berechnet 46,6I O/o 7,28 0/, 11,310/0 Gefunden 46,57% $7,19% 11,42% Die Salzbildung wurde durch folgende Versuche bestätigt: Das erhaltene Produkt wurde in Methanol gelöst und dann wieder mit Aceton ausgefällt. Dieses Umfällen wurde mehrmals wiederholt und jedesmal das ausgefallene Produkt analysiert. Dabei ergaben sich folgende Werte: C H N Ausgangsmaterial .................... 46,51% 7,20% 11,35% nach einmaligem Umfällen 46,5901, 7,22% 11,160/0 nach zweimaligem Umfällen 46,470/0 7,200/0 II23°/o nach dreimaligem Umfällen 46,57% 7I50/o II470/o Bei einem Gemisch hätte eine Auftrennung der Komponenten eintreten müssen. Die innerhalb der Fehlergrenzen übereinstimmenden Werte sind ein Beweis dafür, daß eine Salzbildung erfolgt ist.
• Beispiel 2 Man verfährt wie im Beispiel I unter Verwendung von 14,6.g Dihydrostreptomycinsulfat und 14,22 g Calciumpantothenat. Die Ausbeute beträgt etwa 86 0/, der Theorie. Das Salz zersetzt sich zwischen I30 und 1400. Es ist in Wasser sehr gut, in organischen neutralen Lösungsmitteln schwer löslich. Die Analyse ergab folgende Werte: C H N Berechnet 46,48% 7,42% 411,28% Gefunden 46,38% 7,22% 11,35% Beispiel 3 Zu einer innigen Mischung von Streptomycinsulfat und Dihydrostreptomycinsulfat, die je 0,5 g Streptomycin- und Dihydrostreptomycinbase entsprechen, und 0,25 g Calciumpantothenat gibt man 2,5 ccm Wasser und schüttelt einige Zeit gut durch, wonach die Umsetzung beendet ist.
• Beispiel 4 70 mg Penicillin-G-Natrium, 400 mg Procainpenicillin, die 500 mg Dihydrostreptomycinbase entsFrechende Menge Dihydrostreptomycinsulfat und 200 mg Calciumpantothenat werden innig gemischt und mit 2,5 ccm Wasser versetzt. Nach einigem kräftigem Durchschütteln ist die Umsetzung des Dihydrostreptomycinsulfats mit dem Calciumpantothenat beendet.
• Beispiel 5 400 mg Oxyprocainpenicillin, 1,3 g Dihydrostreptomycinsulfat und 500 mg Calciumpantothenat werden gut gemischt und sodann 3 ccm Wasser zugefügt. Die Suspension wird einige Zeit geschüttelt, wonach die Umsetzung des Dihydrostreptomycinsulfats mit dem Calciumpantothenat beendet ist Beispiel 6 I2,8 g Streptomycinsulfatwerdenmit I2,6 g Natriumpantothenat in einem sterilen Behälter mechanisch .verrieben, wobei die Luftfeuchtigkeit der Umgebung 80 % nicht übersteigen soll. Durch die Hygroskopizität des Ausgangsgemisches wird genügend Wasser angezogen, um eine Reaktion eintreten zu lassen. Durch das mechanische Reiben wird diese geringe Wassermenge gleichmäßig in dem Reaktionsgemisch verteilt, wodurch die Reaktion vollständig wird. Das erhaltene Produkt zeigt keine nennenswerten hygroskopischen Eigenschaften, d. h., es ist von dem Ausgangsgemisch unterschiedlich.
• Beispiel 7 300 g pantothensaures Calcium werden in 600 ccm Wasser gelöst und mit einer Lösung von 306 g Streptomycinsulfat in 600 ccm Wasser versetzt. Man erwärmt auf 30° und gibt unter Umrühren allmählich 2,41 Methanol zu. Nach 2 bis 4 Stunden hat sich das bei der Reaktion gebildete Calciumsulfat abgesetzt. Die Lösung wird steril filtriert, der Rückstand mit 250 ccm Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum bei Temperaturen unter 30° zur Trockne eingedampft.
• Ausbeute: 96% der Theorie.
• Das Salz ist in Wasser und Alkohol leicht löslich, in Aceton und Äther dagegen unlöslich.
• Analyse: C H N Berechnet 46,61% 7,28% 11,31% Gefunden 46,51% 7,20% 11,35% Beispiel 8 Man verfährt wie im Beispiel 7, jedoch unter Anwendung von 307 g Dihydrostreptomycinsulfat.
• Beispiel g 3 g Pantothensäure werden in 10 ccm Methanol gelöst und zu einer Suspension von 2,45 g Streptomycin (freie Base) in 20 ccm Methanol gegeben. Man erwärmt unter Rühren, wobei man eine klare Lösung erhält.
• Nach dem Erkalten wird aus dieser Lösung durch Zusatz von absolutem Aceton das pantothensaure Salz des Streptomycins gefällt. Es zersetzt sich bei I30 bis I40° und zeigt die Eigenschaften der nach den Beispielen I und 7 erhaltenen Präparate.
• Analyse: C H N Berechnet 46,61% 7,28% 11,31% Gefunden 46,45% 7,10% 11,47% Beispiel 10 Zu einer Lösung von 3 g pantothensaurem Natrium in 25 ccm Methanol gibt man eine Suspension von 3,06 g Streptomycinsulfat in 25 ccm Methanol. Nach einigem Erwärmen unter Rühren filtriert man das Natriumsulfat ab und fällt aus dem Filtrat mit absolutem Aceton das pantothensaure Streptomycin aus.
• Beispiel II Man suspendiert 3 g Calciumpantothenat und 3,06 g Streptomycinsulfat in 50 ccm Methanol und erwärmt diese Suspension unter Rühren für einige Zeit. Nach dem Erkalten filtriert man das Calciumsulfat ab. Aus dem Filtrat kann man mit Aceton das Streptomycinpantothenat ausfällen, oder man dampft das Filtrat im Vakuum bei Temperaturen unter 30° ein.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Antibiotikapantothenaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Streptomycine mit Pantothensäure oder deren Derivaten in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels in bekannter Weise umsetzt.