DE3133215C2 - N-Methansulfonsäurederivate von Istamycin A oder B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N-Methansulfonsäurederivate von Istamycin A oder B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE3133215C2 DE3133215C2 DE3133215A DE3133215A DE3133215C2 DE 3133215 C2 DE3133215 C2 DE 3133215C2 DE 3133215 A DE3133215 A DE 3133215A DE 3133215 A DE3133215 A DE 3133215A DE 3133215 C2 DE3133215 C2 DE 3133215C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- istamycin
- methanesulfonic acid
- acid
- acid derivatives
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- NEFDRWXEVITQMN-UHFFFAOYSA-N istamycin B Natural products O1C(CNC)CCC(N)C1OC1C(O)C(N(C)C(=O)CN)C(OC)CC1N NEFDRWXEVITQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 101
- NEFDRWXEVITQMN-MKRRRRENSA-N Istamycin B Chemical compound O1[C@H](CNC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@H](N(C)C(=O)CN)[C@@H](OC)C[C@H]1N NEFDRWXEVITQMN-MKRRRRENSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- NEFDRWXEVITQMN-JWYRXTSNSA-N Sannamycin A Chemical compound O1[C@H](CNC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@H](N(C)C(=O)CN)[C@@H](OC)C[C@@H]1N NEFDRWXEVITQMN-JWYRXTSNSA-N 0.000 abstract description 40
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 11
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 abstract description 8
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 abstract description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 7
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 24
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 11
- -1 alkaline earth metal cation Chemical class 0.000 description 9
- 241001400590 Richia Species 0.000 description 7
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 4
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 3
- 229930190043 istamycin Natural products 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001508000 Corynebacterium bovis Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ZETCGWYACBNPIH-UHFFFAOYSA-N azane;sulfurous acid Chemical compound N.OS(O)=O ZETCGWYACBNPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical class O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- AOSFMYBATFLTAQ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(benzimidazol-1-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)CN)C=NC2=C1 AOSFMYBATFLTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100021786 CMP-N-acetylneuraminate-poly-alpha-2,8-sialyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101100148606 Caenorhabditis elegans pst-1 gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000901842 Escherichia coli W Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 101000616698 Homo sapiens CMP-N-acetylneuraminate-poly-alpha-2,8-sialyltransferase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588847 Iiella Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003807 dibekacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- QNKHVIRRKIYHNN-UHFFFAOYSA-L disodium methanesulfonate Chemical class [Na+].[Na+].CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O QNKHVIRRKIYHNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- SUPUVLWGKPVHBQ-UHFFFAOYSA-M lithium sulfite Chemical compound [Li+].OS([O-])=O SUPUVLWGKPVHBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxymethanesulfonate Chemical compound [Na+].OCS([O-])(=O)=O UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft neue, semi-synthetische, antibiotische Derivate, nämlich N-Methansulfonsäurederivate von Istamycin A oder B, welche weniger toxisch als die Ausgangs-Antibiotika sind und eine vorteilhaft hohe antibakterielle Aktivität beibehalten. Diese neuen Verbindungen werden durch N-Sulfomethylierung in einer solchen Weise hergestellt, daß Istamycin A oder B mit einem Aldehyd wie Paraformaldehyd und schwefliger Säure oder einem Sulfitreagens umgesetzt wird. Weiterhin betrifft die Erfindung diese neuen N-Methansulfonsäurederivate von Istamycin A oder B enthaltende Arzneimittel.
Description
H3CN OCH3
C-CH2NHR3
il ο
in der R1' ein Wasserstoffatom und R2' einen Rest
-NHR3 oder R'' einen Resi -NHR* und R2' ein
Wasserstoffatom bedeuten und 2, 3 oder 4 der R3-Reste jeweils den Rest -CH2SO3M und die
anderen R3-Reste jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, worin M Wasserstoff, ein Ammonium-,
Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man Istamycin A oder B in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd und schwefliger Säure oder
Ammonium-, einem Alkalimetall- oder einem Erdalkalimetallhydrogensulfit umsetzt.
3. Antibakterielle Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung nach Anspruch
1, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünn ingsmittel.
Die Erfindung betrifft weniger toxische Derivate von Istamycin A oder B und zwar Istamycin-A- oder
-B-N-methansulfonsäurederivate, welche neue Verbindungen
mit wertvollen Eigenschaften bei der iherapeutischen
Behandlung von bakteriellen Infektionen sind. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel gemäß den Patentansprüchen.
Istamycin A oder B ist ein Antibiotikum, welches durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben
wird:
HjCNH'X / \
H3CN
OCH3
COCH2NH2
in der R1 ein Wasserstoffatom und R2einen Aminorest im
Falle von Istamycin A bedeuten, oder R1 einen Aminorest und R2 ein Wasserstoffatom im Fall von
Istamycin B bedeuten, siehe JA-Kokai 1 45 697/80.
Von Istamycin A und B ist es bekannt, daß sie eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem breiten
Uereich von gram-negativen und firam-positiven Bakterien
zeigen.
Weiterhin ist bekannt, daß einige Aminoglycosid-Anlibiotika
zu N-Methansulfonsäurederivaten hiervon durch N-Sulfomethylierung von einigen oder sämtlichen
im Molekül vorliegenden Aminogruppen umgewn ndelt
werden, und daß die auf diese Weise hergestellten N-Methansulfonsäurederivate eine geringere Tox zität
als das Ausgangs-Antibiotikum aufweisen. Ein Bc spiel hierfür sind die Ν-Methansulfonsäurederivate von
Kanamycin A, Journal of Antibiotics, A !4(196I),.1 170.
Ferner ist bekannt, daß ein N-Methansulfonsäun derivat
von 3',4'-Dideoxykanamycin B durch Wechsi lwirkung von 3',4'-Dideoxykanamycin B, einem Akehyd
und schwefliger Säure oder einem Alkalimetallhydrogensulfit
synthetisiert werden kann, und daß c ieses
N-Methansulfonsäurederivat eine geringere Toxizität
als 3\4'-Dideoxykanamycin B aufweist und daher für die
therapeutische Behandlung von bakteriellen Infektionen wertvoll ist, siehe JA-Kokai, 39 653/77; GB-PS
15 07118 und US-PS 40 91 2OZ Es wurde ebenfalls
berichtet, daß ein weniger toxisches N-Methansulfonsäurederivat von Fortimycin als neue Substanz mit
vorteilhafter antibakterieller Aktivität erhalten werden kann, siehe japanische Patentanmeldung Nr. 38 301/80.
Falls daher ein neues: antibiotisch wirksames Derivat
von Istamycin A oder B mit geringerer Toxizität als Istamycin A oder B selbst hergestellt werden könnte,
würden die Anwendungsmöglichkeiten für Istamycin A oder B vergrößert und diese antibiotische Substanz
wert\ oller machen.
Au gäbe der vorliegenden Erfindung ist daher die Berei (stellung neuer antibiotischer Derivate von Istamycih
A oder B, welche die vorteilhafte antibakteridle Aktivität von Istamycin A oder B beibehalten, jedoch
eine geringere Toxizität als diejenige von Istamycin A oder B aufweisen. Weitere Aufgabe der Erfindung ist die
Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung solcher Derivate von Istamycin A oder B sowie von
Arzneimitteln mit einem Gehalt an solchen neuen antibiotischen Derivaten.
Die N-Methansulfonsäurederivate von Istamycin A
oder U werden durch Reaktion von Istamycin A oder B der I brmel (I) in an sich bekannter Weise mit
Formaldehyd und schwefliger Säure oder einem Alkalioder Erdalkalimetallhydrogensulfit (einschließlich Ammoniumhydrogensulfii)
der Formel MHSO3 in der M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall-, ein Erdalkalimetall-5
oder ein Ammoniumkation bedeutet, hergestellt Es
wurde gefunden, daß diese N-Methansulfonsäurederivate von Istamycin A oder B eine bemerkenswert
geringere Toxizität als Istamycin A oder B aufweisen. Istamycin A oder B enthält drei Aminoreste und eine
ίο Methylaminogruppe pro Molekül, wie sich aus der
zuvor angegebenen Formel (I) ergibt, und es wurde gefunden, daß die neuen N-Methansulfonsäurederivate
von Istamycin A oder B Substanzen sind, in denen zwei,
drei oder vier von den zuvor genannten drei Aminoresten und der einen Methylaminogruppe.
welche im Molekül vorliegen, N-sulfomethyliert sind.
Die Gesamtzahl der in dem erhaltenen N-Methansulfonsäurederivat
von I-.tamycin A oder B vorliegenden N-sulfomethylierten Amino- und Methylaminoresten
beläuft sich auf 2, 3 oder 4, abhängig von den molaren Mengen an Formaldehyd und schwefliger Säure oder
Sulfitverbindung, welche auf eine Menge von 1 Mol Istamycin A oder B eingesetzt wurden.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert
Gemäß einer ersten Ausführungsform wird erfindungsgemäß eine neue Verbindung, nämiich ein
N-Methansulfonsäurederivat von Istamycin A oder B der folgenden pllgemeinen Formel (P) bereitgestellt:
R'' R2'
R3NH
-OH
H3CN OCH3
COCH2NHR3
d')
in der R1' ein Wasserstoffatom und R2' ein Rest - NHR3
sind oder R1' ein Rest -NHR3 und R2' ein Wasserstoffatom
sind, sowie 2, 3 oder 4 der Reste R3 jeweils einen Rest -CH2SO3M darstellen und die anderen Reste R3
jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei M Wasserstoff, ein Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation
bedeutet.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird ein N-Methansulfonsäurederivat von
Istamycin A oder B bereitgestellt, das ein Istamycin-A-di-N-methansulfonsäuredinatriumsalzderivat
der Formel (P) ist, worin R1' ein Wasserstoffatom, R2' ein Rest
NHR3. zwei der R3-Reste jeweils einen Rest -CH2SO-3Na
und die verbliebenen zwei der R3-Reste jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, weiterhin ein Istamycin-A-tri-N-methansulfonsäuretrinatriumsalzderivat
der Formel (P), worin R1' ein Wasserstoffatom, R2' einen Rest
-NHR3, drei der R3-Reste jeweils einen Rest -CH SO3Na und der verbliebene R3-Rest ein Wasserstoffatom
darstellen, weiterhin ein Istamycin-A-tetra-N-metha'isulfonsäuretetranatriumsalzderivat
der Formel (P), wjrin R1' ein Wasserstoffatom, R2' einen Rest
-NHR3 und sämtliche der vier R3-Reste jeweils den
Rest -CH2SO3Na darstellen, weiterhin ein Istamycin-B-di-N-methansulfonsäuredinatriumsalzderivat
der Formel (P), worin R1 einen Rest -NHR3, R2' ein
Wasserstoffatom, zwei der R3-Reste jeweils einen Rest -CH2SO3Na und die verbliebenen zwei R3-Reste
jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, weiterhin ein Istamycin-B-tri-N-metliansulfonsäuretrinatriumsalzderivat
der Formel (V), worin R1' einen Rest -NHR3, R2'
ein Wasserstoffatom, drei der R3-Reste jeweils einen Rest -CH2SO3Na und der verbliebene R3-Rest ein
Wasserstoffatom darstellen, oder ein Istamycin-B-tetra-N-methansulfonsäuretetranatriumsalzderivat
der Formel (P)1 worin R1' einen Rest -NHR3, R2' ein
Wasserstoffatom und sämtliche vier R3-Reste jeweils den Rest -CH2SO3Na darstellen.
Besondere Beispiele der gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen neuen Istamycin-A- oder -B-N-methansulfonsäurederivate
sind im folgenden zusammen mit ihren physikalisch-chemischen Daten aufgeführt:
(l)Istamycin-A-di-N-methansulfsäuredinatriumsalz
der Formel C17H33N5O5(CH2SO3Na)2
Diese neue Verbindung liegt in Form eines farblosen Pulvers mit nicht-defmiertem Schmelzpunkt vor, welche
sich allmählich bei 213°C zersetzt und eine spezifische optische Drehung [«] £>= + 71 ° (c= 1, Wasser) aufweist
Die Elementaranalyse ergab:
gefunden: S = 11,10%
gefunden: S = 11,10%
berechnet für
C17H33N5O5(CH2SO3Na)2: S = 1031 %
C17H33N5O5(CH2SO3Na)2: S = 1031 %
(5)Istamycin-B-tri-N-methansulfonsäure-
trinatriumsalz der folgenden Formel
C17H32N5O5(CH2SO3Na)3
Diese neue Verbindung liegt in Form eines farblosen Pulvers ohne definierten Schmelzpunkt vor, welche sich
allmählich bei 24O0C zersetzt und eine spezifische, optische Drehung von [cc]!'= +63° (c=\. Wasser)
aufweist
(2)Istamycin-A-tri-N-methansulfonsäuretrinatriumsalz
der folgenden Formel
C17H32N5O5(CH2SO3Na)3
Diese neue Verbindung liegt in Form eines farblosen Pulvers ohne definierten Schmelzpunkt vor, welche sich
allmählich bei 24O0C zersetzt und eine spezifische
optische Drehung von [«]?= +67° (c=\. Wasser)
aufweist
Elementaranalyse:
gefunden: S= 12,95%;
berechnet für
C17H32N5O5(CH2SO3Na)3: S= 13,02%
C17H32N5O5(CH2SO3Na)3: S= 13,02%
10
15
Elementaranalyse:
gefunden: S= 13,40%;
berechnet für
C17H32N5O5(CH2SO3Na)3: S= 13,02%.
C17H32N5O5(CH2SO3Na)3: S= 13,02%.
(ejIstamycin-B-tetra-N-methansulfonsäure-
tetranatriumsalz der folgenden Formel
C17H31N5O5(CH2SO3Na)4
Diese neue Verbindung liegt in Form eines farblosen PuJvers ohne definierten Schmelzpunkt vor, welche sich
allmählich bei 234° C zersetzt und eine spezifische,
optische Drehung von [a] S'= +57° (c=\. Wasser)
aufweist
Elementaranalyse:
25
(3)Istamycin-A-tetra-N-methansulfonsäuretetranatriumsalz
der folgenden Formel
C17H31N5O5(CH2SO3Na)4:
Diese neue Verbindung liegt in Form eines farblosen Pulvers ohne definierten Schmelzpunkt vor, welche sich
allmählich bei 225° C zersetzt und eine spezifische optische Drehung von [λ] S3= +62" fc=l. Wasser)
aufweist
gefunden: S= 14,92%:
berechnet für
Ci7Hj1N5O5(CH2SO3Na)4: S= 14,99%
Elementaranalyse:
gefunden: S= 13,23%;
berechnet für
C17H31N5O5(CH2SO3Na)4: S = 14,99%
C17H31N5O5(CH2SO3Na)4: S = 14,99%
(4) Istamycin-B-di-N-methansuIfonsäuredinatriumsalz
der folgenden Formel
C17H33N5O5(CH2SO3Na)2
Diese neue Verbindung liegt ii Form eines farblosen Pulvers ohne definierten Schmel?punkt vor, welche sich
allmählich bei 2600C zersetzt und eine spezifische,
optische Drehung von [<x] S*= +75° ^c= 0,5, Wasser)
aufweist.
Elementaranalyse:
gefunden:
berechnet für
C17N33N5O5(CH2SO3Na)2:
gefunden:
berechnet für
C17N33N5O5(CH2SO3Na)2:
S = 10,04%; S = 10,31%.
Jede der zuvor genannten, neuen Verbindung, η ist
ein farbloses Pulver ohne definierten Schmelzpunk , das in Wasser leicht löslich, in einem niederen Alkane·! wie
Methanol, Äthanol und 1-Butanol, Tetrahydrofuran,
Dioxan und N,N-Dimethylformamid kaum löslich '.owie in Benzol und Ethyläther unlöslich ist.
Die erfindungsgemäßen N-Methansulfonsäurei :rivate
von Istamycin A und von Istamycin B zeige eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber einer g oßen
Vielzahl von Bakterien, ebenso stark wie diejenige von Istamycin A und Istamycin B selbst. Als Beispiele sind im
folgenden die minimalen Hemmkonzentrai ionen (jig/ml) von Istamycin-B-tri-N-methansulfonsäurc trinatriumsalz
und von Istamycin-B-tetra-N-methansjlfonsäuretetranatriumsalz
gegenüber verschiedenen lakterien aufgeführt, welche entsprechend der Stand» -dreihenverdünnungsmethode
unter Verwendung von >iähragar als Inkubationsmedium bestimmt wurden, wobei
die Inkubation bei 370C während 17 Stunden erfolgte.
Die minimalen Hemmkonzentrationen der Ausgangsso Antibiotika, nämlich von Istamycin A und von Istamycin
B selbst wurden in der gleichen Weise für Vergleichszwecke abgeschätzt. Die so erhaltenen antibakte· seilen
Spektren sind in der folgenden Tabelle 1 zusamn :ngestellt
55
Antibakterielle Spektren von N-Methansulfonsäurederivaten von Istamycin B
Test-Mikroorganismus
Minimale Hemmkonzentration (ug/ml)
lstamycin-B-tri- Istamycin-B-tetra- Istamycin A
N-methansulfon- N-methansulfon- (Vergleich)
säure-Na-Salz säure-Na-Salz
N-methansulfon- N-methansulfon- (Vergleich)
säure-Na-Salz säure-Na-Salz
Istamycin B
(Vergleicl )
(Vergleicl )
Staphylococcus aureu* 209 P
Staphylococcus aureus Smith
Staphylococcus aureus Ap Ol
Staphylococcus aureus Smith
Staphylococcus aureus Ap Ol
0,78
<0,20
1.56
0,78
0,39
1.56
0,39
1.56
0,78
<0,20
0.78
0,39
<0,20
0.78
Fort: .'tzung
| Test-! ikroorganismus | Minimale Hemmkonzentration (;j.g/ml) | lstamycin-B-tetra- | Istamycin A | Istamycin B |
| Istamycin-B-lri- | N-methansulfon- | (Vergleich) | (Vergleich) | |
| N-methansulfon- | säure-Na-Salz | |||
| säure-Na-Salz | 1,56 | 0,78 | 0,78 | |
| Staphylococcus epidermidis 109 | 1,56 | 100 | 3,13 | 6,25 |
| Micrococcus flavus FDA 16 | 50 | 0,39 | 0,20 | 0,20 |
| Sarcina lutea PCI 1001 | 0,20 | 0,39 | <0,20 | <0,20 |
| Bacillus anthracis | 0,39 | 0,39 | <0,20 | <0,20 |
| Bacillus subtilis PCI 219 | 0,39 | 0,78 | 0,39 | <0,20 |
| Bacillus subtilis NRRLB-558 | 0,39 | 6,25 | 3,13 | 1,56 |
| Bacillus cereus ATCC 10702 | 6.25 | 6,25 | 1,56 | 0,78 |
| Corynebacterium bovis 1810 | 12,5 | 1,56 | 1,56 | 0,78 |
| Mycobacterium smegmatis ATCC 607 | 0,78 | 3,13 | 3,13 | 1,56 |
| Escherichia coli NIHJ | 3,13 | 6,25 | 1,56 | 1,56 |
| Eschcrichia coli K-12 | 6,25 | 12,5 | 3,13 | 3,13 |
| Escherichia coli K-12 R 5 | 6,25 | 6,25 | 0,78 | 1,56 |
| Eschcrichia coli K-12 R 388 | 3,13 | 6,25 | 3,13 | 1,56 |
| Eschcrichia coli K-12 J 5 R 11-2 | 6,25 | 6,25 | 3,13 | 1,56 |
| Escherichia coli K-12 ML 1629 | 6,25 | 6,25 | 3,13 | 1,56 |
| Esch richia coli K-12 ML 1630 | 6,25 | 6,25 | 3,13 | 3,13 |
| Esch richia coli K-12 ML 1410 | 3,13 | 6,25 | 1,56 | 1,56 |
| Esch. richia coli K-12 ML 1410 R 81 | 3,13 | 6,25 | 3,13 | 1,56 |
| Eschcrichia coli K-12 LA 290 R 55 | 6,25 | 6,25 | 1,56 | 1,56 |
| Escherichia coli K-12 LA 290 R 56 | 3,13 | 6,25 | 1,56 | 1,56 |
| Eschcrichia coli K-12 LA 290 R 64 | 3,13 | 3,13 | 1,56 | 0,78 |
| Esch richia coli W 677 | 3,13 | 6,25 | 3,13 | 3,13 |
| Esch richia coli JR 66/W 677 | 6,25 | 50 | >100 | 12,5 |
| Esch !richia coli K-12 C 600 R 135 | 25 | 3,13 | 1,56 | 0,78 |
| Esch ;richia coli JR 225 | 3,13 | 3,13 | 1,56 | 1,56 |
| Kleb-iiella pneumoniae PCI 602 | 3,13 | 12,5 | 3,13 | 3,13 |
| Klebsieila pneumoniae 22 * 3038 | 6,25 | 12,5 | 3,13 | 3,13 |
| Shig 11a dysenteriae JS 11910 | 6,25 | 12,5 | 6,25 | 3,13 |
| Shigi l!a flexneri 4 B JS 11811 | 6,25 | 12,5 | 6,25 | 3,13 |
| ShigtUa sonnei JS 11756 | 6,25 | 3,13 | 0,78 | 0,78 |
| Salm inella xyphi T-63 | 6,25 | 6,25 | 3,13 | 1,56 |
| Salmonella enteritidis 1891 | 6,25 | 1,56 | 0,78 | 0,39 |
| Proteus vulgaris OX 19 | 1,56 | 50 | 25 | 12,5 |
| Prot.us rettgeri GN 311 | 25 | 12,5 | 6,25 | 3,13 |
| Prot us rettgeri GN 466 | 12,5 | 25 | 6,25 | 3,13 |
| Serr. tia marcescens | 12,5 | >100 | >100 | >100 |
| Sernitia SOU | >100 | >100 | 50 | 6,25 |
| Serr.itia 4 | >100 | 25 | 6,25 | 25 |
| Providencia Pv 16 | 25 | 25 | 25 | 12,5 |
| Providencia 2991 | 25 | 12,5 | 6,25 | 1,56 |
| Pseudomonas aeruginosa A 3 | 12,5 | >100 | 100 | 12,5 |
| Pseudomonas aeruginosa No. 12 | >100 | 100 | 25 | 12,5 |
| Pseudomonas aeruginosa H 9 | 100 | >100 | 100 | 25 |
| Pseudomonas aeruginosa HIl | >100 | 100 | 25 | 6,25 |
| Pseudomonas aeruginosa ΤΊ-13 | 100 | 100 | 25 | 6,25 |
| Pseudomonas aeruginosa GN 315 | 50 | >100 | >100 | 100 |
| Pseudomonas aerugincsa 99 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| Pseudomonas aeruginosa B-13 | >100 |
Fortsetzung
|
Istamycin-B-tri-
N-methansulfon- säure-Na-Salz |
Istamycin-B-tetra-
N-methansulfon- säure-Na-Salz |
Isiamycin A
(Vergleich) |
Istamycin B
(Vergleich |
| >100 | >100 | >100 | 25 |
| >100 | >100 | 1ÜO | 25 |
| >100 | >100 | 100 | 50 |
| 100 | 100 | 50 | 12,5 |
| >100 | >100 | >100 | >100 |
Pseudomonas aeruginosa 21-75 Pseudomonas aeruginosa PST1
Pseudomonas aeruginosa ROS 134/PU 21
Pseudomonas aeruginosa K-Ps Pseudomonas maltophilis GN
Antibakterielle Spektren von N-Methansulfonsäurederivaten von Istamycin A und B
| Istamycin-B-di- | lstamycm-A-di- | Istamycin-A-tn- | Istamycin- v- |
| N-methansulfon- | N-methansulfon- | N-niüihansuH'on- | tetra-N-me han |
| säure-Na-Salz | säure-Na-Salz | säure-Na-Salz | sulfonsäuR · |
| Na-SaIz | |||
| 0,78 | 1,56 | 1,56 | 1,56 |
| 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,39 |
| 1,56 | 3,13 | 3,13 | 3,13 |
| 1,56 | 3,13 | 3,13 | 3,13 |
| 100 | 100 | 100 | 100 |
| 0,39 | 0,78 | 0,39 | 0,39 |
| 0,39 | 0,78 | 0,78 | 0,78 |
| 0,39 | 0,78 | 0,78 | 0,78 |
| 0,78 | 0,78 | 0,78 | 0,78 |
| 6,25 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| 12,5 | 12,5 | 12,5 | 25 |
| 1,56 | 3,13 | 1,56 | 1,56 |
| 3,13 | 6,25 | 6,25 | 6,25 |
| 6,25 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| 6,25 | 12,5 | 6,25 | 6,25 |
| 6,25 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| 6,25 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| 6,25 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
|
£ IC
U,Z.J |
6,25 | 6,25 | 6,25 |
| 6,25 | 6,25 | 6,25 | 6,25 |
| 6,25 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| 6,25 | 6,25 | 6,25 | 6,25 |
| 6,25 | 6,25 | 6,25 | 6,25 |
| 3,13 | 6,25 | 3,13 | 3,13 |
| 6,25 | 12,5 | 6,25 | 6,25 |
| 50 | >100 | >100 | >100 |
| 3,13 | 6,25 | 3,13 | 3,13 |
| 3,13 | 6,25 | 3,13 | 3,13 |
| 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12.5 |
| 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
| 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 |
Staphylococcus aureus 209 P Staphylococcus aureus Smith Staphylococcus aureus Ap 01
Staphylococcus epidermidis Micrococcus flavus FDA 16
Sarcina lutea PCI 1001 Bacillus anthracis Bacillus subtilis PCI 219
Bacillus subtilis NRRLB-558 Bacillus cereus ATCC 10702 Corynebacterium bovis 1810
Mycobacterium smegmatis ATCC Escherichia coli NIHJ Escherichia coli K-12
Escherichia coli K-12 R 5 Escherichia coli K-12 R 388 Escherichia coli K-12 J 5 R 11-2
Escherichia coli K-12 ML 1629 Escherichia coli K-12 ML 1630
τ; i_-._i_L·.:- ..ι: ν η χμί λλλπ
Escherichia coli K-12 ML 1410 R Escherichia coli K-12 LA 290 R Escherichia coli K-12 LA 290 R
Escherichia coli K-12 LA 290 R Escherichia coli W 677 Escherichia coli JR 66AV 677
Escherichia coli K-12 C 600 R135 Escherichia coli JR 225 Klebsiella pneumoniae PCI
Klebsiella pneumoniae 22 =tf 3038 Shigella dysenteriae JS 11910
Shigella flexneri 4 B JS 11811 Shigella sonnei JS 11756
Fortsetzung
| Test-Mikroorganismus | Minimale Hemmkonzentration (ug/ml) | Istamycin-A-di- | Istamycin-A-tri- | Istamycin-A- |
| Istamycin-B-di- | N-methansulfon- | N-methansulfon- | tetra-N-methan- | |
| N-methansulfon- | säure-Na-Salz | säure-Na-Salz | sulfonsäure- | |
| säure-Na-Salz | Na-SaIz | |||
Salmonella typhi T-63 6,25
Salmonella enteritidis 1891 6,25
Proteus vulgaris OX 19 1,56
Prote is rettgeri GN 311 50
Prote is rettgeri GN 466 12,5
Serrai ia marcescens 25
SerratiaSOU
>1ÖÖ
Serrai ia 4 >100
Proviciencia Pv 16 25
Providencia 2991 25
Pseudomonas aeruginosa A 3 12,5
Pseudomonas aeruginosa No. 12 > 100
Pseudomonas aeruginosa H 9 100
Pseudomonas aeruginosa HIl
> 100
Pseudomonas aeruginosa TI-13 100
Pseudomonas aeruginosa GN 315 100
Pseudomonas aeruginosa 99 > 100
Pseudomonas aeruginosa B-13 >100
Pseudomonas aeruginosa 21-75 > 100
Pseudomonas aeruginosa PST 1 > 100
Pseudomonas aeruginosa > 100
ROS134/PU21
Pseudomonas aeruginosa K-Ps 102 100
Pseudomonas maltophilis GN 907 > 100
Die erfindungsgemäßen N-Methansulfonsäurederivate von Istamycin A und von Istamycin B zeigen eine
merklich verminderte akute Toxizität im Vergleich zu Istamycin A und Istamycin B selbst, ungeachtet, daß die
erstgenannten Verbindungen die hohe antibakterielle Aktivität gegenüber verschiedenen Bakterien beibehalten.
Die akute Toxizität von verschiedenen N-Methansulfonsäurederivaten
von Istamycin A und von Istamycin B wurden nach der folgenden Arbeitsweise bestimmt:
Die Testverbindung wurde in 0,25 ml einer physiologischen Salzlösung aufgelöst, und die auf diese Weise
hergestellte Lösung der Testverbindung wurde intravenös
bei einer Reihe von Gruppen von Mäusen, jede bestehend aus sechs Mausen, (ICR-Stamm, ausgewachsene
weibliche Tiere, Körpergewicht 20g±0,5g) als
Testtieren, appliziert, so daß die Testverbindung jeder Maus bei einer Dosierung von 1000 mg/kg gegeben
wurde. Die akute Toxizität von Istamycin A und Istamycin B wurde ebenfalls in der gleichen Weise wie
zuvor für Vergleichszwecke abgeschätzt. Es wurde beobachtet, daß alle Mäuse für Mehr als zwei Wochen
überlebten, wenn die N-Methansulfonsäurederivate von Istamycin A und von Istamycin B bei einer Dosierung
von 1000 mg/kg (LD50 > 1000 mg/kg) appliziert
wurden, während alle Mäuse innerhalb von 24 Stunden starben, wenn Istamycin A oder B als Vergleichssubstanzen
bei einer Dosierung von 200 mg/kg gegeben 12,5
12,5
3,13
3,13
50
25
25
>100
>100
>100
50
50
25
>100
100
>100
100
100
>100
>100
>100
>100
>100
100
>100
>100
12,5
12,5
3,13
3,13
>l00
>100
>100
>100
100
>100
100
100
>100
>100
>100
>100
>100
100
>100
>100
12,5
12,5 3,13
50
25
25
>100 >100
50
50
25
>100
100
>100
100
100
>100
>100
>100
>100
>100
100 >100
wurde (LD50 100 ~ 200 mg/kg).
Aus den Testergebnissen der Tabelle I und den zuvor genannten Werten der akuten Toxizität ist ersichtlich,
daß die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen eine merklich reduzierte Toxizität besitzen, jedoch ihre
vorteilhafte, hohe antibakterielle Aktivität gegenüber verschiedenen Bakterien beibehalten.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen
so wirksam, wenn sie intramuskulär im Dosierungsbereich von etwa 100 mg bis etwa 2000 mg pro Tag in
unterteilten Dosen drei- oder viermal am Tag gegeben werden. Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen
Verbindungen oral, iitraperitoneal, intravenös oder
55· intramuskulär unter Anwendung einer beliebigen, auf
dem Fachgebiet an sich für eine solche Applikation bekannten pharmazeutischen Form und in einer
ähnlichen Weise wie für Kanamycine gegeben werden. Beispiele für pharmazeutische Formen für die orale
Applikation sind Pulver, Kapseln, Tabletten und Sirupprodukte.
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Form von Arzneimitteln, gegebenenfalls
mit an sich bekannten, üblichen Trägerstoffen und Streckmitteln, formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Γ) gemäß der Erfindung können durch Reaktion von
Istamycin A oder B, entweder in Form der freien Base
oder in Form eines Säureadditionssalzes hiervon, mit
Formaldehyd sowie schwefliger Säure oder einem Sulfit der Formel
MHSO3
in der M Wasserstoff, ein Ammonium-, Alkalimetalloder Erdalkalimetallkation ist, hergestellt werden. Die
erhaltenen N-Methansulfonsäurederivate weisen eine Zahl von N-Methansulfonatgruppen auf, weiche variierende Werte von 2, 3 oder 4 annimmt, dies hängt von
den molaren Anteilen des Formaldehyds und der schwefligen Säure oder Sulfitverbindung ab, welche auf
einen 1-molaren Anteil von Istamycin A oder B eingesetzt wurden. Der Formaldehyd und die schweflige
Säure oder das Sulfit können gleichzeitig mit Istamycin A oder B in Reaktion gebracht werden, oder alternativ
kann einer der Reaktionsteilnehmer Formaldehyd und schweflige Säure oder Sulfit zuerst mit Istamycin A oder
B umgesetzt werden, bevor das erhaltene Reaktionsprodukt mit dem anderen Reaktionsteilnehmer umgesetzt
wird.
Wenn schweflige Säure als einer der Reaktionsteilnehmer bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, kann sie geeigneterweise in Form von
gasförmigem Schwefeldioxid verwendet werden. Jedoch ist es ebenfalls möglich, wäßrige schweflige Säure
zu verwenden. Anstelle des Reaktionsteilnehmers schweflige Säure kann in Alkalimetall-, Erdalkalimetalloder Ammonium-hydrogensulfit als äquivalentes Mittel
verwendet werden. Natriumhydrogensulfit, Kaliumhydrogensulfit, Lithiumhydrogensulfit und Ammoniumhydrogensulfit sind als Sulfite bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren geeignet Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann auch Paraformaldehyd verwendet
werden.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (P) kann entweder einer der
Reaktionsteilnehmer Formaldehyd und der Reaktionsteilnehmer schweflige Säure oder Sulfit zuerst mit
Istamycin A oder B umgesetzt werden. So ist es möglich, das Verfahren in einer solchen Weise durchzuführen,
daß der Formaldehyd zuerst mit Istamycin A oder B unter Bildung der entsprechenden auf diese Weise
gebildeten Schiffschen Base umgesetzt wird, daß diese
Schiffsche Base isoliert wird und dann mit dem Reaktionsteilnehmer schweflige Säure oder Sulfit unter
Bildung des gewünschten Istamycin-A- oder -B-N-methansulfonsäurederivats (Γ) als Endprodukt umgesetzt
wird. Alternativ ist es möglich, das Verfahren in einer solchen Weise durchzuführen, daß der Reaktionsteilnehmer schweflige Säure oder Sulfit zuerst mit dem
Istamycin A oder B zur Umwandlung dieser Verbindung in die Form eines Säureadditionssalzes mit schwefliger
Säure umgesetzt wird, diese wird dann anschließend mit dem Formaldehyd zur Bildung des gewünschten
N-Methansulfonsäurederivats (Γ) als Endprodukt reagieren gelassen. Darüber hinaus kann ein Addukt von
beiden Reaktionsteilnehmern, z. B. Natriumhydroxymethansulfonat, ebenfalls bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren eingesetzt werden. Dieses Produkt kann nämlich direkt mit Istamycin A oder B unter Bildung des
gewünschten N-Methansulfonsäurederivats (Γ) als Endprodukt umgesetzt werden.
Wie aus der zuvor gegebenen Beschreibung ersichtlich ist, variieren die Molanteile des Formaldehyds und
des Reaktionsteilnehmers schweflige Säure oder Sulfit, welche mit Istamycin A oder B umgesetzt werden
sollen, von einem Verhältnis von 1 molar bis 4molar auf einen 1 molaren Anteil von Istamycin A oder B. Das
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als Endprodukt erhaltene N-Methansulfonsäurederivat enthält die
Methansulfonatkomponente in unterschiedlichen Anteilen, was von dem molaren Verhältnis von verwendetem
Aldehyd-Reaktionsteilnehmer und Reaktionsteilnehmer schweflige Säure oder Sulfit abhängig ist, jedoch
enthalten sie 2,3 oder 4 N-Methansulfonatgruppen pro
ίο Molekül von Istamycin A oder B.
Allgemein kann das Verfahren vorzugsweise unter Verwendung von Wasser als Reaktionsmedium durchgeführt werden, jedoch kann ein kleiner Anteil eines
niederen Alkohols, wie Methanol oder Ethanol, zu dem
kann in einfacher Weise bei einer Temperatur von 0°C
bis 7O0C für eine Reaktionszeit von üblicherweise 0,5 bis
24 Stunden durchgeführt werden.
Reaktionslösung kann dieses als farbloser Niederschlag durch Zugabe eines Volumens eines solchen organischen Lösungsmittels, in welchem das gewünschte
Produkt nur schwer löslich ist, ausgefällt werden, wie z. B. einem niederen Alkohol, wie Methanol und
Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan und N,N-Dimcthylformamid. Der gebildete, farblose Niederschlag wird
abfiltriert, mit Methanol oder Ethanol gewaschen und dann getrocknet, wobei das gewünschte Istamycin-A-
oder -B-N-methansulfonsäurederivat (Γ) in einer Aus
beute von 55% oder mehr erhalten wird.
Die Bildung der neuen Derivate von Istamycin A oder B nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit einer
einem N-Methansulfonsäurederivat entsprechenden Molekülstruktur wurde mittels Infrarot-Absorptions
spektrofotometrie nachgewiesen, ebenso durch Versu
che, welche zeigten, daß sie Formaldehyd bei der Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure freisetzen.
Wie zuvor angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von bakteriellen
Infektionen wirksam. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls antibakterielle Arzneimittel zur Behandlung
von bakteriellen Infektionen bei Tieren und Menschen, welche eine antibakteriell wirksame Menge eines
Istamycin-A- oder -B-N-methansulfonsäurederivats der
Formel (Γ), gegebenenfalls in Kombination mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür, enthalten. Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele
näher erläutert
Beisni el 1
38,9 mg (0,1 mMol) Istamycin A in Form der freien
Base wurden in 0,15 ml Wasser aufgelöst und die
erhaltene, wäßrige Lösung wurde mit 20,8 mg = 0,2
mMol Natriumhydrogensulfit und 6 mg (0,2 mMol) Paraformaldehyd vermischt Die erhaltene Mischung
wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur zur Ermöglichung der Umsetzung geschüttelt Dann wur
den 5 ml Ethanol zu der Reaktionslösung zugesetzt um
einen farblosen Niederschlag auszufällen. Diese Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt und unter
vermindertem Druck bis zu konstantem Gewicht getrocknet hierbei wurden 34,2 mg des Istamycin-A-di-
N-methansulfonsäuredinatriumsalzes als farbloses Pul
ver ohne definierten Schmelzpunkt erhalten, das sich jedoch allmählich bei 213°C zersetzte. Ausbeute 55%;
[Ä] «= + 71 ° (c= 1, Wasser).
Elementaranalyse
gefunden:
berechnet für
Ci, H33N5O5(CH2SO3Na)2:
gefunden:
berechnet für
Ci, H33N5O5(CH2SO3Na)2:
S = H1IO0Zo
S = 1031%
S = 1031%
38,9 mg = 0,1 mMol Istamycin B in Form der freien Base wurden in 0,1.1 ml Wasser aufgelöst und die
erhaltene, wäßrige Lösung wurde mit 20,8 mg (0,2 mMol) Natriumhydrogensulfit und 6 mg (0,2 mMol)
Paraformaldehyd vermischt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur zur
Durchführung der Reaktion geschüttelt. Dann wurden
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 38,9 mg (0,1 mMoI) Istamycin A in Form der
freien Base, 0,15 ml Wasser, 31,2 mg = 03 mMol
Natriumhydrogensulfit und 9 mg (03 mMol) Paraformaldehyd verwendet wurden. Es wurden 65,4 mg
Istamyrin-A-tri-N-methansulfonsäuretrinatriumsalz als
farbloses Pulver ohne definierten Schmelzpunkt erhalten, das sich allmählich bei 24O0C zersetzte. Ausbeute
89%; [a] S5+67° (C= 1, Wasser).
Elementaranalyse
gefunden: S = 12,95%
berechnet für
C17Hj2N5O5(CH2SO3Na)3 : S = 13,02%
C17Hj2N5O5(CH2SO3Na)3 : S = 13,02%
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 38,9 mg (0,1 mMol) Istamycin A in Form dei
freien Base, 0,15 ml Wasser, 41,7 mg = 0,4 mMol Natriumhydrogensulfit und 12 mg (0,4 mMol) Paraformaldehyd
verwendet wurden. Es wurden 77,7 mg istamycin-A-tetra-N-methansulfonsäuretetranatriumsalz
als farbloses Pulver ohne definierten Schmelzpunkt erhalten, das sich bei 225° C allmählich zersetzte.
Ausbeute 91 %; [α] *? + 62° (c=\, Wasser).
Elementaranalyse
gefunden: S= 13,23%
berechnet für
C17H3IN5O5(CH2SO3Na)4: S=14,99<>/o
C17H3IN5O5(CH2SO3Na)4: S=14,99<>/o
2,4 ml Ethanol zu der Reaktionslösung zugesetzt, um
einen farblosen Niederschlag auszufällen. Diese Ausfällung
wurde durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck bis zu konstantem Gewicht
getrocknet, wobei 42,5 mg Istamycin-B-di-N-raethansulfonsäuredinatriumsalz
als farbloses Pulver ohne definierten Schmelzpunkt erhalten wurden, das sich
allmählich bei 2600C zersetzte. Ausbeute 68%; [at]? + 75° (c= 0,5, Wasser).
Elementaranalyse
gefunden: S= 10,04%
berechnet für
Ci7H33N5O5(CH2SO3Na)2: S = 10,31 %
Ci7H33N5O5(CH2SO3Na)2: S = 10,31 %
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei 38,9 mg (0,1 mMol) Istamycin B in Form der
freien Base, 0,11 ml Wasser, 31,2 mg = 0,3 mMol Natriumhydrogensulfit und 9 mg = 03 mMol
Paraformaldehyd verwendet wurden. Es wurden 71,7 mg Istamycin-B-tri-N-methansulfonsäuretrinatriumsalz
als farbloses Pulver ohne definierten Schmelzpunkt erhalten, das sich allmählich bei 2400C zersetzte.
Ausbeute 97%; [λ] ϊ <53° (c= 1, Wasser).
Elementaranalyse
gefunden:
berechnet für
Ci7H32N5O5(CH2SO3Na)3:
gefunden:
berechnet für
Ci7H32N5O5(CH2SO3Na)3:
S= 13,40%
S= 13,02%
S= 13,02%
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 38,9 mg = 0,1 mMol Istamycin B in Form der
freien Base, 0,4 ml Wasser, 41,7 mg (0,4 mMol) Natriumhydrogensulfit und 12 mg = 0,4 mMol
Paraformaldehyd verwendet wurden. Es wurden 81,8 mg Istamycin-B-tetra-N-methansulfonsäuretetranatriumsalz
als farbloses Pulver ohne definierten Schmelzpunkt erhalten, das sich allmählich bei 234° C zersetzte.
Ausbeute96%;[λ]'ο 7 + 57° (c= 1, Wasser).
Elementaranalyse
gefunden: S= 14,92%
berechnet für
C17H31N5O5(CH2SO3Na)4: S = 14,99%
C17H31N5O5(CH2SO3Na)4: S = 14,99%
308 143/573
Claims (1)
1. N-Methansulfonsäurederivate von Istamycin A oder B der allgemeinen Formel:
R3
H3CN \ / \ ,
-^/ —^ R1 R2
\y
R3NH
-OH
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55114685A JPS5740496A (en) | 1980-08-22 | 1980-08-22 | Low toxic derivative of istamycin antibiotic |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3133215A1 DE3133215A1 (de) | 1982-03-18 |
| DE3133215C2 true DE3133215C2 (de) | 1983-10-27 |
Family
ID=14644072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3133215A Expired DE3133215C2 (de) | 1980-08-22 | 1981-08-21 | N-Methansulfonsäurederivate von Istamycin A oder B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4406891A (de) |
| JP (1) | JPS5740496A (de) |
| CA (1) | CA1171870A (de) |
| DE (1) | DE3133215C2 (de) |
| FR (1) | FR2488894A1 (de) |
| GB (1) | GB2083464B (de) |
| IT (1) | IT1144827B (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56138180A (en) * | 1980-03-28 | 1981-10-28 | Microbial Chem Res Found | Di-n6',o3-demethylistamycin a and its preparation |
| JPS58128395A (ja) * | 1982-01-27 | 1983-07-30 | Microbial Chem Res Found | ３−０−デメチルイスタマイシンｂの低毒性誘導体 |
| JPS5984899A (ja) * | 1982-11-05 | 1984-05-16 | Microbial Chem Res Found | ３−デメトキシイスタマイシンｂ誘導体 |
| JPS59216898A (ja) * | 1983-05-25 | 1984-12-06 | Microbial Chem Res Found | ３−デメトキシイスタマイシンｂの低毒性誘導体 |
| JPH0644674A (ja) * | 1992-05-26 | 1994-02-18 | Fujitsu Ltd | ディスク記憶装置 |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| JP3841404B2 (ja) * | 2002-02-22 | 2006-11-01 | 東邦化学工業株式会社 | 新規脱ロウ助剤 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5239653A (en) * | 1975-09-25 | 1977-03-28 | Microbial Chem Res Found | Process for preparing antibiotics of 3',4'-dideoxykanamycin b derivati ves |
| JPS5439046A (en) * | 1977-08-27 | 1979-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel derivatives of antibiotics xk-62-2 and their preparation |
| US4169198A (en) * | 1977-12-21 | 1979-09-25 | Abbott Laboratories | 2-Deoxyfortimicin B |
| US4276413A (en) * | 1977-12-21 | 1981-06-30 | Abbott Laboratories | Fortimicin intermediates for producing 2-deoxyfortimicins |
| JPS5538301A (en) * | 1978-09-09 | 1980-03-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | New derivative of antibiotics fortimicin and its preparation |
| DE3012014C2 (de) * | 1979-05-01 | 1986-11-13 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokio/Tokyo | Istamycine, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung derselben als antibakterielle Mittel |
| US4250304A (en) * | 1979-09-26 | 1981-02-10 | Abbott Laboratories | 2-Deoxy-2-substituted fortimicin A and B and derivatives |
| US4283529A (en) * | 1980-03-03 | 1981-08-11 | Abbott Laboratories | 3-O-Demethyl derivatives of Sannamycin C and antibiotic AX-127B-1 |
-
1980
- 1980-08-22 JP JP55114685A patent/JPS5740496A/ja active Granted
-
1981
- 1981-08-04 US US06/289,963 patent/US4406891A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-08-07 CA CA000383387A patent/CA1171870A/en not_active Expired
- 1981-08-11 GB GB8124555A patent/GB2083464B/en not_active Expired
- 1981-08-19 FR FR8115899A patent/FR2488894A1/fr active Granted
- 1981-08-21 DE DE3133215A patent/DE3133215C2/de not_active Expired
- 1981-08-21 IT IT68142/81A patent/IT1144827B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2488894B1 (de) | 1984-02-10 |
| GB2083464A (en) | 1982-03-24 |
| US4406891A (en) | 1983-09-27 |
| JPS632270B2 (de) | 1988-01-18 |
| JPS5740496A (en) | 1982-03-06 |
| IT1144827B (it) | 1986-10-29 |
| DE3133215A1 (de) | 1982-03-18 |
| GB2083464B (en) | 1984-03-07 |
| CA1171870A (en) | 1984-07-31 |
| IT8168142A0 (it) | 1981-08-21 |
| FR2488894A1 (fr) | 1982-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2437160C3 (de) | 1-N-Äthylsisomicin und Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE3133215C2 (de) | N-Methansulfonsäurederivate von Istamycin A oder B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2641388C3 (de) | 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2301540C3 (de) | ||
| DE3780382T2 (de) | Metall komplexe von n-methyl-11-aza-10-deoxy-10-dihydroerythromycin-a oder von 11-aza-10-deoxy-10-dihydroxyerythromycin-a, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten. | |
| DE2509260C3 (de) | a-(23,43,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl-thioureido)benzylpenicillin | |
| DE2724597C3 (de) | 3'-Desoxykanamycin C und 3\4'-Didesoxykanamycin C, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
| DE3302699C2 (de) | N-Methansulfonsäure-Derivate von 3-0-Desmethylistamycin B, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| EP0022504B1 (de) | 1-N-Alkylsisomicin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2954218C2 (de) | Macrolid-Antibiotika und diese Antibiotika enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE2924659A1 (de) | Pseudotrisaccharide, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| DE2618009B2 (de) | l-N-(a-Hydroxy-eo-aminoacyl)- derivate des 3'-Deoxykanamycin A und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH623335A5 (de) | ||
| DE2203653B2 (de) | 3-Carbamoyloxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2904628C2 (de) | Substanz SF-1739 HP-C, Verfahren zu deren Herstellung und Mittel mit antibakterieller und Antitumor-Wirkung, welche diese Substanz enthalten | |
| DE932670C (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetracyclin und seinen Salzen | |
| CH516593A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Estern von a-Aminobenzyl-penicillin | |
| DE1445821C3 (de) | S-Aminomethyl^-acylamido-ceph-Sem-4-carbonsäuren, deren Salze und Herstellung | |
| DE2741431C3 (de) | l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3'-desoxykanamycin-C, l-N-(L-4-Amino-2hydroxybutyryl)-3',4'-didesoxykanamycin-C und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Zusammensetzungen | |
| DE2547738C3 (de) | Derivate von Kanamycin A oder B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3024304C2 (de) | ||
| DE1620747B2 (de) | ||
| DE3405172C2 (de) | ||
| DE2516251A1 (de) | Unloesliche oder kaum loesliche kephalexinsalze und herstellungsverfahren | |
| DE2949594C2 (de) | Kanamycintannat, Verfahren zu seiner Hersellung und pharmazeutische Mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |
|
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |