<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen
EMI1.1
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3,6-disubstituierten-7-Sulfamul- - 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden der allgemeinen Formel I :
EMI1.2
in welcher das Symbol A Wasserstoff, ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe, einen Alkyl-oder Alkoxyrest mit jeweils 1-3 C-Atomen darstellt, der Substituent Z einen Alkylenrest mit 1-3 C-Atomen bedeutet unddasSymbol M für ein Halogenatom oder eineThioäther-, Sulfoxydoder Sulfongruppe steht, sowie von deren Säure- oder Basensalzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acylanilidverbindung der allgemeinen Formel Ih
EMI1.3
in welcher A, Z und M die vorerwähnte Bedeutung haben, unter Abspaltung einer äquimolaren Menge Wasser cyclisiert, und, für den Fall, dass M ein Halogenatom ist, dieses, erforderlichenfalls, durch Umsetzung mit einem Mercaptan in eine Thioäthergruppe überführt und diese, wenn erwünscht, durch Oxy-
EMI1.4
R eine der folgenden Bedeutungen hat :
a) eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 22 C-Atomen, b) eine Cycloalkylgruppe mit 4-6 C-Atomen c) eine Naphtylgruppe, d) den Rest der Formel III :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin k eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R3 Wasserstoff, eine Amino-, niedere Alkylamino- oder Nitrogruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe bedeutet,
EMI2.2
EMI2.3
K- (CH) q-,bindungsgruppe, sowie der sauren Additionssalze dieser Verbindungen ein, in welchen der Substituent R basischen Stickstoff enthält, wie z.
B. von solchen Verbindungen, in welchen der Substituent R eine Aminogruppe oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring enthält. Besonders wertvoll sind die Salze von Säuren, die ein pharmakologisch akzeptables Anion enthalten, sowie Basen, die ein pharmakologisch akzeptables Kation enthalten.
Die Herstellung von Benzothiadiazindioxyden durchRingschluss ist an sich bekannt und beispielsweise in der USA-Patentschrift Nr. 2, 809, 194, in den Schweizer Patentschriften Nr. 332337 und Nr. 332667, im J. Am. Chem. Soc, Bd79, [1957] S. 2028 und Theilheimer "Synthetic methods of organic Chemistry" Bd. 7, [1953] S. 182 beschrieben.
Die neuen Verbindungen, bei welchen der Substituent Y Schwefel ist, können hergestellt werden, indem man aus einem 5-substituierten 2, 4-Disulfamylanilin durch Halogenacylierung das als Ausgangs-
EMI2.4
EMI2.5
EMI2.6
dar. Es können auch Substituenten mit einem höheren Kohlenstoffgehalt angewendet werden, jedoch ist deren Verwendung aus den vorerwähnten Gründen weniger zweckmässig.
Die vorerwähnten 3, 6-disubstituierten 7-Sulfamylbenzothiadiazindioxyde, in welchen Y Schwefel darstellt, können hergestellt werden, indem man ein bestimmtes 5-substituiertes2, 4-Disulfamyl- (halo- gen)-acylanilid mit geeigneten Thiolen umsetzt. Beispielsweise können die vorerwähnten substituierten Benzothiadiazindioxyde durch Umsetzung eines 5-substituierten 2, 4-Disulfamyl- (halogen)-acylanilids mit einem geeigneten Merkaptan, wie z. B. Benzylmerkaptan, Methylmerkaptan, Dodecylmerkaptan, Furfurylmerkaptan, Thiophenol, p-Nitrothiophenol, o-Chlorthiophenol, Thienylmerkaptan, Pyrimidyl-
EMI2.7
welchen Y Schwefel ist, erhalten.
Das Verfahren zur Herstellung der vorerwähnten 3, 6-disubstituierten 7-Sulfamylbenzothiadiazin-
<Desc/Clms Page number 3>
dioxyde, in welchen Y Schwefel ist, besteht darin, dass ein Moläquivalent des bestimmten Thiols mit einem geeigneten 5-substituierten 2, 4-Disulfamyl- (halogen)-acylanilid in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden sowie Alkali-Metallcarbonaten und-bicarbonaten zur Reaktion gebracht wird. Es können auch organische Basen, wie z. B. sterisch-behinderte tertiäre Amine, wie mono- di- und trisubstituierte Pyridine, z.
B. 2, 4 ! 6-Collidin, Lutidin, 2-Chlorpyridin, 2, 4-Dichlor- pyridin u. dgl. sowie behinderte Trialkylamine, verwendet werden.
EMI3.1
mässigsten in Form einer wässerigen Lösung angewendet, die etwa 5 bis etwa 20 Gel.-% des Hydroxyds vorzugsweise 5 - 15vlo, enthält. Obwohl die Reaktion in wässeriger Lösung zufriedenstellend verläuft, wird die Herstellung der gewünschten Verbindungen durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels wesentlich erleichtert, weil damit ein engerer Kontakt der Reaktionskomponenten, die in Wasser nur begrenzt löslich sind, erzielt wird. Geeignete organische Lösungsmittel sind Ketone, wie z. B. Aceton und Äthylmethylketon, niedere Alkanole, wie z. B.
Methanol, Äthanol und die Propanole und vorzugsweise Dimethyl- formamid und ähnliche niederalkylierte Formamide.
Obwohl durch ein äquimolares Verhältnis der Reaktionskomponenten merkliche Mengen des Produktes erhalten werden, ist es zweckmässig, zur Erzielung bester Ausbeuten das Thiol im Überschuss anzuwenden. Ein Überschuss bis zu etwa 40 Mol-% wurde als besonders geeignet befunden, ein grösserer Überschuss, der wohl ohne weiteres anwendbar ist, bringt keinerlei wesentliche Vorteile mit sich.
Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Temperaturen von 20 bis 1200C eine bis 12 h lang durchgeführt. Ein Erhitzen auf höhere Temperaturen und über eine längere Zeitdauer kann zu einer verminderten Ausbeute des Endproduktes führen.
Nach Beendigung der Reaktion kann das so erhaltene Produkt auf herkömmliche Art und Weise gewonnen werden.
Beispielsweise fällt das Produkt aus den Reaktionsgemischen beim Abkühlen aus und wird durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. aus Aceton, niederen Alkanolen, Aceton-Äthergemischen, Aceton-Alkanolgemischen u. dgl. getrennt und gereinigt.
Die Überführung der Verbindungen in welchen Y Schwefel ist, in jene, in welchen Y den Rest SO
EMI3.2
Oxydationsmittel ist Wasserstoffperoxyd in wässeriger Lösung, der gewöhnlich in Konzentrationen von etwa 30 bis 40 Gew.-% angewendet wird, obwohl auch höhere oder niedere Gehalte an Wasserstoffperoxyd für die Durchführung der Reaktion geeignet sind. Desgleichen können Metallpermanganate als Oxydationsmittel angewendet werden, jedoch ist hiebei gegebenenfalls mit einer Verringerung der Ausbeute zu rechnen. Die Reaktion kann auf herkömmliche Art in einem Lösungsmittel wie z. B. niederen Alkansäuren, wie etwa Essigsäure, durchgeführt werden. Bei diesem Oxydationsprozess können andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel angewendet werden, wie etwa niedere Alkanole, z.
B. Äthanol, Methanol, Propanol oder Ketone, wie z. B. Aceton oder Äthylmethylketon. Bei der Herstellung der Verbindungen werden zumindest stöchiometrische Mengen an Wasserstoffperoxyd angewendet, jedoch ist auf Grund der Neigung des Wasserstoffperoxyds, sich zu zersetzen, ein Überschluss desselben zweckmässig. Zur Herstellung der Verbindungen, bei welchen Y dem Rest SO entspricht, soll kein zu grosser Überschuss des Oxydations- mittels angewendet werden, um die gleichzeitige Bildung jener Verbindungen, bei welchen Y dem Rest
EMI3.3
Auf besonders günstige Art können die vorerwähnten Verbindungen hergestellt werden, indem man das Substrat mit einem etwa 1000/oigen Überschuss an Wasserstoffperoxyd bei Raumtemperatur (20-300C) umsetzt. Es kann auch bei niedrigeren Temperaturen, wie z.
B. bei etwa 00C, gearbeitet werden, die Anwendung höherer Temperaturen hingegen hat eine wesentliche Verminderung der Ausbeute zur Folge.
Die Herstellung jener Verbindungen, bei welchen Y dem Rest SO entspricht, erfolgt zweckmässigerweise unter Anwendung eines grossen Peroxydüberschusses, etwa im Bereich von 200 bis 400% und darüber. Ein Erhitzen des Reaktionsgemisches ist angebracht, da hiedurch die Reaktionszeit wesentlich vermindert wird und eine vollkommene Umsetzung gewährleistet ist. Natürlich können die letzterwähnten Verbindungen auch aus jenen Verbindungen hergestellt werden, bei welchen Y dem Rest SO entspricht, da diese Ver-
<Desc/Clms Page number 4>
bindungen eine Zwischenstufe der Oxydation darstellen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt auf herkömmliche Art und Weise, wie z. B. durch Konzentration und Ausfällung gewonnen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren therapeutisch wirksamen Verbindungen, bei denen R ein wie oben beschriebener Substituent ausser (CH) m-,-COOH oder- (CH) pCOX ist, sind wirksame diuretische Mittel. Zusätzlich zu ihrer Verwendung als Zwischenprodukte beiderHer- stellung der Endprodukte können die vorerwähnten Verbindungen III und V als wirksame diuretische Mittel Verwendung finden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen stellen therapeutisch wirksame Mittel dar, die für sich allein oder in Kombination mit vom pharmazeutischen Standpunkt aus gesehen geeigneten Trägern verabreicht werden können.
Weiter oben wurde auf, vom pharmakologischen Standpunkt aus gesehen, geeignete Anionen und Kationen hingewiesen. Beispiele für solche Anionen sind Jodid, Chlorid, Bromid, Sulfat, Methylsulfat, Acetat, Propionat, Tartrat, Citrat, Gluconat usw. Unter dem Ausdruck "pharmakologisch geeignetes Anion" ist ein nicht toxisches Anion der einfachen Säuren, die allgemein in der Pharmakologie zur Neutralisation basischer Heilmittel verwendet werden, wenn dessen Salz therapeutisch verabreicht werden soll, zu verstehen. Die pharmakologische Aktivität des Moleküls ist in erster Linie eine Funktion des Kations ; das Anion dient hauptsächlich zur Schaffung einer elektrischen Neutralität. Beispiele"pharma- kologisch geeigneter Kationen" sind Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium.
Die Herstellung der neuen Benzothiadiazindioxyde, bei welchen Y Schwefel ist, wurde bereits beschrieben. Manchmal kann es von Vorteil sein, diese Verbindungen nach einem ähnlichen Verfahren herzustellen, welches darin besteht, das substituierte Halogenacylanilid zu einem 3- (halogenalkyl)-substituiertenBenzothiadiazindioxyd umzusetzen und sodann diese letztere Verbindung mit einem geeigneten Merkaptan zur Reaktion zu bringen. Diese 3 - (halogen alkyl) -substituierten Benzothiadiazindioxyde entsprechen der allgemeinen Formel V :
EMI4.1
in welcher A, B und n die oben im Zusammenhang mit Formel IV erwähnten Bedeutungen haben.
Die erste Stufe dieses Verfahrens besteht darin, dass die vorerwähnten substituierten Haloacylanilide einer Cyclisierungsreaktion unterworfen werden. Dies kann in einfacher Weise dadurch geschehen, dass sterisch behinderte tertiäre Amine der bereits erwähnten Art mit einem substituierten Haloacylanilid umgesetzt werden. Vorzugsweise tertiäre Amine sind mono-, di-und trisubstituierte Pyridine der allgemeinen Formel VI :
EMI4.2
EMI4.3
- 3Brom oder einen Alylrest mit 1-3 C-Atomen bedeuten. Diese Amine sind deshalb vorzuziehen, weil mit ihnen die besten Resultate erzielt werden können, obwohl natürlich auch andere sterisch behinderte tertiäre Amine in dieser Cyclisierungsstufe Anwendung finden können.
Wie bereits erwähnt wurde, sind zu diesem Zweck auch wässerige Alkali - oder Erdalkalimetal1hydroxyde geeignet, jedoch kann deren Anwendung eine merkliche Verminderung der Ausbeute zur Folge haben. Die Cyclisierung wird durchgeführt, indem man das Haloacylanilid mit dem Amin lediglich in Berührung bringt. Die Reaktionstemperatur ist nicht
EMI4.4
<Desc/Clms Page number 5>
liegen. beispielsweise zwischenOmässigsten wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt, worauf man, um die Reaktion sicher vollkommen zu beenden, kurze Zeit auf eine höhere Temperatur erhitzt. Obwohl die Bildung des Produktes ffst augenblicklich erfolgt, ist es zur Erzielung bester Ausbeuten angebracht, die Reaktion über eine Zeitdauer von 1 bis 12 h, je nach den Mengen der angewandten Reagentien, zu führen.
Die Anwendung von Lösungsmitteln ist, wenn auch nicht erforderlich, so doch zweckmässig, weil dadurch ein engerer Kontakt der Reaktionskomponenten bewirkt wird. Geeignete Lösungsmittel sind : Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl. Gewünschtenfalls kann auch das flüssige sterisch-gehinderte tertiäre Amin als Lösungsmittel angewendet werden. Die Menge des eingesetzten Amins ist nicht kritisch, vorzugsweise soll jedoch ein äquimolares Verhältnis von Amin und Acrylanilid eingehalten werden. Wird das Amin in geringeren Mengen eingesetzt, so vermindern sich möglicherweise die Ausbeuten. Das Amin kann in einem grossen Überschuss von bis zu 1000% angewendet werden. Wie bereits erwähnt, kann es als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt nach an sich bekannten Verfahrensschritten erhalten.
Beispielsweise können das Amin und das gegebenenfalls angewendete Lösungsmittel durch Niederdruckdestillation entfernt und das Produkt vom restlichen Amin befreit werden, indem man ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, welches wasserlöslich ist, bildet. Das Produkt wird sodann aus dem Metallsalz in an sich bekannter Weise erhalten.
Die Cyclisierungsreaktion kann weiters in einfacher Weise durch Erhitzen des als Zwischenprodukt anfallenden Haloacylanilids erfolgen. Am besten wird hiebei das Haloacylanilid auf seine Schmelz-
EMI5.1
einigen Minuten der Erhitzung bewiesen wird. Das Produkt wird sodann durch Lösen in einer wässerigen Lösung von Alkalimetallcarbonat, -bicarbonat oder -hydroxyd gereinigt und mit Säure ausgefällt.
Die zweite Stufe der Umsetzung des 3-(halogenalkyk)-substituierten Benzothiadiazindfoxyds mit dem Merkaptan (RSH) wird in derselben Art durchgeführt als die Reaktion des Halogenacylanilids mit dem Merkaptan, wie bereits vorstehend beschrieben wurde.
Die neuen 3- (halogenalkyl)-substituierten Benzothiadiazindioxyde sind ebenfalls wertvolle diuretische Mittel. In dieser Hinsicht sind ihre Salze mit pharmakologisch geeigneten Kationen verwendbar. Wie bereits oben erwähnt wurde, können natürlich ihre Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen zur Reinigung und Abtrennung des Endproduktes ebenso gut verwendet werden.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele ohne Beschränkung hierauf näher erläutert. Es sind natürlich Abänderungen möglich, ohne dadurch den Rahmen der Erfindung zu überschreiten.
EMI5.2
Benzylmerkaptan in 20 10% sLgemNatriumhydroxyd, welchem 20ml Dimethylformamid zugesetzt wird, wird 8 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird sodann 10 min auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit 6n-HCL angesäuert. Der Niederschlag wird filtriert und aus Aceton umkristallisiert.
Das Produkt schmilzt bei 231-2320C. Die Elementaranalyse ergab folgende Resultate :
EMI5.3
N No S Cl : C, 41. 71'%) ; H, 3, 3'%) ; N, 9, 7'%) ;3, 5 g des Produktes von Beispiel 1 werden in 25 ml Aceton gelöst. Das Gemisch wird mit 2, 5 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd in 10 ml Eisessig behandelt, 7 h lang gerührt und 8 h lang stehen gelassen.
Der gebildete kristalline Niederschlag wird abfiltriert und mit Aceton und sodann mit Wasser gewaschen.
EMI5.4
:3, 5 g des Produktes von Beispiel 1 werden in 25 ml Aceton gelöst. Das Gemisch wird mit 5, 0 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd in 20 ml Eisessig behandelt. Das resultierende Gemisch wird 4 h lang auf dem Dampfbad erhitzt, worauf man das Produkt durch Einengen erhält. Die Umkristallisation aus
EMI5.5
<Desc/Clms Page number 6>
Produkt mit einem Schmelzpunkt von 299 bis 3000C.Bei s pie 1 4 : 3 -Dod ecylthiomethyl-6 -chlor -7 -sulf amyl-I, 2, 4 -benzothiadiazin -1, l-dioxyd.
Die Verbindung wird gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus Dodecylmerkaptan und 5-Chlor-2, 4-disulfamyl- (chlor)-acetanilid hergestellt. Das Produkt schmilzt bei 256, 5-257 C. Die Elementaranalyse stimmt mit den theoretischen Werten überein.
B eispiel 5 : 3-Carboxymethylthiomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd.
Die Verbindung wird gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus Thioglycolsäure und 5-Chlor-2. 4-disu : famyl- (chlor) -acetanilid hergestellt. Das Produkt schmilzt bei 236 - 2370C (Zers. ).
EMI6.1
Die Verbindung wird gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus Merkaptopropionsäure und 5-Chlor-2, 4-disulfamyl- (chlor)-acetanilid hergestellt. Das Produkt schmilzt bei 218-2190C. Die Elementaranalyse stimmt mit den theoretischen Werten überein.
Beispiel8 :3-p-Tolythimethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd,
Die Verbindung wird gemäss der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus p-Tolylmerkaptan und 5-Chlor-2, 4-disulfamyl- (chlor)-acetanilid hergestellt. Das Produkt schmilzt bei 259-2600C. Die Elementaranalyse stimmt mit den theoretischen Werten überein.
Die Produkte der Beispiele 4-8 werden wie in Beispiel 2 beschrieben, zu den folgenden Sulfoxyden oxydiert :
EMI6.2
Die Produkte der Beispiele 4-8 werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, zu den folgenden SulFonen oxydiert :
EMI6.3
2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd,Beispiel 9 : Weitere 3, 6-disubstituierte Benzothiadiazindioxyd e der folgenden allgemeinen Formel sowie die entsprechenden Sulfoxyde und Sulfone werden nach der in den obigen Beispielen beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung des entsprechenden Acylanilids und eines geeigneten Thiols (RSH) hergestellt :
EMI6.4
EMI6.5
<tb>
<tb> A <SEP> n <SEP> R <SEP> (Halo) <SEP> -acylanilid <SEP>
<tb> Cl-l <SEP> CH3- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> C6H5(CH2)4- <SEP> 5-Chlor-2,4-disufamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> F-2 <SEP> 2 <SEP> H25- <SEP> 5-Fluor-2,4-disulfamyl-(ss-chlor)-
<tb> - <SEP> propionanilid <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<tb>
<tb> An <SEP> R <SEP> (Halo)-acylanilid <SEP>
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> C6H13- <SEP> 5-Methyl-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> n-C3H7- <SEP> 2 <SEP> C4H9- <SEP> 5-n-Propyl-2,4-disulfamyl- <SEP> (ss-chlor)-
<tb> - <SEP> propionanilid <SEP>
<tb> H-l <SEP> 1 <SEP> H5CH2- <SEP> 2,4-Disulfamyl-(α-chlor)-acetanilid
<tb> H-l <SEP> CH3- <SEP> 2,4-Disulfamyl-(α
-chlor)-acetanilid
<tb> - <SEP> OC3H7 <SEP> 1 <SEP> C6H5(CH2)2- <SEP> 5-Propoxy-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> CH3CO- <SEP> 3 <SEP> C6H5- <SEP> 5-Acetyl-2,4-disulfamyl-(γ-chlor)-
<tb> - <SEP> butyranilid <SEP>
<tb> -CF3 <SEP> 1 <SEP> CH3C6H4- <SEP> 5-Trifluormethyl-2,4-disulfamyl-
<tb> - <SEP> (0 <SEP> :
<SEP> -chlor) <SEP> -propionanilid <SEP>
<tb> i-c <SEP> H7 <SEP> C3H7C6H4- <SEP> 5-i-Propyl-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> C2H5CO- <SEP> 2 <SEP> C4H9C6H4- <SEP> 5-Propionyl-2,4-disulfamyl- <SEP> (ss-brom)-
<tb> - <SEP> propionanilid <SEP>
<tb> Ber- <SEP> C10H90 <SEP> 5-Brom-2,4-disulfamyl-(α-brom)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> NO2- <SEP> 3 <SEP> allyl- <SEP> 5-Nitro-2,4-disulfamyl-(γ-brom)-
<tb> - <SEP> butyranilid <SEP>
<tb> CH-2 <SEP> dodecenyl- <SEP> 5-Methyl-2,4-disulfamyl-(ss-chlor)-
<tb> - <SEP> propionanilid <SEP>
<tb> - <SEP> OC <SEP> Hs <SEP> 2 <SEP> hexenyl- <SEP> 5-Äthoxy-2,4-disulfamyl-(ss-brom)-
<tb> - <SEP> propionanilid <SEP>
<tb> Cl <SEP> 3 <SEP> butenyl- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(γ
-chlor)-
<tb> -butyranilid
<tb> OCH3 <SEP> 2 <SEP> (CHg) <SEP> 2C6H3- <SEP> 5-Methoxy-2,4-disulfamyl-(ss-chlor)-
<tb> - <SEP> propionanilid <SEP>
<tb> Ber- <SEP> CH3C6H4CH2- <SEP> 5-Brom-2,4-disulfamyl-(γ-chlor)-
<tb> - <SEP> butyranilid <SEP>
<tb> -CH3 <SEP> 1 <SEP> NO2CH4- <SEP> 5-Methyl-2,4-disulfamyl-(α-brom)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -OCH3 <SEP> 1 <SEP> NO2C6H4CH2- <SEP> 5-Methoxy-2,4-disulfamyl-(α-jod)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -Br <SEP> 1 <SEP> CH3OC6H4- <SEP> 5-Brom-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -NO2 <SEP> 1 <SEP> BrC6H4- <SEP> 5-Nitro-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -NO2 <SEP> 1 <SEP> ClC5H4CH2- <SEP> 5-Nitro-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -Cl <SEP> 1 <SEP> -CH2(CH2)4COOH <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α
-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
<tb>
<tb> An <SEP> R <SEP> (Halo)-acylanilid <SEP>
<tb> C3H7CO- <SEP> 1 <SEP> -CH2CH2COOH <SEP> 5-Propionyl-2,4-disulfamyl-(α-chlor)
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -CF3 <SEP> 1 <SEP> -CH2 <SEP> (CH2)4COOCH3 <SEP> 5-Trifluormethyl-2,4-disulfamyl-
<tb> - <SEP> -chlor) <SEP> -acetanilid <SEP>
<tb> H-2-CHCH <SEP> COOH <SEP> 2, <SEP> 4-Disulfamyl- <SEP> (ss-brom) <SEP> -acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> -CH2COOC2H5 <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> -CH2COOC3H7 <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Ber- <SEP> 1 <SEP> H7OC6H4- <SEP> 5-Brom-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> -acetanilid
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> FC6H4(CH2)4- <SEP> 5-Methyl-2,4-disulfamyl-(α
-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl <SEP> NH2C6H4- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> (CH3)2NC6H4- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl-l <SEP> NH2C6H4CH2- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl-l <SEP> C3H7NHC6H4- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> CH-l <SEP> (C <SEP> )2 <SEP> NC6H4CH2- <SEP> 5-Methyl-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> -acetanilid
<tb> CH3CO- <SEP> 1 <SEP> CH3NHC6H4(CH2)4- <SEP> 5-Acetyl-2,4-disulfamyl-(α
-fluor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl-l <SEP> 1 <SEP> Allyl- <SEP> 5 <SEP> -Chlor <SEP> -2, <SEP> 4-disulfamyl- <SEP> (a <SEP> -chlor) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> Cyclohexyl- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> Cyclopentyl- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> Cyclobutyl- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> Thienyl- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> Thiazolyl- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> Pyimidyl- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α
-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> Pyidyl- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Br- <SEP> 3 <SEP> pyrimideyl- <SEP> 5-Brom-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> butyranilid <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
<tb>
<tb> An <SEP> R <SEP> (Halo)-acylanilid <SEP>
<tb> ci-1 <SEP> Furfuryl-5-Chlor-2, <SEP> 4-disulfarnyl- <SEP> (ct-chlor)- <SEP>
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> Picolyl- <SEP> 5 <SEP> -Chlor-2, <SEP> 4-disulfamyl- <SEP> (a-chlor) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> NO2 <SEP> 1 <SEP> Thienyläthyl- <SEP> 5-Nitro-2, <SEP> 4-disulfamyl- <SEP> (a-chlor) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> CH <SEP> CO <SEP> 2 <SEP> Pyridylpropyl-5-Acetyl-2, <SEP> 4-d <SEP> isulfamyl- <SEP> (ss-jod)
- <SEP>
<tb> - <SEP> propionanilid <SEP>
<tb> -OCH3 <SEP> 1 <SEP> Furylpropyl- <SEP> 5-Methoxy-2,4-disulfamyl-(α-brom)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -NO2 <SEP> 1 <SEP> Thienyl- <SEP> 5-NItro-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -H <SEP> 1 <SEP> Furfuryl-2, <SEP> 4-Disulfamyl- <SEP> (a-chlor)- <SEP>
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -CH2 <SEP> 1 <SEP> Imidazolyl- <SEP> 5-Methyl-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -Cl <SEP> 1 <SEP> Imidazolyl- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> - <SEP> Cl'l <SEP> Benzimidazolyl- <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α
-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> - <SEP> Cl <SEP> 1 <SEP> Furyl-5-Chlor-2, <SEP> 4-disulfamyl- <SEP> (a <SEP> -chlor)- <SEP>
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -Cl <SEP> 1 <SEP> -COOCH3 <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -Cl <SEP> 1 <SEP> -COOCH2C6H5 <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -Cl <SEP> 1 <SEP> -CH2(CH2)4COOC6H5 <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -Cl <SEP> 1 <SEP> -CH(NH2)=NH <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> -acetanilid
<tb> -CH3 <SEP> 1 <SEP> -C(NHCH3)=NH <SEP> 5-Methyl-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -CH3 <SEP> 1 <SEP> -C(CHCH3)=NH <SEP> 5-Methyl-2,4-disulfamyl-(α
-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -CH3 <SEP> 1 <SEP> -C(NHC6H5)=NH <SEP> 5-Methyl-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -Cl <SEP> 1 <SEP> -C(NHC3H7)=NCH3 <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -Cl <SEP> 1 <SEP> -C(NHCH2C6H5)=NH <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> -Cl <SEP> 1 <SEP> -C(NHC6H5)=NC6H5 <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb>
<tb> A <SEP> n <SEP> R <SEP> (Halo)-acylanilid
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> -C(NH(CH2)4C6H5)=NH <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> CH3- <SEP> 1 <SEP> -CH2C(NH2)=NH <SEP> 5-Methyl-2,4-disulfamyl-(α
-chlor)-
<tb> - <SEP> acetanilid <SEP>
<tb> Cl- <SEP> 1 <SEP> -CH2(CH2)4C(NHCH3)=NH <SEP> 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-
<tb> -acetanilid
<tb>
Die folgenden Verbindungen werden durch Umsetzung des entsprechenden niederen Alkylesters mit konzentriertem Ammoniak, Hydrazin, einem Amin oder einem substituierten Hydrazin hergestellt.
EMI10.2
<tb>
<tb>
A <SEP> n <SEP> R <SEP> A <SEP> n <SEP> R
<tb> -CH3 <SEP> 1 <SEP> -CONH2 <SEP> -Cl <SEP> 1 <SEP> -CONHNH <SEP> (CH2)4C6H5
<tb> - <SEP> NO <SEP> l-CONHCHg-Cl <SEP> l-CONHCgHg <SEP>
<tb> - <SEP> Cl <SEP> l-CONHNH <SEP> -Cl <SEP> l-CH <SEP> (CHp <SEP> CONH
<tb> -Cl <SEP> 1 <SEP> -CONHCH2C6H5 <SEP> -Cl <SEP> 1 <SEP> -CH2 <SEP> (CH2)4CONHCH3
<tb> -Cl <SEP> 1 <SEP> -CONHNHC3H7 <SEP> -Cl <SEP> 1 <SEP> -CH2CH2CONHNHC6H5
<tb>
EMI10.3
10 : DasHydrochloriddes3-p-Aminophenylthiomethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzo-thiadiazin-l. l-dioxyd wird hergestellt, indem man diese Verbindung in einer wässerigen Lösung, die eine äquivalente molare Menge an Salzsäure enthält, löst. Diese Lösung wird sodann unter vermindertem Druck konzentriert und man erhält das entsprechende Hydrochlorid.
Diese Arbeitsweise wird bei der Herstellung anderer Säuresalze mit Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure angewendet.
Die Arbeitsweise wird unter Verwendung einer Chlorwasserstofflösung in Äthanol wiederholt, wobei gleichartige Ergebnisse erzielt werden.
EMI10.4
valente molare Menge von Kaliumcarbonat enthält, löst. Zur Gewinnung des Kaliumsalzes wird die resultierende Lösung unter vermindertem Druck eingeengt.
Diese Verfahrensweise wird unter Anwendung von wässerigem Natriumbicarbonat, Bariumhydroxyd und alkoholischem Natriumhydroxyd wiederholt, wobei die entsprechenden Metallsalze erhalten werden.
Beispiel12 :DasHydrochloriddes3-p-Aminophenylthiomethyl-6-chlor-7-sulfmyl-1,2,4-benzo- thiadiazin-l. l-dioxyds wird in Wasser gelöst, welchem sodann eine äquivalente molare Menge von Silberazetat zugesetzt wird. Der gebildete Silberchloridniederschlag wird abfiltriert und das Filtrat zur Gewinnung des essigsauren Additionssalzes unter vermindertem Druck eingeengt.
In gleicher Weise werden das weinsaure, glukonsaure und propionsaure Additionssalz hergestellt.
Beipsiel 13 : 3- (Chlormethyl)-6-chlor-7-sulfamylbenzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
Ein Gemisch von 5,5g (0,015 Mol) 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-acetanilid und 17 g (0, 15 Mol) 2-Chlorpyridin wird in 20 cm Dimethylformamid gelöst, um ein homogenes Gemisch zu ergeben, welches auf dem Dampfbad 1/2 h lang erhitzt wird. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden 75 ml gesättigte, wässerige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Nach dem Filtrieren wird das wässerige Gemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und man erhält auf diese Weise 1, 6 g des Produktes, welches bei 328-330 C schmilzt.
Beispiel14 :3-(Chlormethyl)-6-chlor-7-sulfamylbenzothiadiazin-1,1-dioxyd.
Ein Gemisch von 3,6g (0,001 Mol) 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(α-chlor)-acetailid und 2, 42 g (0, 02 Mol) 2, 4, 6-Collidin wird in 10 cm Dimethylformamid eingebracht, wonach man das Gemisch bis zur Homogenisierung bei Raumtemperatur stehen lässt. Nach einstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad
<Desc/Clms Page number 11>
wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält eine gummiartige Masse, die beim Verreiben mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure fest wird. Das feste Material (2, 2 g) schmilzt nach dem Filtrieren und Trocknen bei 285 - 2900C (Zers. ). Das Material wird durch Lösen in 25 ml 2'obigem Natriumbicarbonat, Filtrieren durch Holzkohle und Wiederfällen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gereinigt.
Das umkristallisierte Produkt schmilzt bei 328-330 C.
Es wurde in gleicher Weise gearbeitet, wobei jedoch folgende sterisch-gehinderte tertiäre Amine
EMI11.1
leichten Feststoff (2, 7 g). Das Produkt 3- (Chlormethyl)-6-chlor-7-sulfamylbenzothiadiazin-l, l-dioxyd wird durch Fällung aus einer Natriumcarbonatlösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert.
EMI11.2
in Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur bis zur Homogenisierung stehen gelassen. Nach einstündigem Erhitzen auf dem Dampfbad wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und man erhält einen gummiartigen Rückstand, welcher bei Verreiben mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure fest wird.
Das feste Material wird filtriert und getrocknet und gereinigt, indem man es in wässerigem Kaliumcarbonat löst, durch Holzkohle filtriert und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausfällt, beispeil 17: Die durch die folgende allgemeine Formel angegebenen 3- (halogenalkyl)-6-substituierten Benzothiadiazin-1, 1-dioxyde werden, wie in den Beispielen 22 und 23 beschrieben, hergestellt.
EMI11.3
EMI11.4
<tb>
<tb>
A <SEP> B <SEP> n <SEP> A <SEP> B <SEP> n
<tb> a) <SEP> Br- <SEP> -Br <SEP> 1 <SEP> h) <SEP> -NO2 <SEP> Cl- <SEP> 1
<tb> b) <SEP> F--Cl <SEP> 2 <SEP> i) <SEP> CHs <SEP> CO <SEP> - <SEP> F- <SEP> 2 <SEP>
<tb> c) <SEP> C--F <SEP> l <SEP> j)- <SEP> C3H7CO- <SEP> J- <SEP> 3
<tb> d) <SEP> CH3--Br <SEP> 3 <SEP> k) <SEP> H- <SEP> Cl- <SEP> 1 <SEP>
<tb> e) <SEP> CH3- <SEP> -Cl <SEP> 1 <SEP> 1) <SEP> H- <SEP> Br- <SEP> 1
<tb> f) <SEP> i-CgH--Cl <SEP> 3 <SEP> m) <SEP> CH-Br-l
<tb> g) <SEP> -OC3H7 <SEP> -Cl <SEP> 2 <SEP> n) <SEP> H- <SEP> Cl- <SEP> 2
<tb>
EMI11.5
(etwa 236 C) erhitzt. Nach annähernd 5 min verfestigt sich die Schmelze zu einem leichten Feststoff, welcher durch Lösen in einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung, Filtrieren durch Holzkohle und Aus-
<Desc/Clms Page number 12>
fällen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gereinigt wird.
Das Produkt besteht aus 3- (Chlormethyl)- - 6-chlor-7 -sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd.
In gleicher Weise werden andere 5-substituierte 2, 4-Disulfamyl- (halogen)-acylanilide zu den entsprechenden 3- (Halogenalkyl)-Verbindungen, wie sie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben sind, umgesetzt.
Beispiel 20 : Ein Gemisch von 5 g 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin und 10 mIss-Phenylmerkapto- propionylchlorid wird 5 h lang auf 950C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Äther behandelt und filtriert. Das feste Produkt wird aus Azeton-Petroläther umkristallisiert und man erhält 3 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-(ss-phenylmerkapto)-propionanilid, welches bei 196 - 1970C schmilzt.
Dieses Produkt wird in 30 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf dem Dampfbad erhitzt, worauf
EMI12.1
den2320C schmilzt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3,6-disubstituierten 7-Sulfamylbenzo-1,1-dioxo-1-thia- - 2, 4-diazinderivaten der allgemeinen Formel I :
EMI12.2
in welcher das Symbol A Wasserstoff, ein Chlor-, Fluor-oder Bromatom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 - 3 C-Atomen darstellt, der Substituent Z einen Alkylenrest mit 1 - 3 C-Atomen bedeutet und das Symbol M für ein Halogenatom oder eine Thioäther-, Sulfoxyd-oder Sulfongruppe steht, sowie von deren Säure- oder Basensalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Acylanilidverbindung der allgemeinen Formel II :
EMI12.3
in welchez A, Z und M die vorerwähnte Bedeutung haben, unter Abspaltung einer äquimolaren Menge Wasser cyclisiert, und, für den Fall, dass M ein Halogenatom ist, dieses, erforderlichenfalls, durch Um- setzung mit einem Mercaptan in eine Thioäthergruppe überführt und diese, wenn erwünscht, durch Oxydation in eine Sulfoxyd- oder Sulfongruppe umwandelt, und dass man gegebenenfalls Säure- oder Basensalze der Verbindung der Formel I bildet.