DD283564A5 - Verfahren fuer die synthese von amikacin - Google Patents

Verfahren fuer die synthese von amikacin Download PDF

Info

Publication number
DD283564A5
DD283564A5 DD88322213A DD32221388A DD283564A5 DD 283564 A5 DD283564 A5 DD 283564A5 DD 88322213 A DD88322213 A DD 88322213A DD 32221388 A DD32221388 A DD 32221388A DD 283564 A5 DD283564 A5 DD 283564A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
derivative
reaction
acylation
amikacin
benzyloxycarbonyl
Prior art date
Application number
DD88322213A
Other languages
English (en)
Inventor
Alberto Mangia
Original Assignee
������@������������k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ������@������������k�� filed Critical ������@������������k��
Publication of DD283564A5 publication Critical patent/DD283564A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Financial Or Insurance-Related Operations Such As Payment And Settlement (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amikacin der Formel (I) durch Acylierung eines zweifach geschuetzten Kanamycin A-Derivats mit einem reaktiven * Erfindungsgemaesz erfolgt die Acylierung mit Wasser als reaktives Loesungsmittel bei einem p H-Wert zwischen 3 und 10, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 60C liegt. Die erfindungsgemaeszen Reaktionsbedingungen erlauben eine selektive Acylierung. Mit dem erfindungsgemaeszen Verfahren wird eine Verbesserung der industriellen Wirtschaftlichkeit erzielt, insbesondere hohe Ausbeuten in hoher Reinheit. Formel (I){Reaktions-Loesungsmittel Wasser; p H-Wert 3 bis 10; verbessertes Verfahren, einfach, wirtschaftlich, oekologisch, unbedenklich; hohe Ausbeuten; hohe Reinheit}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amikacin, 0-3-Amino-3-desoxy-a-D-gucopyranosyl-(1->6)-0-[6-amino-6-desoxy-a-D-glucopyranosyl-(1->4)]-N'-(4-amino-2-hydroxy-butyryl)-2-desoxy-D-streptamin der Formel I
CH,
PH
OHi
OH
NH0
. ι d
i( OH HO-CH^
\ i/I
o° 0H
(I)
NH-CO-G-OH0-CH0-NH OH
Uie erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ist ein halbsynthetisches Antibioticum mit weiter therapeutischer Vei .vendung.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es ist bekannt, daß Amikacin formal durch Acylierung von Kanamycin A (II) gebildet wird.
NH
6'
CH0-NH0ι <- <-
6"
1"/ OH
\ r
'i"
oh 0H
5·
oh
NH
Eine Reihe von Synthesewegen für Amikacin ist bekannt und ist zusammen mit der entsprechenden Literatur in der EP-Patentanmeldung Nr.86.201.663.1 desselben Anmelders, registriert am 25. September 1986, zitiert. Das Acylierungsmittel ist ein Derivat von L-(-)-Amino-2-hydroxy-buttersäure (III) (im folgenden L-HABA genannt), das nach bekannten Methoden in geeigneter Weise aktiviert und geschützt ist:
OH
H^N-CH0-CH0-C-COOH d 2 2 j
Ausgangsverbindung ist ein in N-6'- und N-3-Stellung mit einer Benzyloxycarbonylgruppo geschütztes Derivat IV
6' -NH-R —οχ 0 ^ IN H-R1 3" ? I
GHp 5' I 1'!\ HO-Gt OH 5 NH-R"
VN?H I u c H 0 ^
OH51
(IV) (V) (Vl)
NH-R
IV Ri-CO-O-CH2-Ph; R':-H; P":-H
V Ri-CO-C-CH2-Ph; R':-CO-CF3; R":-H
VI Ri-CO-O-CH2-Ph; R1I-HjR11I-CO-CH(OH)-CH2
CH2-NH-CO-O-CH2-Ph
Diese Verbindung wird beschrieben von T.L. Nagabhushan et al., J. Amor. Chem. Soc. 100, 5254 (1978) und im verwandten US-PS Nr.4,136,254 und in Mitteilung von T.Tsuchiya et al., Tetrahedron Letters 4951 (1979) sowie im BE-PS Nr.879,925.
In dem letzteren Patent wird das doppelt geschützte Zwischenprodukt IV mit Trifluoressigsäureethylester in die entsprechende 3"-Trifluorac6tylaminoverbindung V umgewandelt und dann mit einem passend gewählten L-HABA-Derivat in 1-Stellung acyliert.
Die beiden verschiedenen Schutzgruppen Trif luoracetyl und Benzyloxycarbonyl werden in dieser Reihenfolge durch Ammoniak und Wasserstoff entfernt, wobei als Endprodukt Amikacin gebildet wird.
Die Ausbeuten werden als befriedigend angegeben, jedoch ist das Verfahren nicht industriell geeignet, da Trifluoressigsäureethylester, ein giftiges und teures Reagonz, und Dimethylsulfoxid, ein teures und schwer zurückgewinnbares Lösungsmittel wegen seines hohen Siedepunktes, verwendet werden müssen.
Auch die mögliche Entsorgung verursacht bedeutende zusätzliche Kosten.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Amikacin, mit dem die Probleme und Nachteile der bekannten Verfahren überwui und hoher Reinheit erhalten werden kann.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die selektive Acylierung der Aminogruppe in 1-Stellung des 2-Desoxy-streptaminrings eines geeigneten Kanamycindeiivats in möglichst einfacher Weise unter Vermeidung der Verwendung giftiger, teurer oder schwer zu handhabender Lösungsmittel und Reagenzion zu ermöglichen.
Dasorfindungsgemäße Verfahren ist dadurchgekennzeichnet,daß die Acylierungdeszweifach geschützten Zwischenproduktes iV ausschließlich unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel durchgeführt wird, das für das industrielle Verfahren sowohl vom ökonomischen als auch vom ökologischen Standpunkt deutlich erkennbare Vorteile hat.
Ein zweites Hauptmorkmal Desteht darin, daß das Zwischenprodukt IV direkt zu dem triacylierten Zwischenprodukt Vl acyliert wird, indem der pH-Wert der Reaktion kontrolliert wird, welcher das Hauptkriterium für die Selektivität der Acylierung zwischen den Aminogruppen in 1- und 3"-Stellung ist.
Diese Selektivität der Acylierung ist ein originales und neues Ergebnis, das auf der Grundlage der Literatur nicht vorhersehbar
Allerdings wird in der Mitteilung von J. J. Wright et al. ,J. Antibiotics, 29,714 (1976) die Möglichkeit diskutiert, daß die Selektivität des Reaktionsmediums vom pH-Wert abhängt und daß diese sich ei heblich ändert, wenn man Reaktionsbedingungen wählt, bei denen die Aminogruppe und das Antibioticum voll protoniert sind.
Allerdings können nach der durch die Autoren gegebenen Information N-acylierte Derivate verschiedener Aminoglucoside (Sisomycin, Verdamycin, Gentamycin Cia) nur mit Ausbeuten deutlich unter 30% erhalten werden.
In demselben Beitrag wird jedoch klar dargelegt, daß „bei der Acylierung hochhydroxylierter Antibiotica wie Gentamycin B und Kanamycin nur geringe Selektivität beobachtet wird".
Auf der Basis einer solchen ausdrücklichen Fesxstellung ist die Tatsache, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Acylierung der N-1 -Stellung eines diacylierten Kanamycinderivats als Funktion des pH-Wertes der Reaktion hochselektiv ist, vollständig neu und unvorhersehbar.
-4- 2.33
In dem US-PS Nr.4,136,254 einiger der obengenannten Autoren wird in Beispiel 23 eine direkte Acylierung des gleichen Zwischenprodukts (IV) in homogener Lösung (50VoI.-%) von Tetrah» irofuran und Wasser mit dem in DMF gelösten aktiven Ester von N-Benzyloxycarbonyl-L-HABA mit N-Hydroxy-succinimid geschrieben. Die Arbeitsbedingungen unterscheiden sich jedoch von den in der vorliegenden Erfindung benutzten, da die Reaktion in dem US-Patent in homogener Phase unter vcllständ'ger Solubilisierung der Reaktionspartner durchgeführt wird, während bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Reaktion in heterogener Phase erfolgt (wobei unter heterogener Phase das Vorhandensein eines Gemisches nichtmischbarer Lösungsmittel oder eines Gemisches nichtmischbarer Lösungsmittel und einer dritten festen Phase verstanden wird), ohne daß teure Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und Dimethylformamid verwendet werden. Spezieller umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren, ausgehend von einem in 6'- und 3-Stellung geschützten Kanamycin A, dessen Reaktion mit einqm geeignet gewählten reaktiven L-HABA-Derivat im heterogenen Medium und unter kontrolliertem pH-Wert.
Das Reaktionsprodukt Vl wird dann nach Standardverfahren entschützt und das entstehende Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt, wobei Amikacin mit optimalen Ausbeuten erhalten wird.
Spezieller kann als Ausgangsprodukt jedes Kanamycin Α-Derivat verwendet werden, bei dem die Aminogruppen in 6'- und 3-Stellung durch Substitution eines Wasserstoffatoms durch eine Acylgruppe geschützt ist, wie z. B. durch eine Benzyloxycarbonylgruppe oder substituierte Benzyloxycarbonylgruppe oder substituierte Benzyloxycarbonylgruppe wie p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, eine Alkoxycarbonylgrupp wie tert-Butoxycarbonyl oder tert-Pentyloxycarbonyl, die Phthaloylgruppe, eine Halogenalkanoylgruppe wie Trifluoracetyl oder Chloracetyl oder andere geeignete Schutzgruppen.
Vorzugsweise werden jedoch die Aminogruppen in 6'- und 3-Stellung mit Benzyloxycarbonyl- oder substituierten Benzyloxycarbonylgruppen geschützt, da diese Gruppen, wie bereits dargelegt, am Ende der Reaktion durch katalytische Reduktion leicht entfernt werden können.
Die Ausgangsprodukte dieses Typs können nachdem in BE-PS Nr. 855,704 oder im CA-PSA Nr. 1,131,628 beschriebenen Verfahren dargestellt worden.
Ein solches geschütztes Zwischenprodukt wird dann bei einem vorher festgelegten pH-Wert, der zwischen 3 und 10 liegen kann, wobei die besten Ergebnisse zwischen 4,5 und 6,5 erhalten werden, in Wasser suspendiert und durch Zugabe des in einem aprotischen und wenig wasserlöslichen Lösungsmittel gelösten reaktiven L-HABA-Derivats in 1-Stellung acyliert.
Geeignete organische Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe und deren Halogenderivate wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-üichlor-ethar usw.
Die Reaktion wird bei 0°C-60cC innerhalb mehrerer Stunden unter Rühren durchgeführt.
Wenn die Reaktion vollständig ist, wird das organische Lösungsmittel abgedampft und die Schutzgruppen in 3- und 6'-Stellung nach herkömmlichen Verfahren entfernt.
Wenn z.B., gemäß einem bevorzugten Merkmal der Erfindung, die Schutzgruppen eventuell substituierte Benzyloxycarbonylgruppen sind, werden diese durch herkömmliche katalytische Hydrogenolyse mit Platin, Palladium, Pailadiumoxid oder Platinoxid als Katalysator abgespalten. Phthaloyl-Schutzgruppen werden leicht durch Hydrolyse mit Hydrazin und tert-Butoxycarbonylgruppen mit Ameisensäure abgespalten usw.
Das so erhaltene Rohprodukt wird dann durch Chromatographie gereinigt, wie es in der Literatur für Amikacin beschrieben ist.
Die Acylierung des 3,6'-di-N-geschützten Kanamycins A bei kontrolliertem pH-Wert in heterogener Phase nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zeigt eine unerwartet hohe Regioselektivität, durch die vorzugsweise Amikacin und nicht BB-K11 oder die Produkte der doppelten Acylierung an N-1 un i N-3" gebildet werden. Darüber hinaus ist die Tatsache sehr bedeutsam, daß nach dem vorliegenden Verfahren das Endprodukt nur durch die Verbindung BB-K11 und das N-1 ,N-3"-diacylierte Produkt verunreinigt sein kann, die weniger toxisch sind als d 3 Verbindung BB-K29, die als wichtigstes Nebenprodukt bei den anderen Darstellungsverfahren auftreten kann.
Das erf indungsgemäße Verfahren, bei dem eine hohü Ausbeute und eine hohe Reinheit des Produkts erhalten wird, ist besonders sicher vom Standpunkt der Betriebshygi(."e, da fast harmlose Reaktionspartner und Lösungsmittel verwendet werden und das Verfahren leicht durchführbar ist, da kein Zwischenprodukt isoliert werden muß.
Die chemischen und physikalischen Eigenschaften des Reaktionsproduktes Vl der selektiven Acylierung nach dem erfindiingsgemäßen Verfahren sind bisher nicht beschrieben, obwohl es sich um ein Reaktionsprodukt handelt, das in dem USA-Patent Nr.4,136,254 genannt ist und als nichtisoliertes Zwischenprodukt in der zitierten Mitteilung von Tsuchiya auftritt.
Statt der direkten Abspaltung der drei Amino-Schutzgruppen des Zwischenproduktes Vl kann dieses ausgefällt werden, um den Reinheitsgrad zu erhöhen und im weiteren Verlauf der Reaktion weniger Nebenprodukte zu haben.
Die Analyse dieses für das erfindungsgemäße Verfahren entscheidenden Zwischenproduktes zeigt folgende Ergebnisse:
-- Gesamtstickstoff nach Kjeldahl: 7,16% (theoretisch 7,09%; Molekulargewicht 988,03);
- potentiometrischer Gehait mit 0,1 N HCIO4: 96% der Theorie;
- Freie Acidität (angegeben als Ameisensäure) 0,5%;
- Freies Ammoniak: nicht vorhanden.
Das Zwischenprodukt Vl wurde weiteren dünnschicht- (TLC) und flüssigkeitschromatographischer. (HPLC) Bestimmungen unterworfen.
Die TLC-Bedingungen waren folgende:
Merck-Kieselgelplatten zur analytischen Chromatographie; Elutionsmittel: ein Gemisch aus 125 Vol.-Teilchen Chloroform, 60 Teilen Methanol, 5 Teilen Essigsäure und 10 Teilen Wasser.
Das Chromatographiegefäß wird vorher mit dem Lösungsmitteldampf gesättigt und nach dem Lauf im Heißluftstrom getrocknet.
Die Entwicklung erfolgt mit einer Lösung von Salzsäure in Ethanol (10Vol.-%), dann wird das Gefäß erneut im Heißluftstrom getrocknet und mit Ninhydrin besprüht. Schließlich wird es 5min im Trockenschrank bei 150°C gehalten.
Die Flecken, die den Nebenprodukten entsprechen, welche Tetraacylderivate von Kanamycin (an den vier Aminogruppen, die durch die Schutzgruppen blockiert sind) und Triacylderivate von Kanamycin (bei denen die dritte Schutzgruppe an N-1 oder N-3" neben den Gruppen an N-3 und an N-6' substituiert ist) sind, machen normalerweise weniger als 2% im Vergleich mit einer Standardprobe aus.
LD60 (mg/kg) Zuverlässigkeits
grenze 5%
202,3 (170-228)
241 (241-271)
126 (119-134)
356 (264-480)
Die HBLC-Analyse wird nach folgenden Bedingungen durchgeführt: Säule: ΡΒ-8,5μηι; 250mm x 4,6mm (Brownlee L bs); Elutionsmittel: A) Pufferlösung KH2PO4 bei 2,5pH (1,36g KHjPO4 in 11 Wasser gelöst, mit 5%iger Phosphorsäure auf den gewünschten pH-Wert gebracht, filtriert mit einem Filter von 0,45pm Porenweite) BJAcetonitril-Puffergemisch bei pH2,5 (80/20VoI.), Fließgeschwindigkeit 2ml/min.
Gradient: zwischen 15% B und 90% B in 15min.
Temperatur: 30°C
Nachwe'r: UW350nm
Entwicklerlösung: 2,4,6-Trinitro-benzensulfonsäure in Wasser-Pyridin (50/50).
Abbildung 1 ist ein HPLC-Chromatogramm; Abbildung 2 stellt das IR-Spektrum in KBr dar.
Nach diesem Verfahren kann das isomere Produkt von Amikacin, BB K29, das giftiger als Amikacin ist, nicht gebildet werden.
Als Verunreinigungen können nur BB-K11 und das Produkt der doppelten Acylierung an N-1 und N-3" auftreten.
Zum Vergleich des handelsüblichen Produkts von Bristol Myers (BB-K8), des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren dargestellten Amikacins und der möglichen Verunreinigungen (BB-K 11, BB-K 29 und 'lern Diacylderivat mit L-HABA an N-1 und N-3") bezüglich der Letalitätsrate, Toxizität und akuten allgemeinen Verträglichkeit wurden einige Versuche durchgeführt. Dazu wurden Gruppen von 10 Mäusen die Präparate intravenös (Schwanzvene) verabreicht. Die LDw-Werte wurden nach der Finney-Probits-Methodo berechnet.
Die Ergebnisse sind folgende:
Produkt
BB-KS Bristol
Amikacin
BB-K29
Diaoetyiderivat(N-1undN-3") 268 (247-290)
Die obigen Daten zeigen zweifelsfrei dia Überlegenheit des vorliegenden Darstellungsverfahrens, da Endprodukte erhalten werden, bei denen die möglichen Verunreinigungen, obwohl nur in sehr geringen Mengen vorhanden, in jedem Falle viel weniger giftig sind als BB-K20, das bei anderen als dem erfindungsgemäßen Verfahren vorhanden sein kann.
Alisführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Die angegebenen Beispiele dienen der besseren Darlegung des erfindungsgemäßen Verfahrens, die keinen einschränkenden Charakter haben sollen.
Beispiel 1
53,4g des Zwischenprodukts IV werden in 1000ml Wasser suspendiert und mit 38,5ml Essigsäure gelöst. Nach 30min Rühren bei Raumtemperatur wird der pH-Wert mit 30%iger Natronlauge auf 6 eingestellt (etwa 52ml).
Nach weiteren 30min bei Raumtemperatur werden 34,9g N-Benzyloxycarbonyl-L-HABA-succinimidylester, gelöst in 1442ml Methylenchlorid, auf einmal zugegeben.
Das Gemisch wird dann eine Nacht bei Raumtemperatur heftig gerührt, danach das organische Lösungsmittel unterhalb 40°C abgedampft und der pH-Wert mit Essigsäure auf 4,2 eingestellt.
Die Abspaltung der 3 ..<enzyloxycarbonyl-Schutzgruppen erfolgt nach einem Standardverfahren durch Zusatz von 50g 2,5% Pd/C und tropfenweiser Zugabe von 50ml Ameisensäure boi Raumtemperatur.
Nach Abfiltrieren des Katalysators über Decalite und Waschen mit Wasser werden 1900 ml produkthaltiges Wasser mit folgender Zusammensetzung erhalten:
Amikacin 11,52g/l
Kanamycin A 2g/l
BB-K11 0,25g/l
Di-HABA-KanamycinA 1,3 g/l,
was einer Amikacin-Ausbeute von 65%, bezogen auf die Diacylverbindung IV, entspricht.
Diese Lösung wird an einem lonenaustauscherharz vom Typ Zerolit (Handelsmarke von ROHM und HAAS) in schwach saurer Form nach Einstellung des pH-Wertes auf 7,5 absorbiert.
Dös Kanamycin mit einem linearen Gradienten von Ammoniak von 0,5 N bis 1,5 N eluiert und erscheint als erstes am Enduder Säule. Danach folgt Amikacin.
Die Fraktionen 300-350 werden aufgefangen und im Vakuum eingeengt, bis alles Ammoniak entfernt ist und eine Amikacin-Endkonze.itration von 20% erreicht ist.
Die Lösung wird mit 50%igem HjSO4 (Gew./Vol.) angesäuert auf pH 5 und dann mit Aktivkohle behandelt.
Nach 30min Rühren bei Raumtemperatur wird die Aktivkohle abfiltriert, der Rückstand gewaschen und das Amikacindisulfat mit Methanol ausgefällt.
Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird der weiße Niederschlag abfiltriert, gewaschen und 1t>h im Vakuum bei45°C getrocknet. Gewicht 33,3 g.
Der Gehalt an Amikacinbase, bestimmt durch HPLC, beträgt 68% (mikrobiologischer Gehalt 690pg/mg). Die übrigen Daten entsprechen denen von Amikacinsulfat.
Beispiel 2
50g 3,6-Di-N-benzyloxy-kanamycin A (IV) mit oinem durch HPLC bestimmten Gshait von 89,5% (59,3mMol), einem Wassergehalt von3,3%und 1 ,S.e'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-kanamycin AalsHauptverunra(nigung werden in 1500mldeinonisiertem Wasser suspendiert. Nach 30min Rühren wird der pH-Wert durch Zusatz von Eioassig auf β ± 0,2 gebracht.
Bei diesem Wert ist praktisch eine vollständige Lösung erreicht. Bei Raumtemperatur werden 25g (80,6mMol) L-(-)-4-Benzyloxycarbonylamino^-hydroxy-buttersäure-succinimidylester in 10öOm! Methylenchlorid zugesetzt.
Das Gemisch wird 2h heftig gerührt und dann über Nacht weitergerührt.
Nach Abtrennung der organischen Phase wird das Reaktionsgemisch mit einer 3N NH3-Lösung auf einen pH-Wert von gebracht.
Der gebildete weiße Niederschlag wird im Vakuum mit einem Büchner-Trichter abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Die feinkristalline Lösung wird etwa 30h bei 30°C im Vakuum getrocknet.
Es werden 30,9g 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonyl-1-N-L(-)-4-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-butyryl-kanamycin A (Vl) mit einen. Gehalt von 70% (HPLC) erhalten.
Die Hauptverunreinigungen sind:
Diacylderivat (Ausgangsverbindung IV) 1 %; Triacylderivat(N-1,N3, N-6'-Tribenzyloxy-
carbonylderivat) 2%;
Trockenverlust (3 h, 1050C) 4,5%;
Schwefelsäureasche 0,15%.

Claims (7)

1. Verfahren zur Darstellung von Amikacin der Formel
<H^
worin ein doppelt geschütztes Kanamycin Α-Derivat der Formel
CH2-(M-R
NH-R
acyliert wird, wobei die besagte Acylierung mit einem Derivat von L(-)-4-Amino-2-hvdroxybuttersäure (L-HABA) erfolgt, die Schutzgruppen dann von dem Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden abgespalten werden, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Acylierung nur mit Wasser als Reaktions-Lösungsmittel erfolgt und der pH-Wert zwischen 3 und 10 gehalten wird und die Reaktionstemperatur zwischen 00C und 600C liegt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der genannte pH-Wert der Reaktion zwischen 4,5 und 6,5 liegt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte doppelt geschützte Kanamycin Α-Derivat in der 6'- und 3-Stellung mit einer Acylgruppe geschützt ist, die gewählt wird aus Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Phthaloyl und Halogenalkylcarbonyl.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Acylschutzgruppe gewählt wird aus Benzyloxycarbonyl, p-Nitro-benzyloxycarbonyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte reaktive L-HABA-Derivat in einem aprotischen Lösungsmittel gelöst wird, das in Wasser nur gering löslich ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte aprotische Lösungsmittel gewählt wird aus aliphatischen Kohlenwasserstoffen und halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte aprotische Lösungsmittel gewählt wird aus Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlor-ethan.
Hierzu 2 Seiten Zeichnungen
DD88322213A 1987-11-27 1988-11-25 Verfahren fuer die synthese von amikacin DD283564A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8722783A IT1225484B (it) 1987-11-27 1987-11-27 Procedimento di sintesi dell'amikacina

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD283564A5 true DD283564A5 (de) 1990-10-17

Family

ID=11200418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD88322213A DD283564A5 (de) 1987-11-27 1988-11-25 Verfahren fuer die synthese von amikacin

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763587A (de)
EP (1) EP0317970B1 (de)
JP (1) JPH0637512B2 (de)
AT (1) ATE125544T1 (de)
AU (1) AU608665B2 (de)
BG (1) BG49048A3 (de)
CA (1) CA1324375C (de)
CS (1) CS277017B6 (de)
DD (1) DD283564A5 (de)
DE (1) DE3854225T2 (de)
DK (1) DK170050B1 (de)
ES (1) ES2074431T3 (de)
FI (1) FI90243C (de)
HU (1) HU201771B (de)
IT (1) IT1225484B (de)
NO (1) NO171505C (de)
NZ (1) NZ227113A (de)
PH (1) PH25818A (de)
PL (1) PL161416B1 (de)
RO (1) RO102339B1 (de)
RU (1) RU1776262C (de)
YU (1) YU47063B (de)
ZA (1) ZA888855B (de)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW465235B (en) 1998-09-17 2001-11-21 United Video Properties Inc Electronic program guide with digital storage
US7794713B2 (en) 2004-04-07 2010-09-14 Lpath, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases
BRPI0616642A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-28 Nektar Therapeutics formulações de antibióticos, doses unitárias, kits e métodos
ES2707787T3 (es) 2005-12-02 2019-04-05 Ionis Pharmaceuticals Inc Análogos antibacterianos de aminoglucósido 4,5-sustituidos que tienen sustituyentes múltiples
US7862812B2 (en) 2006-05-31 2011-01-04 Lpath, Inc. Methods for decreasing immune response and treating immune conditions
US20080300199A1 (en) * 2007-04-10 2008-12-04 Achaogen Inc. Antibacterial 1,4,5-substituted aminoglycoside analogs
WO2010030704A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010030690A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs
WO2010037179A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Glycan Biosciences Pty Ltd Anionic conjugates of glycosylated bacterial metabolite
WO2010042850A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042851A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
EP2486044A2 (de) 2009-10-09 2012-08-15 Achaogen, Inc. Antibakterielle aminoglycosid-analoga
AR083879A1 (es) 2010-11-17 2013-03-27 Achaogen Inc Analogos de aminoglicosidos antibacterianos, metodos de preparacion y uso como agentes terapeuticos
CN103113429B (zh) * 2013-03-05 2015-02-18 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种由阿米卡星制备硫酸阿米卡星的方法
CN105440090B (zh) * 2014-08-27 2018-03-09 北大医药重庆大新药业股份有限公司 一种阿米卡星的合成方法
CN111233952A (zh) * 2020-04-02 2020-06-05 管炫棣 一种阿卡米星的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1485450A (en) * 1973-11-14 1977-09-14 Bristol Myers Co Process for the preparation of a kanamycin derivative
JPS51127045A (en) * 1975-04-24 1976-11-05 Microbial Chem Res Found A process for preparing 3'- deoxykanamycin a derivatives.
GB1530201A (en) * 1976-04-14 1978-10-25 Pfizer Ltd Process for the preparation of aminoglycoside antibiotics and intermediates therefor
US4136254A (en) * 1976-06-17 1979-01-23 Schering Corporation Process of selectively blocking amino functions in aminoglycosides using transition metal salts and intermediates used thereby
IE54288B1 (en) * 1982-03-05 1989-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co New 1,4-diaminocyclitol derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6041692A (ja) * 1983-08-15 1985-03-05 Microbial Chem Res Found ２′，３′−ジデオキシカナマイシンａ誘導体
IT1200774B (it) * 1985-10-10 1989-01-27 Pierrel Spa Procedimento di sentisi dell'amikacina

Also Published As

Publication number Publication date
FI90243B (fi) 1993-09-30
YU47063B (sh) 1994-12-28
NO171505B (no) 1992-12-14
EP0317970A3 (de) 1991-08-28
RU1776262C (ru) 1992-11-15
IT1225484B (it) 1990-11-14
FI90243C (fi) 1994-01-10
CS277017B6 (en) 1992-11-18
EP0317970B1 (de) 1995-07-26
CS777988A3 (en) 1992-06-17
US5763587A (en) 1998-06-09
NO171505C (no) 1993-03-24
AU2596388A (en) 1989-06-01
RO102339B1 (ro) 1992-08-01
ZA888855B (en) 1990-02-28
CA1324375C (en) 1993-11-16
DK661588D0 (da) 1988-11-25
FI885489A0 (fi) 1988-11-25
JPH01186900A (ja) 1989-07-26
IT8722783A0 (it) 1987-11-27
FI885489A (fi) 1989-05-28
HU201771B (en) 1990-12-28
NO885270L (no) 1989-05-29
YU218888A (en) 1989-12-31
ES2074431T3 (es) 1995-09-16
EP0317970A2 (de) 1989-05-31
DE3854225D1 (de) 1995-08-31
DE3854225T2 (de) 1996-01-04
BG49048A3 (en) 1991-07-15
AU608665B2 (en) 1991-04-11
NZ227113A (en) 1991-01-29
DK661588A (da) 1989-05-28
PL161416B1 (pl) 1993-06-30
HUT49144A (en) 1989-08-28
PH25818A (en) 1991-11-05
ATE125544T1 (de) 1995-08-15
DK170050B1 (da) 1995-05-08
NO885270D0 (no) 1988-11-25
JPH0637512B2 (ja) 1994-05-18
PL276047A1 (en) 1989-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD283564A5 (de) Verfahren fuer die synthese von amikacin
DE2332485C2 (de) Gentamicin C1-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2432644A1 (de) Derivate von desoxystreptamin enthaltenden aminoglykosid-antibiotikumderivaten und verfahren zu ihrer herstellung
DE2428387A1 (de) 1,3-oxazino(5,6-c)rifamycine sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
DE2515629C3 (de) 2&#34;-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DD258991A1 (de) Verfahren zur selektiven sysnthese von amikacin
DE2533985C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3&#39;-Desoxyneamin, kanamycin B, ribostamycin, -6&#39;-N-methylkanamycin B und paromamin
DE2502296A1 (de) Diaminocyclitol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2826546C2 (de)
DE2724597B2 (de) 3&#39;-Desoxykanamycin C und 3&#39;,4&#39;-Didesoxykanamycin C, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE2818992C2 (de)
DE2423591C3 (de) 1-N-Isoserylkanamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2534982B2 (de) 1-n- eckige klammer auf (l)-2-hydroxy-5-aminovaleroyl eckige klammer zu- und 1-n- eckige klammer auf (l)-2-hydroxy-6-aminocaproyl eckige klammer zu -xk-62-2, deren pharmazeutisch vertraegliche saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung
DE2825289A1 (de) 1-n-(omega-aminoalkansulfonyl)-derivate von aminoglycosidischen antibiotika und verfahren zur herstellung derselben
DE2408666C3 (de) Antibiotische Verbindungen, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze und Hydrate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2817923C2 (de) Septacidinverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
DE3308196A1 (de) Verfahren zur herstellung von 6&#39;-alkyl-spectinomycin sowie alkyl-spectinomycin-analogen
DE2720199C3 (de) 5,6-Didesoxy-neamin und Verfahren zu dessen Herstellung
DE3227178C2 (de) 2&#39;-Modifizierte Kanamycine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE2436694A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-n(s)-alpha-hydroxy-omega-aminoacyl)-derivaten von 3&#39;,4&#39;-dideoxyneamin oder 3&#39;, 4&#39;-dideoxyribostamycin
DE2601490C3 (de) 3&#34;-N-Demethylgentamycine, deren Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen
DE2741431C3 (de) l-N-(L-4-Amino-2-hydroxybutyryl)-3&#39;-desoxykanamycin-C, l-N-(L-4-Amino-2hydroxybutyryl)-3&#39;,4&#39;-didesoxykanamycin-C und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Zusammensetzungen
DE2742950C2 (de) 4-N-Alkyl-Fortimicin B-Derivate, deren Salze und ihre Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen
DE2234315C3 (de) L-Q-Y-Amtno-a-hydroxybutvrylderivate des Kanamycins A und B, deren nicht-toxische Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung
DE1228264B (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Phenylacetamidocephalosporansaeure vom C-Typ

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee