DE2516251A1 - Unloesliche oder kaum loesliche kephalexinsalze und herstellungsverfahren - Google Patents

Unloesliche oder kaum loesliche kephalexinsalze und herstellungsverfahren

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DE2516251A1
DE2516251A1 DE19752516251 DE2516251A DE2516251A1 DE 2516251 A1 DE2516251 A1 DE 2516251A1 DE 19752516251 DE19752516251 DE 19752516251 DE 2516251 A DE2516251 A DE 2516251A DE 2516251 A1 DE2516251 A1 DE 2516251A1
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cephalexin
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water
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Fernandez Isabel Fernandez
Manso Carmen Fuentes
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3

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Description

y 7-j 79/75
Lauoratorio Farinaceutico Quimico LAFAHKiNN S.A., Avenida de Aragon Its, MADRID / Spanien
Unlösliche oder kaum lösliche Kephalexinsaize und Herste!iungsverfahren
509845/0996
Die Erfindung betrifft ö.ie Herstellung pbarmakologisch wirksamer Salze, die durch direkte Umsetzung von !Cephalexin mit einigen stickstoffhaltigen organischen Basen erhalten werden, so dass die erhaltenen Salze praktisch wasserunlöslich sind·
Kephalexin ist eine organische Substanz, die zur Gruppe des in der Therapie bekannten halbsynthetischen !Cephalosporin gehört. £a handelt sich um ein von der 7-AminokephalosporinsKure abgeleitetes !Cephalosporin; es ist bakterizid, wirkt auf die Mikroorganismen durch Hemmung der Synthese der Zellwand, besitzt ein breites WirkungsSpektrum, wirkt gegenüber grampositiven und gramnegativen Keimen, gegenüberP hätnol. Streptococcus, koagulasepositiven und koagulasenegativen Staphylococcus, Pneumococcus, Genococcus, Meningococcus, HSmophylus, CoIi klebsiella, Aerobacter, Proteus mirabiles, Salmonella·Es ist unwirksam gegenüber Psedomonas, Aeroginosa und Proteus morganii,
TABELLE I Empfindlichkeit von 787 isolierten Bakterien gegenüber Kephalexin
KEIM
Nr. der Kulturen
Empfindlichkeit in Prozenten bei ^ l6 mcgpfl
i Staphylococcus aureus
(penicillinempfiudlich) i Staphylococcus aureus
(penicil l.inresistent) £ Staphylococcus aureus
(oxacillinresistemfc) t Staphylococcus epidermis
(penicillinempfindlich) t Stap iylococcas epidermis
(penicillinempfindlich) V Staphylococcus epidermis
(oxacillinresistent) fe Streptococcus pyogenes
(Gruppe A)
fc Streptococcus sp (Gruppe D)
19 100
7/8 100
l8 ü
23 100
2k IUO
6 509845/0996 10°
KEIM Nr.der Kulturen Empfindlichkeit in Prozenten bei^.l6 mcg/ml«
± Diplococcus pneumonias l4 100
* Eschericlia coli 197 93
* Citro bacter freundii l6 43
* Klesiella pneumonias 108 91
* Enterobacter aerogenes 7 57 4 Serratia marcesceus 4 0
* Enterobacter cloacas 14 0
* Proteus mirattilis 92 94
* Proteus ap (indol +) 80 9
* Psedomonas sp 17 0
* Salmonella sp 14 100
Einige Autoren haben "in vitro11 festgestellt, dass die Bakterizid-Mindestkonzentration für Kephalexin dieselbe oder 2 oder k mal grosser ist als die Inhibitoren-Mindestkonzentration, obwohl es sich' nicht um eine Konstante handelt und für einige Keime die Bakterizid-Mindestkonzentration wesentlich höher liegt«
TABELLE II
Empfindlichkeit in Prozenten von grampositiven Keimen bei Inhibitoren-Mindestkonzentration ^- 8 mcg/ml.
KEIM % EMPFINDLICHER KULTUREN
i Staphylococcus aereus
(penicillinempfindlich) s\s 100
* Staphylococcus aureus
(penicillinresistent) ^a^ 100
^Staphylococcus aureus
(methicillinresistent) 10
h Streptococcus pyogenes
(Gruppe A) 100
4 Streptococcus sp
(Gruppe viridans) 100
4 Streptococcus sp
(Gruppe D) 20
i Diplococcus pneumonias 100
5Ü9845/0996
KEIM
% EMPFINDLICHER KULTUREN
* Bacileus sp
* Clostridium sp
4 Corynebacterium diphteriae i Treponema pneumonias
100
e, isolierte Keime dieser Art sind wahrscheinlich empfindlich, es liegen jedoch keine genügenden Daten zur Abgabe eines positiven Wertes vor.
Die Bindung von Kephalexin an die Plasmaproteine ist gering; Wick (1967) stellte fest, dass die Standardkurve von Kephalexin in Puffer (pH 7) und in menschlichem Serum identisch ist. Griffith und Black (1970) fanden heraus, dass die Bindung von Kephalexin an die Proteine des menschlichen Serum bei einer Konzentration von ca, 1 mcg/ml. 9 % betrug und bei Konzentrationen von 0,2 mcg/ml. kl%, Havman und Fedder (1970) stellten ebenfalls fest, dass die an die Proteine des Serum gebundene Menge von Kephalexin von der Konzentration* abhängt. Nach dem Verfahren der Ultrafiltrierung (Korid et al. I969) stellten fest, dass die Bindung an die Proteine 13% betrug.
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Kephalexinsalzen, die wasserunlöslich oder kaum wasserlöslich sind, so dass man durch intramuskuläre Injektion einer feinen Suspension einen unlöslichen "Speicher" um die Einspritzstelle herum erhält.
Dieser "Speicher" löst sich langsam auf, wobei nach einer Stunde therapeutisch wirksame Blutspiegel erreicht werden, die während einer Dauer von mindestens 24 Stunden innerhalb der Wirksamkeitsgrenzen bleiben. Auf diese Weise erreicht man, dass mit täglich nur einer intramuskulären Injektion dieser neuen unlöslichen Derivate von Kephalexin ausreichend hohe Blutspiegel dieses Antibioticum erhalten werden, um alle Keime zu bekämpfen, gegenüber denen dieses wirksam ist.
Kephalexin-Benzatin kann sowohl oral als auch durch Injektionen verabreicht werden, wobei die Wirkung jedoch verschieden ist, denn bei oraler Verabreichung wird es schnell adsorbiert und erreicht bereits in der ersten Stunde hohe Konzentrationen im Serum.Dagegen werden die Konzentrationen, die man bei intramuskulärer Injektion eines unlöslichen oder kaum löslichen Salzes von Kephalexin, wie Kephalexin-Benzatin, erhält, tilter einen grossen Zeitraum beibehalten.
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Entsprechende Versuche, bet d«inen etas Produkt mittels intramuskulärer Injektionen an Kaninchen verabreicht wurde, und zwar in Form einer feinen Suspension, haben gezeigt, dass im Muskel eine unlösliche Speicherung erhalten wird. Dieser "Speicher" löst sich langsam und allmählich auf, so dass therapeutisch wirksame Konzentrationen Über einen Zeitraum erhalten werden, der fiber dem des löslichen Salzes liegt.
Es wurden Vergleichsversuche bezüglich der Absorption von Kephalexin» ßenzatin und in Natriurobikarbonat gelöstem Kephalexin-Monohydrat durchgefflhrtt Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen wiedergegeben.
TABELLE III
Erreichte Plasmaspiegel bei einer Dosis von 25 mg/kg Gewicht ai^iktivera Antibioticum bei intramuskulärer Verabreichung an Kaninchen.
Stunden
1
mcg/ml		 22,75 3 5 12 4.7 2,5 2k 1.8
Kephalexin 15,1 7,1 I —
iiephalexin-
Benzatin		 9,25
TA 13 ELLE IV
Erreichte Plasmaspiegel bei einer Dosis von 50 mg/kg Gewicht bei intramuskulärer Verabreichung an Kaninchen.
^- Stunden
mcg/ml		 1 ,7 3 ,4 5 Λ 12 ! 2k ,7
Kephalexin 29 ,3 9 ,5 3 ,5 ; —
Kephalexin-
üenzatin		 21 17 13 3
TABELLE V
Erreichte Plasmaspiegel bei einer Dosis von 100 mg/kg Gewicht bei intramuskulärer Verabreichung an Kaninchen.
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Stunden
mcg/ml
12
2k
Kephalexin
83
36,7
15,3
Kephalexin-Benzatin
25,'
19,8
14,8
7,3
3,8
TABHLLE VI
Intramuskuläre Absorption von Kephalexin-Benzatin« Plasmaspiegel bei
6 Personen.
fOine einzige Dosis von 1 g
mcg/ml :
Stunden ..		 1 ,8 2 Q 3 ,1 k 2 Ul ,1 6
1 6 3, 3 Ul 5, * '* ,5 3,5
3 k ,1 4, Ul ,8 4· 3 ,6 1,8
6 3 ,9 4, 3 ,7 4, 1 3 -> 1,3
12 1 '- 1 2 ,1 3, > ( ,7 1
2k 1 o, Ü (- 2 0,1
(-) es wurde keine Blutprobe entnommen
TABELLE VII
Plasmaspiegel von Kephalexin und Kephalexin-Benzatin. Orale Verabreichung Dosis: 50 mg/kg Gewicht an Kaninchen,
Stunden
mcg/ml		 1 ,30 3 VJl 7
Kephalexin 17 2,55 1,1 o,9
Kephalexin-
Benzatin		 19 ,75 4,85 2,05 1
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TABELLE VIII
Plasmaspiegel von !Cephalexin und Kephalexin-Benzatin, Orale Verabreichung Dosis: 100 mg/kg Gewicht an Kaninchen.
Stunden
mcg/ml
1,30
33 3 13 ,6 5 ,5 i 2 ,9
!Cephalexin"* ( 40, 18 ,8 12 ί 9 ,7
!Cephalexin-
Benzatin
TABELLE IX
Serumspiegel bei Kaninchen ii
Orale Verabreichung - Dosis: 200 mg/kg.
Zeit 1 ,30 h. 3 h. 5 h. 7 h.
i		 ,1
!Cephalexin 115 47 ,5 13 ,8 i
.· Kephalexin-
! Benzatin		 l4o 56 , 3 31 ,5 7
TABELLE X
Serumspiegel an Kephalexin-Bcnzatin bei Hunden in (JL/ml. Intramuskuläre Verabreichung - Dosis: 25 mg/kg.
Zeit 1 h. 3 h. 5 h. 12 h.: 24 h.
i
; Kephalexin-
I Benzatin
i 		24,7 16,5 14,5 ί
3 ί -:
ι i
TABELLE XI
Intramuskuläre Verabreichung — Dosis : 50 mg/kg
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, Zeit lh. 3h. 5 h. ■! 12 h.
j		 24 h.
ι !Cephalexin»
j Benzatin		 13,1 12,2
1
I		 i
9,7 4,5
I		 3,9
TAHKLLS XII
Orale Absorption von Kephalexin-Benzatin. Plasmaspiegel bei Personen - Dosis: 500 ms (Kapseln)
Stunden 1 racg/ml 1 22 2 3 ,5 2U ,7 21 ,2 6 ,8
3 23,7 k ,5 21 ,3 6 ,95
4		 6 ,7 12 »1
6 5,1 1
4		 ,8 ,1
4		 0 0 ,6 9 4
0,95
4		 1 2
4 Keine scharfen HSfe. Es lässt sich ein Hof beobachten, in dem eine Verringerung des Wachstums erfolgt, jedoch keine vollständige Hemmung.
Sobald Kephalexin-Benzatin als Kephalexin absorbiert ist, wird es nicht durch den Organismus metabolisiert und schnell ausgestossen, vor allen Dingen über die Nieren, wobei kleine Mengen auch in die Galle ausgestossen werden.
Die Toxizität von Kephalexin-Benzatin wurde wie folgt Überprüft: Mäusen mit einem Gewicht von 25 5 3 S wurde intramuskulär eine Dosis von 2 g/kg Gewicht verabreicht; während einer Beobachtungszeit von 7 Tagen ist keines der Tiere gestorben.
Dieselben Ergebnisse wurden bei oraler Verabreichung eine- Dosis von 2 g/kg Gewicht erzielt.
Kephalexin ist wie jedes andere Kephalosporin eine organische Substanzsaurer Natur, die von der 7-Aminokephalosporinsäure abgeleitet ist. Es enthält ausserdem eine Amingruppe, die auch basischen Charkter verleiht. Kephalexin ist demnach eine A-minosäure saurer Natur mit folgender halbentwickelter chemischer Formel:
JfH-CH0 -
- C,
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Bei Umsetzung von Kephalexir; mit äcuimclekularen Mengen einer wasserunlöslichen organischen Base wie Benzatin in einem organischen Mittel, in dem mindestens eines der Reaktionsprodukte löslich ist, erhält man das im allgemeinen unlösliche entsprechende Salz« Nach erfolgter Umsetzung wird das Lösemittel bis zur Trocknung im Vakuum verdampft, und das verbleibende Salz wird bis zu einer Körnchengrösse zwischen 1 und 5 /u zerkleinert und gesiebt und kann nach Kaltsterilisierung zur Bildung von wSsaerigen Suspensionen zur intramuskulären Injektion verwendet werden· Ein anderes Verfahren ι das die Verwendung von organischen Lösemitteln und damit die Verdampfung im Vakuum vermeidet, besteht darin, von einem löslichen Kephalexinsalz auszugehen, wie z.B, dem Natrium-, Kalium- oder Ammoniumealz und einer wasserlöslichen organischen Baae, wie Benzatinazetat, Benzatinzitrat etc., woüoei als Reaktionsmittel Wasser Verwendung findet.
Unter diesen Arbeitsbedingungen und in einem homogenen Mittel, da beide Ausgangsprodukte vollkommen wasserlöslich sind, wird eine Reaktion mit doppelter Zersetzung durchgeführt. Das gebildete unlösliche Kephalexinsalz wird aus dem Reaktionsmittel ausgefällt und bei sorgfältiger Beachtung mehrerer Parameter wie die Geschwindigkeit der HinzufUgung einer der Reagenzien, die Temperatur, die Konzentration etc. erreicht man praktisch, dass die Grosse des ausgefällten Kephalexin-Benzatin gleichmässig ist.
Nach Anftlhrung des Verfahrens zur Herstellung wasserunlöslicher Kephalexinsalze durch direkte Umsetzung dieser Substanz mit stickstoffhaltigen,pharmazeutisch verträglichen,organischen Basen oder durch indirekte Umsetzung zwischen einem wasserlöslichen Sa.1?; von Kephalexin und einem anderen ebenfalls wasserlöslichen Salz einer unlöslichen,stickstof f haltigen »pharmazeutisch verträglichen ,organischen Base und AiiiUh- · runs der pharmakologischen Vorteile der erhaltenen unlöslichen Salze, soll die Erfindung anschliessend anhand von Ausführungsbeispielen erläutert werden, wobei die Erfindung jedoch keinesfalls auf diese Ausführungsbeispiele beschränkt ist.
Beispiel 1;
In einen 5OG ml. Kolben mit 3 öffnungen und mechanischem Rührer, ZufUhrungstrichter und Calciumchloridrohr wird eine Lösung aus (0,5 mol.) 4,2 g Benzatin in 100 ml wasserfreiem Chloroform -ingebracht.Der auf OQ C gekühlten Lösung wird in einem schnellen Strom eine Suspension aus (0,01 mol.) 3»68 g Kephalexinmonohydrat in 100 cc. wasserfreiem Chloroform zugegeben. Βαχ 0Ω C wird während 2 Stunden gerührt. Danach wird filtriert und das erhaltene Produkt getrocknet. Es werden 4 g eines weissen Produktes gewöhnen, das unter Zersetzung bei 1772 C schmilzt.
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Beispiel 2;
In einen 250 ml Kolben mit 2 Offnungen und mechanischem Rührer sowie äusserlich im Eisbad gekühlten Zuführungstrichter werden (0,05 mol.) 18,2 g !Cephalexin in 100 ml Wasser mit OQ C, das 7 ml Triäthylamin enthält, eingebracht. Es wird bis zur Auflösung gerührt, wobei die Temperatur bei Oö C gehalten wird. In einem schnellen Strom werden (0,025 mol.) 9 g Benzatinazetat in 50 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wird während Minuten geführt und das auf der Oberfläche schwimmende Ol wird schnell gefiltert.
Man lässt die Lösung kristallisieren und der Feststoff wird abgefiltert und zweimal gewaschen mit 50 ml Eiswasser.
Der Feststoff aus Kephalexin-Benzatin wird während 10 Stunden im Ofen bei 509 C getrocknet.
Die elementale quantitative Analyse des erhaltenen Kephalexin-Benzatin erfüllte die üblichen Toleranzgrenzen.
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    a> Verfahren zur Herstellung von unlöslichen oder kaum löslichen Kephalexinsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass !Cephalexin mit einer stickstoffhaltigen, pharmakologisch verträglichen, wasserunlöslichen Base umgesetzt wird, wobei die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel erfolgt·
    2· Verfahren gemttss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein basisch· wasserlösliches Kephalexinsalz mit dem ebenfalls wasserlöslichen Salz eine: stickstoffhaltigen, pharmakologisch verträglichen, organischen Base umgesetzt wird, wobei die Umsetzung in Wasser erfolgt«
    3· Unlösliche oder kaum lösliche pharmakologisch wirksame Kephalexinaalse mit stickstoffhaltigen, organischen Basen*
    k. Ein unlösliches oder kaum lösliches Salz gemüse Anspruoh 1, nSmlich Kephalexin-Benzatin, der Formel
    cbH5
    COOH
    UU, CH, HH-CH0 -
    509845/0996 /
DE19752516251 1974-04-23 1975-04-14 Unloesliche oder kaum loesliche kephalexinsalze und herstellungsverfahren Pending DE2516251A1 (de)

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