DE1445821C3 - S-Aminomethyl^-acylamido-ceph-Sem-4-carbonsäuren, deren Salze und Herstellung - Google Patents

S-Aminomethyl^-acylamido-ceph-Sem-4-carbonsäuren, deren Salze und Herstellung

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DE1445821C3
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

COOH
worin R eine Phenyl-, 2-Thienyl-, Benzylthio-, Methylthio- oder Isopropylthiogruppe bedeutet und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-CH2-CO-NH
O=1
CO2H
worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators reduziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Aminomethyl-7-acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel
R-CH2-CO-NH
CH,NH,
COOH
40
45
worin R eine Phenyl-, 2-Thienyl-, Benzylthio-, Methylthio- oder Isopropylthiogruppe bedeutet und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine gute antibakterielle Wirkung und besitzen den wichtigen Vorteil, daß sie (wie dies Tierversuche beweisen) gegen den Abbau in vivo widerstandsfähiger sind als die entsprechenden Acetoxyverbindungen. Da die letzteren gegen penicillinresistente Organismen wirksam sind, ist dies sehr wichtig. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders wirkungsvoll gegen grampositive Organismen.
Abgesehen von ihren antibiotischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Antibiotica dienen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
35 CO, H
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators reduziert.
Zur Reduktion kann als Katalysator Palladium Verwendung finden, aber Platin liefert bessere Resultate. Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt, vorteilhaft Perchlorsäure, da hierbei die Reduktion glatt und mit verhältnismäßig guter Ausbeute verläuft. Die Reduktion des Azides wird auch vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen. Für diesen Zweck sind im allgemeinen Alkohole brauchbar. Obwohl die Hydrierung unter Atmosphärendruck erfolgen kann, wird die Anwendung eines geringen Überdruckes, z. B. 3 bis 10 Atmosphären, vorgezogen.
Das beispielsweise nach dem nachfolgenden Bei- λ spiel la hergestellte Azid braucht nicht rein zu sein, ™ denn die bei seiner Herstellung zurückbleibenden Verunreinigungen können anläßlich der Reinigung des Amins entfernt werden. Das Amin kann erst im Wege der Ionenaustausch-Chromatographie und dann durch Kristallisation aus konzentrierter Lösung oder durch Gefriertrocknung aus einer verdünnteren.Lösung gereinigt werden.
In den folgenden, zur ausführlichen Erläuterung der Erfindung dienenden Beispielen wird nach den folgenden Prüf- und Versuchsmethoden verfahren:
Papierchromatographie
Phosphatgepufferte Papiere
7,05 g wasserfreies Dinatriumhydrophosphat in 2,51 Wasser (0,02 m) wird mit Phosphorsäure auf pH 6 eingestellt; mittelstarkes Filterpapier (30 χ 50 cm) wird in diese Lösung getaucht und über Nacht bei 37°C getrocknet.
Natriumacetatgepufferte Papiere ä
13,6 g wasserhaltiges Natriumacetat in 1 1 Wasser (0,1 m) wird mit Essigsäure auf pH 5 eingestellt; mittelstarkes Filterpapier (30 χ 50 cm) wird in diese Lösung getaucht und getrocknet.
Papierchromatogramme werden ausgeführt auf phosphatgepuffertem Papier in (A) Butan-1-ol/Äthanol/Wasser (B.E.W.) (Volumenverhältnis 4:1:5) und (B) Propan-1-öl/Wasser (Volumenverhältnis 7:3) sowie auf natriumacetatgepuffertem Papier j,0; einem Lösungsmittelsystem aus Äthylacetat und Natriumacetat (Äthylacetat gesättigt mit Natriumacetatpuffer
' Elektrophorese
Die Elektrophorese wird durchgeführt auf starkem Chromatographie-Filterpapier bei 17 V/cm (in 2,5 bis 4 Stunden, wenn nicht anders bemerkt), in einer wäßrigen Lösung von Collidjnacetat (0,05 m bezüglich Acetat) pH 7,0 und einer Lösung von Pyridinacetat (0,05 m bezüglich Acetat) pH 4,0.
Die Ergebnisse der Elektrophorese sind ausgedrückt als die durch das Derivat zurückgelegte Strecke im Verhältnis zu der unter den gleichen Bedingungen durch 7-PhenylacetamidocephaIosporansäure (7-PACA) zu-
rückgelegten Strecke. Ein positiver Wert ( + ) bedeutet Wanderung in Richtung der Anode, d. h. daß das Molekül negativ geladen ist, während ein negativer Wert ( —) eine Wanderung in Richtung der Kathode, also eine positive Ladung, anzeigt.
Stellt man das Papier vor eine Quelle ultravioletter Strahlung (230 bis 300 ηΐμ), zeigen die Glieder der Familie der Phenylacetylamidocephalosporansäure dunkle Flecke. Sie können auch durch Bioautogramme auf Agarschüsseln entdeckt werden, die mit S. aureus C 864 (Oxford Η-Stamm) oder S. ausreus 604 beimpft sind.
Beispiel 1
a) 3-Azidomethyl-7-phenylacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure
2,00 g Natrium-7-phenylacetamidocephalosporanat und 0,7 g Natriumazid in 25 ml Wasser werden 16 Stunden bei 500C bebrütet. Die Reaktionslösung wird dann angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, worauf man nach Verdampfung 1,76 g eines braunen Feststoffs erhält. Dieser wird durch Gegenstromextraktion unter Benutzung eines Lösungsmittelgemisches Äthylacetat/0,2 m Natriumacetat-Essigsäurepuffer (pH 4,4) gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden zusammengegeben, eingedampft und liefern 1,31 g Feststoff. Nach Behandlung mit Natrium-2-äthylhexanoat in Aceton erhält man das Natriumsalz, ?.max = 262 πΐμ, Ej*m = 217 (Wasser). Das Infrarotspektrum zeigt eine deutliche Spitze bei 2100 cm"1, was die Gegenwart einer Azidogruppe beweist.
den hydriert. Dann gibt man Wasser hinzu und konzentriert die Lösung unter reduziertem Druck auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens. Der Katalysator wird abgetrennt und die erhaltene Lösung durch eine Säule eines stark basischen Anionenaustauschers (Acetatform) geleitet. Die Säule wird mit Wasser eluiert und 100 ml des Eluats auf ein kleines Volumen konzentriert. Diese konzentrierte Lösung wird gefriergetrocknet und liefert 3-Aminomethyl-7-phenylacetamido-cephO-em^-carbonsäure als fast farbloses Pulver, ).max = 258 ηΐμ, EJl = 205.
Chromatographie
B. E. W.
EtOAc
TPACA TPACA
1,1,
2,0.
35
Elektrophorese
pH 4 M1PACA +1,0,
pH 7 M1PACA +1,0.
b) S-Aminomethyl^-phenylacetamido-ceph-S-em-4-carbonsäure
Eine Lösung von 200 mg 3-Azidomethyl-7-phenylacetamido-ceph-3-em-4-carbonsäure und 2 Tropfen 60%iger Perchlorsäure in 20 ml Äthanol werden bei 5 Atm Druck mit 150 mg Adams-Katalysator 6 Stun-Chromatographie
B. E. W.
EtCAc
TPACA TPACA
0,7, 0,0.
Elektrophorese
pH 4 M1PACA 0,0,
pH 7 M7PAca 0,0.
Gemäß dem Vorgehen von Beispiel 1 wird eine Reihe von 3-Aminomethyl-7-acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren hergestellt.
Die Ergebnisse zeigt Tabelle I.
Tabelle I
7-Subslituent Chromato
Bei
spiel		 graphie
R7/*, ic. 1
Nr. S-Benzylthioacetamido B.E.W.
2 2-Thienylacetamido 0,88
3 Methylthioacetamido 0,55
4 Isopropylthioacetamido 0,25
5 0,65 ■
Biologische Untersuchungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen eine geringe Toxizität. Sie wurden an Mäuse in Dosierungen bis zu maximal 50 mg/kg verabreicht. Bis zu diesen, im Vergleich mit den in der klinischen' Praxis verabreichten Dosen, hohen Dosierungen wurden keine toxischen Symptome beobachtet. Die überlegene antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen, im Vergleich mit bekannten Mitteln, ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich.
l(b) Staphi" grampositiv Verdünnungsprobe in vitro (;'/ml) gramnegativ E. coil S. typhi- Pr. Ps. Hefe Schutz E. coli
2 aureus Staph. murium vulgaris pyocyanea wirkung
Maus		 573
3 604 aureus 804 431 150 (ED50/mg/ (subkutan)
Beispiel
Nr.		 4 1,25 663 Staph. + + + + C. kg/Dosis) >25
5 >2,5 0,16 aureus + + + + albicans Staph.
aureus		 >50
Vergleich: 2,5 0,16 3452 + + + + C316 663 >50
7-Phenylacet- 0,08 0,08 0,31 + + + + + (subkutan) >50
amidocephalo- 1,25 0,04 $ 6,2 + ·■ + + + + 4 >50
sporansäure 0,32 >25 + 15
1,6 16 + 50
0,25 31 + >50
>50
0,8
Bedeutet größer als 250.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3 -Aminomethyl - 7 - acylamido - ceph - 3 - em-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel R — CH,- CO — NH-
R-CH,— CO —NH
Ο=»
CH9NH,
IO
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