DE1620458C3 - 2-Anilino-nicotinsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

2-Anilino-nicotinsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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DE1620458C3
DE1620458C3 DE1620458A DESC038691A DE1620458C3 DE 1620458 C3 DE1620458 C3 DE 1620458C3 DE 1620458 A DE1620458 A DE 1620458A DE SC038691 A DESC038691 A DE SC038691A DE 1620458 C3 DE1620458 C3 DE 1620458C3
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    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Description

R1
Nil
R-
in der R1 entweder ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 entweder ein Chloratom oder eine Methylgruppe und R1 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten und deren pharmazeutisch anwendbare Salze.
2.2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure.
3. 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilino)-nicotinsäurc.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Die Erfindung betrifft 2-Anilino-nicotinsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
COOH
NH
f R1 R2
in der R1 entweder ein Wasserstol'fatom oder eine Methylgruppe, R- entweder ein Chloratom oder eine Methylgruppe und R' ein Chlor- oder Bromalom oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten und deren pharmas zeutisch anwendbare Salze.
Zu den pharmazeutisch anwendbaren Salzen gehören insbesondere die Metallsalze.
Die Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise eine
.!<> Verbindung der allgemeinen Formel Il
COOR
R1
mit einer Verbiiuliinu tier allgemeinen Formel 111
R1
COOR
(Ill)
(H)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
T ί R1 R2
kondensiert, worin R1, R-' und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder einen funktioneilen Substituent bedeutet, der in die gewünschte Reaktion nicht störend eingreift und Q und T voneinander verschiedene reaktionsfähige Gruppen sind, die imstande sind, gemeinsam die Stickstoffbrücke zwischen dem Phenylring und dem Pyridinring der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu bilden und die so erhaltene Verbindung in Form der freien Säure der allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze isoliert.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung mit antiinflammatorischer und analgetischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern.
kondensiert, worin R1, R-' und R1 die oben angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoffatom oder einen funktioneilen Substituenten bedeutet, der in die gewünschte Reaktion nicht störend eingreift und Q und .(ο Τ voneinander verschiedene reaktionsfähige Gruppen bedeuten, die imstande sind, gemeinsam die Stickstoffbrücke zwischen dem Phenylring und dem Pyridinring der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu bilden und die so erhaltene Verbindung in Form der freien ts Säure der allgemeinen Formel I oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze isoliert. Q kann z. B. ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe bedeuten, wobei T eine Aminogruppe bedeutet, die entweder unsubstituso ierl oder durch eine Benzyl-, Alkyl- oder Acylgruppe substituiert ist, oder T kann z. B. ein Halogenatom bedeuten, wobei Q eine unsubstituierte oder monosubstituerte Aminogruppe bedeutet. Gegebenenfalls werden am Stickstoffatom befindliche Substituenten nächst träglich entfernt, z. B. durch katalytische Reduktion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben antiinflammatorische und zusätzlich analgetische Wirksamkeit und sind daher von therapeutischer Bedeutung.
Die BE-PS 6 57 266 beschreibt eine breite Klasse von do 2-Anilino-nicotinsäuren, die analgetische und entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen sollen und in denen die Anilinhälfte des Moleküls durch spezielle Substituenten mono-, di-, tri-, tetra- oder pentasubstituiert sein kann. Ein Unterschied zwischen der relativen <>s Stellung der Substituenten in der Anilinhälfte des Moleküls wird nicht gemacht.
Die Erfindung liegt darin, daß 2-Anilino-nicotinsäuren, die einen speziellen Substituenten in der Stellung 2
der Anilinhälfte des Moleküls in Verbindung mit einem weiteren speziellen Substituenten in der Stellung 3 tragen, unerwartet vorteilhafte entzündungshemmende und/oder analgetische Wirkungen aufweisen im Vergleich zu den beispielsweise in der BE-PS 6 57 266 beschriebenen Verbindungen.
Die pharmakologischen Ergebnisse wurden unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Testmethoden erhalten:
IO
Entzündungshemmende Wirkung
Methode: Akuter Carrageeninversuch an der Pfote
Es wurde der von C. A. W i η t e r, E. A. R i s I e y und G. W. N u s s in J. Pharm. and Experimental Therapeutics 141, 369-379 (1963), beschriebene Test durchgeführt.
Gruppen von Ratten wurde die Testverbindung oral verabreicht, worauf nach 1 Stunde 0,05 ml einer 1 %igen Lösung von Carrageenin als entzündungsbewirkendes Mittel in Kochsalz in die Fußsohle der rechten Hinterpfote jeder Ratte injiziert und das Volumen der Pfote bestimmt wurde. 3 Stunden später wurde das Volumen der Pfote erneut bestimmt. Der Unterschied im Volumen der Pfote diente als Maß des Grades der Entzündung.
Die Pfotenvolumen, ausgedrückt in g, wurden durch Eintauchen des Fußes in ein Quecksilberbad, das auf einer Waage tariert war, bis zu einer Tintenmarkierung, die in Höhe des seitlichen Knöchels angebracht war, gemessen. Das Eintauchen der Pfote bis zu dem bestimmten Punkt verursachte die Waage, die Änderung im Gewicht anzuzeigen, die direkt proportional zur verdrängten Quecksilbermenge war (Prinzip des Archimedes). So war das Gewicht der verdrängten Quecksilbermenge in g direkt zum Pfotenvolumen in Relation gebracht.
Analgetische Wirkung
Methode: Versuch zur Bestimmung der Wirkung
gegen Schmerzkrümmung
Der angewendete Test war im wesentlichen der von L. C. Hendershot und J. F ο r s a i t h, J. Pharm. and Experimental Therapeutics 121,237 - 247 (1958), mit der Ausnahme, daß eine O,6°/oige Lösung von Essigsäure anstelle von Phenylchinon zum Hervorrufen der Schmerzkrümmung verwendet wurde.
Die Essigsäurelösung wurde intraperitoneal 15 Minuten nach der oralen Verabreichung der Testverbindung an Mäuse injiziert. Die Zahl der Schmerzkrümmungen für eine Gruppe von 5 Mäusen wurde während einer Zeit von 10 Minuten gezählt, die 3 Minuten nach der intraperitonealen Injektion begann. Da nur 5% der unbehandelten Kontrolltiere sich während der Beobachtungszeit nicht mehr als 5mal krümmten, wurde die Zahl der Mäuse, die sich in jeder Gruppe 5mal oder weniger krümmten, als Maß der Hemmung verwendet. Es wurden für jede Dosis wenigstens 4 Gruppen von 5 Mäusen verwendet, und alle Dosen wurden in mg/kg ausgedrückt. Die Ansprechkurve auf die verschiedenen Dosierungen wurden aufgetragen und nach der Methode von J. T. Litchfield und F. Wilcoxon bestimmt.
Ergebnisse
I: In dieser Testserie wurde ein Vergleich zwischen 2-(2-Methyl-3-chlorani!ino)-nicotinsäure (Verbindung A) gemäß der Erfindung und den Verbindungen gemacht, die ausdrücklich in der BE-PS 6 57 266 und der dazu äquivalenten DT-OS 14 70 014 genannt sind (Verbindungen B bis G).
Die Resultate sind in der Tabelle 1 angegeben.
I: In einer weiteren Reihe von Versuchstesten wurden weitere Verbindungen gemäß der Erfindung, d. h., die Verbindungen H bis K mit 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure gemäß der Erfindung (Verbindung A in Tabelle I) und 2-(3-Trifluormethy!-anilino)-nicotinsäure (Verbindung des Stands der Technik B aus Tabelle I) verglichen. Die entzündungshemmende Wirkung wurde in diesen Versuchen, wenn nicht anders angegeben, in %-Schutz bei einer Dosis von 30 mg/kg bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle
II gegeben.
III: In dieser Testserie wurde 2-(2-Methyl-3-ch!oranilino)-nicotinsäure (Verbindung A) gemäß der Erfindung mit Phenylbutazon (Verbindung L, Stand der Technik) verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle
III angegeben.
Toxizitätsdaten
IV: In Tabelle IV werden die Toxizitätsdaten, ausgedrückt in LD50 bei Mäusen angegeben.
Tabelle I
Verbindung
A 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure
B 2-(3-TrifIuormethylanilino)-nicotinsäure
C 2-(2,3-DimethyIanilino)-nicotinsäure
D 2-(2-Methyl-4-chlor-aniIino)-nicotinsäure
E 2-(p-Methoxyanilino)-nicotinsäure
F 2-(2,6-Dimethylanilino)-nicotinsäure
G 2-(2-Hydroxy-4-chlor-aniIino)-nicotinsäure
*) Diese Dosierung verursachte Wirkungen im Verhalten (Stimulierung), weshalb keine Versuche mit höherer Dosierung durchgeführt wurden.
Entzündungshemmende Analgetische
Wirksamkeit Wirksamkeit
ED50 mg/kg ED50 mg/kg
30 16
30 160
inaktiv bei 100 mg/kg inaktiv bei 50 mg/kg
inaktiv bei 100 mg/kg inaktiv bei 3,0 mg/kg*
inaktiv bei 100 mg/kg 32
inaktiv bei 100 mg/kg inaktiv bei 100 mg/kg
110 inaktiv bei 100 mg/kg
Tabelle II
Verbindung .
Analgetischc Entzündungshemmende
Wirkung Wirkung
ED50 mg/kg % Schutz bei einer Dosierung
von 30 mg/kg (wenn nicht anders angegeben)
A 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure
B 2-(3-Tnfluormethylanilino)-nicotinsäure
Stand der Technik
H 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilino)-nicotinsäure
1 2-(2,3-Dichloranilino)-nicotinsäure
J 2-(2-Methyl-3-bromanilino)-nicotinsäure
K 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-6-methylnicotinsäure
(ED50 = 30 mg/kg)*)
160 . 32
2 bis 4 6,7 mal so aktiv
wie Verbindung A*)
50 35
50 in diesem Test nicht
bestimmt
32 in diesem Test nicht
bestimmt
*) Bestimmt in einem separaten Test. p
Tabelle III
Verbindung
Analgetische Wirkung ED50 mg/kg
Entzündungshemmende Wirksamkeit Carrageenin . Chronische*) UV-Erythem**) Pfotentest
rel. Potenz
Entzündung rel. Potenz
ED50/mg/kg
A 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure 18,0 . 1,0
L Phenylbutazon >100 1,2
1,0 0,32
1,95 12,8
*) Chronische Entzündung, hervorgerufen durch Carrageenin-Tabletten bei Ratten.
Ratten wurden anästhesiert und ihre Rückenflächen rasiert. Ein kleiner Einschnitt wurde in die Haut gemacht. Eine komprimierte Carrageenin-Tablette, die 100 mg Carrageenin, 12 mg Saccharose und 2 mg Magnesiumstearat enthielt, wurde in die intraskapulare Zone der anästhesierten Ratte implantiert. Die Wunde wurde mit einer Klammer geschlossen und mit einem »Spray-Verband« bedeckt. Die Testverbindungen wurden unverzüglich und täglich während 6 Tagen angewandt. Am 7. Tag wurden die Tiere getötet und das Volumen der Flüssigkeit, das sich an der Stelle der Carrageenin-Implantation angesammelt hatte, in einem kalibrierten Zylinder gemessen. Die relative entzündungshemmende Wirksamkeit wurde von sechs-punktparallelen Linien unter Verwendung von 10 Ratten/Dosis bestimmt.
**) UV-Erythem in Meerschweinchen.
Angewandt wurde die Methode von Winder et al. (Arch. int. Pharmacodyn 116, 261 (1958). Gruppen von 6 Albino-Meerschweinchen werden der Einwirkung von UV-Licht während 90 Sekunden an enthaarten Stellen des Rückens ausgesetzt. 2 Stunden nach der Bestrahlung werden 3 der Strahlung ausgesetzte Hautbereiche für jedes Tier auf Erythem untersucht. Die Bewertung wurde in Abhängigkeit der Erythem-Demarkationsstellen und nicht der Intensität vorgenommen. Ein klar definierter ganzer Kreis wurde mit 3 bewertet, ein halber Kreis oder größer mit 2, weniger als ein Halbkreis mit 1, während die Abwesenheit von Rötung mit 0 bewertet wurde. Die Bewertung für die drei Stellen bei jedem Meerschweinchen wurden summiert, und wenn die Summe 0 bis 4 ergab, wurde das Tier als geschützt gegen das UV-Erythem angesehen.
Tabelle IV
Verbindung
Toxizität LD50 mg/kg
I Phenylbutazon
B 2-(3-Trifluormethylanilino)-nicotinsäure
A 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure
H 2-(2-Methyl-3-trifluormethyIanilino)-nicotinsäure
I 2-(2,3-Dichloranilino)-nicotinsäure
J 2-(2-Methyl-3-bromanilino)-nicotinsäure
K 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure
550
234
198
228
180
nicht tödlich bei
nicht tödlich bei
Die bisher bekannten entzündungshemmenden Mittel zeigen eine spezifische Wirksamkeit, sind jedoch nicht frei von Nebenwirkungen. Soweit sie der Steroidreihe angehören, weisen sie corticoidbedingte Nebenwirkungen, wie Störung des Elektrolythaushalts, Wasserretention u. dgl. auf. Von den bisher bekannten nicht zur Klasse der Steroide gehörenden Mitteln sind ebenfalls schädliche Nebenwirkungen, wie z. B. Geschwürbildung im Magen-Darm-Kanal, bekanntgeworden. In der Klasse der 2-Anilino-nicotinsäurederivate wurde nun eine Gruppe von Verbindungen gefunden, die die schädlichen Nebenwirkungen der Steroidtherapie nicht zeigen und die bei den üblichen Testmethoden einen deutlich geringeren ulzerativen Effekt aufweisen als die bisher bekannten nicht zur Klasse der Steroide gehörenden entzündungshemmenden Mittel. Sie haben daher, selbst wenn ihre Wirksamkeit in manchen Fällen geringer sein sollte als die der bisher bekannten entzündungshemmenden Verbindungen, einen erheblich günstigeren therapeutischen Index als diese.
Die Fähigkeit von Drogen, das Auftreten eines Erythems auf der Haut von Albino-Meerschweinchen, die mit ultraviolettem Licht bestrahlt wurden, zu verzögern, hängt bekanntlich eng mit ihrer Wirksamkeit als entzündungshemmende Mittel zusammen. Dieser UV-Erythem-Test dient als pharmakologischer Wertmesser zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Anilino-nicotinsäurederivate zeigen, wenn sie in einer Menge von ungefähr 100 bis 500 mg pro Tag angewendet werden, eine entzündungshemmende Reaktion. Gemäß dem Ergebnis von Tierversuchen reicht eine Dosis von ungefähr 5 mg pro kg Körpergewicht aus, um eine entzündungshemmende Wirkung zu erzielen. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen 2-(2,3-Dichloranilino)-nicotinsäure und 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure im UV-Erythem-Test die stärkste Wirksamkeit zum Schutz der Tiere gegen eine tödliche Bestrahlung mit ultraviolettem Licht, insbesondere im Vergleich mit dem als Standard verwendeten Phenylbutazon. Diese Verbindungen sind außerdem antipyretisch wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher wirksame Mittel zur Heilung und Linderung von Entzündungen und entzündlichen Zuständen, insbesondere von solchen, die in Verbindung mit rheumatischen und osteoporotischen Gelenkerkrankungen, Kollagenkrankheiten, Bursitis, gichtiger Arthritis, Spondylitis u. dgl. auftreten; daneben zeigen sie einen analgetischen Effekt.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe haben, werden vorzugsweise durch Erhitzen von 2-Halogen-(insbesondere -Chloroder -Brom-)nicotinsäuren mit einem entsprechend substituierten Anilin hergestellt. Die Stoffe können entweder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol oder Cymol, erhitzt werden, oder sie können einfach zusammengeschmolzen werden. Bei dem Schmelzverfahren tritt während der Reaktion eine Temperaturerhöhung ein. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 15-30 Minuten beendet, erkennbar an einem Absinken der Reaktionstemperatur. Die geschmolzene Masse wird dann mit verdünnter wäßriger Lauge, z. B. Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd behandelt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Das Produkt befindet sich in Form eines löslichen Salzes in der wäßrigen Phase und wird durch Ansäuern mit einer verdünnten Mineralsäure ausgefällt und dann abfiltriert.
Während der Reaktion entsteht ein Mol Halogenwasserstoff pro Mol Endprodukt. Daher ist es von Vorteil, zwei Mole substituiertes Anilin pro Mol 2-HaIogen-nicotinsäure anzuwenden. Das zweite Mol der erstgenannten Verbindung bindet den entstehenden Halogenwasserstoff.
Wahlweise kann anstelle der freien Halogen-nicotinsäure einer deren Ester (vorzugsweise ein niedermolekularer Alkylester) verwendet werden; die Estergruppe wird nachträglich hydrolysiert. (Während der Reaktion mit dem substituierten Anilin kann bereits Hydrolyse erfolgen, jedoch wird der entstehende Alkohol während der Reinigung ohne Schwierigkeiten entfernt.)
is In der oben beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion können erfindungsgemäß anstelle einer 2-Halogen-nicotinsäure (oder eines Esters davon) eine Nicotinsäure (oder ein Ester davon) der in 2-Stellung eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe oder einen anderen gleichartig reagierenden Substituenten enthält, verwendet werden. In all diesen Fällen können dieselben Reaktionsbedingungen wie in der oben beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion angewendet werden.
Wahlweise kann anstelle des Anilins ein N-substituiertes Anilin mit der 2-substituierten Nicotinsäure (oder Ester davon) erhitzt werden. Bei diesen N-substituierten Anilinen ist eines der Wasserstoffatome am Stickstoffatom durch einen Substituenten wie Benzyl, Alkyl oder Acyl ersetzt. Bei Verwendung dieser gleichartig reagierenden Verbindungen werden ebenfalls die Bedingungen der oben beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion angewendet. Ist ein N-substituiertes Anilin als Ausgangsstoff verwendet worden, dann
.15 wird die 2-(N-substituierte Anilino)-nicotinsäure (oder deren Ester) katalytisch reduziert, um die Alkyl-, Benzyl- oder Acylgruppe vom Stickstoffatom zu entfernen.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus 2-Amino-nicotinsäuren (beziehungsweise
z. B. deren Estern und Kaliumsalzen) und einem geeignet substituierten Phenylhalogenid mittels einer nucleophilen Verdrängungsreaktion hergestellt werden. Wie in der vorher beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion kann die Herstellung z. B. durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem verschlossenen Rohr erfolgen, entweder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol oder Cymol, oder einfach durch Zusammenschmelzen der Stoffe.
Die so hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Stoffe, die durch Umkristailisation aus wäßrigem Alkohol, Benzol, Äthylacetat, Isopropylalkohol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln gereinigt werden können.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen 2-Anilino-nicotinsäuren hängt entscheidend von ihrer Struktur ab. Eine Verschiebung der Carboxylgruppe, die zu einer Picolin- oder Isonicotinsäurestruktur führen würde, bewirkt entweder ein völliges Verschwinden oder eine extreme Verminderung der entzündungshemmenden Wirksamkeit. Die Art der Substituenten und ihre Stellung im Anilinteil scheint ebenfalls für die Wirksamkeit der Verbindungen äußerst wichtig zu sein. Eine allgemeine Regel scheint zu sein, daß unsubstituierte oder monosubstituierte Anilino-nicotinsäuren entweder inaktiv sind oder eine sehr geringe Wirksamkeit zeigen. Es hat sich herausgestellt, daß diejenigen Verbindungen, die Substituenten in der Ortho- oder MetaStellung des Anilinteils enthalten,
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einen besonders hohen Grad entzündungshemmender Aktivität besitzen. Die folgenden Verbindungen sind daher besonders bevorzugt: 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure und 2-(2,3-Dichloranilino)-nicotinsäure.
Beispiel 1
2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure
und ihr Äthylester
15,7 g (0,1 Mol) 2-Chlor-nicotinsäure werden mit 28,2 g (0,2 Mol) 2-Methyl-3-chloranilin unter ständigem Rühren auf 120 bis 1300C erhitzt (während des Verlaufs der Reaktion steigt die Temperatur auf 175-2000C). Nach Beendigung der Reaktion (erkennbar an einem Absinken der Temperatur) wird die Masse abgekühlt und in verdünnter Salzsäure verrieben. Nach dem Abfiltrieren wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Isopropylacetatumkristallisiert; F.233-235°C.
Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels aus 30 g 2-Chlor-nicotinsäureäthylester und 45,6 g 2-Methyl-3-chloranilin durch 10 Minuten langes Erhitzen auf 2000C hergestellt werden. Abkühlen der Masse, auflösen in 100 ml heißem Äthanol, erneutes Abkühlen und Filtrieren ergibt den Äthylester der Verbindung dieses Beispiels; F. 77,5 bis 79°C.
Man löst 30,8 g dieses Äthylesters in einer Lösung von 13,25 g Kaliumhydroxyd in 1 Liter Methanol und erhitzt über Nacht auf einem Dampfbad, wobei das Methanol verdampfen kann. Man löst den Rückstand in Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und erhält nach dem Abfiltrieren die freie Säure.
Ersetzt man die 2-Chlor-nicotinsäure durch äquivalente Mengen von 2-Methoxy-nicotinsäure, 2-Methylthio-nicotinsäure, 2-Methoxysulfonyl-nicotinsäure oder 2-Nitro-nicotinsäure und folgt im wesentlichen den in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren, erhält man die gewünschte 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nicotinsäure.
Entsprechend kann das 2-Methyl-3-chloranilin durch äquivalente Mengen von 2,3-Dichloranilin, 2-Methyl-3-bromanilin oder 2-Methyl-3-trifluormethylanilin ersetzt werden, und durch Umsetzung mit 2-Chlor-nicotinsäure (oder mit den analog reagierenden Nicotinsäuren, wie 2-Brom-nicotinsäure, 2-Methoxy-nicotinsäure, 2-Methylthio-nicotinsäure und 2-Methoxysulfonyl-nicotinsäure oder 2-Nitro-nicotinsäure) entsprechend den in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren kann man die folgenden Verbindungen erhalten: 2-(2,3-Dichloranilino)-nicotinsäure (F. 250-2510C) und 2-(2-Methyl-3-bromanilino)-nicotinsäure(F.225-227°C).
5
Beispiel 2
2-(2,3-Dichloranilino)-nicotinsäure
19,5 g (0,1 Mol) Kalium-2-chlornicotinat, 32,4 g (0,2
ίο Mol) 2,3-Dichloranilin, Ig Kupferpulver und 100 ml η-Amylalkohol werden gemischt und unter ständigem Rühren 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und das unveränderte 2,3-Dichloranilin durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der Rückstand wird abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wird mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, angesäuert und filtriert; der Rückstand wird aus Isopropylacetat umkristallisiert; F. 250-2510C.
Die erfindungsgemäßen Säuren sind in wäßrigem Alkali löslich. Die Alkalisalze dieser Säuren können nach den Methoden, die für die Herstellung der Salze von starken Basen mit schwachen Säuren bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel können die Alkalimetallsalze, vorzugsweise das Natriumsalz, durch Eindampfen einer alkalischen (mit Natronlauge) Lösung der oben beschriebenen 2-Anilino-nicotinsäure erhalten werden. Nichtwäßrige Medien können ebenfalls verwendet werden, z. B. erhält man durch Mischen einer alkoholischen Lösung einer erfindungsgemäßen 2-Anilino-nicotinsäure mit einer alkoholischen Lösung, die eine stöchiometrische Menge eines Alkalimetalloxyds enthält, nach dem Verdampfen des Lösungsmittels das wasserlösliche Alkalisalz. In ähnlicher Weise können nach anderen bekannten Methoden weitere funktioneile Derivate, z. B. andere pharmazeutisch anwendbare Salze, hergestellt werden. Beispiele für diese Salze sind außer den Natriumsalzen solche, worin das Kation ein Kalium-, Lithium-, Calcium- oder Aluminiumion ist oder solche mit Metallen, die eine bessere Löslichkeit ergeben oder eine leichtere Verarbeitung ermöglichen.
Die erfindungsgemäßen entzündungshemmenden Verbindungen können in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Zäpfchen, Salben u. dgl. parenteral, enteral oder topisch angewandt werden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. 2-Anilino-nicotinsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
    COOII
    (X Λ
    (I)
DE1620458A 1965-10-23 1966-03-18 2-Anilino-nicotinsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Expired DE1620458C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US504125A US3337570A (en) 1965-10-23 1965-10-23 Substituted nicotinic acids and method for the manufacture thereof

Publications (3)

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DE1620458A1 DE1620458A1 (de) 1970-04-23
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