PL88593B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. Zwiaz¬ ki te maja cenne wlasciwosci bakteriobójcze.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne kwasu 6-aminopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym Rj, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja niepodstawione lub podstawione rodniki weglowodorów alifatycznych, karbocyklicz- ne rodniki arylowe o jednym lub dwóch pierscie¬ niach, rodniki aralkilowe, cykloalkilowe, cykloalki- loalkilowe, heterocykliczne lub heterocykliczne pod¬ stawione rodniki alkilowe, przy czym R3 moze równiez oznaczac atom wodoru RA i R2 razem z atomem azotu moga tworzyc pierscien, a Ri i R3 moga tworzyc pierscien razem z grupa N-C.

W szczególnosci Rlt R2 i R3 oznaczaja rodniki weglowodorów alifatycznych o lancuchach prostych lub rozgalezionych, nasycone lub nienasycone, takie jak rodnik metylowy, etylowy, 'propylowy, izopro¬ pylowy, butylowy, II-r.zed. butylowy, III-rzed. buty¬ lowy, pentylowy, heksylowy, dodecylowy, allilowy, butenylowy, pentenylowy lub propargilowy, jedno- lub dwupierscieniowe rodniki arylowe, na przyklad rodnik fenylowy lub naftylowy, "rodniki aralkilo¬ we, takie jak rodniki mono- lub dwucykloaralkilo- we, na przyklad rodnik benzylowy, fenyloetylowy, 1- lub 2^naftylometylowy, rodniki -cykloalkilowe lub cykloalkiloalkilowe, w których rodnik cyklo- alkilowy zawiera 3—-10 czlonów pierscienia i jest nasycony lub zawiera jedno albo dwa wiazania podwójne, na przyklad rodnik cyklopentylowy, cy- kloheksylowy, 1-adamantylowy ,l^dwucyklo-<2,2,2)- -oktylowy, cyklopentenylowy, cykloheksenylowy, cyklopentylometylowy, cykloheksylometylowy, cy- kloheksyloetylowy, cyklopentyloetylowy, cyklohek- senylometylowy itp., rodniki heterocykliczne lub rodniki alkilowe podstawione heterocyklicznie, w których czesc heterocykliczna moze byc uwodor¬ niona calkowicie lub czesciowo i zawierac 5—10 atomów w pierscieniu, przy czym moze ona za¬ wierac atomy tlenu, siarki lub azotu, na przyklad rodnik pirydylowy, pirazynylowy, pirymidylowy, pirolidylowy, piperydylowy, morfolinyIowy, tiazeny- lowy, furylowy, tienylowy, chinolilowy, w których to rodnikach heteroatomy moga sie znajdowac w dowolnych pozycjach.

Podstawniki Rj i R2 razem z atomem azotu lub Rj i R3 razem z atomami N-C oznaczaja rodniki heterocykliczne o 5—10 atomach wegla, ewentual¬ nie zawierajace w pierscieniu inne heteroatomy, ta¬ kie jak S, O lub N i tworzace uklady pierscienio¬ we calkowicie lub czesciowo uwodornione, na przy¬ klad takie jak rodnik piperydylowy, morfolinyIo¬ wy, szesciowodoro-lH-azepin-1-ylowy, szesciowo*do- ro-li(2H)^azocynylowy lub osmiiowcdoro-1'H-azonin- -1-ylowy. Podstawniki Rj, R2 i R3 moga byc tez podstawione atomami chlorowca, grupa alkilowa, hydroksylowa, alkoksylowa, kanbokshyliczna gru- pa aryloksylowa, grupa alkilotio, karibocykliczna 885933 88593 4 grupa arylotio, grupa acylowa, karboksylowa, kar- boalkoksylowa, karbamylowa, karboamidcwa, cy- jsnowa, sulfonylowa, azyclowa, aniinowa lub pod¬ stawiona grupa amiOowa.

Zwiazki o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie moga byc wytwarzane w postaci jonów dwubiegunowych lub soli, na przy¬ klad soli z metalami alkalicznymi, soli amonio¬ wych, aminowych, albo soli z mocnymi kwasami, takimi jak kwas solny, fosforowy, azotowy, p-to- luenosulfonowy, winowy lub maleinowy. Mozna tez wytwarzac sole zwiazków o wzorze 1 z innymi an¬ tybiotykami o charakterze kwasowym lub zasado¬ wym, a zwlaszcza z antybiotykami kwasowymi, na przyklad z penicylinami, z którymi tworza one mieszaniny synergiczne. Szczególnie korzystnie jest wytwarzac sole z takimi kwasami, z którymi zwiazki o wzorze 1 daja produkty ulegajace do¬ brze absorpcji i. dogodne do stosowania w prakty¬ ce. Przykladami takich soli sa pamoany, nafsylany lub sole zawierajace kwas probenowy, który opóz^ nia wydalanie zwiazków o wzorze 1, przedluzajac okres utrzymywania sie ich we krwi.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku nadaja sie do stosowania pozajelitowego. Mozna je stosowac korzystnie przez wstrzykiwanie w po¬ staci wodnych, wyjalowionych roztworów lub za¬ wiesin samego jonu dwubiegunowego lub odpo¬ wiedniej soli, ewentualnie z substancja buforowa.

Znany sposób wytwarzania zwiazków o wzorze, 1, opisany w brytyjskich opisach patentowych nr nr 1293590 i 1315566 polega na tym, ze pochodna amidu lub tioamidu o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom tlenu lub siarki, na przyklad zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podana znaczenie, a Alk oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, poddaje sie reakcji z pochodna kwa¬ su 6-aminoperiicylanowego o ogólnym wzorze 4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub nie pod¬ stawiony albo podstawiony rodnik alkilowy albo aralkilowy, lub tez z estrem sililowym kwasu 6-aminopenicyranowego. Jezeli grupa R4 we wzo¬ rze 4 oznacza grupe estrowa, to w otrzymanym produkcie nalezy nastepnie odszczepic te grupe estrowa.

Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, mozna korzystnie wytwarzac przez reakcje zdolnej do re¬ akcji pochodnej zwiazku o ogólnym wzorze 2, w któryrri RA, R2, R3 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, z sola kwasu 6-am'inopenicylanowegp, zwla¬ szcza z sola z silna trzeciorzedowa amina, w od¬ powiednim rozpuszczalniku, w temperaturze zbli¬ zonej do pokojowej lub w temperaturze nieco niz¬ szej od pokojowej. Jako zdolne do reakcji pochod¬ ne zwiazków o wzorze 2 korzystnie stosuje sie na przyklad acetale amidów kwasowych, kompleksy nizszych siarczanów dwualkilowych ze zwiazkami o wzorze 2 lub halogenki amidów kwasowych otrzymane przez reakcje zwiazku o wzorze 2 2 srodkiem chlorowcujacym. Przyklady te nie wy¬ czerpuja jednak mozliwosci prowadzenia procesu sposobem wedlug wynalazku. ' • Jest faktem calkowicie nieoczekiwanym, ze spo¬ sobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zadane produkty o wysokiej czystosci i z wydajnoscia wy¬ soka, wynoszaca 70—90°/o wydajnosci teoretycznej,' poniewaz wiadomo, ze zdolne do reakcji pochodne amidów czesto reaguja z kwasami i na przyklad halogenki amidów kwasowych moga reagowac z kwasami, tworzac halogenki kwasowe, podczas gdy acetyle amidów kwasowych moga w czasie takiej reakcji wytwarzac estry.

Sposób wedlug wynalazku jest poza tym prostszy od sposobów znanych, gdyz przebiega jednostopnio- wo, podczas gdy wedlug znanych sposobów naj¬ pierw wytwarza sie na przyklad ester sililowy lub benzylowy kwasu 6-aminopenicylanowego, po czym przeksztalca go w ester kwasu amidynopenicylano- wego i nastepnie odszczepia grupe estrowa. Sposo¬ bem wedlug wynalazku reakcje prowadzi stie jed- nostopniowo, rozpuszczajac lub mieszajac produkt wyjsciowy w organicznym rozpuszczalniku, ko¬ rzystnie bez dostepu wody, gdyz powoduje ona hydrolize zwiazków o wzorze 2. Warunki procesu zaleza od rodzaju skladników reakcji, totez opisa¬ no je szczególowo ponizej.

Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie acetal amidu kwasowego, to jako srodowisko reakcji ko¬ rzystnie stosuje sie chlorek metylenu, chloroform, aceton z niewielkim dodatkiem formamidu, meta¬ nol i mrówczan metylu. W przypadku trzech pierw¬ szych wymienionych rozpuszczalników w celu uzy¬ skania wysokiej wydajnosci, konieczna jest obec¬ nosc mocnej trzeciorzedowej aminy, podczas gdy na przyklad w przypadku metanolu reakcje mozna prowadzic bez dodatku trzeciorzedowej aminy, gdyz slabo zasadowy acetal amidu kwasowego moze tworzyc z metanolu sól z kwasem 6-aminopenicyla- nowym. Jako trzeciorzedowe aminy stosuje sie w tym procesie na przyklad trójetyloamine lub N,N- -dwuizopropyloetyloamine, podczas gdy na przy¬ klad pirydyna, N-metylomorfolina lub trójetanolo-. amina sa do tego celu zbyt slabe.

Reakcje mozna prowadzic stosujac równowazne ilosci skladników; ale korzystnie jest stosowac maly nadmiar, mianowicie okolo 20—30°/o, acetalu amidu kwasowego i trzeciorzedowej aminy. Jako produkt wyjsciowy mozna oczywiscie stosowac sól kwasu 6-aminopenicylanowego z trzeciorzedowa amina, przy czym sól te mozna wytwarzac uprzed¬ nio lub tez na drodze reakcji tego kwasu z trze¬ ciorzedowa amina przed dodaniem acetalu amidu kwasowego. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub korzystnie nizszej, wynoszacej 0°—5°C, ale moze ona zachodzic w temperaturze jeszcze nizszej, na przyklad okolo —25°C. Czas trwania reakcji zalezy od temperatury i rodzaju • srodowiska oraz od tego, czy obecna jest trzecio¬ rzedowa amina, a przewaznie wynosi 1—6 godzin.

Jezeli w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku jako skladnik reakcji, stosuje sie kom¬ pleks zwiazku b wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, z nizszym siarczanem. dwualkilowym, wówczas jako srodowi¬ sko reakcji korzystnie stosuje sie chlorek metyle¬ nu lub metanol. W procesie tym, w celu ochronie¬ nia pierscienia /Maktamowego w koncowym pro- 40 45 50 55 605 88593 $ dukcie o wzorze 1 oraz w kwasie 6-aminopenicy- lanowym przed dzialaniem wspomnianego wyzej kompleksu, a mianowicie przed rozerwaniem- tego pierscienia, konieczne jest stosowanie co najmniej jednego równowaznika mocnej aminy trzeciorzedo¬ wej, a korzystnie stosuje sie okolo 1,5—3 równo¬ wazników tej aminy i okolo" 20—30% nadmiar kompleksowego zwiazku o wzorze 2 w stosunku do soli kwasu 6-aminopenicylanowego.

Jezeli jako srodowiska reakcji stosuje sie chlorek metylenu, to korzystnie jest rozpuscic wieksza czesc kwasu 6-aminopenicylanowego w postaci soli, z trzeciorzedowa amina i dopiero nastepnie dodac kompleks z nizszym siarczanem dwualkilowym. Re¬ akcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 0°— —5°C, ale moze ona zachodzic równiez w tempe¬ raturze wyzszej, zblizonej do pokojowej, a takze w temperaturze nizszej, na przyklad okolo —10°C.

Czas trwania reakcji zalezy od temperatury, sro¬ dowisko i skladników reakcji, a przewaznie wy¬ nosi l—S godzin.

Jezeli w procesie prowadzonym sposobem we¬ dlug wynalazku jako skladnik reakcji stosuje sie. halogenek amidu kwasowego, wówczas ze wzgle¬ du na duza zdolnosc tego zwiazku do reakcji jako srodowisko reakcyjne stosuje sie tylko chlorek metylenu, chloroform lub podobne obojetne roz¬ puszczalniki. W celu ochronienia pierscienia p-lak- tamowego w koncowym produkcie i w kwasie 6-aminopenicylanowym,. stosuje sie 2—3 równowa¬ zniki trzeciorzedowej aminy. Kwas 6-aminopenicy- lanowy korzystnie rozpuszcza sie w postaci soli z trzeciorzedowa amina przed i dopiero nastepnie dodaje halogenek amidu kwasowego. Reakcje na¬ lezy rozpoczynac w niskiej temperaturze, okolo —50°C, po czym podwyzsza sie temperature do okolo 0°C i konczy w ciagu 3/4 godziny..

Otrzymana mieszanine poreakcyjna, zawierajaca trwala sól trzeciorzedowej aminy ze zwiazkiem o wzorze 1, a niekiedy sam jon dwubiegunowy tego zwiazku, przesacza sie w celu usuniecia ewentual¬ nie nie przereagowanego kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego i klarowny przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszanym cisnieniem. .Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku, i wy¬ traca' kwas o wzorze 1, w którym R1} R2 i R3 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, dodajac inny rozpu¬ szczalnik, w którym kwas ten jest trudno rozpu¬ szczalny lub Uwalnia dwubiegunowy jon dodajac kwasu nieorganicznego lub organicznego. Korzyst¬ nie jest, zwlaszcza przy pracy na wieksza skale, usunac ewentualne pozostalosci srodowiska reakcji przez dodanie rozpuszczalnika o wyzszej tempera¬ turze wrzenia, na przyklad ketonu metyloetylowe- go, ewentualnie razem z kwasem dodawanym w ce¬ lu uwolnienia jonu dwubiegunowego, a nastepnie odparowac do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.

Trzeciorzedowa amine, rozpuszczalnik i kwas mo¬ zna dobierac" odpowiednio tak, aby wytracac wol¬ ny kwas o wzorze 1 lub aby wytwarzac jego sól z amina i utrzymywac ja w roztworze.

Jako.. kwas dodawany/w celu uwalniania jonu dwubiegunowego stosuje sie kwas p-toluenosulfo- . nowy rozpuszczony w acetonie lub w ketonie me- tyloetylow^m, ale w zaleznosci od skladników re¬ akcji mozna stosowac i inne kwasy oraz ich roz- xpuszczalaiiki.

Produkty wyjsciowe stosowane w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazku sa zwiaz- kami znanymi * lub moga byc wytwarzane znany^ mi sposobami, stosowanymi do wytwarzania analo¬ gicznych zwiazków.

Surowe zwiazki o wzorze 1, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie o wysokiej czystosci, mianowicie 97—98*/o wedlug metody jodometrycznej. W celu zwiekszenia trwa^ , losci produktu nalezy, usuwac mozliwie dokladnie zawarte w nim zanieczyszczenia. Sur^ye produkty oczyszcza sie przez przekrystalizowanic, j| niefciedy * ^ korzystnie jest przeprowadzac a^irowy iSfcdukt^w wodzian, który nastepnie przekrystalizowuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny roz- • puszczalników, na przyklad z mieszaniny forma¬ midu z acetonem, otrzymujac produkt bezwodny.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna wyosabniac w postaci wolnej lub w po¬ staci soli, na przyklad soli z metalem alkalicznym, soli amonowych lub aminowych, albo w postaci soli z mocnymi kwasami dopuszczalnymi farmako- logicznie, na przyklad z kwasem solnym,. fosforo¬ wym, azotowym, p-toluenosulfonowym, winowym lub maleunowym.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie wszystkie mozliwe izomery zwiazków o wzorze 1, so zaleznie od rodzaju podstawników, podczas gdy konfiguracja gru^y kwasu 6-aminopenicylanowego( pozostaje taka, jaka jest w kwasie otrzymanym metoda fermentacji.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- ku maja cenne wlasciwosci bakteriobójcze, a rów¬ noczesnie ich toksycznosc jest znikoma, jak to wy¬ kazano w brytyjskich opisach patentowych nr nr 1293590 i 1315566.

Przyklad I. 2,48 g kwasu 6-aminopenicyla- 40 nowego, 1,62 ml trójetyloaminy i 2,93 g dwumety- '¦ loacetalu aldehydu 1-szesciometylenoiminokarboksy- lowego miesza sie w 40 ml chlorku metylenu w temperaturze 0° —5°C w ciagu 2 1/2 godziny; po czym przesacza, odparowuje do sucha pod zmniej- 45 szonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w 50 ml acetonu. Roztwór zobojetnia sie dodajac roz¬ twór 1,9 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfono- wego w 25 ml acetonu, miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej, zaszczepia w celu wywolania kry- 50 stalizacji i pozostawia w temperaturze 0°—5°C w' ciagu rl,5 godziny, po czym odsacza, otrzymujac kwas 6-[(szesciowodoro-lH-azepin-l-ylo)-metyleno- amino] penicylanowy.

Przyklad II. Zawiesine 2,48 g kwasu 6-ami- 55 nopenicylanowego w 40 ml chloroformu miesza sie w ciagu 4 1/2 godziny w temperaturze 0°—5°C z 1,62 ml trójetyloaminy i 2,25 g dwunetyloacetalu aldehydu 1-szesciometylenoiminokarboksylowego.

Otrzymany, nieco me'ny roztwór przesacza sie sto- 60 sujac pomocniczy srodek filtracyjny. „Dicalite i przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i dodajac roztwór 1,9 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 25 ml acetonu wy- S5 traca sie kwas 6-[(szesciowodoro-lH-azepin-l-ylo)-$8593 -naetylenoamino]-penicylanowy. Miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 1/2 godziny, po czynv w temperaturze 0°—5°C w ciagu 1 godziny i na¬ stepnie odsacza krystaliczny produkt, przemywa go acetonem i suszy w eksykatorze. .

Przyklad III. 2,48 kwasu 6jaminopenicylano- wego miesza sie w mieszaninie 0,5 ml formamidu i 25 ml acetonu (Merok, produkt do analizy), po czym do zawiesiny dodaje sie 1,62 ml trójetyloa- miny i 2,37 ml dwumetyloacetalu aldehydu 1-szes- ciometylenoiminokarboksylowego. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 0°C w temperaturze* 0QC i przesacza przez „Dicalite". Na¬ stepnie, najeszajac w temperaturze 0U—5°C dodaje sie» rdzt^r 1,9 g jednowodzianu kwasu p-tolueno¬ sulfonowego w 25 ml acetonu i zas/zczepia. Otrzy¬ many osad kwasu 6-[(szesciowodoro-lH-azepin -1- -ylo)-metylenoamino]-penicylanowego odsacza sie i przemywa acetonem.

Przyklad IV. 2,48 g kwasu 6-aminopenieyla- nowego, 1,95 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy i 2,37 ml dwumetyloacetalu aldehydu 1-szesciomety- lenoiminokarboksylowego miesza sie w ciagu 3,5 godziny w temperaturze 0°—5°C w 40 ml chlorku metylenu, po czym przesacza przez „Dicalite" i odparowuje. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml III-rzed-butanolu i mieszajac w temperatu¬ rze pokojowej dodaje 1,44 ml 8n roztworu chloro¬ wodoru w izopropanolu, a nastepnie dodaje sie 20 ml Ill-rzed.-butanolu. Osad odsacza sie, przemywa Ill-rzed.-butanolem i eterem i suszy, otrzymujac kwas 6-[(szesciowodoro-lH-azepin-l-ylo)-metyleno- amino]-penicylanowy.

Przyklad V. 2,48 g kwasu 6-aminopenicyla- nowego, 1,62 ml trójetyloaminy, 2,37 ml dwumety¬ loacetalu aldehydu l-sze:sciometyleno!:minokarbo- ksylowego i 40 ml chlorku metylenu miesza sie w temperaturze 0°—5°C w ciagu 3 godzin, po czym przesacza przez „Dicalite" d odparowuje do sucha pcd zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 50 ml acetonu i mieszajac dodaje 0,66 ml. lodowatego kwasu octowego. Odsaczony osad kwa¬ su ft-((szes:ciowcdoro-lLH-azepin-l-y!o)-metyLenoam1> no]^penicylanowego suszy sie\ Przyklad- VI. Postepujac w sposób analogi¬ czny do opisanego w przykladzie V, lecz stosujac zamiast kwasu octowego 1,4 g kwasu benzoesowe¬ go otrzymuje sie równiez z dobra wydajnoscia kwas 6-[(szesciowodoro-lH-azepin-l-ylo) -metylenoamino]- -penicylanowy.

Przyklad VII. 2,48 g kwasu 6-aminopenicyla- nowego, 1,62 ml trójetyloaminy, 2,37 ml dwumety¬ loacetalu aldehydu l-szesciometylenoimiiRokarbo- ksylowego i 40 ml chlorku metylenu miesza sie w temperaturze 0°—5°C w ciagu 3 1/3 godziny, po czym przesacza przez „Dicalite" i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza ¦sie w 15 ml acetonu i mieszajac w temperaturze pokojowej dodaje 60 mil eteru. Mieszanine utrzy¬ muje s^ie w temperaturze 0°—5°C w ciagu Vii godziny, po czym odsacza krystaliczny kwas 61- [{•szesciowodor.o-lH-azep:n-l-ylo)Hn:ietylenoa.mi:no]- -penicylanowy.

Przyklad VIII. 10,0 g kwasu 6-aminopenicy- lanowego, 7,0 ml trójetyloaminy, 10,9 ml dwume¬ tyloacetalu aldehydu 1-szesciometylenoiminokarbo- ksylowego i 50 ml metanolu miesza sie w tempe¬ raturze 0°—5°C w ciagu 1 1/2 godziny, po czym przesacza i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 45 ml ketonu metyloetylowego zawierajacego 8,0 g jed¬ nowodzianu kwasu* p-toluenosulfonowego i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Do pozostalosci dodaje sie 50 ml ketonu me- io tyloetylowego i zobojetnia do wartosci pH 7,2 za pomoca trójetyloaminy. Nastepnie miesza sie w temperaturze 0°—5°C w ciagu 1 godziny, po czym odsacza krystaliczny -kwas 6-[(szesciowodoro-lH- -azepin-l-ylo)-metylenoamino]-penicylanowy i prze- mywa go ketonem metyloetylowym.

^Przyklad IX. 10,0 g kwasu 6-aminopenicyla- nowego i 10,9 ml dwumetyloacetalu aldehydu 1- -szesciometylenoaminokarboksylowego miesza sie w 50 ml metanolu w temperaturze 20—25*C w ciagu 5 godzin, po czym przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z 45 ml ketonu metyloetylowego, odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje 50 ml ketonu metyloetylowego,1 a nastepnie za' po- moca jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego doprowadza wartosc pH do 7,5 i miesza w tem¬ peraturze 0°—5°C w ciagu 1 godziny. Krystaliczny kwas 6-[(szesciowodoro-lH-azepm-l-ylo)-metyleno- amino]-penicylanowy odsacza sie i przemywa ke- tonem metyloetylowym.

Przyklad X. 21,6 g kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego, 23,6 ml trójetyloaminy i 32,9 g kompleksu N-formyloszesciometylenoiminy z siarczanem dwu- metylu miesza sie w 85 ml metanolu w tempe- raturze 0°—5°C w ciagu 2 godzin, po czym prze¬ sacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostalosc rozpuszcza sie w 110 ml ketonu me¬ tyloetylowego zawierajacego 14,3 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, odparowuje rozpusz- 40 czalnik pod zmniejszonym cisnieniem, do pozosta¬ losci dodaje 110 ml ketonu metyloetylowego i za pomoca trójetyloaminy doprowadza wartosc pH do 7,3. Nastepnie miesza sie w temperaturze 0°—5°C w ciagu 1' godziny, odsacza krystaliczny kwas 6- 45 -[(szesciowodoro-lH-azepin-1-ylo)- metylenoamino]- -penicylanowy i przemywa go ketonem metyloety¬ lowym.

Przyklad XI. 21,6 g kwasu 6-aminopenicyla- nowego i 17,8 ml trójetyloaminy miesza sie w 85 50 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°—5°C w ciagu 2 godzin, po czym dodaje 22,4 g dwumetylo¬ acetalu aldehydu 1-szesciometylenoiminokarboksy- lowego i miesza nadafw temperaturze 0°—5°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine przesacza sie, odparo- 55 wuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc miesza z 110 ml ketonu metyloetylowego zawie¬ rajacego 19,0 g jednowodzianu kwasu p-tolueno¬ sulfonowego. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje do pozostalosci 60 no ml ketonu metyloetylowego i za pomoca trój- * etyloaminy doprowadza wartosc pH do 7,3. Nastep¬ nie miesza sie w temperaturze 0°—5°C w ciagu 1 godziny,- odsacza kwas 6-[(szesciowodoro-lH-aze- pin-l-ylo)-metylenoamino]-penicylanowy i przemy- w wa go ketonem metyloetylowym.9 88593 Przyklad XII. 21,6 g kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego i .31,4 ml trójetyloaminy miesza sie w 8,5 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°—5°C w ciagu 2 godzin, po czym dodaje 32,9 g zwiazku kompleksowego N-fonmyloszesciometylenoiminy z siarczanem dwumejtylowym i miesza dalej w tem¬ peraturze 0°—5°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie mie¬ szanine przesacza sie, odparowuje pod zmniejszo¬ nym olsnieniem i pozostalosc miesza z 110 ml ke¬ tonu metyloetylowego zawierajacego 19,0 g jed¬ nowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Rozpu¬ szczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, do pozostalosci dodaje 110 ml ketonu mety¬ loetylowego i tyle trójetyloaminy, aby wartosc pH mieszaniny wyniosla 7,2. Nastepnie miesza sie w temperaturze <0°—5°C w ciagu 1 godziny, odsacza krystaliczny kwas 6-[(szesciowodoro-lH-azepin-l- -ylo)^metylenoamino]-penicylanowy i przemywa go ketonem metyloetylowym.

Przyklad XIII. 2,2 g kwasu 6-aminopenicyla- nowego, 0,81 ml pirydyny i 5,5 ml dwumetyloace-' talu aldehydu 1-szesciometylenoiminokarbo'ksylowe- go miesza sie w 30 ml metanolu w temperaturze 0°—5°C w ciagu 1 1/2 godziny i otrzymany metny roztwór przesacza z uzyciem pomocniczej warstwy filtracyjnej. Przesacz odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 50 ml acetonu, roztwór zobojetnia 1,9 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, miesza w tempera¬ turze 0°—5°C i zapoczatkowuje krystalizacje. Otrzy¬ many krystaliczny kwas 6-[(szesciowodoro-lH-aze- pin-l-ylo)-metylenoamino]-penicylanowy odsacza sie i przemywa 10 ml acetonu i 20 ml eteru.

Przyklad XIV. 2,2 g kwasu 6-aminopenicy- • lanowego i 4,2 ml trójetyloaminy miesza sie w 25 ml bezwodnego chloroformu w temperaturze poko¬ jowej, w ciagu 1 godziny, po czym otrzymany roz¬ twór chlodzi sie do temperatury —45°C i powoli dodaje roztwór zawierajacy w 15 ml bezwodnego chloroformu 1,82 otrzymanego przez reakcje N-formyloszesciometyle- noiminy z chlorkiem oksalilu. Podczas dodawania temperatura mieszaniny wzrasta do —25°C, po czym w ciagu 3/4 godziny podwyzsza sie ja do 0°C. Nastepnie odparowuje sie roztwór pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc miesza z 25 ml ace¬ tonu i przesacza. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza z ke¬ tonem metyloetylowym i dodaje 1,7 g kwasu p-to¬ luenosulfonowego wytraca wodny kwas 6-[(szescio- wodoro-lH-azepin-l-ylo)-mety|lenoamino]-penicyla- nowego.

Przyklad XV. 27 g produktu otrzymanego sposobem opisanym w którymkolwiek z. przykla¬ dów I—XIV miesza sie z 50 ml acetonu i rozpu¬ szcza dodajac 32 ml wody. Nastepnie dodaje sie 200 ml acetonu, wytracajac czysty trójwodzian kwasu 6-[(szesciowodoro-lH-azepin-l-ylo)-metyleno- amiino]-penicylanowego. Produkt odsacza sie, prze¬ mywa acetonem i suszy w powietrzu.

Przyklad XVI. Do zawiesiny 19 g trójwodzia- nu kwasu 6-[(szesciowodoro-lH-azepin-l-ylo)-mety- lenoaimino]^penicylanowego w 100 ml izopropanolu dodaje sie mieszajac w temperaturze pokojowej roztwór 9,5 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfo- nowego w 50 ml izopropanolu i otrzymany roz¬ twór przesacza sie. Do przesaczu dodaje sie 100 ml eteru izopropylowego, zaszczepia i ponownie dodaje 50 ml eteru .izopropylowego. Wytracony p- toluenosulfonian kwasu 6-[(szesciowodoro-lH-aze- pin-l-ylo)-metylenoaimino]^penicylanowego odsacza sie i przemywa eterem izopropylowym. ¦ Przyklad XVII. 19 g trójwodzianu kwasu 6- -[(szesciowodoro-lH-azepin -l-ylo)-metylenoamino]- ^penicylanowego rozpuszcza sie w 125 ml acetonu dodajac powoli roztwór 8 g kwasu benzenosulfono- wego w 125 ml acetonu i miesza w temperaturze 0°—5°C, przy czym wytraca sie benzenosulfonian kwasu 6-[(szesciowodoro-lH-azepin-l-ylo)-metyleno- amino]-penicylanowego. Produkt odsacza sie, prze¬ mywa 25 ml acetonu i 25 ml eteru i przekrystali¬ zowuje z mieszaniny metanolu z eterem (110:200 ml).

Przyklad XVIII. Do zawiesiny 19 g trójwo- dzianu kwasu 6-[(szesciowodoro-lH-azepin-l-ylo)- -metylenoacmino]-penicylanowego w 125 ml acetonu dodaje sie w temperaturze pokojowej roztwór 6 g kwasu maleinowego w 125 ml acetonu. Roztwór przesacza sie i traktuje 100 ml cykloheksanu, po- wodujac wytracenie sie jednowodzianu maleinianu kwasu 6-[(szesciowodoro-lH-azepiin^l-ylo)-metyleno- amino]-penicylanowego. Rozpuszczalnosc otrzyma¬ nego maleinianu w wodzie (5%) jest mniejsza od rozpuszczalnosci p-toluenosulfonianu i benzenosul- fonianiu.

Przyklad XIX. 3,8 g trójwodzianu kwasu 6- -[(szesciowodoro-lH-azepin-1-ylo) - metylenoaimino]- -penicylanowego i 2,6 g trójwodzianu kwasu 2- -naftalenosulfonowego rozpuszcza sie w 50 ml ace- tonu, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z 75 ml eteru i przekrystalizowuje rozcierajac z 25 ml octanu etylu. Otrzymuje sie 2^naftalenosulfonian kwasu 6- -[(szesciowodoro-lH-azepiin-1-ylo) - metylenoamino]- 4o -penicylanowego, rozpuszczajaca sie nieco w wo¬ dzie.

Przyklad XX. 11,4 g trójwodzianu kwasu 6- -[(szesciowodoro-lH-azepin-l-ylo) - metylenoamino]- -penicylanowego rozpuszcza sie w 50 ml eteru izo- 45 propylowego dodajac roztwór 5,1 g soli sodowej kwasu 2-etylopentanokarboksylowego-l w 45 ml acetonu i mieszajac w temperaturze pokojowej, po czym wytraca sie samorzutnie sól sodowa kwasu 6-[(szesciowodoro-lH-azepin-l-ylo)- metylenoamiino]- 50 -penicylanowego. Nastepnie dodaje sie 75 ml. eteru izopropylowego, odsacza i przekrystalizowuje pro¬ dukt z 95% mieszaniny n^propanolu z eterem.

Przyklad XXI. Zawiesine 2,48 g kwasu 6- -aminopenicylanowego w 40 ml chlorku metylenu 55 miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0—5°C z 1,62 ml trójetyloaminy i 1,55 g 1,1-dwu- metoksytrójmetyloaminy. Otrzymany nieco metny roztwór przesacza sie przez „Dicalite" i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozosta- 60 losc rozpuszcza sie w 50 ml acetonu i mieszajac w temperaturze 0—5°C dodaje 2,14 g jednowodzia¬ nu kwasu p-toluenosulfonowego. Wytracony osad odsacza sie, przemywa acetonem i przekrystalizo¬ wuje z mieszaniny aceton-woda-aceton (10—8—30 65 ml). Otrzymuje sie analitycznie czysty kwas 6-11 -(N,NKlwumetylofórmamidynp-NO-penicylan'owy o temperaturze topnienia 173—174°C (rozklad) i [a]£0D = +318° (0=1, H20).

Przyklad XXII. Zawiesine 5,0 g kwasu 6- -aminopenicylanowego w 80 ml chlorku metylenu miesza sie w temperaturze 0°—5°C w ciagu 3 3/4 godziny z 3;24 ml trójetyloaminy i 5,25 g N-(dwu- meto(ksymetylo)-dwubutyloaminy, po czym przesa¬ cza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.

Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml aceto¬ nu i dodaje 3,8 g jednowodzianu kwasu p-tolueno- sulfonowego. Wytracony kwas 6-(N,N-dwupropylo- formamidyno^N')-penicylanowy przekrystalizowuje sie z mieszaniny 90°/o etanolu i. octanu etylu (50— —125 ml), otrzymujac produkt analitycznie czysty, • o temperaturze topnienia 154—156°C (rozklad i [«}£0D ¦= +305° (c=l, H20).

Przyklad XXIII. 4,96 g kwasu 6-aminopeni- cylanowego, 3,24 ml trójetyloaminy i 5,94 g N- -(dwumetoksymetylo)HN-metyloibenzyloaminy mie¬ sza sie w 80 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°—5°c w ciagu 2 godzin, po czym przesacza sto¬ sujac pomocniczy srodek do filtrowania i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 75 ml acetonu i dodaje 3,8 g jednowodzianu kwasu p-toluenosul^onowe^o wytraca sie kwas G-i(Nnbenzylo-N-metyloformami- dy-no-N' (penicylanowy. 2,8 g surowego produktu rozpuszcza sie w 30 ml cieplego 60tyo etanolu i po dodaniu 60 ml acetonu otrzymuje produkt anali¬ tycznie czysty o temperaturze topnienia 165—li67°C (rozklad) a [a]20D = +280° (c=l, 0,-1 n HC1).

Przyklad XXIV. Mieszanine 4,96 g kwasu 6- aminopenicylanowego, 3,24 ml trójetyloaminy i 3,78 ml 1-dwumetoksymetylopirolidyny w 80 ml chlorku , metylenu miesza sie w temperaturze 0°—5°C w ciagu 4 3/4 godziny, po czym przesacza i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 100 ml acetonu i dodajac w temperaturze* pokojowej '3,8 g kwasu p-tolueno- sulfonowego wytraca kwas 6-(N-pirolidynoforma- midyno-.N')-penicylanowy. Miesza sie w tempera¬ turze 0°—5°C w ciagu 1/2 godziny, po czym odsacza produkt i przekrystalizowuje go z wody z aceto¬ nem i z 90% izopropanolu z acetonem, otrzymu¬ jac produkt analitycznie czysty o temperaturze to¬ pnienia 172,5—173,5°C (rozklad) i [a]20D = +306° (c=l, H20).

Przyklad XXV. 7,44 g kwasu aminopenicy- lanowego, 4,86 ml trójetyloaminy i 9,7 g dwumety- loacetalu aldehydu 1-heptametylenoiminokarboksy- lowego miesza sie w 120 ml chlonku metylenu w temperaturze 0°—5°C w ciagu 2 1/2 godzin, po czym przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml aceto¬ nu, zobojetnia dodajac roztwór 5,2 g jednowodzia¬ nu kwasu p-tolueriosulfonowego w 75 ml acetonu i miesza w temperaturze 0°—5°C w ciagu 1 1/2 godziny. Nastepnie odsacza sie osad, przemywa acetonem i przekirystalizowuje z mieszaniny wody z acetonem, otrzymujac analitycznie czysty kwas 6 -[szesciowodoro - l(2H)^azocynylo)]-metylenoamino- penicylanowy o temperaturze topnienia 169—170°C (rozklad) i [a]D20 = +309° (c= l, H20).

Przyklad XXVI. 2,48 g kwasu 6-aminopenicy- 12 lanowego, 1,62 ml trójetyloaminy i; 2,10 g dwume- tyloacetalu aldehydu 4-morfolinokarboksylowego miesza sie w 400 ml chlorku metylenu w tempe¬ raturze 0°—5°C w ciagu.4 godzin, po czym odpa- rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. ¦ Pozostalosc rozpuszcza sie w 75 ml acetonu i dodajac 2,14 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego wytra¬ ca kwas 6-(N-morfolinoformamidyno-N'(-penicyla- nowego. Po przekrystalizowaniu z acetonu—wody— io —acetonu (5—3, 5—15 ml) otrzymuje sie produkt analitycznie czysty o temperaturze topnienia 172,5— —174°C (rozklad) i [a]2D = +275° (c=l, H20.

Przyklad XXVII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie VII, lecz stosujac zamiast dwu- metyloacetalu aldehydu 1-szesciometylenoiminokar- boksylowego dwumetyloacetal N,N-dwumetyloben- zamidu, otrzymuje sie kwas 6-(N,N-dwumetyioben- zamidyrio-N')-penicylanowy w postaci amorfnego proszku rozpuszczalnego w wodzie.

Produkt bada sie metoda chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym. Mercka HF254 stosujac nastepujace uklady: n-butanol-eta- nol-woda (8:2:2), Rf = 0,10 i n-propanol-woda (7:3), Rf = 0,24. Widmo magnetycznego rezonansu ja- drowego produktu (10'°/o w stosunku wagowo-obje- tosciowym w D20) wykazuje: C(2)(CH3)2 (3H s przy 1,54) (3H ,s przy 1,72) N(CH3)2 (3H s przy 3,10) (3H s przy 3,45) C(3)H 1H s przy 4,30 C(6)H 1H d przy 5,01 (J = 4) C(5)H 1H d przy 5,24 (J = 4) rodnik fenylowy 5H m przy 7,4—7,9

Claims (8)

Zastrzezenia patentowe 40 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6-ami- nopenicylanowego o ogólnym wzorze 1, w którym

1. Ki, R2 i R3 sa jednaikowe lub rózne i oznaczaja niepodstawione lub podstawione rodniki weglowo¬ dorów alifatycznych, karbocykliczne rodniki' ary- £5 lowe o jednym lub dwóch pierscieniach, rodniki aralkilowe, cykloalkilowe, cykloalkiloalkilowe, hete¬ rocykliczne lub heterocyklicznie podstawione rodni¬ ki alkilowe, przy czym R3 moze równiez oznaczac atom wodoru, Rx i R2 razem z atomem azotu mo- 50 ga tworzyc uklad pierscieniowy, a Rx i R3 razem z atomami N—C moga tworzyc uklad pierscieniowy, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych, nie¬ toksycznych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zdolna do reakcji pochodna zwiazku o ogólnym 55 wzorze 2, w którym Rx, R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a R5 oznacza atonn tlenu lub siar¬ ki poddaje sie reakcji z sola kwasu 6-aminopeni- cylanowego, korzystnie z sola tego kwasu i silnej trzeciorzedowej aminy, prowadzac te reakcje w roz- 60 puszczalniku i w temperaturze zblizonej do poko¬ jowej lub nizszej.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zdolna do reakcji pochodna zwiazku o wzo¬ rze 2 stosuje' sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w 65 którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie podane w13 zastrz. 1, a Alk oznacza nizszy rodnik alkilowy, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0°—5°C.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w kto- 5 rym Rl5 R2 i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 2 a Alk oznacza rodnik metylowy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, ziamienny tym ze jako zdolna do reakcji pochodna zwiazku o wzo¬ rze 2 stosuje sie kompleks tego "zwiazku z nizszym 10 siarczanem dwualkilowym, przy czym reakcje pro¬ wadzi, sie w temperaturze okolo 0°—5UC.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 14 stosuje sie kompleks zwiazku o wzorze 2 z siar¬ czanem dwumetylowym.

6. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zdolna do reakcji pochodna zwiazku o wzo¬ rze 2 stosuje sie halogenek amidu kwasowego i re¬ akcje prowadzi w temperaturze nizszej od 0°C.

7. * 7. Sposób wTedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje rozpoczyna sie w temperaturze okolo —50°C.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa amine stosuje sie trójetyloami- ne.88593 >N-C-NJ i/Sx XH$ T T Txchs 0=C N—CH Wzór \ COOH /N-C = RS Wzór 2 K N-C=(0-Alk)5 Wzór J H,N H I 0=C Bs. Wzór A .CH3 CH, N CH COOR, f):;_7 _ Zam. 3730,76 Cena 10 zl