DE1620458A1

DE1620458A1 - Neue substituierte Nikotinsaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1620458A1
Application number: DE1966SC038691
Authority: DE
Inventors: Sherlock Margaret H; Nathan Sperber
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1965-10-23
Filing date: 1966-03-18
Publication date: 1970-04-23
Also published as: JPS499470B1; DE1620458C3; DK136901C; FR6392M; US3337570A; SE341403B; ES324591A1; DK136901B; DE1620458B2; BE679271A; BR6677628D0

Description

NOV-26-1969

Pateßtariv.Ut.3

naThAtevcr Dr.f_ü3s ϋ:ρ(-ι
Öipl-Chenn Caroio Keibr u,,^ ~_rr~. . P 16 20 458.3-44

V 16204S8

SGHERIGO LTD., Töpferstrasse 5, LUZERN (SqhweIz)

Neue substituierte Nikotinsäuren und Verfahren zu

ihrer Herstellung

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind'2-Änllino· nikotinsäureii der Formel. l_s .

und ihre funlctionellen Derivate, wie niedrige Alkylester, pharmazeutisch anwendbareSalze, N-Acyl- oder N-Alkylderivate und dergleichen, wobei in der Formel Ä Methyl, Methoxy, Ghlor, Brom, TrIfluörmethyl oder, vorausgesetzt, dass, nicht gleichzeitig E ebenfalls Wasserstoff 1st, Wasserstoffί : : : :

D Ghlor, Brom, Nitro, Trifluörmethyl oder, vorausgesetzt,

dass A Wasserstoff bedeutet* Methyl oder Methoxyj E Chlor, Brom, Nitro, Trifluörmethyl oder, vorausgesetzt, dass A nicht Wasserstoff bedeutet, Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy^ V ..". ■

MB

L Wasserstoff oder, vorausgesetzt, dass A oder E Wasserstoff bedeutet, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethylf und

M Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeuten.

Zu den pharmazeutisch anwendbaren Salzen gehören insbesendere die Metall- und'Ammoniumsalze (wie z.B, die Diäthanolaminsalze) der :ben definierten 2-Anilinonlkotinsäuren.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im wesentlichen in der Umsetzung von Nikotinsäuren der Formel

JOOH
M

oder gewisser gleichwertiger funktioneller Derivate dieser Säuren«wie sie weiter unten angegeben werden, mit Verbindungen der Formel

A
wobei in den Formeln A, D, E, L und M dieselbe' Bedeutung wie oben haben und Q und T voneinander verschiedene reaktionsfähige Gruppen sind, die imstande sind,, die Stick-

009817/1825

BAD

2Ö1A-FTG-5

stoffbrücke zwischen dem Phenylrihg und dem Pyridinring der Verbindungen der Formel I zu bilden. Q kann z.B» ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe sein, wobei T eine Aminogruppe ist, die entweder unsubstituiert oder durch eine und nur eine Benzyl-, Alkyl- oder Acy!gruppe substituiert ist, oder T kann z.B. ein Halogenatom sein, wobei Q, eine unsubstituierte oder monosubstituierte Aminogruppe ist. Stattdessen können aber auch andere Verbindungen, die chemisch gleichartig reagierende Gruppen enthalten, verwendet werden. Gewünschtenfalls können am Stickstoffatom befindliehe Substituenten nachträglich entfernt werden, z.B. durch katalytische Reduktion* Zur Herstellung der funktionellen Derivate der Verbindungen der Formel I können in gewissen Fällen (z.B. bei der Herstellung der Ester) die entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen verwendet werden, oder die gewünschten Substitüenten können nachträglich in 2-Anilinonikotinsäuren nach an sich bekannten Methoden eingeführt werden. >

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen haben antiinflammatqfisehe und zusätzlich analgetische Wirksamkeit und sind daher von therapeutischer Bedeutung.

Die bisher bekannten entzündungshemmenden Mittel zeigen eine spezifische Wirksamkeit, sind jedoch nicht frei von Nebenwirkungen. Soweit sie der Steroidreihe angehören,

00 98 17/182 5

: . : Μφν-26-1969

•8Ö1A-FTG-4

-H-

weisen sie corticoidbedingte Nebenwirkungen, wie Störung des Elektrolythaushalts, Wasserretention und dergleichen auf. Von den bisher bekannten nicht zur Klasse der Steroide gehörenden Mitteln sind ebenfalls schädliche Nebenwirkungen, wie z.B. Geschwürsbildung im Magen-Darm-Kanal, bekannt geworden. In der Klasse der 2-Anilinonikotinsäurederivate konnte nun eine Gruppe von Verbindungen gefunden werden, die die schädlichen Nebenwirkungen der Steroidtherapie nicht zeigen und die bei den üblichen Testmethoden einen deutlich geringeren ulzerativen Effekt aufweisen als die bisher bekannten nicht zur Klasse der Steroide gehörenden entzündungshemmenden Mittel. Sie haben daher, selbst wenn ihre Wirksamkeit in manchen Fällen geringer sein sollte als die der bisher bekannten entzündungshemmenden Verbindungen , einen erheblich günstigeren therapeutischen Index als diese.

Die Fähigkeit von Drogen, das Auftreten eines Erythems auf der Haut von Albino-Meerschweinchen, die mit ultra-violettem Licht bestrahlt wurden, zu verzögern, hängt bekanntlich eng mit ihrer Wirksamkeit als entzün-. dungshemmende Mittel zusammen. Dieser U.V.-Erythem-Test dient als pharmakologischer Wertmesser zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirksamkeit.

0098 17/1825

. . . .v 1820458 _v

Die erfindungsgemässen Änilinonikotinsäurederivate 'zeigen, wenn sie in einer Menge von ungefähr 100 - " 5OQ mg pro Tag angewendet werden, eine entzündungshemmende Reaktion. Öe'mäss dem Ergebnis von Tierversuchen reicht eine Dosis von ungefähr 5 mg pro kg Körpergewicht aus, um eine entzündungshemmende Wirkung zu erzielen. Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen 2-(2,5-Dichloranilino)-nikotinsäure und 2-(2-'Methyl-3-chloränilino)-nikotinsäure im U.V.-Erythem-Test die stärkste Wirksamkeit als Schutz der Tiere gegen eine tödliche Bestrahlung mit ultraviolettem Iiicht, ins-" besondere im Vergleich mit dem als Standard verwendeten Phenylbutazon. Diese Verbindungen sind ausserdem antipyretisch wirksam.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher wirksame Mittel zur Heilung und Linderung von Entzündungen und entzündlichen Zuständen, insbesondere von solchen, die in Verbindung mit rheumatischen undOsteoporotischen Gelenkerkrankungenjt Kqllagenkrankheiten> Bursitis, gichtiger Arthritis, Spondylitis und dergleichen auftreteni daneben zeigen sie einen analgetisclien Effekt.. Ihre Wirksamkeit kann dadurch günstig beeinflusst werden* dass sie zusammen mit anderen Mitteln, die einen ergänzenden Wirkungsbereich haben, insbesondere mit entzündungshemmenden und/oder analgetischen Mitteln, wie PhenylbutazQn,

'■■■." - ■*■■"■--."■ · --■-..■■ ■■/■

.- ■■■'*■ 5 - ■■; ■;.-'■ .:■

•4-

Betamethason, Antipyrin und/oder Acetylsalieylsäure, verabreicht werden.

¹ Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe haben, werden vorzugsweise durch Erhitzen von 2-Halogen-(insbesondere -Chlor- oder -Brom-) , nikotinsäuren mit einem entsprechend substituierten Anilin hergestellt. Die Stoffe können entweder in einer.· hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol oder Cymol, erhitzt werden, oder sie können einfach zusammengeschmolzen werden. Bei dem Schmelzverfahren tritt während der Reaktion elne Temperaturerhöhung ein. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 15-30 Minuten beendet, erkennbar an einem Absinken der Reaktionstemperatur. Die geschmolzene Masse wird dann mit verdünnter wässriger Lauge, z.B. Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd, behandelt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Das Produkt befindet sich in Form eines löslichen Salzes in der wässrigen Phase und wird durch Ansäuern mit einer verdünnten Mineralsäure ausgefällt und dann abfiltriert.

Während der Reaktion entsteht ein Mol Halogenwasserstoff pro Mol Endprodukt. Daher ist es von Vorteil, zwei Mole substituiertes Anilin pro Mol 2-Halogennikotinsäure anzuwenden. Das zweite Mol der erstgenannten Verbindung bindet den entstehenden Halogenwasserstoff als Saureadditionssalz.

icon/ co MAR-7-1966

UT-ts

Wahlweise kann anstelle der freien Halogennikotinsäure einer deren Ester (vorzugsweise ein niedriger Alkylester) verwendet werden. Falls eine 2-Anilinonikotinsäure mit freier Carboxylgruppe gewünscht wird,, kann die Estergruppe nachträglich hydrolysiert werden. (Wahrend der Reaktion mit dem substituierten Anilin kann Hydrolyse erfolgen, jedoch wird der entstehende Alkohol während der Reinigung ohne Schwierigkeiten entfernt.)

In der oben beschriebenen nucleophilenVerdrängungsreaktion können erfindungsgemäss^ausser den obigen Verbindungen auch andere gleichartig reagierende Stoffe eingesetzt werden. JE3- können anstelle einer 2-Halogennikotinsiaire (oder eines Esters davon) Nikotinsäuren (oder Ester davon), die in 2-Stellung eine Alkoxy-, Alkylthio-i Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe oder einen anderen gleichartig reagierenden Substituenten enthalten, verwendet werden. In all diesen Fällen können dieciiben Reaktionsbedingungfcn wie in der oben beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion angewendet werden.

Wahlweise kann anstelle der vorstehend besehriebenen Aniline ein N-substituiertes Anilin mit den vorhergehenden 2-substituierten Nikotinsäuren (oder Estern davon) erhitzt werden. Bei diesen N-substituierten Anilinen ist eines der Wasserstoffatome ara Stickstoffatom durch einen Suostituanten, wie Benzyl. Alkyl oder Acyl, ersetzt; auöserdem können sie geeignete Substituenten im Phenylring

009817/1825

j _ BAD ORIGINAL

!mar-7-1966 88IA-FTG-8 UT-ts

tragen. Bei Verwendung dieser gleichartig reagierenden Verbindungen werden ebenfalls die Bedingungen der oben beschriebenen nucleophilen Verdrändungsreaktion angewendet., Ist ein N-substituiertes Anilin als Ausgangsstoff verwendet worden, dann kann - falls eine 2-Anilinonikotinsäure mit einem unsubstituierten Stickstoffbruckenatom gewünscht wird - die 2-(N-sut)Stituierte Anilino)-nikotinsäure (oder deren Ester) katalytisch reduziert werden, um die Alkyl-, Benzyl- ode» Acylgruppe vom Stickstoffatom zu entfernen. Die vorhergehende Reaktion kann durch das folgende Schema erläutert werden:

^X^COOR

CX ·ΐ II

IHA

IA

katalytisch^
Reduktion

M-

COOR

^^V^COOR ^N -^ NH-Pi

0 9817/1825

MÄR-7-1966

88IA-FTG-9 ÜT-ts

. worin M ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe,-Q z,B. ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe, R ein Wasserstoffatom oder ein funktioneller Substituent, der die gewünschte Reaktion nicht stört, wie z.B. eine Estergruppe oder ein Kaliumatom j, R" eine Alkyl-V Acyl;- oder Benzylgruppe sein können und Ph ein substituiertes Phenyl der folgenden Formel darstellt,

worin A, D>und E wie folgt definiert sind, ausser dass A und E nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können:

A ist Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor, Brom oder ; Trifluormethyl; . " ?

ö ist Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, oder es kann

- wenn A gleich Wasserstoff ist - auch Methyl oder Methoxy seinj

E ist Wasserstoff, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl, oder es kann - wenn A nicht Wasserstoff ist auch Alkyl oder Alkoxy sein; .,jund

L ist Wasserstoff, oder es kann - wenn A oder E Wasserstoff ist - auch Trifluormethyl sein. Ausserdem können die erfindungsgemässen Verbindungen ί

aus 2-Aminonikotinsäureri (bzw. z.B. deren Estern und

0Ö9817/182S ' ■■ " ⁴

BAD OBlQiNAL

■■-■'. ■■-- 9---V- - Ί . : ,'-■]

ί Ο I U 4 3 Q 881A-FTG-1O ÜT-ts

Kaliumsalzen) und einem geeignet substituferten Phenylhalogenid mittels einer nucleophilen Verdrängunsreaktion hergestellt werden. Wie in der vorher beschriebenen nueleophilen Verdrängungsreaktion kann die Herstellung z.B. durch Erhitzen der Reaktionspartner In einem verschlossenem Rohr erfolgen, entweder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol oder Cymol, oder einfach durch Zusammenschmelzen der Stoffe.

Die voranstehende Reaktion kann durch das folgende Schema erläutert werden:

+ Ph-Halid

HA IHB I

worin M, R und Ph wie oben definiert sind. Falls gewünscht, können die so erhaltenen Verbindungen nach an sieh bekannten Methoden in die entöpr-chenden funlctionellen Derivate, wie z.B. niedrige Alkylester, pharmazeutisch anwendbare Salze (wie z.B. das Diäthanolaininsalz), N-Acyl-, N-Alkyl-Derivate oder dergleichen, umgewandelt werden.

Die nach den voranstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Stoffe, die durch Umkristallisation aus wasserigem Alkohol, Benzol,

009817/182 5

- ίο - Mao

MAR-7-1966

881A-I

ÜT-ts

- fiAethylacetatj» Isopropylalkohol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln gereinigt werden können.

Beispiele für Aniline als Ausgangsstoffe sind 2,3-Dichloranilin, a-MeJbhyl-3-ehloranilinj2-Methyl-3-nitroanilin, 2,3-Dibronianilin, 2-Methyl--3-bromaiiilin, 3,5*Dibromanilin, JiS-ßiehloranilin, 2-Methoxy->3-chlor anilin j sowie diejenigen Verbindungen, die zur Herstellung der " weiter unten tj^achriebenen Anillnonikotinsäuren benötigt werden*

Die bevorzugten Nikotinsäuren, die in diese Reaktion eingesetzt werden können, sind 2-Chlor- (oder Brom-)nikotinsäuren und deren alkylsufcstituierte Derivate _t wie z.B. S^Chlor-ö-methyl-nlkotinsäure und andere leicht erhältliche oder herstellbare 2-Halogen-(niedrig alkyl}*nikotinsäuren.

Die pharmakologisehe Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen S-Anllinonikotinsäuren hängt entscheidend vqn ihrer Struktur ab. Eine Verschiebung der Carboxylgruppe, die zu einer Picolin- oder Isonikotinsäurestruktur führen würde, bewirkt ein völliges Verschwinden oder eine extreme Verminderung der entzündungshemmenden Wirksamkeit. Die Art der Substituent&m und ihre Stellung im Anilinteil scheint ebenfalls für die Wirksamkeit der Verbindungen äusserst wichtig zu sein. Eine allgemeine Regel scheint zu sein, dass unsubstituierte oder nionosübstituierte Änilinonikotinsäuren entweder inaktiv sind oder eine sehr

009817/1825

BAD ORIGINAL-

.I-:'-- ■■· -MAR-7-1966

geringe Wirksamkeit zeigen. N-Phenyl-2-aminonikotinsäuren, deren Phenylkern in 3-Stellung durch Chlor oder Brom oder durch niedriges Alkyl zusammen mit einem 2-Halogensubstituenten oder durch Trif-uormethyl zusammen mit einem weiteren Trifluormethylsubstituenten in Stellung 2 oder 5 substituiert ist und die ausserdem in anderen Stellungen des Phenylkerns ein oder mehrere Chlor-, Brom-, niedrig Alkyl- oder Trifluormethylsubstituenten tragen können, sind im allgemeinen von zufriedenstellender Aktivität* Es hat sich herausgestellt, dass diejenigen Verbindungen, die die oben beschriebenen Substituenten in der Ortho- oder Metastellung enthalten, einen besonders hohen Grad ent-' zündungshemmender Aktivität besitzen. Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugt: . 2_r(2-Methyl-5-chloranilino)-nikotinsäure, 2-(2-Methylj5-nitroanilino)-nikotihsäure, 2-(2,>-Dichloranilino)-nikotinsäure, 2-0,5-Dichloranilino)-rikotinsäure, 2-(5,5-Bistrifluormethylanilino)-nikotinsäure_s 2-(2,6-Dichlor-3-methylanllino)-nikotinsäure, 2-(2,3,6-Trichloranilino)-nikotinsäure. Es folgt daraus, dass die meisten der besonders wirksamen Verbindungen der Formel

OOH

NH-Ph einschliesslich ihrer funktionellen Derivate, wie Di-

äthanolaffiinsalze, niedrigen Alkylester und pharmazeutisch

009817/182 5 ,'.

' - !V*. V TM V _UT__fes

•anwendbaren Salze entsprechen^ wobei in der Formel M Wasserstoff oder Methyl ist und Ph einen Phenylkern darstellt, der in 3-Stellung durch Y sowie durch einen 2-X-Substifcuenfcen substituiert ist, oder einen Phenylkern> der in 3-Stellung durch X sowie durch einen 5-Z-Substituenten substituiert ist, wobei X Methyl, Meiäioxy, Chlor, Brom oder Trifluormethyl und Y und 35 Je Chlor, Brom, / Nxtro oder Trifluormethyl sind, ;

Den obigen Verbindungensind mehr oder weniger gleichwertig solche Verbindungen, die zusätzlich Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), Alkyl (vorzgugsweise Methyl),.niedriges Alkoxy '(vorzugsweise Methoxy)» oder eine Xrifluormethylgrüppe enthalten, so dass eine 2-(2,3,6-trisubstituier)te Anllino)-nikotinsäure oder eine 2r(2,3,5-tri-substituierte Anilino)-nikotinsaure entsteht. Beispiele solcher Verbindungen sind 2-(2,^,^»Trichloraniliiio)-nikotinsäure, 2-(2,6-Mchlor-3-methylanilino)-nikotinsäure aund^; dergleichen· Beispiele fur U-smbstituierte Verbindungen sindi

dergletchen, BIe^e N-Älkyl- wid N-Acyl-VerbittdSungerf können nach den oben beschriebenen Verfahren unter Ver^ Wendung der entsprechend substiiaaierteh, N-Alkyl- oder N-Äcyianiline als Ausgängsv^erbindungen oder vorzugsweise durchjK-Älfcylierung oder N-Äeylierung der Anilinonikotlnerhalten Werd^Ö 0^8 1 7.7\1^:%2'$ -.-..;■ '/. ■■-i-.!ij.-.-...·..,, ■.';■ ;.- /;■■. bad-original-

* t t t ti

Beispiel 1 '

2-(2-Methyl-3-ehloranllino)-nikotinsäure und ihr

- Aethylester

15s7 g (0,1 Mol) 2-Chlornikotinsäure werden mit 28,2 g (0,2 MoI) 2-Methyl-3-chloranilin unter ständigem Rühren auf· 120~13O°C erhitzt (während des Verlaufs der Reaktion steigt die Temperatur auf 175-200°C). Nach Beendigung der Reaktion (erkennbar an einem Absinken der Temperatur) wird die Masse abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure verrieben. Nach dem Abfiltrieren wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Isopropylacetat umkristallisiert j P. 233-235°C.

Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels aus 30 g 2-Chlornikotinsäureäthylester und %5,6 g 2-Methyl-3-chloranilin durch zehn Minuten langes Erhitzen auf 200 C hergestellt werden- Abkühlen der Masse, Auflösen in 100 ml heissem Aethanol, erneutes Abkühlen und Filtrieren ergibt den Aethylester der Verbindung dieses Beispiels; F. 77,5-79°C.

Man löst 30*8 g dieses Aethylesters in einer Lösung von 13,25 g Kalitürihydroxyd in einem Liter Methanol und erhitzt übe.r Nacht auf einem Dampfbad, wobei das Methanol

verdampfen kann. Man löst den Rückstand in Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und erhält, nach dem Abfiltrieren die freie Saure dieses Beispiels, Ersetzt man die 2-Chlornikotinsäure durch äquiva-

009817/1825 _ß .' - -

, 14 - . '^BAD

881Ä-FTG-15

UT-ta

lente Mengen von 2-Methoxynik;otinsäure, 2-Methylthionikotinsäure, 2-Methoxysülfonylnikotinsäure oder 2»Nitronikotinsäure und folgt im· "wesentlichen den in diesem Betspiel beschriebenen Verfahren, erhält man die gewLnoch te 2-(2-Methyl-3-chloranilinonikotinsäure.

EntSirechend kann das 2~Methyl-3-chloranilin durch äquivalente Mengen von 2-Methyl-3*-nltroanilin, 2^3-Dichloranilin, 3,5-Ditrifluorraethylanilin, 3,5-Dichloranilin, 2-Methyl-3-bro?nanilin, 2-Methyi->-trifluormethylanilinj 2-Methoxy-3-chloranilin, *^-Methoxy-J-croraanilin, a-Methoxy-^-trlfluornjethylanilin,' 2-Chlor-3-bromanilin. 2,/5-Di-trifluormethylanilin, 3-Methyl-5-chlcranilin, ^-Methyl-S-brpmanilin, 3-Methyl-5~trifluormethylanilin, 3^Methoxy-5-chloranilin, J-Methoxy-^-bromanilini 3-Methcxy-

\ ^-Chlor-g-bronianiliny
5-trifluormethyίanilin_JV3-■Ghlor-5-trifluormethylanilin, 3,5-Dioromanilin, 3-Trlfluorniethyl-5-chloriJiilin, 3-Trifluormethyl-5-toomanilin, 2,3*5-Tribromanil^n_J 2,3,5-Trichloranilin, 2,6-Dichler-3-methylanilin, N-Methyl-2-metfcyl-3-chloranilin', öder N-Protdonyl-2-me thy 1-3-chloranilinj, ersetzt werden lind dureh Umsetzung mit 2-Chlornikotinsäuren (oäer mit den gleichwertig reagierenden Nikotinsäuren wi·= 2-Bromnikotinsäure_s 2-Methoxynikotinsäure, 2-Methyithix;-nikotinsäure und 2-Methoxysulfony!nikotinsäure oder 2-Nitronikctinsäure) entsprechend den in diesem Beispiel: beschriebenen Verfahren kann man die folgenden Vercindungen erhalten: 2-(2-Methyl-3-nitroanilino)-nikotinsäure,

009817/1825

_ ₁₅ _ BAD ORDINAL

1 £ <"> η / ο ο MAR-7-1966

UT-ts

2-(2,3-Dichlt>ranilino)-nikotinsäure, 2-(3,5-Ditrifluormethylanilino)-nikotinsäure, 2-(J,5-Dichloranilino)-nikotinsäure, 2-(2-Methyl-5-bromanilino)-nikotinsäure, 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilino)-nikotinsäure, 2-^-Methoxy-^-chloranilino)-nikotinsäure, 2-(2-Methoxy-3-bromanilino)-nikotinsäure, 2-(2-Methoxy-3-trifluormethylanilino)-nikotinsäure, 2-(2-Chlor-3-bromanilino)-nikotinsäure, 2-(2,3-Di-trifluormethylanilino)-nikotinsäure, 2-(3-Methyl-5-chloranilino)-nikotinsäure, 2-(3-Methyl-5-bromanilino)-nikotinsäure» 2-(3-Methyl-5-trifluormethylanilino) -nikotinsäure, 2-(3-Methoxy-5-chloranilino)-nikotinsäure, 2-(3-Methoxy-5-Bromanilino)-nikotinsäure, 2-(3-Methoxy-5-trifluormethylanilino)-nikotinsäure, 2-(3-Chlor-5-bromanilino)-nikotinsäure, 2-(3-Chlor-5-trifluormethylanilino )-nikotinsäure, 2-(3*5-1*1 bromanilino)-nikotins'-'.ure, 2-(3-Trifluorraethy 1-5-chloranilino)-nikotinsäure, 2-(3-Trifluormethyl-5-bromanilino)-nikotinsäure,

2-(2,3,5-Tribromanilino)-nikotinsäure, 2-(2,3,5-Trichloranilino)-nikotinsäure, 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-nikotinsciure, 2-(N-Methyl-2-methyl-3-chloranilino)-nlkot.insäure, bzv/·. 2-(N-Propionyl-2-methyl-3-chioranilino)-nir. kotinsäure. In den Pällen wo ein besonderer Ausgangsstoff in der Literatur nicht beschrieben ist, können diese Ausgangsstoffe nach Methoden die zur Herstellung der bekannten Ausgangsstoffe geeignet sind, hergestellt werden.

009817/1825

' _ 16 - ^8ÄD ORIGINAL

88IA-PTG-I7

υτ-ts

«ff-

' . Beispiel 2

Diäthanolarninsalz (

nikotirisaure

Zu einer Suspension von IJ,2 g 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nikotinsäure (der Verbindung des Beispiels 1) in 100 ml wasserfreiem Methanol werden 5i7 g Diethanolamin gegeben. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt bis alles gelöst ist. Die heisse Mischung wird mit 8OO ml wasserfreiem Aether vermischt, abgekühlt und filtriert« Das Salz scheidet sich in Form farbloser Plättchen ab; Pc 129-131⁰C. Eine wässrige Lösung des Salzes hat einen P_H-Wert von 7*4. > .

Beispiel 3 2-(2,3-Di chioranilino)-nikot insäure

19,5 g (0,1 Mol) Kalium-2-chlornikotinat, 32,4 g (0,2. Mol) 2,3-Dichloranilin, 1 g Kupferpulver und 100 ml η-Amylalkohol vjerden gemischt und unter, ständigem Rühren sechs Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und das unveränderte 2,3-Dichloranilin durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der Rückstand wird abgekühlt, filtriert und das Piltrat wird mit; Aether extrahiert. Die * wässrige Phase wird abgetrennt, angesäuert und filtriert; der Rückstand wird aus Isopropylaoetat umkristallisiertj

F. 250-251V ... 009817/1825

Die erfindungsgemässen Säuren sind in wässrigein Alkali löslich. Die Alkalisalze dieser. Säuren können nach den Methoden, die für die Herstellung der Salze vcn starken Basen mit schwachen Säuren bekannt sind,hergestellt werden. 3um Beispiel können die Alkalimetallsalze, vorzugsweise das Natriumsalz, durch Eindampfen einer alkalischen (mit Natriumhydroxid) Lösung der oben beschriebenen Anilinonikotinsäure erhalten werden. Nichtwässrige Medien können ebenfalls verwendet werden. Z.B. erhält man durch Mischen einer alkoholischen Lösung einer Anilino nikotinsäure mit einer alkohrlischen Lösung, die eine stochiometrische Menge eines Alkalialkoxis enthält, nach dem Verdampfen des Lösungsmittels das wasserlösliche Alkalisalz. In ähnlicher Weise können nach anderen bekannten Methoden weitere funktioneile Derivate, z.B- andere pharmazeutisch anwendbare Salze, hergestellt werden. Beispiele für diese Salze sind ausser den Natriumsalzen solche, worin das Kation Ammonium, beispielsweise Diäthanolammonium, Kalium, Lithium, Kalzium oder Aluminium ist oder solche, mit Metallen, die eine bessere Löslichkeit ergeben oder eine leichtere Verarbeitung ermöglichen. Zu den funktioneilen Derivaten gehören ebenfalls die _j Hydroxamsäurederivate, die durch Kondensation eines Alkylesters der oben beschriebenen Anilinonikotinsäuren mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Natriummethoxyd erhalten werden.

009817/1825 _BA0 one_l!ML

- 18 -

OölA-PTG-19

Die erfindungsgemäss erhältlichen entzündungshemmenden Verbindungen können in Form von üblichen
pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten,« Kapseln, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Zäpfchen, Salben, und dergleichen parenteral, enteral öder topisch angewändc werden# Besonders günstige Eigenschaften fur die' Verarbeitung in pharmazeutischen Zubereitungen weisen die Diäthanoiaminsalze der erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere das Diäthanolaininsalz der 2-(£-Methyl-j5*-ehicr anilino)-nikotinsäure, auf.

17/1825

Claims

' UT-tS

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

Formel I,

A ■
und ihren funktioneilen Derivaten, worin

A Methyl, Methoxy, Chlor, Brom, Trifluormethyl oder, vorausgesetzt, dass nicht gleichzeitig E ebenfalls Wasserstoff ist, Wasserstoff; ■

D Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl oder, vorausgesetzt, dass A Wasserstoffpedeutet, Methyl oder Methoxyj

E Chlor, Brom, -Nitro, Trifluormethyl oder, vorausgesetzt, dass A nicht Wasserstoff bedeutet, Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy^ * *

L Wasserstoff oder, vorausgesetzt, dass A oder E Wasserstoff bedeutet, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl und

M . Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel II, ·

./^^-COOR .

M H-J (H)* '

009817/1825 ■ ·

mit Verbindungen eier Formel III,

umgesetzt werden, wobei in den Formeln E ein atom oäer einen funktienellen_: Sutua^^ti Säen ten, der in die ReäkW©n liiefct störend eingreift^ wie eine oder ein Kaliiimatoro, feeiewtefe und Q und T versehiedene realctionsfMMge Crruppen sind, die

sind, gemeinsam di# ...Stickstoffbrücke »gwisönen dem .

^: ' " ■ ■■ · - - - "■■-"■"" ' . und dem P^ridinring der v^rfeindunien ,der

Formel I zu bildenj dass^ falls gewtesahtj Alkyl-, Bensyl-Oder Äojrlsuostituenten, die sioh am Stickstoffbrtißfteiiatom der so erhaltenen Verbindungen der Formel I befinden/ dureh katalytisehe Reduktion entfernt werdeni dasB* falls gewtinseht, Istergruppen, die sich an der Carfeoxylgruppe ' derVerbindungender Formel I befinden, durch Hydrolyse entfernt werden und/oder dass die so erhaltenen ¥erbindüngen der Formel I, falls gewünscht, in ihre funktioderivate überführt werden^ ' \ '

Verfahren·■ nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, , Q, ein Halogenatom, eine Alkoxy», Älkylthio^,

srl* ©der Nitrogruppe und T ©ine unsubstituiere.dep teenzyl·», alkyl*- oder aeyl-monosubstituierte

bedeuten* ^ _

■■- 21 —

1 K Hh I C Q '*"'"' HAR-7-X966

UT-ts

^. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Q eine unsubstituierte oder monosubstitulerte Aminogruppe und T ein Halogenatom bedeuten.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3,

■ dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem hochsiedenden, inerten Lösungsmittel erfolgt,

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, - " dadurch ^gekennzeichnet., dass Verbindungen der Formel II, worin W ein Wasserstoffatom, Q ein Halogenatom, eine Alkoxy«, Alkylthiο-# AlkoxysulfonyX· oder Nltrogruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Estergruppe sind, mit Verbindungen der Formel IIIC,

(mo;

A
in der A und E diesselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haften. wobei eines und nur eines der Symbole A oder E Wasserstoff bedeutet, und T ei-m Aminogruppe oder eine benzyl-, alkyl-, oder aoyl-monosubstituierte Aminogruppe ist» umgesetzt werden,

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass A ein Wasserstoffatom und E ein Chloratom bedeuten.

009817/1825. - 22 -

1 K ihi RO 383.A-FTG-23

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet« dass A eine Methylgruppe und E ein Wasserstoffatom bedeuten.

8, Verfahren nach Ansprüchen 2 und 4, dadurch gekennzeichnet^ dass das Kaliumsalz der 2-Chlornikotinsäure mit 2_t3-Di©ßlorenilin umgesetzt wird»

9» Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8_g daduroh gekenns©lohnet, dass die Reaktion in Gegenwart von Küpferpulver und/oder Alkalikarbonat durchgeführt wirä. ..... " · ..;■■■.■■■■

10. Verbindungen der allgemeinen Formel _

und deren funktionelle Derivate*- wobei A, D₄und E wie unten definiert sind ₉ Ä, und E jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeutens. . .

A Wasserstoff j,." Methyl, Methoxy, ChIo^ Brom oder Tri-

flüormethyl ist, _Λ .ν D Chlor, Brom/ Nitro< Trifluorraethyl oder_fl wenn A

Masserstoff ist,, auch^:Methyl, oder Methoxy ist,,'. .-E Ifasserstoffs Chlori, Brom, iiitrö'öder''TrIf'luo'rinetnyl . oder^ wenn A

Alkoxy ist j.

3 17/182^

_BAD

KiV-26-1969 ■*+.**'ι-η Sb IA-FTG--24

L Wasserstoff ist oder, wenn A oder E Wasserstoff ist, auch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl ist und

M Wasserstoff oder niederes Alkyl ist.

11. Verbindungen nach Anspruch 10 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, bei denen D Chlor, M und L Wasserstoff und A und E die gleiche Bedeutung wie oben haben, Jedoch einer der Reste A oder E Wasserstoff ist.

12. Verbindungen nach Anspruch 10 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, bei denen A Wasserstoff, D und E Chlor und L und M die gleiche Bedeutung wie oben haben. ·

13· . Verbindungen nach Anspruch 10 und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, bei denen A Methyl, D Chlor und E Wasserstoff sind und L und M die gleiche Bedeutung wie oben haben.

14. 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure. 15* 2-(2,^-Diohloranilino)-nicotinsäure.

16. . 2-0,5-öichloranilino)-nicotinsäure.

17. 2-(3>5-Bistrifluormethylanilino)-nicotinsäure.

18. 2-(2>6-Dichlor-3-raethylanllino)-nicotinsäure.

008817/1825

-sh-

ΐΚον-26-1969 ■ 381A-ETG-25

1620459 sK-5^e

19. 2-(2,3»6-Trichlöranilino)-nicotinsäure.

20. 2- (S-Methyl-3-nitrp'anilino) -nicotinsäure,

21. Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 14 bis 20.

22. Diäthanolamin-Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche l4 bis 20.

25. Natrium- und Diäthanolamin-Salze yoh 2-(2-Methyl-^-chloranilino)-nicotinsäure.

24. Verfahren zur Herstellung von therapeutischen Mitteln mit anti-inflammatorischer und/oder anälgetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass mindestenseine aktive Verbindung nach einenper Ansprüche 10 bis 23 in eine zur therapeutischen Verabreichung geeignete Form gebracht wird. ;

25· Therapeutisches Mittel mit anti-inflammatorischer und/oder anälgetischer Wirksamkeit, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer aktiven Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 23·

26. Mittel nach Anspruch 24 gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an mindestens einem weiteren aktiven Bestandteil mit ergänzender^ Wirksamkeit*

-25.- 009817/1025