DEC0009006MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 10. März 1954 Bekanntgemacht am 9. Mai 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
Die Erfindung betrifft die Entgiftung der bisher bekannten Streptomycine. Unter dem Ausdruck
»Streptomycine« sind dabei im Sinne der vorliegenden Erfindung nicht nur Streptomycin, Dihydrostreptomycin
und deren Salze, wie Sulfate, sondern auch die Mischungen von Streptomycin mit z. B. Penicillinverbindungen,
wie Procainpenicillin, zu verstehen.
Die Streptomycine besitzen bekanntlich eine Reihe von Nebenwirkungen, welche ihre praktische Verwendung
behindern. Besonders sind Störungen des ■Hörvermögens und des Gleichgewichts, Ohrensausen
und Neigungen zum Erbrechen als Auswirkungen einer Schädigung des Nervus cochlearis bzw. des
Nervus vestibularis bekannt und vom Arzt gefürchtet. Obwohl bereits seit langer Zeit nach einer wirksamen
Beseitigung dieser unerwünschten Nebenwirkungen gesucht wird, ist dieses Ziel bisher nicht erreicht
worden.
Es wurde nun gefunden, daß die Pantothensäure und ihre Derivate, wie Pantothensäureester, die Neben-Wirkungen
der Streptomycine in überraschender Weise beheben, so daß sich damit neue Möglichkeiten der
Streptomycintherapie ergeben.
Die praktische Durchführung der neuen Erfindung beruht darauf, daß eine Streptomycinverbindung mit
einer Verbindung der Pantothensäurereihe chemisch umgesetzt, zweckmäßig in ein Salz übergeführt wird.
Die erhaltenen neuen Produkte sind nicht nur gut haltbar, sondern können auch leicht in injizierbare
Lösungen übergeführt werden.
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C 9006 IVb/12 ο
Während beim Streptomycinsulfat bereits eine Dosis von 18 mg 50 % der eingesetzten Mäuse in 2 bis
höchstens 6 Stunden tötet, wird diese toxische Wirkung mit pantothensaurem Streptomycin erst beim Vielfachen
dieser Dosis, nämlich bei 70 mg, erreicht. An der Katze kann man 'mit Dosen von 200 mg Streptomycinsulfat
je Kilogramm Körpergewicht schon nach 12 bis 15 Tagen schwerste Gleichgewichtsstörungen
und Erbrechen sowie toxische Allgemeinerscheinungen hervorrufen, während die gleiche Dosis von Streptomycinpantothenat
keinerlei Vergiftungserscheinungen zeigt.
Die Herstellung der Salze gemäß der Erfindung wird z.B. derart durchgeführt, daß man ein Salz des
Streptomycins, wie Streptomycinsulfat, mit einem Salz der Pantothensäure, wie dem Calciumsalz, in
wäßriger Lösung umsetzt,, Man. kann auch derart verr
fahren, daß man die Reaktion in Wasser durchführt und das Calciumsulfat mit Methanol ausfällt. Die
Reaktion kann aber auch in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln
durchgeführt werden.
Therapeutisch wertvolle Mischungen, die außer Streptomycin und Pantothensäure noch andere Bestandteile,
wie Penicillinverbindungen, z. B. Procainpenicillin oder Oxyprocainpenicillin, enthalten, lassen
sich derart herstellen, daß man zweckmäßig zunächst das pantothensäure Salz des Streptomycins herstellt
und das erhaltene Salz dann mit den anderen Bestandteilen mischt.
Wenn man die Verbindungen der Streptomycin- und der Pantothensäurereihe in anderer Weise als
durch Salzbildung miteinander umsetzen will, kann dies nach an sich bekannten V.erfahrensmethoden
geschehen. Es ist auch nicht in allen Fällen notwendig, die neuen Produkte, z. B. die pantothensauren Salze
der Streptomycine, vorzubilden. Man kann vielmehr auch Gemische aus Streptomycin- und Pantothensäureverbindungen
verwenden, sofern diese vor ihrer praktischen Anwendung mindestens teilweise während
des Lösungsvorganges in die neuen Produkte, z. B. die pantothensauren Salze der Streptomycine, übergehen.
Für viele Zwecke ist es erwünscht, den Streptomycinbestandteil in Form einer möglichst einfachen Verbindung,
ζ. B. als Sulfat, in den Handel zu bringen. Wenn man daher also das Streptomycin als Streptomycinsulfat
z. B. mit dem Calciumsalz der Pantothensäure mischt, kann man dieses gut haltbare Präparat
als trockenes Pulver in den Handel bringen und erhält dann trotzdem bei seiner Auflösung in Wasser für die
Herstellung von injizierbaren Lösungen zumindestens teilweise eine. Vereinigung zum pantothensauren
Streptomycin.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen
erläutert. .
Eine Lösung von 14,56 g Streptomycinsulfat in
30 ecm Wasser wird mit einer wäßrigen Lösung von 14,22 g Calciumpantothenat versetzt. Die klare Lösung
läßt man über Nacht im Eisschrank stehen, filtriert dann vom Calciumsulfat ab und dampft das klare
Filtrat im Vakuum bei o° ein. Man erhält das Streptomyeinpantothenat
in fast quantitativer Ausbeute als weiße kristalline Masse, die in Wasser sehr leicht, in'
den üblichen neutral reagierenden organischen Lösungsmitteln hingegen sehr schwer löslich ist. Das neue Salz
zersetzt sich zwischen 130 und 1400. Die Analyse ergab
folgende Werte:
C H N
Berechnet 46,61% 7,28% 11,31 °/0
Gefunden 46,57 % 7,190Z6 11,42 %
Die Salzbildung wurde durch folgende Versuche bestätigt:
Das erhaltene Produkt wurde in Methanol gelöst und dann wieder mit Aceton ausgefällt. Dieses Umfallen
wurde mehrmals wiederholt und jedesmal das ausgefallene Produkt analysiert.. Dabei ergaben sich
folgende Werte :■ I .'■ . .
C HN
Ausgangsmaterial 46,51 °/o 7>2O% ττ>35 %
nach einmaligem Umfallen 46,590Z0 7.22% 11,16%
nach zweimaligem Umfallen 46,47% 7,20% 11,23% nach dreimaligem Umfallen 46,57% 7,15% 11,47%
Bei einem Gemisch hätte eine Auftrennung der Komponenten eintreten müssen. Die innerhalb der
Fehlergrenzen übereinstimmenden Werte sind ein Beweis dafür, daß eine Salzbildung erfolgt ist.
Man verfährt wie im Beispiel 1 unter Verwendung
Von 14,6 g Dihydrostreptomycinsulfat und 14,22 g
Calciumpantothenat. Die Ausbeute beträgt etwa 86 % der Theorie. Das Salz zersetzt sich zwischen 130 und
140°..Es ist in · Wasser sehr gut, in organischen neutralen
Lösungsmitteln schwer löslich. Die Analyse ergab folgende Werte:
C HN
Berechnet 46,48% 7,42% 11,28%
Gefunden 46,38 % 7,22% n,35%
Zu einer innigen Mischung von Streptomycinsulfat und Dihydrostreptomycinsulfat, die je 0,5 g Streptomycinund
Dihydrostreptomycinbase entsprechen, und 0,25 g Calciumpantothenat gibt man 2,5 ecm
Wasser und schüttelt einige Zeit gut durch, wonach no die Umsetzung beendet ist.
70 mg Penicillin-G-Natrium, 400 mg Procainpenicillin,
die 500 mg Dihydrostreptomycinbase entsprechende Menge Dihydrostreptomycinsulfat und
200 mg Calciumpantothenat werden innig gemischt und mit 2,5 ecm Wasser versetzt. Nach einigem
kräftigem Durchschütteln ist die Umsetzung des Dihydrostreptomycinsulfats mit dem Calciumpantothenat
beendet., , .
400 mg Oxyprocainpenicillin, 1,3 g Dihydrostreptomycinsulfat
und 500 mg Calciumpantothenat werden gut gemischt und sodann 3 ecm Wasser zugefügt. Die
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Suspension wird einige Zeit geschüttelt, wonach die Umsetzung des Dihydrostreptomycinsulfats mit dem
Calciumpantothenat beendet ist.
12,8 g Streptomycinsulfatwerdenmit 12,6 g Natriumpantothenat
in einem sterilen Behälter mechanisch verrieben, wobei die Luftfeuchtigkeit der Umgebung
8o °/o nicht übersteigen soll. Durch die Hygroskopizität des Ausgangsgemisches wird genügend
Wasser angezogen, Um eine Reaktion eintreten zu lassen. Durch das mechanische Reiben wird diese
geringe Wassermenge gleichmäßig in dem Reaktionsgemisch verteilt, wodurch die Reaktion vollständig
wird. Das erhaltene Produkt zeigt keine nennenswerten hygroskopischen Eigenschaften, d.h., es ist von
dem Ausgangsgemisch unterschiedlich.
300 g pantothensaures Calcium werden in 600 ecm Wasser gelöst und mit einer Lösung von 306 g Streptomycinsulfat
in 600 ecm Wasser versetzt. Man erwärmt auf 300 und gibt unter Umrühren allmählich 2,41
Methanol zu. Nach 2 bis 4 Stunden hat sich das bei der Reaktion gebildete Calciumsulfat abgesetzt. Die
Lösung wird steril filtriert, der Rückstand mit 250 ecm Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum bei
Temperaturen unter 300 zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 96% der Theorie.
Das Salz ist in Wasser und Alkohol leicht löslich, in Aceton Und Äther dagegen unlöslich.
Analyse:
Berechnet
Gefunden
Berechnet
Gefunden
46-61%
7,28 7o
7.20%
7.20%
Man verfährt wie im Beispiely, jedoch unter Anwendung
von 307 g Dihydrostreptomycinsulfat.
3 g Pantothensäure werden in 10 ecm Methanol gelöst
und zu einer Suspension von 2,45 g Streptomycin (freie Base) in 20 ecm Methanol gegeben. Man erwärmt
unter Rühren, wobei man eine klare Lösung erhält. Nach dem Erkalten wird aus dieser Lösung durch
Zusatz von absolutem Aceton das pantothensäure Salz des Streptomycins gefällt. Es zersetzt sich bei
130 bis 1400 und zeigt die Eigenschaften der nach den
Beispielen 1 und 7 erhaltenen Präparate.
| Analyse: | C | H | II | N |
| Berechnet | 46,61 % | 7.28% | II | .31% |
| Gefunden | 46,45 7ο | 7.io% | .47% | |
| Beispiel | 10 | |||
Zu einer Lösung von 3 g pantothensaurem Natrium in 25 ecm Methanol gibt man eine Suspension von
3,06 g Streptomycinsulfat in 25 ecm Methanol. Nach einigem Erwärmen unter Rühren filtriert man das
Natriumsulfat ab und fällt aus dem Filtrat mit absolutem Aceton das pantothensäure Streptomycin aus.
Man suspendiert 3 g Calciumpantothenat und 3,06 g Streptomycinsulfat in 50 ecm Methanol und erwärmt
diese Suspension unter Rühren für einige Zeit. Nach dem Erkalten filtriert man das Calciumsulfat ab. Aus
dem Filtrat kann man mit Aceton das Streptomycinpantothenat ausfällen, oder man dampft das Filtrat
im Vakuum bei Temperaturen unter 300 ein.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von Antibiotikapanto-• thenaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Streptomycine mit Pantothensäure oder" deren Derivaten in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels in bekannter Weise umsetzt.609514/508 5.56
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