DE2404587C2

DE2404587C2 - Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäurederivaten

Info

Publication number: DE2404587C2
Application number: DE2404587A
Authority: DE
Inventors: Frantz Johannes Lyngby Lund
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1973-02-02
Filing date: 1974-01-31
Publication date: 1982-12-23
Also published as: FI60017B; SU553935A3; CA1014549A; PL88593B1; SE412392B; DE2404587A1; BG21033A3; YU20374A; NO147565B; YU39649B; GB1417099A; AU475538B2; CH593979A5; JPS49102690A; DK141754B; JPS6037117B2; NO147565C; AR202703A1; AU6505574A; AT329178B

Description

O = C-N CH

COOH

(D

in der Ri, R₂ und Rj gleich oder verschieden sind und jeweils eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine mono- oder Acyclische carboxyciische Arylgruppe, eine Aralkyl-. Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe darstellen und R₃ ferner Wasserstoff bedeuten kann. R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom ein Ringsystem bilden können und Ri und R₃ zusammen mit den N — C-Atomen ein Ringsystem darstellen können.

Insbesondere stellen R-. R₂ und R₃ folgende Gruppen dar: eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, in der die Kohlenstoffkette gerade oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyi-, Hexyl-, Dodecyl-, Allyl-, Butenyl-, Pentcnyl- oder Propargylgruppe; eine mono- oder Acyclische Arylgruppe, z. B. eine Phenyl- oder Naphthylgruppc; eine Aralkylgruppe, wie eine mono- oder Acyclische Aralkylgruppe, beispielsweise eine Benzyl-Phenäthyl-, 1 ■ oder 2-Naphthylmethylgruppe; eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe, in der die Cycloalkylgruppe 3 bis 10 Ringglieder aufweisen und gesättigt sein oder eine oder zwei Doppelbindungen haben kann, wie eine Cyclopeniyl-, Cyclohexyl-, 1-Adamantyl, 1-Bicyclo(2.2.2)octyl-. Cyclopentyl- und Cyclohexenylgruppe, eine Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexenylmethylgruppe; eine heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe, in der der heterocyclische Teil vollständig oder teilweise hydriert sein kann, im Ring 5 bis 10 Atome aufweisen und Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthalten kann, wie z. B. eine Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrrolidyl-, Piperidyl-, Morpholines 1-, Thiazinyl-, Furyl-, Thienyl- oder Chinolylgruppe, wobei in allen diesen Gruppen die Heteroatome in irgendeiner der verfügbaren Stellungen ι angeordnet sein können; Ri und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, und Ri und R, zusammen mit den N-C-Atomen heterocyclischen Gruppen mit 5 bis 10 Atomen und gewünschtenfalls noch anderen Heteroatomen im Ring, wie S, O oder N, und vollständig oder teilweise hydrierte Ringsysteme, wie z. B. eine Piperidyl-, Morpholinyl-, Hexahydro-1 H-azepin-1-yl, Hexahydro-l(2 H)-azocinyl- oder Octahydro-1 H-azonin-1-ylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form ihrer Zwitterionen oder Salze, z. B. der Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalze oder der Salze mit starken Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfosäure, Weinsäure oder Maleinsäure, isoliert werden.

Ferner können auch mit anderen Antibiotika, die saure oder basische Eigenschaften haben, und insbesondere mit sauren Antibiotika, mit welchen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen synergistische Mi-

schungen bilden, wie mit Penicillinen, Salze hergestellt werden.

Es ist besonders zweckmäßig, Säuren zu verwenden, die mit den gegenständlichen Verbindungen Salze bilden, die hinsichtlich der Absorption und der Verwendung in der klinischen Praxis wünschenswerte Eigenschaften haben. Beispiele für solche Salze sind das Pamoat und Napsilat oder Salze, die Probeneeid enthalten, wobei die zuletzt erwähnte Verbindung die Ausscheidung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen verzögert und dadurch erhöhte Biutspiegel ergibt.

Die beim Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen werden zweckmäßig für eine parenterale Behandlung verwendet.

Demnach werden die Verbindungen vorteilhaft durch Injektion einer wässerigen, sterilen Lösung oder Suspension des Zwitterions selbst oder eines seiner geeigneten Salze allein oder in Kombination mit einer Puffersubstanz verabreicht.

Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind bisher auf die in der GB-PS 12 93 590 und DE-OS 21 23 111 beschriebene Weise durch Umsetzung eines reaktiven Derivats eines Amids oder Thioamids der allgemeinen Formel

R,

R₂

N-C = R⁵

(IT)

25

30

in der R₁, R₂ und R₃ die oben angeführte Bedeutung haben und R₅ fur O oder S steht, z. B. einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₃

N-C=(O-AIk)₂

(IH)

40

R₂

in der R,, R₂ und R₃ wie oben definiert sind und Alk für eine Niederalkylgruppe steht, mit einem 6-Aminopenicillansäurederivat der allgemeinen Formel

H₂N H H

>k⁼ -/
C-C

O = C-N-

50

CH₃

C-CH₃ (IV)

CH

COOR₄

in der R₄ eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, oder mit einem Silylester von 6-Aminopenicillansäure erhalten werden. Wenn -COOR4 für eine Esterngruppe steht, muß sich an die Umsetzung eine Spaltung der Estergruppe zwecks Erhalt der gegenständlichen Verbindungen anschließen.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I in vorteilhafter Weise erhalten werden können, wenn ein reaktives Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Triäthylamin-, Diisopropyläthylamin- oder Pyridin-Salz von 6-Aminopenicillansäure (6-APA). in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur von etwa der Raumtemperatur oder unter der Raumtemperatur umgesetzt wird.

Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind insbesondere Säureamidacetale der allgemeinen Formel III, Diniederalkylsulfatkomplexe mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II, oder Säureamidhalogenide, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden.

Es ist überraschend, daß beim Verfahren gemäß der Erfindung ausgezeichnete Ausbeuten, etwa 70 bis 90%, an Produkten mit hoher Reinheit erhalten werden, weil εε bekannt ist, daß reaktive Derivate von Amiden häufig mit Säuren reagieren. Daher können Säureamidhalogenide mit Säuren Säurehalogenide bilden, wogegen Säureamidacetale bei einer solchen Umsetzung Ester bilden können.

Ferner ist das Verfahren gemäß der Erfindung einfacher als die bisher bekannten Verfahren. Es wird in einer Stufe durchgeführt, wogegen bei der früheren Methode die Herstellung z. B. eines Silylesters oder ßenzylesiers von 6-APA und anschließend eine Überführung in den Amidinopenicillansäureester und hierauf eine Spaltung der Estergruppe erfolgte.

Die Umsetzung wird durch Lösen oder Suspendieren der Reakiionskomponenten in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser in Hinblick darauf, daß die reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I! bei Gegen-vart von Wasser hydrolysiert werden, in einer Stufe durchgeführt.

Die Reaktionsbedingungen hängen von den bei dem Verfahren eingesetzten Komponenten ab und werden daher im folgenden im einzelnen näher beschrieben.

Wenn beim Verfahren gemäß der Erfindung als Reaktionskomponente ein Säureamidacetal verwendet wird, sind die bevorzugten Reaktionsmedien Methylenchlorid, Chloroform, Aceton mit einer geringen Menge Formamid, Methanol und Methylformiat. Bei Verwendung der ersten drei erwähnten Reaktionsmedien ist die Anwesenheit eines starken tertiären Amins erforderlich, um die gewünschten Ausbeuten an den Verbindungen der allgemeinen Formel I mit hoher Reinheit zu erhalten, wogegen in Methanol die Umsetzung auf Grund des Umstandes, daß das schwach basische Säureamidacetal in diesem Medium mit 6-APA ein Salz bilden kann, ohne Zusatz eines tertiären Amins durchgeführt werden kann.

Die oben erwähnte Umsetzung kann unter Verwendung von äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten erfolgen, doch wird es vorgezogen, einen geringen Überschuß an Säureamidacetal und genannten tertiärem Amin (in beiden Fällen etwa 20 bis 30%) zu verwenden. Es ist selbstverständlich möglich, als Ausgangsmaterial ein Salz von 6-APA und dem genannten tertiären Amin einzusetzen, indem man entweder ein vorher hergestelltes Salz verwendet oder 6-APA vor dem Zusatz des Säureamidacetals teilweise mit dem genannten tertiären Amin reagieren läßt. Die Umsetzung wird etwa bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur unter der Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 5°C, durchgeführt, kann jedoch auch noch bei niedrigeren Temperaturen, 2. B. bei etwa 25⁰C. erfolgen. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur und dem verwendeten Reaktionsmedium und ferner davon ab. ob eines der genannten tertiären Amine zugesetzt wird oder nicht, beträgt jedoch gewöhnlich 1 bis 6 h.

Wenn beim Verfahren gemäß der Erfindung als Reakiionskomponente ein Di-niederalkylsulfatkomplex verwendet wird, sind die bevorzugten Reaktionsmedien Methylenchlorid oder Methanol. In diesem Fall ist es erforderlich, zumindest ein Äquivalent Triäthylamin, Ν,Ν-Diisopropyläthylamin oder Pyr din zu verwenden, um den />-Laeiamring in der Endverbindung der allgemeinen Formel 1 und in oer 6-APA gegen den Di-niederalkylsulfatkompiex, der ansonsten eine Öffnung des erwähnten /?-Lactamrings bewirken würde, zu schützen. Vorzugsweise werden etwa 1,3 bis 3 Äquiv?le:nte des tertiären Amins und ein Überschuß an dem Di-niederalkylsulfatkomplex (etwa 20 bis 30%) verwendet. Bei Benutzung von Methylenchlorid als Reaktionsmediim ist es zweckmäßig, vor dem Zusatz des Di-niede:"a!kylsulfatkomplexes den größten Teil der ö-APA in Form eines Salzes mit Triäthyiamin, Ν,Ν-Diisopropyläthylamin oder Pyridin zu lösen. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt bei etwa 0 bis und Lösungsmittel, in Abhängigkeit von den eingesetzten Reaktionskomponenten, benutzt werden.

Die bei den oben angeführten Umsetzungen verwendeten Ausgangsmaterialien sind Verbindungen, die bekannt sind oder mit Hilfe üblicher Methoden für die Herstellung analoger Verbindungen erhalten werden können.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird ein Rohprodukt von hoher Reinheit (97 bis 98%, bestimmt ίο durch jodometrische Titration) erhalten.

Aus Gründen der Stabilität ist es von Bedeutung, daß das Endprodukt so wenig Verunreinigungen wie möglich enthält, weil selbst geringe Verunreinigungen die Haltbarkeit beträchtlich vermindern. Aus diesem Grunde kann das Rohprodukt durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung weiter gereinigt werden. In manchen Fällen kann es zweckmäßig sein. das Rohprodukt in sein Hydrat überzuführen, das dann

5° C, doch können auch etwa Raumtemperatur oder 20 aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer

niedrigere Temperaturen (etwa —10⁼C) ebensogut angewandt werden. Die Reaktionszeit häng; von der Temperatur, dem Reaktionsmedium und den Reaktionskomponenten ab, beträgt jedoch gewöhnlich 1 bis 6 h.

Wenn beim Verfahren gemäß der Erfindung ein Säureamidhalogenid als Reaktionskomponente verwendet wird, können auf Grund des Umstandes, daß die Säureamidhalogenide sehr reaktionsfähig sind, nur Methylenchlorid, Chloroform und ähnliche inerte Reaktionsmedien benutzt werden. In diesem Falle ist es zweckmäßig. 2 his 3 Äquivalente Triäthylamin, N.N-Diisopropyläthylamin oder Pyridin einzusetzen, um den /?-Lactamring im Endprodukt und in der 6-APA zu schützen. Es ist günstig, vor dem Zusatz des Säureamidhalogenids den Großteil der 6-APA in Form eines der genannten tertiären Aminsalze zu lösen. Die Umsetzung soll :>ei niedrigen Temperaturen, beginnend bei etwa -50⁰C, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur wird auf etwa 0°C ansteigen gelassen und die Umsetzung in etwa ⁱU h beendet.

Die gebildet« Reaktionsmischung, die das stabile tertiäre Aminsai;-. einer der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder in manchen Fällen das Zwitterion selbst enthält, wird filtriert, um einen möglicherweise vorhandenen Rest von nicht umgesetzter 6-APA zu entfernen, und die klare Lösung wird dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, aus dem die Säure der allgemeinen Formel I durch Zusatz eines anderen Lösungsmit-Mischung von Lösungsmitteln, z. B. Formamid-Aceton. zur Bildung der gewünschten wasserfreien Verbindung der allgemeinen Formel I umkristallisiert wird.

Die Verbindungen der Formel I können als solche

2ϊ oder in Form eines Salzes, z. B. eines Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalzes oder eines Salzes mit pharmazeutisch annehmbaren, starken Säuren, wie Chlorv,asserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure und Maleinsäure, isoliert werden.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung werden in Abhängigkeit von den verschiedenen Substituenten al'c möglichen isomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, während der 6-Aminopenicillansäureteil die Konfiguration des beim Fermentationsverfahren erhaltenen Teiles hat.

Die Verbindungen der Formel I haben eine wertvolle antibakterielle Wirksamkeit und ihre Toxizität ist außerordentlich niedrig, wie dies in GB-PS 12 93 590 und DE-OS 21 23 111 beschrieben ist.

Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele, näher erläutert.

Beispiel 1

6-[(Hcxahydro-l H-azepin-l-vl)-methylenamino]-penicillansäure

2,48 g 6-Aminopenicillansäure, 1,62 ml Triäthylamin und2,98 g 1 -Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethyl-

tels, in dem sie nur schwach löslich ist, ausgefällt wird; 50 acetal wurden in 40 ml Methylenchlorid bei

vorzugsweise wird das Zwitterion durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Säure freigesetzt. Insbesondere bei der Herstellung von größeren Mengen ist es vorzuziehen, allfällige Reste des Reaktionsmedi-Temperatur von 0 bis 5⁰C 2,5 h lang gerührt. Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Aceton aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde durch Zusatz von 1,9 g

ums dadurch, daß man ein höhersiedendes Lösungsmit- 55 p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 25 ml Aceton unter

tel, wie Methylethylketon, gewünschtenfalls zusammen mit der Säure, die für die Freisetzung des Zwitterions verwendet wird, zusetzt, zu entfernen und hierauf die Lösungsmittelmischung im Vakuum einzudampfen. Die Kombination au.· Triäthylamin, N,N-L)iisopropyläthylamin oder Pyridin Lösungsmittel und Säure kann zweckmäßig in Hinblick darauf, daß das Zwitterion ausgefällt und das bei der Neutralisation gebildete Aminsalz in dem Lösungsmittel in Lösung gehalten werden soll, gewiihit werden.

Für die Freisetzung des Zwitterions kann p-Toluolsulfonsäure gelöst in Aceton oder Methylethylketon verwendet werden, doch können auch andere Säuren

Rühren neutralisiert und bei Raumtemperatur angeimpft. Die Mischung wurde dann 1,5 h auf 0 bis 5° gehalten und filtriert.

Beispiel 2

6-[( Hexahydro-1 H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure

Eine Suspension von 2,48 g 6-Aminopenicillansäure in ml Chloroform wurde 4,5 h lang bei 0 bis 5⁰C mit ',62 ml Triäthylamin und 2,25 g 1-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal gerührt. Die gebildete schwach trübe Lösung wurde mit Filterhilfe filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eineedaniDft. wobei ein öl

erhalten wurde, das in 50 ml Aceton aufgenommen wurde. Die reine Verbindung wurde durch Zusatz einer Lösung von 1,9 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat in 25 ml Aceton unter Rühren bei Raumtemperatur während '/:h und anschließendem Rühren über eine ; Stunde bei 0 bis 5°C ausgefällt. Die kristalline Verbindung wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet.

Beispiel 3

Hl

6-[(Hexahydro-l H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure

2,48 g 6-Aminopenicillansäure wurden in einer Mischung von 0,5 ml Formamid und 25 ml Aceton suspendiert. Dann wurden 1.62 ml Triäthylamin und ^;i 2,37 ml 1-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h lang bei 0°C gerührt und dann mit Filterhilfe filtriert. Bei einer Temperatur von 0 bis 5⁰C wurde unter Rühren und Animpfen eine Lösung von 1,9 g p-Toluolsulfonsäure- *' Monohydrat in 25 ml Aceton zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltrieri und mit Aceton gewaschen.

B e i s ρ i e ! 4 y,

6-[(Hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillansäure

2,48 g 6-Aminopenicillansäure, 1,95 ml N,N-Diisopropyläthylamin und 2,37 ml )-Hexamethylenimincarboxal- j,·. dehyd-dimethylacetal wurden 3,5 h lang bei einer Temperatur von 0 bis 5°C in 40 ml Methylenchlorid gerührt. Nach Filtrieren mit Filterhilfe und Eindampfen des Filtrats wurde der erhaltene ölige Rückstand in .JU ΓΓμ tCri. uUiüPiGi gCiÖSt. wPitCP ivuitPCn WüfuCn uci j'j Raumtemperatur Chlorwasserstoff in Isopropanoi (8 n. 1,44 ml) und anschließend weitere 20 ml tert. Butanol zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit ten. Butane! und Äther gewaschen und getrocknet.

Beispiels

6-[Hexahydro-l H-azepin-l-yi)-methylenamino]-peniciliansäure

2.48 g 6-Aminopenicillansäure, 1,62 ml Triäthylamin und 2.37 mi i-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal wurden 3 h lang bei 0 bis 5⁰C in 40 ml Methylenchlorid gerührt. Nach Filtrieren mit Filterhilfe wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Dem Rückstand in 50 ml Aceton wurden unter Rühren 0,66 ml Eisessig zugesetzt. Der gebildete Niederschlag " wurde abgesaugt und getrocknet.

6-[(Hexahydro-l H-azepin-l-y!)-methylenamino]-

penicillansaure "

Unter Anwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise, wobei jedoch an Stelle von Essigsäure 1,4 g Benzoesäure verwendet wurden, wurde die gewünschte Verbindung in guter Ausbeute erhalten.

Beispiel 7

6-[(Hexahydro-l H-azepin- 1-yl)-methylenamino]-penicillansäure

65

2.48 g 6-Aminopenicillansäure, 1,62 ml Triäthylamin und 237 ml 1-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethyiacetal wurden in 40 ml Methyienchiorid bei 0 bis 5°C 3,5 h lang gerühn. Nach Filtrieren mit Filterhilfe wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Ruckstand wurde in 15 ml Aceton aufgenommen und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 60 ml Äther versetzt. Die Mischung wurde dann 1,5 h auf einer Temperatur von 0 bis 5°C gehalten und filtriert, wobei die gewünschte kristalline Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 8

6-[( Hexahydro-1 H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure

10,0 g 6-Aminopenicillansäure, 7,0 ml Triäthylamin und 10,9 ml l-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal wurden in 50 ml Methanol 1,5 h lang bei 0 bis 5°C gerührt. Nach Filtration wurde das Filtra' im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 45 ml Methylethylketon mit einem Gehalt von 8,0 g p-Toluo!- sulfosäure-Monohydrat aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Methylethylketon versetzt. Der scheinbare pH-Wert wurde durch Zugabe von Triäthylamin auf 7.2 eingestellt. Nach Rühren bei eine-Temperatur von 0 bis 5°C über einen Zeitraum von 1 h wurden die Kristalle abfiltriert und mit Methylethylketon gewaschen.

Beispiel 9

6-[(Hexahydro-l H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure

10.0 g b-Aminopenicillansäure und 10.9 ml 1-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal wurden in 50 ml Methanol bei 20 bis 25°C 5 h lang gerührt. Nach Filtrieren wurde das Fiitrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 45 mi Methylethylketon suspendiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand mit 50 ml Methyläthylketon versetzt. Durch Zusatz von p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat wurde der scheinbare pH-Wert auf 7.5 eingestellt. Nach Rühren bei 0 bis 5⁰C über einen Zeitraum von 1 h wurden die Kristalle abfiltriert und mit Methyläthylketon gewaschen.

Beispiel 10

6-[(Hexahydro-l H-azepin-l-yl)-methylenamino]-penicillansäure

21,6 g 6-Aminopenicillansäure, 23,6 ml Triäthylamin und 32,9 g N-Formylhexamethylenimin-dimethylsulfatkomplex wurden in 85 ml Methanol bei 0 bis 5°C 2 h lang gerührt. Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in !10 m! Methyläthylketon mit einem Gehalt von 14,3 g p-Toluolsuifosäure-Monohydrat aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 110 ml Methyläthylketon versetzt. Der scheinbare pH-Wert wurde durch Zusatz von Triäthylamin auf 7,3 eingestellt. Es wurde 1 h lang bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gerührt, dann wurden die Kristalle abfiltriert und mit Methyläthylketon gewaschen.

Beispiel 11

6-[(Hexahydro-l H-azepin- 1-yl)-methylenamino]-penicillansäure

21,6g 6-Aminopenicillansäure und 17,8ml Triäthylamin würden in 85 ml Methylenchlorid 2 h lang bei 0 bis 5°C gerührt. Nach Zusatz von 22,4 g 1-Hexamethylen-

ίο

imincarboxaldehyd-dimeihylaccial wurde das Rühren 2 h lang bei einer Tcmpcraiur von 0 bis 5" C fortgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das l'ilirat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 110 ml Methyläthylkcton, das 19.0 g p-ToliiolsiilFos.aure-Monohydrat enthielt, aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde im vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 110 ml Methylethylketon versetzt. Der scheinbare pH-Wert wurde durch Zusatz von Triälhylamin auf 7,3 eingestellt. Nachdem 1 h bei 0 bis 5' C gerührt worden war. wurden die Kristalle abfiltriert und mit Methylethylketon gewaschen.

Beispiel 12

b-[(Hexa hydro-1 H-azcpin-1-yl)-mcthylenainino]-penicillansäure

21 £ »* 6-Am!noⁿep.!C!!!ünsäurc und 31,4 πι! TrUülH'lamin wurden in 85 ml Methylenchlorid bei 0 bis 5^r C" 2 h lang gerührt. Nach Zusatz von 32,9 g N-Formylhexamethylenimin-dimethylsulfatkomplex wurde das Rühren 2 h bei 0 bis 5^CC fortgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat im Vakuini eingedampft. Der Rückstand wurde in 110 ml Meihyläthylketon mit einem Gehalt von 19,0 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 110 ml Methylethylketon versetzt. Durch Zusatz von Triäthylamin wurde der scheinbare pH-Wert auf 7,2 eingestellt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei 0 bis 5°C wurden die Kristalle abfiltriert und mit Methylethylketon gewaschen.

Beispiel 13

6-[(He:.ahydro-1 H-azcpin-1 -yl)-metlv i^namino]-penicillansäure

2,2 g 6-Aminopenicillansäure, 0,81ml Pyridin und 5,5 ml l-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimcthylacetal wurden in 30 ml Methanol bei 0 bis 5°C 1.5 h lang gerührt. Die erhaltene schwach trübe Lösung w,, ... mit einem Filtrierhilfsmittel filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstend in 50 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde durch Zusatz von 1,9 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat unter Rühren und Animpfen bei einer Temperatur von 0 bis 5°C neutralisiert. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit 10 ml Aceton und 20 ml Äther gewaschen.

35

Beispiel 14

6-[(Hexahydro-1 H-azepin-1-yl)-methylenamino]-penicillansäure

2,2 g o-ÄiniiiupciiiCiliäiiSäüic und 4,2 ii'ii Tiiäihyläiiiiii wurden in 25 ml trockenem Chloroform 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Lösung wurde auf eine Temperatur von —45°C abgekühlt. Dann wurden 1,82 g des Säureamidchlorids, das durch Umsetzung von N-Formylhexamethylenimin und Oxalylchlorid hergestellt worden war, in 15 ml trockenem Chloroform langsam zugesetzt, wobei die Temperatur auf —25°C anstieg. Im Verlauf von ³Ai h wurde die Temperatur auf 0⁰C erhöht und dann die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 25 ml Aceton gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylethylketon aufgenommen. Bei Zusatz von 1,7 g p-Toluolsulfonsäure wurde das Zwitterion ausgefällt.

Beispiel 15
b-(N.N Diineihylformamidino-N'J-penicillansäurc

line Suspension von 2.48 g 6-Aminopenicillansäure in 40 ml Methylcnchlorid wurde 2 h lang bei einer Temperatur von 0 bis 5°C mit 1,62 ml Triäthylamin und 1.55g 1.1 -Dimethoxytrimethylamin gerührt. Die erhaltene schwach trübe Lösung wurde mit Filterhilfsmittel filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Aceton gelöst, und der Lösung wurden unter Rühren bei 0 bis 5°C 2,14 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat zugesetzt. Der gebildete Niederschleg wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Aceton. Wasser und Aceton (10, 8 und 30 ml) umkristallisiert. Das auf diese Weise gewonnene analytisch reine Produkt hatte einen Fp. 173-174'C (Zers.).[«]· : +318° Cc= 1, H₂O).

Beispiel 16
b-(N,N-Dipropylformamidino-N')-penicillansaure

Eine Suspension von 5,0 g b-Aminopenicillansäure in 80 ml Methylenchlorid wurde 3,75 h bei 0 bis 5°C mit 3,24 ml Triäthylamin und 5,25 g N-(Dimethoxymethyl)dipropylamin gerührt. Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurde der erhaltene ölige Rückstand in 50 ml Aceton gelöst. Bei Zusatz von 3,8 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat erfolgte eine Ausfällung eines festen Stoffes, der aus 96% Äthanol-Äthylacetel (50, 125 ml) umkristellisiert wurde, wobei die analytisch reine Verbindung mit Fp. 154 —156°C (Zers.) erhalten wurde. [λ] ν : +305° (C=I₁H₂O).

Beispiel 17

6-(N-Benzyl-N-methylformamidino-N')-penicillansäure

4,96 g 6-Aminopenicillansäure, 3,24 ml Triäthylamin und 5,84 g N-(Dimethoxymethyl)-N-methylbenzyIamin wurden 2 h lang in 80 ml Methylenchlorid bei 0 bis 5°C gerührt. Nach Filtrieren mit einem Filterhilfsmittel wurde das Filuat iiii Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 75 ml Aceton aufgenommen und durch Zusatz von 3,8 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat das Zwitterion ausgefällt.

2,8 g des Rohproduktes wurden in 30 ml warmem 60%igem Äthanol gelöst. Bei Zusatz von 60 ml Aceton wurde die analytisch reine Verbindung mit Fp. 165-167⁰C (Zers.) erhalten. [x]f : +280⁰C (c=\, 0,1 η-HCl).

Beispiel 18
e-fPyrrolidinformamidino-NO-penicillansäure

Eine Mischung von 4,96 g 6-Aminopenicillansäure, 3,24 ml Triäthylamin und 3,78 g 1-Dimethoxymethylpyrrolidin in 80 ml Methylenchlorid wurde 4,75 h bei 0 bis 5° C gerührt Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das in 100 ml Aceton gelöst wurde. Bei Zusatz von 3,8 g p-Toluolsulfosäure bei Raumtemperatur fiel die oben angeführte Verbindung aus. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von V2 h bei einer Temperatur von 0 bis 5°C wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Wasser-Aceton und 90% Isopropanol-Aceton umkristallisiert, wobei die analytisch reine Verbindung mit Fp. 172,5-173,5°C (Zers.) erhalten wurde. [<t]i? : +306° O) -

Beispiel 19

6-[(Hexahydro-1(2 H)-azocinyl)]-methylenamini>pcnicillansäurc

7,44 g 6-Aminopenicillansäure, 4.86 ml Triäthylaiiiin und 9.7 g S-Heptamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal wurden 2,5 h bei 0 bis 5°C in 120 ml Methylenchlorid gerührt. Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 150 ml Aceton aufgenommen. Die Lösung wurde durch Zusatz von 5,2 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat in 75 ml Aceton unter Rühren bei 0 bis 5"C während 1,5 h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Wasser-Aceton umkristallisiert, wobei die analytisch reine Verbindung mit Fp. 169-170⁰C (Zers.) erhalten wurde. [«]·: : +309 Cr=LH₂O).

Beispiel 20 ö-fN-Morpholinformamidino-NO-penicillansäure

2,48 g 6-Aminopenicillansäure, 1,62 ml Triathylamir. und 2,10 g 4-Morpholincarboxaldehyd-dimethylaceta; wurden 4 h bei 0 bis 5°C in 40 ml Methylenchlorid gerührt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 75 ml Aceton aufgenommen. Bei Zugabe von 2,14 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat u jrde ein fester Stoff ausgefällt, der aus Aceton. Wasser und Aceton (5, 3,5 und 15 ml) umkristallisiert wurde, wobei die analytisch reine Verbindung mit Fp. 172.5- 174"C (Zers.) erhalten wurde. [\] : +275 (C=LH₂O).

Beispiel 21 b-iN.N-Dimcthylben/amidino-N'J-penicillansäure

Unter Anwendung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise und Ersatz, von 1-Hexametlnleniminearboxaldehyd-dimcthylaeelal durch N,N-Dimethylbenzamid-dimcthylacetal wurde die Verbindung b-(N,N-Dimelhylbenzamidino-N')-penicillans;Uire in Form eines weißen, amorphen Pulvers, das in Wasser löslich ist, erhalten. Es wurde ein Dünnschichtchromatogramm (Merck Silikagel HIV₁₄'*) in den folgenden Lösungsmiltclsystcmen durchgeführt: n-Buianol-Äihanol-Wasser (8 : 2 : 2). Rr=OAO. und n-Propanr>l-W;i<.<.i.·'-(7 : 3), Rr= 0,24.
NMR-Spektrum (10% Gew./Vol. D₂O):

,,, C₁₂₁(CH₁),

N(CH.,),

C₁₃₁H

²⁾ C₁₁₁₁H

C₅, H

(3 H
(3 H

1 H
1 H
1 H

5 H

d
d

bei
bei

bei
bei
bei

bei

1.54) 1.72)

3.10)

3.45)

4.30 5.01 5.24

7.4-7.9

(J = 4) (J =4)

Beispiel Nr.	Ausbeute
1	82%
2	70%
3	67%
4	69%
5	57%
6	70%
7	70%
8	83%
9	78%
10	74%
11	84%
12	68%
13	65%
14	62%
15	90%
16	64%
17	83%
18	76%
19	73,5%
20	69,5%
21	87%

Reinheit,

97%

98,5%

98%

97%

98%

97%

97,5%

99%

99,5%

98%

99%

97,5%

97%

97% Ia]²D⁰: + 318° (c = 1, H₂O), Fp 173-174 C (Zers.) [a]² _D°: + 305° (c = 1, H₂O), Fp 154-156 C (Zers.) [a]² _D°: + 280° (c = 1, 0,1 η HCl), Fp 165-167 C (Zers.) [aß⁰: + 306° (c = 1, H₂O), Fp 172,5-173,5⁷C (Zers.)

[a]²o°: + 309° (c = 1, H₂O), Fp 169-170 C (Zers.) [a]² _D°: + 275° (<· = 1, H₂O), Fp 172,5-174 C (Zers.)

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäurederivaten der a''genK-inen Formel

R¹

R³

N-C=N H H \

CH₃

C-C C-CH₃

O = C-N-

-CH COOH

(D

in der R'·. R- und R^J gleich oder verschieden sind und jeweils eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, eine mono- oder Acyclische carbocyclische Aryigruppe. eine Aralkyl-, Cycloalkyl-. Cycloalkyl-alkyl-, heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe darstellen und R-¹ ferner Wasserstoff bedeuten kann. R¹ und R² zusammen mit dem Sticks'offatom ein Ringsystem und R¹ und R^ä zusammen mit den N —C-Atomen ein Ringsystem bilder, können, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

N-C = R⁵

(H)

/
R-

in der R¹, R² und R^J die oben angeführten Bedeutungen haben und R⁵ für O oder ο steht, mit einem Triethylamin-, Ν,Ν-Diisopropyläthylamin- oder Pyridinsalz der 6-Aminopenicillansäure in einem organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur >der darunter, oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel II, das der allgemeinen Formel

R¹ R'

N-C=(OAIk)₂

OH)

entspricht, wobei Alk für eine niedere Alkylgruppe steht, mit 6-Aminopenicillansäure in Methanol als Lösungsmittel bei einer Temperatur von IO bis 25°C umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren /iir Herstellung von Derivaten von 6-Aminopenicillansäure und deren pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzen.

Die beim Verfahren gemäß der Frfindung erhaltenen Verbindungen haben die allgemeinen Formel

to

N-C = N H H CH₃

R₂ C —c' ^VC —CH₃