DE1228264B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Phenylacetamidocephalosporansaeure vom C-Typ - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Phenylacetamidocephalosporansaeure vom C-Typ

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DE1228264B
DE1228264B DEG40208A DEG0040208A DE1228264B DE 1228264 B DE1228264 B DE 1228264B DE G40208 A DEG40208 A DE G40208A DE G0040208 A DEG0040208 A DE G0040208A DE 1228264 B DE1228264 B DE 1228264B
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phenylacetamidocephalosporanic
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tertiary amine
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DEG40208A
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Stephen Eardley
Alan Gibson Long
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Glaxo Laboratories Ltd
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Glaxo Laboratories Ltd
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
■Int. α.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-4/01
Nummer: 1228 264
Aktenzeichen: G 40208IV d/12 ρ
Anmeldetag: 26. März 1964
Auslegetag: 10. November 1966
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 7-Phenylacetamidocephalosporansäure vom CA-Typ. Die 7-Aminocephalosporansäure weist folgende Struktur (I) auf:
NH2CH-CH
7 16
/K
O = C-
■N,
CH2
3C-CH2OAc
CO2H
Ein bekanntes Derivat dieser 7-Aminocephalosporansäure, bei welchem eine brauchbare antibiotische Aktivität insbesondere gegenüber grampositiven Organismen sowie eine Beständigkeit gegenüber dem Angriff von Penicillinase erzeugenden Bakterien festgestellt wurde, ist das N-(7-Phenylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carb- oxylat.
Es ist bereits bekannt, Derivate der 7-Phenylacetamidocephalosporansäure oder der 7-Aminocephalosporansäure vom CA-Typ durch Umsetzung von 7-Phenylacetamidocephalosporansäure mit einem tertiären Amin, z. B. Pyridin, in einem stark polaren Lösungsmittel, nämlich Wasser, im pH-Bereich um pH 7 zu erhalten. Ebenso ist es bekannt, Derivate von 7-Aminocephalosporansäure vom CA-Typ zu acylieren.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Derivate dieser bekannten vorstehenden Pyridiniumverbindung, nämlich Verbindungen der allgemeinen Formel II, zusätzlich zu dieser Beständigkeit gegenüber dem Angriff von Penicillinase erzeugenden Staphylokokken im allgemeinen eine verbesserte Aktivität gegenüber signifikanten grampositiven oder gramnegativen Organismen besitzen. Einige dieser Derivate sind auch gegenüber dem Angriff von der durch Staphylokokken erzeugten Penicillinase beständiger als die bekannte Ca-Verbindung.
Gemäß der Erfindung handelt es sich um neue Verbindungen der allgemeinen Formel
H5C6-CH2-CO-NH η—f
CH2-N
-μ /"Λ
CO2-
worin R eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, N-Hydroxyalkylcarbamoyl- oder Alkanoyloxygruppe, wobei die Verfahren zur Herstellung von Derivaten der
7-Phenylacetamidocephalosporansäure
vom Q-Typ
Anmelder:
Glaxo Laboratories Limited,
Greenford, Middlesex (Großbritannien)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann
und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Stephen Eardley, Ruislip, Middlesex;
Alan Gibson Long,
Greenford, Middlesex (Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 27. März 1963 (12 143),
vom 16. März 1964
Alkylanteile nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten, und χ die Zahl 1 oder 2 bedeutet. Falls χ die Zahl 2 bedeutet, brauchen die Gruppen R nicht gleich zu sein.
Verbindungen gemäß der Erfindung, die auf Grund ihrer Aktivität gegenüber gramnegativen Organismen von besonderem Interesse sind, sind solche der allgemeinen Formel II, in der R eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und x=l oder 2 bedeutet.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure oder 7 - Phenylacetamidocephalosporansäure oder einem wasserlöslichen Salz davon bei einem pH-Wert von 5 bis 8 in einem stark polaren Medium mit einem tertiären Amin und anschließende Phenylacetylierung, falls die erhaltene Ca-Verbindung an der Aminogruppe in 7-Stellung unsubstituiert ist, hergestellt, indem als tertiäres Amin 1 bis 10 Moläquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel
609 710/304
in der R und x die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, verwendet wird.
Falls Salze der 7-Phenylacetamidocephalosporansäure als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind z. B. Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze geeignet. Das ganz allgemein geeignete polare Lösungsmittel ist Wasser; wenn jedoch die Pyridinverbindung (III) in Wasser nicht sehr löslich ist, kann ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Aceton, zur Anwendung gelangen, obgleich dieses zu einer Erniedrigung der Ausbeute führen kann.
" Die Reaktionstemperatur ist zweckmäßig bei wenigstens 15 0C, jedoch im allgemeinen unterhalb 700C.
Die Zeit, während der das Fortschreiten der Reaktion zugelassen werden soll, hängt von der angewendeten Temperatur ab, kann jedoch durch Vorversuche bestimmt werden.
Der pH-Wert der Lösung bei der Einwirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise im Bereich von 6 bis 7 aufrechterhalten. Erforderlichenfalls soll der pH-Wert der Lösung durch Zugabe eines Puffermittels, z. B. Ammoniumacetat, oder, falls ein Alkalisalz der Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet wird, durch Zugabe beispielsweise von Essigsäure auf den erwünschten Wert eingeregelt werden.
Das Reaktionsprodukt kann von der Reaktionsmischung, die beispielsweise unumgesetzte 7-Phenylacetamidocephalosporansäure und andere Substanzen enthalten kann, mittels gebräuchlicher Arbeitsweisen, wie Kristallisation, Elektrophorese, Papierchromatographie oder durch Behandlung mit einem Ionenaustauschharz, abgetrennt werden. Ein Überschuß der Verbindung III und etwas unumgesetzte 7-Phenylacetamidocephalosporansäure werden aus der wäßrigen Lösung vorteilhaft mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, extrahiert und die restliche Lösung durch ein Anionenaustauschharz, z. B. in seiner Acetatform, durchsickern gelassen, um irgendwelche freie Carbonsäureverbindungen einschließlich dem Rest der unumgesetzten 7-Phenylacetamidocephalosporansäure zu entfernen. Die zurückbleibende Lösung wird dann beispielsweise in einem Rotary-Verdampfer konzentriert und gefriergetrocknet. Der Rückstand kann dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, kristallisiert oder mittels Ausfällung, beispielsweise aus einer methanolischen Lösung durch Zusatz von Aceton, gereinigt werden.
Die 7-Phenylacetamidocephalosporansäure kann in nicht beanspruchter Weise durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit einem geeigneten Phenylacetylierungsmittel hergestellt werden. Geeignete Phenylacetylierungsmittel sind im allgemeinen solche, welche zur Phenylacetylierung von Aminoamiden, z. B. Peptiden, geeignet sind, oder deren Analogen und umfassen insbesondere Phenylacetylhalogenide, vorzugsweise das Chlorid oder Bromid, und gemischte Anhydride, welche z. B. von Phenylessigsäure und einem Alkylhalogenformiat abgeleitet sind. Die Phenylacetylierung wird zweckmäßig in einem wäßrigen Medium, z. B. einem wäßrigen, mit Wasser mischbaren Keton, z. B. Aceton oder wäßrigem Tetrahydrofuran, vorzugsweise auch in Gegenwart eines Säurebindemittels, z. B. Natriumbicarbonat, ausgeführt Der pH-Wert wird vorzugsweise im Bereich zwischen 5 und 7 während der Reaktion, welche bei Temperaturen von 0 bis 25 0C durchgeführt werden kann, aufrechterhalten. Die Acylierung kann auch in einem organischen Lösungsmittel, z. B.
Äthylacetat, erfolgen, beispielsweise unter Rückflußbedingungen.
Die Umsetzung von 7-Aminocephalosporan mit einer Verbindung der Formel III und die Phenylacetylierung einer nach einem der erfindungsgemäßen
ro Verfahren erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV
H2N -CH-V
O = C-N
CH2Nf
werden im allgemeinen unter den Bedingungen ausgeführt werden, welche vorstehend für die entsprechende Umsetzung der 7-Phenylacetamidocephalosporansäure und für die Herstellung der letzteren angegeben worden ist.
Die Nomenklatur der Verfahrensprodukte leitet sich von der Bezeichnung »Cepham« ab (vgl. »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 84, 1962, S. 3400).
Eine gemäß der Erfindung hergestellte Verbindung von besonderer Wichtigkeit ist N-(7-Phenylacetamidoceph-S-em-S-ylmethyl^'^'-dimethylpyridinium-4-carboxylat:
H5C6 — CH
CH3
Diese Verbindung zeigte eine beachtliche biologische Aktivität in vivo gegenüber Staphylococcus aureus, Escherichia coli, B. proteus und Salmonelle sp. In gleicher Weise, wie sie gegenüber penicillinempfindlichen Stämmen von Staphylococcus aureus aktiv war, zeigte sie auch eine Aktivität gegenüber penicillinbeständigen Stämmen der gleichen Organismen. Sie erwies sich auch sehr widerstandsfähig gegenüber der von Staphylokokken erzeugten Penicillinase. Die Verbindung behielt auch in vivo hohe Serumspiegel bei. Weitere Vorteile dieser Verbindung sind die größere Stabilität in vivo als diejenige der bekannten Pyridiniumverbindung der 7-Phenylacetamidocephalosporansäure und eine größere Wasserlöslichkeit.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert. Die Ultraviolettabsorption
bezieht sich auf Lösungen in Wasser oder wäßrigem Phosphatpuffer bei pH 6,0.
Die Papierchromatographie in den Beispielen 1 bis 15 wurde auf Whatman-Nr. 1-Papier, gepuffert mit 0,lmolarem Natriumacetat (pH 5), ausgeführt. Das Lösungsmittelsystem bestand aus (Volumteile in Klammern) Äthylacetat (8), n-Butanol (1), 0,1-molarem Natriumacetat (8); die Laufrichtung war abwärts. Bei Beispiel 16 wurde die Papierchromatographie ebenfalls auf Whatman Nr. 1 ausgeführt, wobei entweder auf pH 6 unter Anwendung eines Lösungsmittelsystems aus n-Butanol (4), Wasser (5), Äthanol (1) oder auf pH 5 unter Anwendung von Äthylacetatlösungsmittel gepuffert war.
Die Elektrophorese wurde auf Whatman-3 MM-Papieren bei einem Abfall oder Gradienten von 10 bis 30 V/cm ausgeführt. Die Pufferlösungen waren (Volumteile in Klammern):
a) pH 1,9: Essigsäure (84), Ameisensäure (17), Aceton (105) und Wasser (495);
b) pH 7:0,05molaresDinatriumhydrogenphosphat,
wobei der pH-Wert mit Phosphorsäure eingestellt war.
Die Fraktionen auf Papierchromatogrammen und Elektrophoretogrammen wurden als dunkle Flecken festgestellt, wenn die Papiere mit ultraviolettem Licht bestrahlt waren. Zwitterionen Hefen auf der Basis bei der Elektrophorese bei einem pH-Wert von 1,9, sie wurden jedoch nicht bewegt, wenn der pH-Wert 7 betrug.
Beispiel 1
N-(7-Phenylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-2'-methylpyridinium-4-carboxylat
12,5 ml a-Picolin (10 Äquivalente) wurden unter Rühren einer Suspension von 5 g 7-Phenylacetamidocephalosporansäure in 45 ml Wasser zugegeben. Die Säure wurde gelöst, um eine Lösung mit einem pH-Wert von 6,8 zu erhalten. Diese Lösung wurde bei 460C während 16 Stunden unter Stickstoff gehalten und dann mit Methylenchlorid (4 · 20 ml) extrahiert. Die Lösung wurde nach Konzentrierung in einem Umlauf- oder Rotary-Verdampfer bei einer Temperatur < 40 0C durch eine Säule aus Dowex-1-Ionenaustauschharz im Acetatumlauf durchgeleitet. Die Eluate, welche das erwünschte a-Picolinderivat enthielten (wie polarimetrisch bestimmt wurde), wurden vereinigt und der Gefriertrocknung unterworfen. Eine Lösung des gefriergetrockneten Feststoffes (937 mg) in einem minimalen Volumen von Aceton (etwa 2 ml) wurde langsam zu einem großen Volumen von Aceton (etwa 500 ml), das magnetisch gerührt wurde, zugegeben. Durch dieses Verfahren wurde das verlangte a-Picolinderivat in Form eines feinen, weißverfärbten Feststoffs ausgefällt (671 mg, 12%); lmax = 263,5 ηΐμ(Εί1 = 307); [α]|5 = +108° (c = 0,825; Wasser).
Analyse (C22H21N3O4 ■ 3 H2O):
Berechnet ... C 55,3, H 5,7, N 8,8, S 6,7%;
gefunden ... C 54,9, H 5,55, N 9,0, S 6,3%;
55,6, 5,7, 9,7%.
In ähnlicher Weise wurden die nachstehend aufgeführten substituierten Pyridiniumderivate aus 7-Phenylacetamidocephalosporansäure hergestellt.
Beispiel
Pyridin-Substituent
Ausbeute ΙΏμ
EJ* W.
(Wasser)
266 +41°
288 +61°
287 + 107°
301 + 107°
281 + 146°
262 +64°
277 +61°
260 +60°
300 +96°
285 +66°
258 +92°
252 —
275 +64°
294
3-Methyl
4-Methyl
2,3-Dimethyl
2,4-Dimethyl ....
2,5-Dimethyl
2,6-Dimethyl
3,4-Dimethyl
3,5-Dimethyl
2-Äthyl
4-Äthyl
4 n-Propyl
3-Äthyl-4-methyl
2-Hydroxymethyl
3-Hydroxymethyl
18 260
15 254 bis 255
19 257
18 261
12 267 bis 268
8 257
7 259
8 264 bis 265
13 264 bis 265
9,3 253 bis 254
4 255
14 259
19 261
30 260
Analysen der erhaltenen Derivate
Beispiel 2 (C22H21N3O4S · 5,5 H2O):
Berechnet ... C 50,6, H 6,2, N 8,0, S 6,1%; gefunden ... C 50,1, H 5,4, N 10,0, S 6,6%; 50,7, 5,7, 10,2%.
Beispiel 3 (C22H2]N3O4S):
Berechnet ... C 62,4, H 5,0, N 9,9, S 6,1%; gefunden ... C 63,5, H 5,7, N 10,0, S 6,7%; 63,3, 5,6%.
Beispiel 4 (C23H23N3O4S · 2,5 H2O):
Berechnet ... C 57,3, H 5,9, N 8,7, S 6,7%;
gefunden
Beispiel 5 (C23H23N3O4S · 2 H2O):
C 57,7, H 5,6, N
57,4, 5,6O/o.
8,8, S 7,1%;
Berechnet ... C 58,3, H 5,8, N 8,9, S 6,8%;
gefunden ... C 58,6', H 6,4, N 9,7, S 6,3%,
58,2, 6,6, 9,3%,
58,4, 6,7%.
Eine andere Probe besaß Xmax = 262 πΐμ (EJ''m = 271).
Analyse (C23H23N3O4S · 3 H2O):
Berechnet ... C 56,2, H 6,0, N 8,5, S 6,5%; gefunden ... C 56,1, H 5,7, N 8,9, S 6,9%.
Eine dritte Probe kristallisierte aus Methanol und hatte Xmax = 260 bis 261 πΐμ (EJ* = 364); [o]0 = +130° (c = 1,0; Wasser).
Analyse (C23H23N3O4S · 0,5 H2O):
Berechnet ... C 61,9, H 5,4, N 9,6, S 7,2%; gefunden ... C 62,4, H 5,4, N 9,4, S 7,1%,
62.0, 5,3%.
Beispiel 6 (C23H23N3O4S · 1,5 H2O):
Berechnet ... C 59,6, H 5,6, N 9,1, S 6,9%; gefunden ... C 59,1, H 6,8, N 9,1, S 7,2%,
60,5, 7,0%.
Beispiel 7 (C23H23N3O4S ■ H2O):
Berechnet ... C 54,2, H 6,1, N 8,3, S 6,3%; gefunden ... C 54,1, H 5,5, N 8,6, S 6,9%,
54.1, 5,9%, 6,0%.
Beispiel 8 (C23H23N3O4S · 2,5 H2O):
Berechnet ... C 57,3, H 5,9, N 8,7, S 6,7%; gefunden ..: C 57,1, H 5,8, H 8,7, S 6,9%.
Beispiel 9 (C23H23N3O4S · 4 H2O):
Berechnet ... C 54,2, H 6,1, N 8,3, S 6,3%; gefunden ... C 53,4, H 6,1, N 9,2, S 6,3%, 54,2, 5,6, 9,4%.
Beispiel 10 (C23H23N3O4S · 3 H2O):
Berechnet ... C 56,2, H 6,0, N 8,5, S 6,5%; gefunden ... C 56,6, H 5,9, N 9,1, S 6,6%,
9,3%.
Beispiel 11 (C23H23N3O4S ■ 2 H2O):
Berechnet ... C 58,3, H 5,8, N 8,9, S 6,8%; gefunden ... C 58,0, H 5,7, N 8,7, S 6,5%, 57,9, 5,6%.
Beispiel 12 (nicht erhältlich).
35
40
45 Beispiel 13 (C23H25N3O4S · 3 H2O):
Berechnet ... C 57,0, H 6,2, N 8,3, S 6,3%;
gefunden ... C 56,6, H 6,0, N 9,3, S 6,3%,
9,3O/o,
10,3%.
Beispiel 14 (C22H2iN3O5S · 4 H2O):
Berechnet ... C 51,7, H 5,7, N 8,2, S 6,3%;
gefunden ... C 51,5, H 5,6, N 9,9, S 6,5%,
9,4%.
Beispiel 15 (C22H21N3O5S):
Berechnet ... C 60,1, H 4,·8, Ν 9,6, S 7,3%;
gefunden ... C 59,4, H 5,0, N 10,5, S 6,1%,
10,0%.
Beispiel 16
N-(7-Phenylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-3'-acetoxypyridinium-4-carboxylat
7-Phenylacetamidocephalosporansäure in Wasser wurde mit 3-Acetoxypyridin (2 Mol) bei 500C umgesetzt, die abgekühlte Suspension mit Methylenchlorid gewaschen, die wäßrige Phase auf eine Säule von Dowex-1-Ionenaustauscherharz in dem Acetatcyclus gegossen, die Säule mit Wasser eluiert und die Eluate wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylalkohol gelöst und in Aceton gegossen, wobei das 3-Acetoxypyridiniumderivat erhalten wurde, das mit Äther gewaschen und dann getrocknet wurde. Ausbeute 2,5%.
Imax = 254 πΐμ (EJl = 246) (Wasser 0,003%).
R/ (Äthylacetatsystem) = 0,00.
In der nachstehenden Tabelle sind die biologischen Eigenschaften der in den Beispielen hergestellten Verbindungen aufgeführt. Die Staphylococcus-aureus-Stämme A und C waren gegenüber Penicillin widerstandsfähig, während der Stamm B gegenüber Penicillin empfindlich war.
In der Tabelle wurden auch drei Vergleichsverbindungen, die mit 87/1, 2/1 und 2/4 bezeichnet sind, aufgenommen. Bei der Verbindung 87/1 handelt es sich um die bekannte 7-Thienyl-(2')-acetamidocephalosporansäure, bei der Verbindung 2/1 um die 7-Phenylacetamidocephalosporansäure und bei Verbindung 2/4 um das bekannte N-(7-Phenylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat.
Beispiel Staph.aureus Grampositiv Röhrenverdünn ungsprobe (y/ml)
Gramnegativ		 S. typhi- Pr. vulgaris Mausschutz
(EDso/mg/kg/Dosis)
subkutane Verabreichung		 E. CoIi
Stamm A Staph.aureus Staph.aureus murium 31 S.aureus 10
0,32 Stamm B StammC E. CoIi <16 31 Stamm B 25
1 0,63 0,08 3,1 31 8 16 2,5 25
2 0,63 0,04 — 8 4 31 2,5 15
3 1,25 0,04 — 4 16 62 10 15
4 >2,5 0,04 .>25 16 31 125 15 25
5 2,5 0,04 12,5 31 62 62 2 >50
6 >2,5 0,08 — 62 8 62 2 12,5
7 >2,5 0,08 — 8 31 125 3,0 >25
8 0,63 0,16 25 8 31 62 3 35
9 0,62 0,08 — 31 31 32 2 >50
10 0,08 0,04 1,6 31 8 2,5
11 0,04 — 8 4,0
Fortsetzung
Beispiel Staph.aureus
Stamm A		 I
Gram positiv		 ^.öhrenverdünnut igsprobe (y/ml)
Gramnegativ		 S. typhi-
murium		 Pr. vulgaris Mausschutz
(EDw/mg/kg/Dosis)
subkutane Verabreichung		 E. CoIi
<2,5 Staph.aureus
Stamm B		 Staph.aureus
StammC		 E. CoIi 8 31 S.aureus
Stamm B		 >50
12 2,5 0,04 <4 16 125 12,5 >50
13 0,31 0,04 — 16 62 62 10 15
14 2,5 0,08 1,6 31 62 31 2,0 25
15 - 25 0,08 6,2 16 31 16 <1,5 >50
16 1,25 2,5 16 62 16 8 20 >50
87/1 1,6 0,16 1,25 125 16 16 >25 >50
2/1 3,1 0,25 0,8 62 125 16 >25 15
2/4 3,1 3,1 62 1,5

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Phenylacetamidocephalosporansäure vom Ca-Typ durch Umsetzung von 7-Phenylacetamidocephalosporansäure oder 7-Aminocephalosporansäure oder einem wasserlöslichen Salz davon bei einem pH-Wert von 5 bis 8 in einem stark polaren Medium' mit einem tertiären Amiij und anschließende Phenylacetylierung, falls die erhaltene CA-Verbindung an der Aminogruppe in 7-Stellung unsubstituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
H5C6-CH2-CO-NH-CH /S
O = C-
die Alkyleinheiten nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten, und χ die Zahl 1 oder 2 bedeutet, als tertiäres Amin 1 bis 10 Moläquivalente eines Pyridins der allgemeinen Formel
verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin 2,4-Dimethylpyridin verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin a-Picolin verwendet.
CO2-
L-CH2N
worin R eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, N-Hydroxyalkylcarbamoyl- oder Alkanoyloxygruppe, wobei In Betracht gezogene Druckschriften:
Unterlagen des österreichischen Patents Nr. 232 645; französisches Patent Nr. 1 298 904;
bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 618 663;
The Biochemical Journal, Bd. 79, 1961, S. 408 bis 416;
Journal of the American Chemical Society, Bd. 84, 1962, S. 3402.
In Betracht gezogene ältere Patente:
Deutsches Patent Nr. 1 166 199.
Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.
609 710/304 11.66 θ Bundesdruckerei Berlin
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