DE2428387A1 - 1,3-oxazino(5,6-c)rifamycine sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
1,3-oxazino(5,6-c)rifamycine sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
DACHAU bei MÖNCHEN
POSTFACH 1168
AM HEIDEWEG 2
Postscheckkonto München 1368 7t
Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasse Dachau-Indersdorf
P 696
Beech, r e ibung
zur Patentanmeldung
ARGHH1AE INDUSTRIE GHIMICHE DEL TRENTINO S.p.A.
Rovereto, Italien "betreffend
1,3-0xazino(5t6-c)rifamycine sowie ihre Verwendung
und Verfahren zur Herstellung derselben
Die Erfindung betrifft neue 1,3-0xazino(5»6-c)-rifamycine,
ihre Verwendung, insbesondere als Antibiotica, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Gegenstand der Erfindung sind 1,3-0xazino(5i6-c)rifamycine
der Formel
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G=O
N-H
worin E^, für einen niederen Alkylrest, einen niederen
Alkenylrest, einen Cycloalkylrest mit j? oder 6 Kohlenstoffatomen,
einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen o(- beziehungsweise ß-Phenyläthylrest steht.
Die Bezeichnung "niederer Alkylrest" ist als geradkettige
und verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,
sek.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 2-Methylbutyl-,
n-Hexyl- und 2-Methylpentylreste, umfassend zu verstehen.
Die Bezeichnung "niederer Alkenylrest" ist als
äthylenisch ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste
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mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Allyl-, Crotyl-,
Methacryl-, 3-Pentenyl- und 3-Hexenylreste, umfassend zu
verstellen.
Die erfindungsgemäßen Rifamycinverbindungen haben die folgenden physikalisch-chemisphen Kenndaten: Das UV-Spektrum
in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 7 zeigt
3 Absorptionsmaxima nahe 305 mu, 355 ^u bezieh'ungswei.se
550 mu; das magnetische Kernresonanzspektrum (NMR-Spektrum)
in Dirnethylsulfoxydlös'ung zeigt unter anderem 2 charakteristische
Singulette nahe ό = 14,3 beziehungsweise 6 = 9j5»
das Molekülarion in der Massenspektrographie entspricht
für jede Verbindung dem berechneten Molekulargewicht; das Ultrarotspektrum in Nujolmull zeigt unter anderem eine
Absorptionsspitze nahe 3 400 cm , die dem y NH der Amidgruppe
zuzuschreiben ist.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der obigen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise
Wirkstoffe enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. So sind sie Antibiotica,
welche gegen pathogene Bakterien, insbesondere grampositive und gramnegative Mikroorganismen, wie
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Escherichia coli, sehr wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen 1,3-0xazino(5,6-c)rifamycine sind
auch nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von in der französischen Patentschrift 1 457 4-35 beschriebenen
3-Iminomethylderivaten von Rifamycin SV, insbesondere des
als 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-iminomethylrifamycin SV
oder kurzer Rifampicin bezeichneten sehr wichtigen Anti-
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bioticums. Die Überführung der erfindungsgemäßen
1 ,3-0xazino(5j6-c)rifamycine der Formel II in die 3-Iminomethylderivate
von Rifamycin SV wird durcli Umsetzen der ersteren mit primären Aminen, Hydrazin, nonosubstituierten
Hydrazinen beziehungsweise asymmetrisch disubstituierten
Hydrazinen durchgeführt. Beispielsweise wird durch Umsetzen eines 1,3-Oxazino(5>»6-c)rifamy eines der Formel II
mit i-Amino-4—methylpiperazin in Gegenwart eines sekundären
oder tertiären Amines Rifampicin- in im wesentlichen quantitativer Ausbeute in einem sehr kurzen Zeitraum von
15 Minuten bis 3 Stunden erhalten.
Bekannt? ich können Phenole und Hydrochinone mit primären Aminen in Gegenwart von 2 Moläquivalenten Formaldehyd
zu Benzoxazinen(i,3) beziehungsweise -bis- -oxazinen(1,3) umgesetzt werden [j. Am. Ghem. Soc. 71.
(194-9), 609; 72 (1950), 4 691; Ti (1952), 3 601;
2§ (1954), 1 677; und J. Org. Chem. 26 (1961), 4 403]·
Ferner ist es bekannt, daß bis-(Alkoxymethyl)-amine,
das heißt die durch Umsetzen von primären Aminen mit
2 Moläquivalenten Formaldehyd und 2 Moläquivalenten eines Alkanoles erhaltenen Verbindungen brauchbare Reagenzien
zur Überführung von Hydrochinonen in bis-Oxazine(1,3) sind
[j. Org. Chem. 2£ (1962), 2 74-9]·
Auf Grund der obigen Verfahren wurden Versuche unternommen,
um Oxazinorifamycine aus Rifamycin SV mit einer
hydrochinonähnlichen Struktur zu erhalten; dabei wurde jedoch, festgestellt , daß Rifamycin SV überhaupt nicht
reagiert.
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß Rifamycin S, eine chinonähnliche Verbindung, durch Umsetzen
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mit bis-(Oxymethyl)-aminen beziehungsweise bis-(Alkoxymethyl)-
-aminen in 0xazine(1,3) überführt werden kann. Im besonderen wurde festgestellt, daß durch Umsetzen von Rifamycin S mit
bis-(Oxymethyl)-aminen beziehungsweise bis-(Alkoxymethyl)- -aminen die erfindungsgemäßen 1,3-0xazino(5,6-c)rifamycine
der Formel II erhalten werden können.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Verfahren
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Rifamycin S der Formel
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Rifamycin S der Formel
C22H36°5
C = O N-H
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mit einer Verbindung der Formel
.C - O - B2
- N III ,
C-O -ΗΛ
worin Rx. wie oben festgelegt ist und Rp Wasserstoff oder
einen niederen Alkylrest bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von O0C bis zur
Siedetemperatur des Lösungsmittels umgesetzt wird und aus der so erhaltenen Lösung das gewünschte Produkt gewonnen wird.
Gegenüber der Tatsache, daß Rifamycin SV entgegen aller
Erwartung auf Grund seiner Struktur des Hydrochinontyps mit bis-(Oxymethyl)-aiflinen beziehungsweise bis-(Alkoxymethyl)-
-aminen nicht reagierte, war dasselbe erst iedifc für das im erfindungsgemäßen
Verfahren als Ausgangsstoff verwendete Rifamycin Sin Msbracnt asirerStoktur des Chinontyps zu erwarten,
lter ist das erfindungsgemäße Verfahren ein chemisch eigenartiges
Verfahren.
Vorteilhafterweise wird das Gewinnen des Produktes durch Behandeln der durch die Umsetzung erhaltenen Lösung mit
auf einen pH-Wert von etwa 4- bis 6 angesäuertem Wasser und anschließendes Entfernen des Wassers und des Lösungsmittels
unter Erzielung einer festen Masse mit dem gewünschten Produkt durchgeführt.
Die Umsetzung wird vorzugsveise in einem dipolaren
aprotonischen (aprotic) Lösungsmittel durchgeführt, es ist
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jedoch darauf hinzuweisen, daß Rifamycin S mit den Verbindungen der Formel III auch in jedem anderen üblichen
organischen Lösungsmittel zu 1,3-0xazino(5i6-c)rifamycinen
der Formel II reagiert.
Die Bezeichnung "dipolares aprotonisches Lösungsmittel"
ist im Sinne eines stark polaren Lösungsmittels, welches jedoch nur eine sehr schwache Wasserstoffbindung ergibt
[A. J. Parker, Chemical Reviews 69 (1969)» Ό zu verstehen*
So umfaßt diese Bezeichnung beispielsweise Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid, Dimethylformamid,
Hexamethylphosphortriamid, Acetonitril,
N-Methy!pyrrolidon und Aceton, wobei die ersten 3 bevorzugt
sind»
Die Reaktionsdauer hängt sowohl vom verwendeten Lösungsmittel als auch von der als Reaktionsteilnehmer verwendeten
Verbindung der Formel III ab. Praktisch wird durch Erhöhung des Molekulargewichtes des Amines der Formel III
und Verminderung der Polarität des Lösungsmittels die Re akt ions dauer verlängert und die Ausbeute am
'!,J-OxazinoC^jG-cOrifsoaycinprodukt der-Formel II vermindert,
und zwar wegen der Gegenwart von Reaktionsnebenprodukten und/oder nicht umgesetztem Ausgangsmaterial, welche
entfernt werden müssen. Wenn eine Verbindung der Formel III, bei welcher Fo. beispielsweise für einen
Methyl-, A'thyl-, ter.t.Butyl- beziehungsweise Allylrest
steht, verwendet wird und die Umsetzung in einem dipolaren aprotonischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd,
Dimethylacetamid beziehungsweise Dimethylformamid, bei
einer Temperatur von 15 bis 1000C durchgeführt wird, wird
die im wesentlichen reine 1,3-Oxazino(5>6-c)rifamycinverbindung
der Formel II in etwa quantitativer Ausbeute und mit einer sehr kurzen Reaktionsdauer von wenigen Minuten
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bis 2 Stunden erhalten. Wenn eine Verbindung der Formel III,
bei welcher R^ für einen Cycloalkyl-, Phenyl- beziehungsweise
Phenylalkylrest steht, als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, kann die Reaktionsdauer etwas langer sein.
Bei Durchführung der Umsetzung in einem apolaren oder einem protonischen (protic) polaren Lösungsmittel, wie
Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran beziehungsweise einem Alkohol, kann die Reaktionsdauer im allgemeinen 3 his 4 Stunden
betragen und das erwünschte Endprodukt soll von den Nebenprodukten durch fraktionierte Kristallisation oder
Extraktion aus geeigneten Lösungsmitteln abgetrennt werden.
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen 1,^-OxazinoC^jß-c)rifamycine
der Formel II können nach bekannten Verfahrensweisen, wie durch einfaches Filtrieren oder Extrahieren, Eindampfen
und Kristallisieren, isoliert v/erden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe
verwendeten Verbindungen der Formel III können durch Umsetzen eines Amines der Formel R^. - KHp entweder mit
2 Moläquivalenten Formaldehyd zur Erzielung eines bis-(Hydroxymethyl)-derivates (Formel III mit R2 = H) oder
mit 2 Moläquivalenten sowohl von Formaldehyd als auch einem Alkohol der Formel R2OH zur Erzielung eines bis-
-(niederes Alkoxymethyl)-derivates (Formel III mit R2 = niederer Alkylrest) hergestellt worden sein. Die Verfahrensweise
dieser Herstellung ist in J. Chem. Soc. 532 beschrieben.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als
Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
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1,3-0xazinö(5,6-c)rifamycin der Formel II
mit R^ = tert.Butylrest
Es wurde eine Lösung von 6,5 g NjN-^Di-Chydroxymethyl)]-
-tert.butylamin, 40 cur Dimethylformamid und 13»9 g Rifamycin
S in einem 100 cnr Vierhalskolben 60 Minuten lang "bei
33°C gerührt "beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionsmischung
wurde in 300 cnr Wasser mit einem Zusatz von
2 cnr Essigsäure eingegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter
Vakuum bei 4-00C getrocknet. Ausbeute: 14,5 g.
Das Ultrarotspektrum in Chloroformlösung zeigte Spitzen
bei 3 500 cm""1, 1 715 cm~1, 1 680 cm"*1, 1 650 cm"1,
1 605 cm"4, 1 380 cm"1, 1 325 cm"1 und 975 cm"1.
1,3-0xazino(5»6~c)rifamycin der Formel II
mit R^J = Allylrest
Es wurden in einem 100 cmr Vierhalskolben 13 »9 S Rifamycin
S in 40 enr Dimethylacetamid gelöst, dann wurden 7 g N,N-£Di-(isopropoxymethyl])] -allylamin zugesetzt und die
Lösung wurde 15 Minuten lang auf 70°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 cur Wasser mit einem Zusatz von
2 cnr Essigsäure eingegossen und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter
Vakuum bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 14,3 g·
Das Ultrarotspektrum in Chloroformlösung zeigte Spitzen
- 10
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bei 3 500 cm Λ , 1 740 cm 1, 1 720 cm"1, 1 650 cm"1,
1 605 cm"1, 1 380 cm"1, 1 330 cm"1 und 975 cm"1.
1,3-Oxazino(5,6-c)rifamycin der Formel II
mit R^. = Cyclohexylrest
Es wurde eine Mischung von 1319 g Rifamycin S,.
6,5 g N,N-jjDi-(metlioxymethyl)] -cyclohexylamin und 40 cnr
Dimethylsulfoxyd in einem 100 cnr Vierhalskolben 45 Minuten
lang auf 50"Ό gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in
300 cm^ Wasser mit einem Zusatz von 2 cnr Essigsäure eingegossen.
Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit V/asser gewasc]
Ausbeute: 15»3 g·
Ausbeute: 15»3 g·
Das Ultrarotspektrum in Chloroformlösung zeigte Spitzen bei 3 500 cm"1, 1 720 cm"
1 340 cm"1 und 980 cm"1.
1 340 cm"1 und 980 cm"1.
mit V/asser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet.
bei 3 500 cm"1, 1 720 cm"1, 1 610 cm"1, 1 380 cm"1,
In derselben Weise wurde durch umsetzen von Rifamycin S
mit NjN-^Di-Cmethoxymethyl^-cyclopentylamin die entsprechende
1,3-0xazino(5»6-c)rifamycinverbindung der
Formel II, bei welcher R1 für einen Cyclopentylrest steht,
erhalten.
1,3-Oxazino(5j6-c)rifamycin der Formel II
mit R^, = Beazylrest
Es wurden in einem 100 cm^ Vierhalskolben 13,9 g
- 11 509807/1179
Rifamycin S in 40 cnr Hexamethylphosphortriamid gelöst,
dann wurden 7,5 S N,N-|]bi-(ätho:xymethyl)]-benzylamin zugesetzt
und die Lösung wurde 20 Minuten lang auf 60°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in 400 cnr Wasser mit einem Zusatz
von 2 cnr Essigsäure eingegossen und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und
unter Vakuum bei 400C getrocknet. Ausbeute: 15»8 g.
Das Ultrarotspektrum in Chloroformlösung zeigte Spitzen
bei 5 500 cm"1, 1 740 cm"1 (Sdhmlter) , 1 710 cm"1, 1 680 cm"1,
1 650 cm"1, 1 605 cm~1, 1 380 cm"1, 1 320 cm"1 und 980 cm"1.
In derselben Weise wurden durch Umsetzen von Rifamycin S mit N,N- [pi-(methoxymethyl)[] -p(-phenyläthylamin beziehungsweise
N,N-{jDi-(methoxymethyl)3-ß-phenyläthylamin die entsprechenden
1,3-0xazino(5,6-c)rifamycinverbindungen der Formel II, bei welchen Rx, für einen O(-Phenyläthylrest beziehungsweise
ß-Phenyläthylrest steht, erhalten.
1,3-0xazino(5,6-c)rifamycin der Formel II
mit R/j = Methylrest
Es wurden in einem 100 cnr Vierhalskolben 14 g Rifamycin S in 40 cnr Aceton gelöst, dann wurden 5 g
N1N-[üi-(isobutoxymethyl)]-methylamin zugesetzt und die
Lösung wurde 3 Stunden lang bei 40°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die Reaktionsmisclmng wurde in 300 cnr
7.
Wasser mit einem Zusatz von 3 cnr Essigsäure eingegossen
und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 400C getrocknet.
Ausbeute: 13,8 g Rohprodukt.
- 12 -
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Das Rohprodukt wurde in einem 100 cur Kolben mit 60 cnr Toluol vermischt, die Mischung wurde Ί0 Minuten lang
bei 6O0C gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann
filtriert, wodurch 12,5 S reines Produkt erhalten wurden.
Das UV-Spektrum in Phosphatpuffern mit einem pH-Wert
von 7 zeigte die folgenden Absorptionsmaxima: X = 305
XucL3£
mP- und· 560 mn. Bei der Massenspektrometrie hatte
die Molekularionenspitze eine Masse von 750. Ferner zeigte das magnetische KernreHonanzspektrum in Dirnethylsulfoxydlösung
Singulette bei k = 1,65, 1,92, 1,99, 2,96, 3,71,
9,49 und 14,24. In negativen Feldern waren keine Spitzen.
1,3-0xazino(5,6-c)rifamycin der Formel II
mit E^ s Methylrest
Es wurde eine Mischung von 14 g Rifamycin S, 50 cnr
n-Propylalkohol und 5,5 g N,N-[_Di-(isobutoxymethyl)^|-
-methylamin in einem 100 cm^ Vierhalskolben 60 Minuten
lang bei 600C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die
Reaktionslösung wurde in 500 cnr Wasser mit einem Zusatz von 5 cnr Essigsäure eingegossen und dann wurde der so erhaltene
Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch 12,2 g Rohprodukt
erhalten wurden.
7. Das Rohprodukt wurde in 100 cnr Chloroform gelöst und
es wurde eine Mischung von 250 cm* Toluol und 750 cm*
Petroläther zugesetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltiiert und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch
4,2 g reines Produkt, welches mit dem im Beispiel 5 be-
- 13 -
509807/1179
schriebenen Produkt identisch war, erhalten wurden.
In derselben Weise wurde durch Umsetzen von Rifamycin S mit N,N-[Di-(isobutoxymethyl)[]-anilin die entsprechende
1,3-0xazino(5,6-c)iifamycinverbindung der !Formel II, bei
welcher E^, für einen Phenylrest steht, erhalten.
Beispiel 7 Umsetzung zu Hifampicin
Es wurden in einem 100 cnr Vierhalskolben 7»9 S wie
im Beispiel 1 beschrieben hergestelltes 1,3-Oxazino(5>6-c)rifamycin der iOrmel II, bei welchem
Ex. für einen tert.Butylrest steht, in 30 cnr Tetrahydrofuran
gelöst. Dann wurde eine Mischung von 2,8 g Pyrrolidin
und 1,38 g 1-Amino-4~methylpiperazin zugesetzt. Nach
20 Minuten langem Eühren beziehungsweise Schütteln bei Eaumtemperatur war die Reaktion beendet. Die Eeaktionsmischung
wurde in 100 cnr Chloroform gelöst, mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert
und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren wurde
das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 8,2 g. Die Umkristallisation aus Aceton ergab 7»2 g auf Grund der Dünnschichtehromatographie
einheitliches Produkt. Das Produkt war mit einer authentischen Probe von Eifampicin identisch.
Patentansprüche
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Claims (9)
- Patentansprüche1·) 1»3-0xazino(5»6-c)rifamycine der FormelC22H36°5C=O N-HN+-Rworin R^, für einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Benzylrest oder einen c{- beziehungsweise ß-Phenyläthylrest steht.509807/117 9
- 2.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der"niedere Alkylrest, für den R^ stehen kann, der tert.Butylrest ist.
- 3.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkenylrest, für den Rx, stehen kann, der Allylrest ist.
- 4.) Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkylrest, für den R. stehen kann, der Methylrest ist.
- 5.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 beziehungsweise mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen.
- 6.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin S der Formel-C =N-H509807/ 1 1 79- 16 -mit einer Verbindung der formel.C-O- R2III , C-O-E2worin Rx. wie in den Ansprüchen 1 bis 4- festgelegt ist iind R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei eiixer Temperatur von O0O bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt und aus der so erhaltenen Lösung das gewünschte Produkt gewinnt.
- 7.) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gewinnen des Produktes durch Behandeln der durch die Umsetzung erhaltenen Lösung mit auf einen pH-Wert von etwa 4 bis 6 angesäuertem Wasser und anschließendes Entfernen des Wassers und des Lösungsmittels unter Erzielung einer festen Masse mit dem gewünschten Produkt durchführt.
- 8.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel ein dipolares aprotonisches Lösungsmittel verwendet und bei einer Temperatur von 15 bis 100°C arbeitet.
- 9.) Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als dipolares aprotonisches Lösungsmittel Dirnethylsulfoxyd, Dimethylformamid beziehungsweise Dimethylacetamid verwendet.509807/1 179
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