DE1445847C3 - Cephalosporansäurederivate, deren Salze und Herstellung - Google Patents

Cephalosporansäurederivate, deren Salze und Herstellung

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Description

CO2H
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise entweder mit einer dem Rest R1 in Anspruch 1 entsprechenden freien Säure und einem Carbodiimid der allgemeinen Formel
R2N = C = NR3
(HI)
worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, je eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, oder mit einem Halogenid, Anhydrid oder gemischtem Anhydrid der Säure, die dem Rest R1 in Anspruch 1 entspricht, umsetzt.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
R-CH7-CO-NH
XT J-CH2-NH-R1
r'
CO2H
worin R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe und R1 einen 2-Pyridylcarbonyl-, Formyl-, 2- oder 8-Chinolylcarbonyl-, Benzolsulfonyl-, 3-Pyridylsulfonyl-·, 3,5-Dinitrobenzoyl-, 4-Nitrobenzoyl-, Benzyloxycarbonyl-, Äthyloxycarbonyl-, Benzoyl-, Phenoxyacetyl- oder 2-Thienylacetylrest bedeutet, sowie die Salze dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine gute antibakterielle Wirkung und besitzen den wichtigen Vorteil, daß sie (wie dies Tierversuche beweisen) gegen den Abbau in vivo widerstandsfähiger sind als die entsprechenden Acetoxyverbindungen. Da die letzteren gegen penicillinresistente Organismen wirksam sind, ist dies sehr wichtig.
Abgesehen von ihren antibiotischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Antibiotica dienen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R —CO —NH
O==1
NH7
CO7H
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt oder ein Salz davon in an sich bekannter Weise entweder mit einer dem obigen Rest R1 entsprechenden freien Säure und einem Carbodiimid der allgemeinen Formel
R2N = C = NR3
(ΠΙ)
worin R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, je eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, oder mit einem Halogenid, Anhydrid oder gemischtem Anhydrid der Säure, die dem obigen Rest R1 entspricht, umsetzt.
Im einzelnen kann die Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I z. B. folgendermaßen erfolgen:
a) Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Säurechlorid oder Säureanhydrid, z. B. in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel,
b) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem gemischten Anhydrid einer Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht,
und einer anderen Säure, wobei das gemischte Anhydrid gewünschtenfalls in situ durch Umsetzung der die gewünschte Acylgruppe liefernden Säure mit einem Alkylhalogenformiat gebildet wird; die Umsetzung mit dem gemischten Anhydrjd wird vorzugsweise in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines tertiären Amins, durchgeführt. Das inerte Lösungsmittel ist vorzugsweise mit Wasser mischbar.
c) Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II, z. B. in Form ihres Natriumsalzes, •mit einer der gewünschten Acylgruppe entsprechenden freien Säure und dem vorstehend aufgeführten Carbodiimid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Tetrahydrofuran. Als Carbodiimid wird vorzugsweise HN'-Dicyclohexylcarbodiimjd verwendet, da es Dicyclohexylharnstoff bildet, der aus. dem Reaktionsgemisch leicht isoliert werden kann.
In den folgenden, zur ausführlichen Erläuterung der Erfindung dienenden Beispielen wird nach den folgenden Prüf- und Versuchsmethoden verfahren:
Papierchromatographie Phosphatgepufferte Papiere
7,05 g wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat in 2,5 1 Wasser (0,02 m) wird mit Phosphorsäure auf pH 6 eingestellt; mittelstarkes Filterpapier (30 χ 50 cm) wird in diese Lösung getaucht und über Nacht bei 37°C getrocknet.
Natriumacetatgepufferte Papiere
13,6 g wasserhaltiges Natriumacetät in 1 1 Wasser (0,1 m) wird mit Essigsäure auf pH 5 eingestellt; mittelstarkes Filterpapier (30 χ 50 cm) wird in diese Lösung getaucht und getrocknet.
Papierchromatogramme werden ausgeführt auf phosphatgepuffertem Papier in (A) Butan-1-ol/Äthanol/Wasser (B. E. W.) (Volumenverhältnis 4:1:5) und (B) Propan- 1-ol/Wasser (Volumenverhältnis 7 :3) sowie auf natriumacetatgepuffertem Papier in einem Lösungsmittelsystem aus Äthylacetat und Natriumacetat (Äthylacetat, gesättigt mit Natriumacetatpuffer pH 5,0).
Elektrophorese
Die Elektrophorese wird durchgeführt auf starkem Chromatographie-Filterpapier bei 17 V/cm (in 2,5 bis 4 Stunden, wenn nicht anders bemerkt), in einer wäßrigen Lösung von Collidinacetat (0,05 m bezüglich \ Acetat) pH 7,0 und einer Lösung von Pyridinacetat' (0,05 m bezüglich Acetat) pH 4,0.
Die Ergebnisse der Elektrophorese sind ausgedrückt als die durch das Derivat zurückgelegte Strecke im Verhältnis zu der unter den gleichen Bedingungen durch 7-Phenylacetamidocephalosporansäure (7-PACA) zurückgelegten Strecke. Ein positiver Wert (+) bedeutet Wanderung in Richtung der Aiiode, d. h., daß das Molekül negativ geladen ist, während ein negativer Wert (—) eine Wanderung in Richtung der Kathode, also eine positive Ladung, anzeigt.
Stellt man das Papier vor eine Quelle ultravioletter Strahlung (230 bis 300 ηΐμ), zeigen die Glieder der Familie der Phenylacetylamidocephalosporansäure dunkle Flecke. Sie können auch durch Bioautogramme auf Agarschüsseln entdeckt werden, die mit S.aureus C 864 (Oxford Η-Stamm) oder S.aureus 604 beimpft sind.
Beispiel 1
3-(Picolinamidomethyl)-7-phenylacetamidocephalosporansäure
0,11 ml Äthylchloroformiat werden bei 0 bis 5° C zu einer Lösung von 154 mg Picolinsäure und 0,18 ml Triäthylamin in 8 ml Aceton zugesetzt und die Mischung in der Kälte 30 Minuten gerührt. Die filtrierte Lösung gibt man langsam zu einer auf 0 bis 5° C gekühlten, gerührten Lösung von 364 mg 3-Amino-methyl-7-PACA*) und 192 mg Natriumbicarbonat in 8 ml Wasser. Man rührt die Mischung 15 Minuten in der Kälte und 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Das Aceton wird verdampft, die wäßrige Lösung angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Eindampfen der getrockneten Äthylacetatlösung erhält man einen orangefarbenen gummiartigen Stoff, der, aus 3 ml Methanol umkristallisiert, 140 mg eines fast farblosen Feststoffs liefert, Xmax = 265 ηΐμ, E1Z = 357.
^■7 PACA 1,1
Chromatographie Elektrophorese 1,1
B. E. W. R7PACA M7PACA
EtOAc M7PACA 1,0
Beispiel 2 0,55
pH 4
pH 7
S-Formylaminomethyl^-phenylacetamidocephalosporansäure
Eine Lösung von 400 mg 3-Aminomethyl-7-PACA ι in 10 ml 98%iger Ameisensäure und 5 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur ge- j rührt. Dann gibt man 50 ml Wasser zu. Die Lösung; wird im Vakuum eingedampft und der zurückbleibende braune Feststoff kontinuierlich 3 Stunden; mit Aceton extrahiert. Nach Verdampfen der Aceton- \ lösung erhält man 140 mg eines braunen Feststoffs,: Xmax = 155 (Inflexion) ηΐμ, E}*m = 160.
Chromatographie 2,6
B. E. W. R-7PACA 1,1
EtOAc R-7PACA
Elektrophorese + 1,1
pH 4 M7PACA +1,0
pH 7 M7PACA
*) PACA = Phenylacetamidocephalosporansäure.
Gemäß Beispiel 1 oder der folgenden allgemeinen Arbeitsweise werden Acylderivate von 3-Aminomethyl-7-phenylacetamidocephalosporansäure aus ver-
, schiedenen Säuren erhalten. Die Ergebnisse zeigt
Tabelle I.
: Allgemeine Arbeitsweise
■ Eine Lösung von etwa 0,4 ml des entsprechenden : Säurechlorids in 5 ml Aceton wird bei 0° C langsam zu einer gerührten Lösung von 400 mg 3-Aminomethyl - 7 - phenylacetamidocephalosporansäure in 20 ml wäßrigem Aceton (Volumen 1:1) und 5 ml η-NaHCO3 - Lösung zugesetzt. Man rührt die Mischung 30 Minuten bei 0° C und weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Dann gibt man weitere kleine . Mengen NaHCO3-Lösung während der Reaktion zu, so daß der pH-Wert der Lösung nicht unter 7 sinkt. Das Aceton wird verdampft und die Lösung mit Salzsäure auf pH 3,2 eingestellt. Diese Lösung ■60 extrahiert man viermal mit je 20 ml Benzol. Der ί pH-Wert der Lösung wird vor jeder Extraktion nochirjals auf 3,2 eingestellt und sinkt auf den Wert 2,5 ab, worauf viermal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert wird. Die getrocknete Äthylacetatlösung wird eingedampft und der zurückbleibende braune Schaum in 3 ml Aceton gelöst. Nach Eindampfen bei Zimmertemperatur während 20 Stunden wird das gewünschte Derivat des Amins in kristalliner Form erhalten.
Tabelle I
Beispiel
Nr.		 hergestellt gemäß Säure Chromatographie R.7paca B. E. W. Elektrophorese M7PAca pH 7
EtOAc 1,1 pH 4 —
3 Beispiel 1 Chinaldinsäure 1,7 1,1 — —
4 Beispiel 1 Chinolin-8-carbonsäure 1,4 1,2 —
5 allgemeine Benzolsulfonsäure 1,9 —
Arbeitsweise 1,1 + 1,0
6 desgl. Pyridin-3-sulfonsäure 0,5 1,1 +0,7 —
7 desgl. 3,5-Dinitrobenzoesäure 1,3 1,2 — —
8 desgl. 4-Nitrobenzoesäure 1,2 1,2 + 1,1
9 desgl. Benzyloxyameisensäure 2,3 1,1 +0,6 + 1,0
10 desgl. Äthyloxyameisensäure 1,1 1,4 +0,7 —
11 desgl. Benzoesäure 1,4 1,2 — . —
12 desgl. Phenoxyessigsäure 1,3 —
B ei spi el 13
Ebenfalls gemäß der allgemeinen Arbeitsweise wird die 7-(2-Thienylacetamido)-3-(2-thienylacetamidomethyl)-cephalosporansäure hergestellt. Die Verbindung hat folgende Eigenschaften:
Chromatographie
B. E. W. EtOAc
7 PACA
7 PACA
1,2 0,9
Biologische Untersuchungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden an Mäuse in Dosierungen bis zu max. 50 mg/kg verabreicht. Bis zu diesen, im Vergleich mit den in der klinischen Praxis verabreichten Dosen, hohen Dosierungen wurden keine toxischen Symptome beobachtet. Die überlegene antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen, im Vergleich mit bekannten Mitteln, ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich.
Staph. grampositiv Verdünnungsprobe in vitro (y/ml) gramnegativ E. coli S.typhi- Pr.vul- Ps.pyo- Hefe Schutzwirkung Maus E. coli
Beispiel
"NJr		 aureus Staph. murium garis cyanea (EDso/mg/kg/Dosis) 573
INF. 604 aureus Staph. 573 804 431 150 C älbicans S. aureus (subkutan)
1,25 663 aureus + 250 250 + 663 >50
1,25 0,3 3452 + + + . + C 316 (subkutan) >50
1 2,5 0,63 31 + + 250 + + 25 >50
2 0,32 0,15 62,5 + + + + + 10 >50
3 0,32 62,5 250 15
4 62,5 + 15
+ bedeutet größer als 250.
Staph. grampositn Verdünnungsprobe in E. coli vitro (y/ml) Pr.vul- Ps.pyo- Hefe I Schutzwirkung Maus E. coli
Beispiel
XJ-		 aureus Staph. gramnegativ garis cyanea C slhicans (EDso/mg/kg/Dosis) 573
ΓΝ Γ. 604 aureus Staph. 573 S.typhi- 431 150 S. aureus (subkutan)
0,08 ' 663 aureus + murium + + . C 316 663 >50
1,25 0,02 3452 125 804 + + + (subkutan) >50
5 0,16 1,25 125 + + + + + 10 >50
6 0,31 0,62 . 62,5 + + + + + 15 >50
7 >2,5 0,01 16,0 250 + + +■ + 5 ;>50
8 1,25 0,16 125 + + + + + ■ 25 > 50
9 2,5 0,32 125 250 + 250 125 + 10 >50
10 >2,5 0,16 125 + + + + 250 15 >50
11 1,25 0,16 + 250 + + + 10 >50
12 0,16 + + 20
13 + >50
+ bedeutet größer als 250.
7 grampositi Staph.
aureus
604		 Staph.
aureus
663		 1 445 847 gramnegativ E.coli
573		 S.typhi-
murium
804		 Pr.vul-
garis
431		 Ps.pyo-
cyanea
150		 8 Hefe Schulzwirkung Maus E.coli
573
(subkutan)
(EDjo/mg/kg/Dosis)
6,3
1,6		 3,1
0,25		 keine merkliche Aktivität C.albicans
C 316		 S. aureus
663
(subkutan)
Beispiel
Nr 		Fortsetzung
Verdünnungsprobe in vitro (r/ml) 100
Vergleich
A
B		 Staph.
aureus
3452
16
0,8
A = ö-P'.o'-DimethoxybenzoylJ-aminopenicillansäure.
B = V-Phenylacetamido-cephalosporansäure.
+ bedeutet größer als 250.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    R-CHo-CO-NH
    J-CH2-NH-R1
    CO2H
    worin R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe und R1 einen 2-Pyridylcarbonyl-, Formyl-, 2- oder 8-Chinolylcarbonyl-, Benzolsulfonyl-, 3-Pyridylsulfonyl-, 3,5 - Dinitrobenzoyl-, 4-Nitrobenzoyl-, Benzyloxycarbonyl-, Äthyloxycarbonyl-, Benzoyl-, Phenoxyacetyl- oder 2-Thienylacetylrest bedeuten, sowie die Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R-CO
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