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Publication number: DEC0009006MA
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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 10. März 1954 Bekanntgemacht am 9. Mai 1956Registration date: March 10, 1954. Advertised on May 9, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Die Erfindung betrifft die Entgiftung der bisher bekannten Streptomycine. Unter dem Ausdruck »Streptomycine« sind dabei im Sinne der vorliegenden Erfindung nicht nur Streptomycin, Dihydrostreptomycin und deren Salze, wie Sulfate, sondern auch die Mischungen von Streptomycin mit z. B. Penicillinverbindungen, wie Procainpenicillin, zu verstehen.The invention relates to the detoxification of the previously known streptomycins. Under the expression In the context of the present invention, “streptomycins” are not just streptomycin and dihydrostreptomycin and their salts, such as sulfates, but also the mixtures of streptomycin with z. B. penicillin compounds, like procaine penicillin, to understand.

Die Streptomycine besitzen bekanntlich eine Reihe von Nebenwirkungen, welche ihre praktische Verwendung behindern. Besonders sind Störungen des ■Hörvermögens und des Gleichgewichts, Ohrensausen und Neigungen zum Erbrechen als Auswirkungen einer Schädigung des Nervus cochlearis bzw. des Nervus vestibularis bekannt und vom Arzt gefürchtet. Obwohl bereits seit langer Zeit nach einer wirksamen Beseitigung dieser unerwünschten Nebenwirkungen gesucht wird, ist dieses Ziel bisher nicht erreicht worden.The streptomycins are known to have a number of side effects which make their practical use hinder. Disorders of hearing ■ and balance, ringing in the ears are particular and tendencies to vomit as effects of damage to the cochlear nerve or the Vestibular nerve known and feared by doctors. Although it has been looking for an effective for a long time If elimination of these undesirable side effects is sought, this goal has not yet been achieved been.

Es wurde nun gefunden, daß die Pantothensäure und ihre Derivate, wie Pantothensäureester, die Neben-Wirkungen der Streptomycine in überraschender Weise beheben, so daß sich damit neue Möglichkeiten der Streptomycintherapie ergeben.It has now been found that pantothenic acid and its derivatives, such as pantothenic acid esters, have the side effects fix the streptomycins in a surprising way, so that there are new possibilities of Streptomycin therapy.

Die praktische Durchführung der neuen Erfindung beruht darauf, daß eine Streptomycinverbindung mit einer Verbindung der Pantothensäurereihe chemisch umgesetzt, zweckmäßig in ein Salz übergeführt wird. Die erhaltenen neuen Produkte sind nicht nur gut haltbar, sondern können auch leicht in injizierbare Lösungen übergeführt werden.The practice of the new invention is based on the fact that a streptomycin compound with a compound of the pantothenic acid series is chemically reacted, expediently converted into a salt. The new products obtained are not only long-lasting, but can also be easily injected into Solutions are transferred.

609 514/508609 514/508

C 9006 IVb/12 οC 9006 IVb / 12 ο

Während beim Streptomycinsulfat bereits eine Dosis von 18 mg 50 % der eingesetzten Mäuse in 2 bis höchstens 6 Stunden tötet, wird diese toxische Wirkung mit pantothensaurem Streptomycin erst beim Vielfachen dieser Dosis, nämlich bei 70 mg, erreicht. An der Katze kann man 'mit Dosen von 200 mg Streptomycinsulfat je Kilogramm Körpergewicht schon nach 12 bis 15 Tagen schwerste Gleichgewichtsstörungen und Erbrechen sowie toxische Allgemeinerscheinungen hervorrufen, während die gleiche Dosis von Streptomycinpantothenat keinerlei Vergiftungserscheinungen zeigt.While with streptomycin sulfate already a dose of 18 mg 50% of the mice used in 2 to Kills a maximum of 6 hours, this toxic effect with pantothenic acid streptomycin is only multiplied reached this dose, namely at 70 mg. On cats you can use doses of 200 mg streptomycin sulfate per kilogram of body weight, severe imbalance disorders after only 12 to 15 days and induce vomiting and general toxic symptoms while using the same dose of streptomycin pantothenate shows no signs of intoxication.

Die Herstellung der Salze gemäß der Erfindung wird z.B. derart durchgeführt, daß man ein Salz des Streptomycins, wie Streptomycinsulfat, mit einem Salz der Pantothensäure, wie dem Calciumsalz, in wäßriger Lösung umsetzt,, Man. kann auch derart verr fahren, daß man die Reaktion in Wasser durchführt und das Calciumsulfat mit Methanol ausfällt. Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln oder Suspensionsmitteln durchgeführt werden.The preparation of the salts according to the invention is carried out, for example, by using a salt of Streptomycins, such as streptomycin sulfate, with a salt of pantothenic acid, such as the calcium salt, in aqueous solution reacts ,, Man. can also be verr drive that the reaction is carried out in water and the calcium sulfate precipitates with methanol. the However, the reaction can also take place in the presence of organic solvents or suspending agents be performed.

Therapeutisch wertvolle Mischungen, die außer Streptomycin und Pantothensäure noch andere Bestandteile, wie Penicillinverbindungen, z. B. Procainpenicillin oder Oxyprocainpenicillin, enthalten, lassen sich derart herstellen, daß man zweckmäßig zunächst das pantothensäure Salz des Streptomycins herstellt und das erhaltene Salz dann mit den anderen Bestandteilen mischt.Therapeutically valuable mixtures which, in addition to streptomycin and pantothenic acid, contain other components, such as penicillin compounds, e.g. B. procainpenicillin or oxyprocainpenicillin contain, leave can be prepared in such a way that it is expedient to first prepare the pantothenic acid salt of streptomycin and then mixing the obtained salt with the other ingredients.

Wenn man die Verbindungen der Streptomycin- und der Pantothensäurereihe in anderer Weise als durch Salzbildung miteinander umsetzen will, kann dies nach an sich bekannten V.erfahrensmethoden geschehen. Es ist auch nicht in allen Fällen notwendig, die neuen Produkte, z. B. die pantothensauren Salze der Streptomycine, vorzubilden. Man kann vielmehr auch Gemische aus Streptomycin- und Pantothensäureverbindungen verwenden, sofern diese vor ihrer praktischen Anwendung mindestens teilweise während des Lösungsvorganges in die neuen Produkte, z. B. die pantothensauren Salze der Streptomycine, übergehen. Für viele Zwecke ist es erwünscht, den Streptomycinbestandteil in Form einer möglichst einfachen Verbindung, ζ. B. als Sulfat, in den Handel zu bringen. Wenn man daher also das Streptomycin als Streptomycinsulfat z. B. mit dem Calciumsalz der Pantothensäure mischt, kann man dieses gut haltbare Präparat als trockenes Pulver in den Handel bringen und erhält dann trotzdem bei seiner Auflösung in Wasser für die Herstellung von injizierbaren Lösungen zumindestens teilweise eine. Vereinigung zum pantothensauren Streptomycin.If one uses the compounds of the streptomycin and pantothenic acid series in a way other than wants to react with each other by salt formation, this can be done according to V. method methods known per se happen. It is also not necessary in all cases to use the new products, e.g. B. the pantothenic salts the streptomycins. Rather, mixtures of streptomycin and pantothenic acid compounds can also be used use, provided that they are at least partially during prior to their practical application the solution process in the new products, z. B. the pantothenic acid salts of streptomycins, pass over. For many purposes it is desirable to have the streptomycin component in the form of a compound that is as simple as possible, ζ. B. as sulfate, to bring on the market. So if you consider the streptomycin as streptomycin sulfate z. B. mixed with the calcium salt of pantothenic acid, you can use this well-preserved preparation Bring it on the market as a dry powder and still receive it when it is dissolved in water for the Manufacture of injectable solutions at least partially one. Association for pantothensic acid Streptomycin.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden BeispielenThe invention is illustrated in the following examples

erläutert. .explained. .

example 1

Eine Lösung von 14,56 g Streptomycinsulfat in 30 ecm Wasser wird mit einer wäßrigen Lösung von 14,22 g Calciumpantothenat versetzt. Die klare Lösung läßt man über Nacht im Eisschrank stehen, filtriert dann vom Calciumsulfat ab und dampft das klare Filtrat im Vakuum bei o° ein. Man erhält das Streptomyeinpantothenat in fast quantitativer Ausbeute als weiße kristalline Masse, die in Wasser sehr leicht, in' den üblichen neutral reagierenden organischen Lösungsmitteln hingegen sehr schwer löslich ist. Das neue Salz zersetzt sich zwischen 130 und 140⁰. Die Analyse ergab folgende Werte:A solution of 14.56 g of streptomycin sulfate in 30 ecm of water is mixed with an aqueous solution of 14.22 g of calcium pantothenate. The clear solution is left to stand overnight in the refrigerator, the calcium sulfate is then filtered off and the clear filtrate is evaporated in vacuo at 0 °. The streptomyein pantothenate is obtained in almost quantitative yield as a white crystalline mass which is very easily soluble in water, but very sparingly soluble in the usual neutral organic solvents. The new salt decomposes between 130 and 140 ⁰ . The analysis resulted in the following values:

C H NC H N

Berechnet 46,61% 7,28% 11,31 °/₀ Calculated 46.61% 7.28% 11.31 ° / ₀

Gefunden 46,57 % 7,19⁰Z₆ 11,42 %Found 46.57% 7.19 ⁰ Z ₆ 11.42%

Die Salzbildung wurde durch folgende Versuche bestätigt:The salt formation was confirmed by the following tests:

Das erhaltene Produkt wurde in Methanol gelöst und dann wieder mit Aceton ausgefällt. Dieses Umfallen wurde mehrmals wiederholt und jedesmal das ausgefallene Produkt analysiert.. Dabei ergaben sich folgende Werte :■ I .'■ . .The product obtained was dissolved in methanol and then reprecipitated with acetone. This falling over was repeated several times and the precipitated product was analyzed each time the following values: ■ I. '■. .

C HNC HN

Ausgangsmaterial 46,51 °/o 7>^2O% ^ττ>35 %Starting material 46.51% ^{7> 2O} ^{% ττ} > 35 %

nach einmaligem Umfallen 46,59⁰Z₀ 7.22% 11,16% nach zweimaligem Umfallen 46,47% 7,20% 11,23% nach dreimaligem Umfallen 46,57% 7,15% 11,47%after falling over once 46.59 ⁰ Z ₀ 7.22% 11.16% after falling over twice 46.47% 7.20% 11.23% after falling over three times 46.57% 7.15% 11.47%

Bei einem Gemisch hätte eine Auftrennung der Komponenten eintreten müssen. Die innerhalb der Fehlergrenzen übereinstimmenden Werte sind ein Beweis dafür, daß eine Salzbildung erfolgt ist.In the case of a mixture, the components should have separated. Those within the Values that match the error limits are evidence that salt formation has occurred.

Example 2

Man verfährt wie im Beispiel 1 unter Verwendung Von 14,6 g Dihydrostreptomycinsulfat und 14,22 g Calciumpantothenat. Die Ausbeute beträgt etwa 86 % der Theorie. Das Salz zersetzt sich zwischen 130 und 140°..Es ist in · Wasser sehr gut, in organischen neutralen Lösungsmitteln schwer löslich. Die Analyse ergab folgende Werte:The procedure is as in Example 1 using Of 14.6 g of dihydrostreptomycin sulfate and 14.22 g Calcium pantothenate. The yield is about 86% of theory. The salt decomposes between 130 and 140 ° ..It is very good in · water, in organic neutral Solvents poorly soluble. The analysis resulted in the following values:

C HNC HN

Berechnet 46,48% 7,42% 11,28%Calculated 46.48% 7.42% 11.28%

Gefunden 46,38 % 7,22% n,35%Found 46.38% 7.22% n, 35%

Example 3

Zu einer innigen Mischung von Streptomycinsulfat und Dihydrostreptomycinsulfat, die je 0,5 g Streptomycinund Dihydrostreptomycinbase entsprechen, und 0,25 g Calciumpantothenat gibt man 2,5 ecm Wasser und schüttelt einige Zeit gut durch, wonach no die Umsetzung beendet ist.For an intimate mixture of streptomycin sulfate and dihydrostreptomycin sulfate, each containing 0.5 g of streptomycin and Dihydrostreptomycin base correspond, and 0.25 g calcium pantothenate is given 2.5 ecm Water and shake well for a while, after which the reaction has ended.

Example 4

70 mg Penicillin-G-Natrium, 400 mg Procainpenicillin, die 500 mg Dihydrostreptomycinbase entsprechende Menge Dihydrostreptomycinsulfat und 200 mg Calciumpantothenat werden innig gemischt und mit 2,5 ecm Wasser versetzt. Nach einigem kräftigem Durchschütteln ist die Umsetzung des Dihydrostreptomycinsulfats mit dem Calciumpantothenat beendet., , .70 mg penicillin G sodium, 400 mg procaine penicillin, the amount of dihydrostreptomycin sulfate corresponding to 500 mg of dihydrostreptomycin base and 200 mg of calcium pantothenate are mixed intimately and 2.5 ecm of water are added. After some vigorous shaking is the conversion of the dihydrostreptomycin sulfate with the calcium pantothenate completed., , .

Example 5 "

400 mg Oxyprocainpenicillin, 1,3 g Dihydrostreptomycinsulfat und 500 mg Calciumpantothenat werden gut gemischt und sodann 3 ecm Wasser zugefügt. Die400 mg oxyprocainepenicillin, 1.3 g dihydrostreptomycin sulfate and 500 mg calcium pantothenate are mixed well and then 3 ecm of water are added. the

609,514/508609,514 / 508

C 9006 IVb/12 οC 9006 IVb / 12 ο

Suspension wird einige Zeit geschüttelt, wonach die Umsetzung des Dihydrostreptomycinsulfats mit dem Calciumpantothenat beendet ist.The suspension is shaken for some time, after which the reaction of the dihydrostreptomycin sulfate with the Calcium pantothenate has ended.

Example 6

12,8 g Streptomycinsulfatwerdenmit 12,6 g Natriumpantothenat in einem sterilen Behälter mechanisch verrieben, wobei die Luftfeuchtigkeit der Umgebung 8o °/o nicht übersteigen soll. Durch die Hygroskopizität des Ausgangsgemisches wird genügend Wasser angezogen, Um eine Reaktion eintreten zu lassen. Durch das mechanische Reiben wird diese geringe Wassermenge gleichmäßig in dem Reaktionsgemisch verteilt, wodurch die Reaktion vollständig wird. Das erhaltene Produkt zeigt keine nennenswerten hygroskopischen Eigenschaften, d.h., es ist von dem Ausgangsgemisch unterschiedlich.12.8 g of streptomycin sulfate are added with 12.6 g of sodium pantothenate mechanically rubbed in a sterile container, the humidity of the environment Should not exceed 80 ° / o. The hygroscopicity of the starting mixture makes it sufficient Attracted to water to cause a reaction to occur. Mechanical rubbing makes this small amount of water evenly distributed in the reaction mixture, making the reaction complete will. The product obtained shows no noteworthy hygroscopic properties, i.e. it is of different from the starting mixture.

Example 7

300 g pantothensaures Calcium werden in 600 ecm Wasser gelöst und mit einer Lösung von 306 g Streptomycinsulfat in 600 ecm Wasser versetzt. Man erwärmt auf 30⁰ und gibt unter Umrühren allmählich 2,41 Methanol zu. Nach 2 bis 4 Stunden hat sich das bei der Reaktion gebildete Calciumsulfat abgesetzt. Die Lösung wird steril filtriert, der Rückstand mit 250 ecm Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum bei Temperaturen unter 30⁰ zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 96% der Theorie.300 g of pantothenic acid calcium are dissolved in 600 ecm of water and a solution of 306 g of streptomycin sulfate in 600 ecm of water is added. The mixture is warmed to 30 ^° and 2.41 of methanol are gradually added with stirring. After 2 to 4 hours, the calcium sulfate formed in the reaction has settled. The solution is filtered sterile, the residue is washed with 250 ecm of methanol. The filtrate is evaporated in vacuo at temperatures below 30 ⁰ dryness. Yield: 96% of theory.

Das Salz ist in Wasser und Alkohol leicht löslich, in Aceton Und Äther dagegen unlöslich.The salt is easily soluble in water and alcohol, but insoluble in acetone and ether.

Analyse:
Berechnet
GefundenAnalysis:
Calculated
Found

46-61%46-61%

7,28 7o
7.20%7.28 7o
7.20%

Example 8

Man verfährt wie im Beispiely, jedoch unter Anwendung von 307 g Dihydrostreptomycinsulfat.Proceed as in example y, but with application of 307 g of dihydrostreptomycin sulfate.

Example 9

3 g Pantothensäure werden in 10 ecm Methanol gelöst und zu einer Suspension von 2,45 g Streptomycin (freie Base) in 20 ecm Methanol gegeben. Man erwärmt unter Rühren, wobei man eine klare Lösung erhält. Nach dem Erkalten wird aus dieser Lösung durch Zusatz von absolutem Aceton das pantothensäure Salz des Streptomycins gefällt. Es zersetzt sich bei 130 bis 140⁰ und zeigt die Eigenschaften der nach den Beispielen 1 und 7 erhaltenen Präparate.3 g of pantothenic acid are dissolved in 10 ecm of methanol and added to a suspension of 2.45 g of streptomycin (free base) in 20 ecm of methanol. The mixture is heated with stirring, a clear solution being obtained. After cooling, the pantothenic acid salt of streptomycin is precipitated from this solution by adding absolute acetone. It decomposes at 130 to 140 ^° and shows the properties of the preparations obtained according to Examples 1 and 7.

Analyse:Analysis: CC. HH IIII NN BerechnetCalculated 46,61 %46.61% 7.28%7.28% IIII .31%.31% GefundenFound 46,45 7ο46.45 7ο 7.io%7.io% .47%.47% Beispielexample 1010

Zu einer Lösung von 3 g pantothensaurem Natrium in 25 ecm Methanol gibt man eine Suspension von 3,06 g Streptomycinsulfat in 25 ecm Methanol. Nach einigem Erwärmen unter Rühren filtriert man das Natriumsulfat ab und fällt aus dem Filtrat mit absolutem Aceton das pantothensäure Streptomycin aus.A suspension of is added to a solution of 3 g of sodium pantothenic acid in 25 ecm of methanol 3.06 g of streptomycin sulfate in 25 ecm of methanol. After some heating while stirring, the filter is filtered Sodium sulfate and the pantothenic acid streptomycin precipitates from the filtrate with absolute acetone.

Example 11

Man suspendiert 3 g Calciumpantothenat und 3,06 g Streptomycinsulfat in 50 ecm Methanol und erwärmt diese Suspension unter Rühren für einige Zeit. Nach dem Erkalten filtriert man das Calciumsulfat ab. Aus dem Filtrat kann man mit Aceton das Streptomycinpantothenat ausfällen, oder man dampft das Filtrat im Vakuum bei Temperaturen unter 30⁰ ein.3 g of calcium pantothenate and 3.06 g of streptomycin sulfate are suspended in 50 ecm of methanol and this suspension is heated for some time while stirring. After cooling, the calcium sulfate is filtered off. The streptomycin pantothenate can be precipitated from the filtrate with acetone, or the filtrate is evaporated in vacuo at temperatures below 30 ^° .

Claims

PATENT CLAIM:

Process for the production of antibiotic panto-

• thenaten, characterized in that one streptomycins with pantothenic acid or "their Reacts derivatives in the presence of a solvent or suspending agent in a known manner.

609514/508 5.56