DE2909742A1

DE2909742A1 - Neue derivate des phenyl-alanins, deren herstellung, sowie deren therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE2909742A1
Application number: DE19792909742
Authority: DE
Inventors: Paul Maurice Pierre Fabiani; Bernard Gaudilliere; Pierre Muller; Francis Emile Eugene Rose; Christian Jean Marie Warolin
Original assignee: METABIO JOULLIE MEUDON FA
Current assignee: METABIO JOULLIE MEUDON FA
Priority date: 1978-03-15
Filing date: 1979-03-13
Publication date: 1979-09-27
Also published as: GB2016448A; GR68031B; FR2419928B1; ES478643A1; LU81027A1; PL214143A1; IL56816A0; PT69344A; SE7902302L; ATA193279A; IT1113449B; US4223039A; SU755193A3; JPS54128555A; ZA791043B; BE874843A; NZ189896A; IT7920786A0; NL7902008A; FR2419928A1

Description

Dr. Joachim Rasper

Patentanwalt
Wiesbaden

Blerstadter Höhe 22 Tel. 56214}

JOU

MfeDABIO JOULLIE

MEUDON, Hauts-de-Seine (Frankreich)

Neue Derivate des Phenyl-alanins, deren Herstellung, sowie deren therapeutische Verwendung

909839/0 7

Die Erfindung betrifft neue Derivate des N-Phenylalanins, deren Herstellung, sowie deren therapeutische Anwendung, insbesondere als Analgetika.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

^R2 I²	CH	- COOH
N -	I
	R₃

(I)

909839/0701

in welcher

. Ar entweder eine Phenylgruppe, welche als Substituenten einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom tragen kann, oder eine Thienylgruppe darstellt, wobei die Ar-CO-Gruppe in meta- oder para-Steilung zur Aminogruppe steht, R₁ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder auch, wenn die Ar-CO Gruppe in .. meta .-Stellung zum Stickstoffatom steht, einen niederen Alkylrest darstellt,

R_ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen AcyIrest und

R₃ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest darstellt, in Form von Racematen oder optischen Isomeren.

Die Erfindung umfaßt auch die physiologisch akzeptablen Salze der genannten Verbindungen.

Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" soll ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Methylrest, unter dem Audruck "Acylrest" soll insbesondere die Acetyl-, Benzoyl- und ganz besonders die p-Chlorobenzoylgruppe verstanden werden.

Unter den physiologisch akzeptablen Salzen werden die Alkali- und Erdalkalimetasalze und die mit organischen Basen, wie Lysin erhaltenen Salze bevorzugt.

Ein besonderer Aspekt.der Erfindung bezieht sich auf solche Verbindungen, die strukturell mit dem Phenylalanin und dem Phenylglycin näher verwandt sind und der folgenden Formel entsprechen:

909839/0791

309742

Ar-co

N-CH-COOH

(I¹)

in welcher Ar eine Pheny!gruppe ist, die einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom tragen kann, und R~ und R₃ jeweils H oder CH₃ darstellen, einschließlich ihrer physiologisch
akzeptablen Salze.

Die der Formel (I) entsprechenden Verbindungen werden hergestellt durch Kondensation eines substituierten Anilins der allgemeinen Formel

(II)

mit einer ot-halogenierten Säure oder einem Ester der Formel

hai - CH - COOR

(III)

R,

in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors, gegebenenfalls gefolgt von der Verseifung des erhaltenen Esters. Man kann als polares Lösungsmittel Dimethyl-

909839/0791

ORIGINAL INSPECTED

909742

formamid und als Säureakzeptor z.B. Natriumacetat oder Kaliumcarbonat verwenden. In den Formeln (II) und (III) haben die Symbole R₁, R₂, R₃ und Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel (I), und stellt hai ein Halogenatom und R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe dar.

Die als Zwischenprodukte verwendeten substituierten Aniline (II) sind entweder in der Literatur beschrieben oder werden aus Verbindungen der Formel

Ar-C

(IV)

R₁

in welcher Ar und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Reduktion der Nitrogruppe nach klassischen chemischen Oder katalytischen Methoden hergestellt.

Die Verbindungen (IV) werden hergestellt durch Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem nitrierten Benzoylchlorid und einer anorganischen Verbindung ArH (wobei Ar die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat) in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Aluminiumchlor id.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert.

Die Beispiele Ä und B erläutern die Herstellung von Verbindungen mit der Formel (IV).

909839/0 791

j 2300742

Beispiel A Methyl~2-nitro-3-benzophenon

23,8 g Methyl-2-nitro-3-benzoylchlorid, hergestellt durch Umsetzung von Thionylchlorid mit der entsprechenden Säure, werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, dann werden unter Rühren 26 g Aluminiumchlorid portionsweise zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Erhitzen dreieinhalb Stunden fortgesetzt.

Die erhaltene Lösung wird nach dem Abkühlen auf Eis gegossen. Nach Extraktion mit Chloroform, Waschen der vereinigten organischen Phasen mit verdünnter wässriger Sodalösung und danach mit Wasser bis zur Neutralität werden die Chloroformphasen getrocknet und unter Vakuum eingedampft; der erhaltene ölige Rückstand kristallisiert bei Umgebungstemperatur und ergibt 20,1 g Methyl-2-nitro-3-benzophenon; Ausbeute: 70 %; Schmp. (Tottoli): 36°C.

Beispiel B Chloro-4' -methyl^-nitro-S-benzophenon

12g Methyl-2-nitro-3-benzoylchlorid, kondensiert mit Chlorbenzol unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel A, ergeben nach identischer Behandlung 9 g Chlorö-4^l-methyl-2-nitro-3-benzophenon;
Ausbeute: 54 %,· Schmp. (Tottoli): 62° C.

Die Beispiele C und D erläutern die Herstellung von Verbindungen mit der Formel (II).

909839/0791

./. 2903742

• /10·

Beispiel C Amino-3-methyl-2-benzophenon

Unter Rühren werden 20 g Methyl-2-nitro-3-benzophenon portionsweise zu einer Lösung von 34,4 g Zinn-II-chlorid in 80 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 15 min auf 60⁰C erwärmt, dann werden weitere 20 g Zinn-II-chlorid und danach 100 ml 80-%iger Alkohol zugesetzt. .

Die Lösung wird unter Rühren während zweieinhalb Stunden auf 60° C erwärmt. Nach Abkühlen, Verdünnen mit Wasser und Alkalischmachen mit verdünnter Sodalösung wird das Amin mit Äthylacetat extrahiert.

Durch Verdampfen der getrockneten organischen Phase unter Vakuum und Verreiben des erhaltenen Rückstandes mit Cyclohexan erhält man 15,4 g in der Dünnschichtchromatographie reines Amino-3-methyl-2-benzophenon;

Ausbeute: 88 %; Schmp. (Tottoli): 59 - 60^eC.

Elementaranalyse: -

Berechnet % C - 79,60 H = 6,20 N ■ 6,63 Gefunden % C = 79,81 H = 6,41 N = 6,55.

Beispiel D

Amino-3-chloro-4'-methyl-2-benzophenon oder (Chloro-4-benzoy.l)-3-methyl-2-anilin

15,7 g Chloro-4^l-methyl-2-nitro-3-benzophenon werden unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel C zu 12 g Amino-3-chloro-4·-methyl-2-benzophenon reduziert; .

Ausbeute: 86 %; Schmp. (Trottoli): 71 - 72⁰C.

909839/0791

Elementaranalyse:

Berechnet % C = 68,44 H = 4,92 N= 5,70 . Gefunden % C ■ 68,47 H = 4,98 N ■ 5,68.

Beispiel 1

N-/"(Chloro-4-benzoyl) -3-methyl-2-phenyl7-glycin (Kode.Nr. L.J. 846)

Zu einer Lösung von 6,1 g (Chloro-4-benzoyl)-3-methyl-2-ahilin in 70 ml destilliertem Dimethylformamid werden 2,2 trockenes Natriumacetat und danach 3,4 ml Äthylbromoacetat gegeben.

Das erhaltene Gemisch wird auf einem ölbad gerührt und während 15 Std. auf 90° C erwärmt. Das Dimethylformamid wird sodann unter Vakuum eingedampft, dann wird der erhaltene Rückstand mit einem Wasser/Äther-Gemisch aufgenommen. Nach Dekantieren und anschließender Extraktion der wässrigen Phase mit Äther wird das organische Lösungsmittel getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei der rohe Äthylester der synthetisierten Säure erhalten wird.

Dieser Ester wird durch Auflösen in einer alkoholischen Lösung von 3 g Kalium und zweistündigem Erwärmen auf 40° C direkt verseift. Nach Einengen zur Trockne und klassischer chemischer Behandlung wird das erhaltene Rohprodukt aus Benzol umkristallisiert und ergibt 3,5 g in der Dünnschichtchromatographie reine Säure;
Ausbeete: 46%; .Schmp. (Tottoli): 175 - 176⁰C.

Elementaranalyse:	,21	H	- 4	,64	N ■	4	r61
Berechnet % C * 63	,41	H	« 4	,68	N *	4	,62.
Gefunden % C « 63

909839/0791

./ta·

Beispiel 2

a) N-(Benzoyl-3-phenyl)alanin (Kode-Nr. L.J. 874)

11g Amino-3-benzophenon werden mit 7,8 ml Bromo-2-äthylpropanoat in 100 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 8,6 g trocknem Kaliumcarbonat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 kondensiert.

Nach Verseifen des rohen Esters mit anschließender klassischer chemischer Behandlung wird die erhaltene rohe Säure umkristallisiert und durch Behandeln mit heißem Hexan gereinigt, wobei 11,9 g eines schwach gefärbten Feststoffs erhalten werden; Ausbeute: 76 %; Schmp. (Tottoli): 94 - 95° C; Schmp. (Tottoli) des Chlorhydrats: 142° C.

Elementaranalyse:

Berechnet % C = 71,36 H = 5,61 N = 5,20 Gefunden % C = 71,45 H= 5,68 . N = 5,17.

b) Lysinsalz von N-(Benzoyl-3-phenyl)-alanin-Monohydrat (Kode-Nr. L.J. 843)

Zu einer Lösung von 2,4 g Lysinbase, freigesetzt aus dem Chlorhydrat durch Hindurchleiten durch ein Ionenaustauscherharz, in Wasser wird unter einer Stickstoffatmosphäre das N-(Benzoyl-3-phenyl)-alanin zugesetzt,das aus 6 g Chlorhydratmonohydrat erhalten und mit Wasser bis zur Abwesenheit von Chlorionen gewaschen worden ist.

Nach praktisch vollständiger Auflösung wird die Lösung filtriert; dann wird das Wasser unter Vakuum verdampft, wobei 7,2g eines schwach hygroskopischen, festen Rückstandes erhalten werden.

Elementaranalyse (Monohydrat):

Berechnet % C = 60,95 H - 7,21 N'= 9,69 Gefunden % C = 61,23 H * 6,92 N = 9,65.

909839/0791

■ AL

Beispiel 3 N-(Benzoyl-3-phenyl)-N-methy!glycin (Kode-Nr. L.J. 862)

a) N-(Benzoyl-3-phenyl)-N-methyl-äthylglycinat

4,5 g N-(Benzoyl-3-phenyl)-äthylglycinat, mit einer Ausbeute von 66 % aus Amino-3-benzpphenon und Äthylbromoacetat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten, werden in Gegenwart von 10 ml Dimethylsulfat und 2 ml Wasser während eineinhalb Stunden auf 100° C erwärmt.

Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Wasser und Extrahieren der wässrigen Phase mit Äther wird das organische Lösungsmittel getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei 3,9 g roher. Ester erhalten werden.

Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselsäure und Eluieren mit Chloroform. Der derart erhaltene Ester ist in der Dünnschichtchromatographie rein.

b) N-(Benzoyl-3-phenyl)-N-methylglycin

1,3 g des vorstehend erhaltenen, reinen Esters werden in der Kälte in alkoholischer Pottaschelösung verseift. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Behandeln wird das erhaltene öl mit einem Heptan/Äther-Gemisch verrieben und ergibt 0,7g feste Säure, die in der Dünnschichtchromatographie rein ist. Schmp. (Tottoli): 98° C.

Elementaranalyse:

Berechnet & C = 71,36 H= 5,61. N .= 5,20 Gefunden % C = 71,46 H= 5,94 N = 5,23.

Beispiel 4

N- (Benzoyl-3-phenyl) -N- (chloro^-benzoyl) -alanin (Kode Nr. L,J. 863)

a) (Chloro-4-benzamido)-3-benzop_henpn

dg) -3-Denzophenc 90983a/u7dI

-ι/- . 2959742

• Ak-

Unter Rühren werden 4,9 g Chloro-4-benzoylchlorid tropfenweise zu einer auf 5° C gekühlten Lösung von 5 g Amino-3-benzophenon in 60 ml Dimethyl-acetamid in Gegenwart von 4,9 g Trimethylamin gegeben.

Nach beeendeter Zugabe wird das Gemisfah bei 5° C eine Std. und bei Umgebungstemperatur 3 Std. gerührt und danach in eine wässrige Salzsäurelösung gegossen.

Der erhaltene Niederschlag wird abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt 7,4 g Rohprodukt (Ausbeute: 87 %), Abschließende Reinigung durch Umkristallisieren aus Benzol. ■ .

Schmp. (Tottoli): 132 - 133° C.

Elementaranalyse:

Berechnet % C = 71,54 H = 4,20 N = 4,17 Gefunden % C = 71,39 H = 4,25 N - 3,98.

b) N-(Benzoyl-3-phenyl)-N-(chloro-4-benzoyl)-äthyl-alaninat 6 g (Chloro-4-benzamido)-3-benzophenon, gelöst in 40 ml Dimethylformamid, werden mit 0,5 g Natriumhydrid behandelt, das unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt wird.

Nach einstündigem Rühren bei Umgebungstemperaturen werden 3,8 g Bromo-2-äthylpropanoat zugesetzt, dann wird die Lösung während 4 Std. auf 70° C erwärmt.

Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen; der Niederschlag wird durch Dekantieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 7,1 g Rohprodukt erhalten werden. Der Ester wird durch Chromatographieren an Kieselsäure und Eluieren mit Chloroform gereinigt.

90983 9/07 91

2309742 .AS.

c) N-(Benzoyl-3-phenyl)-N-(chloro-4-benzoyl)-alanin (Kode-Nr.

L.J. 863)

g des vorstehend erhaltenen Esters werden in wässrig-alkoholischer Pottaschelösung in der Kälte verseift. Nach Verdampfen des Alkohols und Behandeln werden 1,7 g öliges Produkt erhalten. Dieses erstarrt leicht beim Verreiben mit einem Heptan/ Isopropyläther - Gemisch. Schmp. (Tottoli): 101 - 102°C.

Elementaranalyse: (Monohydrat):

Berechnet % C = 64,87 H = 4,73 N = 3,29 Gefunden % C = 64,80 H=4,81 N= 3,16

In der nachstehenden Tabelle I sind Verbindungen zusammengefaßt, die nach analogen Verfahren wie in den vorstehenden Beispielen gewonnen wurden. In dieser Tabelle bezeichnet X die Position der Ar-C- - Gruppe am Phenylkern. O

909839/0791

Ab-

909742

tabelle i

Verbd
Nr..

Kode Nr.

Ar

R,

Schmp.⁰C Tottoli

H .

Cl

LJ 861

LJ-871

Bsp.l

LJ 846

6
Bsp,2

LJ 874

Jt*

LJ 867 LJ 845

LJ 869

LJ 857

LJ 868

3 3

CH₃-2 CH, -2

H H

Cl-

CH₃-2

CH.

CH

3 \-

Cl

o-

Cl

CH..-2

-2

Cl-4

CH.

CH.

Chlorhydrat.

H^nohy- drafc )

143

155-56 133-34

175-76

94-95

131

120-21

115-17

128-30

100-102

909839/0791

.

TABELLE I (Portsetzung und Ende)

Verbdg,

Kode-Nr.

Ar

Schmp.°c Tottoli

13

LJ

CH.

161-62

14

LJ

H.■■" '

CH.

122-23

15

LJ

H'

CH.

153-55

16

LJ

^G6^H5

115-16

17

Bsp.

LJ

CH

₃.

18 Bsp.

LJ

CH,

101-102

19

LJ

Cl

CH,-2

99-101

(*) Lysinsalz ι LJ

Lysinsalz ι LJ 843.

909 839/07

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologisch untersucht. · · .

I - Akute Toxizität bei der Maus:

Die Produkte werden in steigender Dosis (in geometrischer Progression) an Gruppen von jeweils 5 weiblichen Mäusen (SWISS, EOPS, NMRI/Han, aus einer Zucht EVIC CEBA) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 25 g verabreicht. Für die orale Verabreichung werden sie in einer Konzentration von 10% in einer Lösung von Gummi Arabicum suspendiert.

DL 50-Werte werden nach der Methode von B. Behrens und

C. Karber(Arch.Exp.Path.Pharmakol.1935,177,379-388) berechnet.

Die Zahl der überlebenden Tiere in den verschiedenen Gruppen wird endgültig 15 Tage nach Verabreichung der Produkte bestimmt;

Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Der DL 50-Wert von Aspirin ist zum Vergleich ebenfalls angegeben«

T A B E L L E Il Akute Toxizität bei der Maus; orale Verabreichung .

Verbindung	DL 50 in mg/kg
(Kode-Nr.)
LJ 850	675
LJ 861	1300
LJ 846 ...	1600 .
LJ 874	2500
LJ 843	3750
LJ 867	2625
LJ 845	1750
LJ 869	1300
LJ 857	1250
LJ 868	1800
LJ 854	1875
LJ 859	2500
LJ 858	1875
LJ864	2200
Aspirin	. . 1500

909833/0791

II - Analgetische Wirkung bei der Maus;

Versuchsprotokoll
Man wendet den Test mit Phenylbenzochinon in einer mod'ififizierten Version nach E. Siegmund, Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1957,9j>,Nr. 4,729-731 an*

Indem man zuvor (30 min vor dem Test) die zu untersuchenden Verbindungen verabreicht, versucht man das Schmerzsyndrom zu antagonisieren, das bei der Maus (Gruppen von 10 Tieren) durch intraperitoneale Injektion von Phenylbenzochinon hervorgerufen wird und gekennzeichnet ist durch intermittierende Kontraktionen des Abdomens, periodische Krümmungen des Rumpfes und Strecken der Hinterbeine.Man zählt die Anzahl der Symptome während 20 min. nach Verabreichung des Phenylbenzochinons in den Vergleichsgruppen und den behandelten Gruppen und berechnet die prozentuale Schutzwirkung in Bezug auf die Vergleichsgruppe.

Für die interessantesten Produkte, die mit vielfachen Dosismengen in geometrischer Progression mit der Verhältniszahl 2 untersucht wurden, bestimmt man den DE 50-Wert (wirksame Dosis 50 %), bei welchem die durch Phenylbenzochinon hervorgerufenen Wirkungen um 50 % vermindert werden. Diese DE 50-Werte werden zusammengestellt nach ihren Vertrauensgrenzen, berechnet für eine Wahrscheinlichkeit ρ = 0,05 nach der Methode von J.T. Litchfield und F.M. Wilcoxon, J.Pharmacol» Exp.Ther.1949,96, 99-113.

Die Berechnung des therapeutischen Indes (DL 50/DE 50) gestattet es, den Nutzen der untersuchten Produkte zu beurteilen.

Aspirin wurde als Bezugssubstanz ebenfalls untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Unter den beanspruchten wirksamen Verbindungen weisen die mit den Kode-Nummern LJ 846, LJ 867, LJ 874 und LJ 843 einen sehr günstigen therapeutschen Index auf. Das LJ 843( Lysinsalz von LJ 874) hat den zusätzlichen Vorteil, daß es in destilliertem Wasser sehr leicht löslich ist.

909839/0791

9Q9742

TABELLE .III Analgetische Wirkung bei der Maus

Verbindung L.J. Nr.	Dosis in mg/kg	Prozentualer Schutz	DE 50 ( mg/kg)	Therapeuti scher Index DL 50/DE 50
LJ 850	33,75	■ 28 %	-	-
	20	24 Z
	40	36 Z
LJ 861	80	52 %	. 65	20 .
	160	90 %
	320	96 Z
	20	3 %
	40	22 %
LJ 871	80	34 %	120 ·	-
	160	59 %
	320	60 %
	5	6 %
	10	40 %
LJ 846	20	48 %	18	89
	40	.75 %
	80	90 %
	7,5	3 %
	15	20 %
LJ 874	30 '	48 %	35	71
	60	61 Z
	120	92 %
	11,75	30 %
	23,5	38 %
LJ 843	47	66 %	25	150
	93,75	84 %
	187,5	91 %

909839/0791

230974.2

34..

TABELLE III (Portsetzung)

Verbindung	Dosis in	Prozentualer	DE 50 ( mg/kg	... ,	28	therapeuti	-.-
L.J. Nr.	mg/kg	Schutz		■ ■	scher Index DL 50/DE 50
	8,2	6 %
	16,4	32 % -		- .
LJ 867	32,75	* 52 %.	32	>18O	82
	65,5	• 7.0 %
	131	92 % .
	262	97 %
LJ 845	87,5	75 %	- -	32	-
	8,1	' 12 %
	16,25	36 %
LJ 869	32,5	51 %	46
	65	82 %
	130	96 %
LJ 857	62,5	64 %
LJ 868	180	32 %	< 10 ·
•	-
	5,8 ,.,....	6 %
	11,75 -	11 % .
LJ 854	.23,5	25 %	58
	47	84 %
	93,75 .	90 %

909839/0791

2309742

28-

TABELLE III (Fortsetzung und Schluß)

Verbindung L.J. Nr.	Dosis in mg/kg	Prozentualer Schutz	DE 50 ( mg/kg )	Therapeuti scher Index DL 50/DE -50
LJ 859	125	77.%	-	-
LJ 858	93,75	78 X	-	-
	40	*7 % ■■*
LJ 864	80 160	22 % 31 %	250	8,8
	320	59 %
	20	6 %
	40	24 %
LJ 862	80	49 7.	85	-.
	160	78 Z
	320	89 % ■
LJ 863	320	45 %		-
	9,4	4 %
	18,75	20 %
Aspirin	37,5 75.	31 % 56 %	60	25
	150	82 Z
	300	95 %

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen analgetische Eigenschaften.

Die therapeutschen Indikationen betreffen z.B. folgende akute und chronische Schmerzen:

- verschiedene rheumatische Algien, wie z.B. Arthritis, Periarthritis, Lumbaiischias, Arthrosen, Neuralgien etc.;

- traumatische Algien, Frakturen, Verrenkungen, Verstauchungen etc.;

- Zahnschmerzen, Gesichtsschmerzen, Kopfschmerzen;

- Bauchschmerzen, Nierenkoliken etc..

Die erfindungsgemäßen Produkte können auf oralem, rektalem, parenteralem oder transdermalen Wege verabreicht werden.

Die tägliche Dosis bei oraler Verabreichung liegt bei einem Erwachsenen im allgemeinen zwischen 5 mg/kg und 30 mg/kg.

Die bevorzugten pharmazeutischen Anwendungsformen sind Tabletten, Suppositorien, Gelees, injizierbare Lösungen, dermatologische Cremes etc..

Rezepturbeispiele:

Tabletten: L.J. 874 200 mg

Excipientien q.s.p./1 Tablette

(Stärke, Lactose, Magnesiumstearat)

Suppositorien: L. J. 874 ' 400 mg" "*

Excipientien q.s.p./1 Zäpfchen von

2g.

§09839/0791

Claims

Patentansprüche:
/ 1 Λ Verbindungen mit der allgemeinen Formel

Ar-C

^R2

N-CH- COOH

R.

in welcher

Ar entweder eine Phenylgruppe, die als Substituenten einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom tragen kann/ oder eine Thienylgruppe darstellt, wobei sich die Ar-CO-Gruppe in meta- oder para-Stellung zur Aminogruppe befindet,

909839/0791

R- ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder auch, wenn sich die Ar-CO-Gruppe in meta-Stellung zum Stickstoffatom befindet/ ein niederer Alkylrest ist,

R₂ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder Acylrest, und

Rg ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder den

Phenylrest darstellt,

in Form von Racematen oder optischen Isomeren, einschließlich ihrer physiologisch akzeptablen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet-, daß R, der Acetyl-, Benzoyl- oder p-Chlorobenzoyl-Rest ist.
3. Verbindungen mit der allgemeinen Formel

Ar-CO

N-CH-COOH · (I¹)

in welcher Ar eine Phenylgruppe darstellt, die einen niederen Alkylrest oder ein Halogenatom tragen kann, und R, und R₃ jeweils H oder CH₃ darstellen.
4. N-(p-Chlorobenzoyl-3-methyl-2-phenyl)-glycin.
5. N-(p-Methylbenzoyl-3-phenyl)-alanin.
6. N-(p-Chlorobenzoyl-3-phenyl)-alanin.
7. N-(Benzoy1-3-phenyl)-alanin.
8. Das Lysinsalz von N-(Benzoyl-3-phenyl)-alanin.

909839/0791

29Q9742
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Anilin der allgemeinen Formel

(II)

mit einer OC-halogenierten Säure oder einem Ester der Formel hai - CH - COOR (III)

in einem polaren. Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors kondensiert und gegebenenfalls den erhaltenen Ester verseift,

wobei in den Formeln (II) und (III) R., R₃, R₃. und Ar die oben angegebene Bedeutung haben, hai ein Halogenatom und R ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe darstellt.
10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Substanz eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 enthält.

909839/0791