CS207785B2 - Method of making the derivatives of the n-phenylalanine or n-phenylglycine - Google Patents

Method of making the derivatives of the n-phenylalanine or n-phenylglycine Download PDF

Info

Publication number
CS207785B2
CS207785B2 CS791654A CS165479A CS207785B2 CS 207785 B2 CS207785 B2 CS 207785B2 CS 791654 A CS791654 A CS 791654A CS 165479 A CS165479 A CS 165479A CS 207785 B2 CS207785 B2 CS 207785B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
methyl
hydrogen
compounds
general formula
Prior art date
Application number
CS791654A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul M P Fabiani
Bernard Gaudilliere
Pierre Muller
Francis E E Rose
Christian J M Warolin
Original Assignee
Metabio Joullie Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Metabio Joullie Sa filed Critical Metabio Joullie Sa
Publication of CS207785B2 publication Critical patent/CS207785B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů N-fenylalaninu nebo N-fenylglycinu.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají obecný vzorec I
O ť
П-CH-CGOH
kde
Ar znamená fenylovou- skupinu, která je popřípadě substituována methylovým zbytkem nebo chlorem, nebo thienylovou skupinu, přičemž skupina Ar—CO— je- v poloze meta. nebo para vzhledem k aminoskupině,
Ri znamená atom vodíku nebo chloru nebo v případě, že skupina Ar—CO— je v poloze me.ta vzhledem k aminoskupině, Ri znamená . methylovou skupinu,
Rž znamená atom vodíku, methylovou nebo chlorbenzoylovou skupinu a
R3 znamená atom vodíku, methylovou nebo fenylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby racemátů a optických isomerů sloučenin obecného- vzorce I, jakož i- jejich farmaceuticky vhodných solí.
Farmaceuticky vhodnými solemi jsou zejména alkalické soli,. soli s kovy alkalických zemin a soli s organickými. zásadami, jako je například lysin.
Jedna stránka vynálezu je představována sloučeninami strukturálně bližšími N-fenylalaninu a N-fenylglycinu. Tyto sloučeniny mají obecný vzorce Γ
Ar-cO
N-CH-COOH
kde
Ar znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována methylovým . zbytkem . nebo . chlorem, a každý ze symbolů R2 a Rj znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a jejich. fysiologicky vhodnými solemi.
Způsob výroby derivátů N-fenylalaninu nebo N-f.enylg.lycinu obecného vzorce I se podle vynálezu provádí tak, že se substituovaný anilin obecného vzorce II
kde
Ar, Ri a R? mají výše uvedený význam, kondenzuje s «-halogenovanou kyselinou nebo esterem obecného vzorce III hal—CH—COOR
R3 (Ш), kde _ hal znamená atom halogenu,
R znamená atom vodíku nebo ethylovou skupinu a
R3 má výše uvedený význam, v polárním rozpouštědle v přítomnosti akceptoru kyseliny, a potom se popřípadě získaný ester zmýdelní.
Jako polárního rozpouštědla může být použito dimethylformamidu a jako akceptoru kyseliny octanu sodného nebo uhličitanu draselného.
Symboly Ri, Rz, R3 a Ar mají stejný význam jako v případě vzorce I, hal představuje atom halogenu a R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
Substituované aniliny obecného vzorce II, použité jako meziprodukty jsou jednak popsány v chemické literatuře, nebo mohou být získány následujícím způsobem. Vyjde se z látky obecného vzorce IV
O II
-NOZ (IV)
ve které Ar a Ri mají výše uvedený význam, a klasickými chemickými nebo katalytickými metodami se provede redukce nitro skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou získány reakcí podle Friedela a Craftse mezi nitrovaným benzoylchloridem a aromatickou sloučeninou ArH, kde Ar má stejný význam jako ve vzorci I v přítomnosti katalyzátoru, jako je například chlorid hlinitý.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by jej omezovaly.
Příklady А а В ukazují způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV.
Příklad A
2- methyl-3-nitrobenzofenon
23,8 g 2-methyl-3-nitrobenzoylchloridu, získaného působením thionylchloridu na odpovídající kyselinu, se rozpustí v 100 ml bezvodého benzenu. Roztok se zahřívá na teplotu zpětného toku rozpouštědla a potom za míchání se přidá v dávkách 26 g chloridu hlinitého. Po ukončení přidávání je reakční směs zahřívána po tři a půl hodiny.
Získaný roztok se ochladí a vlije na led. Po extrakci chloroformem a promývání spojené organické fáze ve zředěném vodném hydroxidu sodném se promývá vodou až do zneutralisování, chloroformová fáze se suší a odpařuje za vakua. Olejovitý zbytek se krystallsuje při teplotě místnosti, čímž se získá 20,1 g 2-methyl-3-nitrobenzofenonu.
Výtěžek = 70 %.
Teplota tání (Tottoli) = 36 °C.
Příklad В
4’-chlor-2-methyl-3-nitrobenzofenon g 2-methyl-3-nitrobenzoylchloridu se kondenzuje s chlorbenzenem za stejných podmínek jako v příkladě A, čímž se získá po stejném zpracování 9 g 4’-chlor-2-methyl-3-nitrobenzofenonu.
Výtěžek = 54 °/o,
Teplota tání (Tottoli) = 62°C.
Příklady C a D ukazují způsoby výroby sloučenin obecného vzorce II.
Příklad C
3- amino-2-methylbenzofenon
Za míchání se po frakcích přidá do roztoku 34,4 g chloridu cínatého v 80 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 20 g 2-methyl-3-nitrobenzofenonu. Získaná směs se zahřívá na 60 °C po patnáct minut, pak se ještě přidá 20 g chloridu cínatého a nakonec 100 ml 80° alkoholu.
Roztok je za míchání zahříván na 60 ' po dvě a půl hodiny. Po ochlazení, rozpuštění ve vodě a alkalizaci zředěným hydroxidem sodným se amin extrahuje octanem ethylnatým.
Organická fáze se odpaří ve vakuu po předchozím sušení a po rozetření residua v cyklohexanu se získá 15,4 g čistého 3-amino-2-methylbenzofenonu (podle chromatografie na tenké vrstvě).
Výtěžek = 88 %,
Teplota tání (Tottoli) = 59 až 60°C.
Analýza:
Vypočteno: 79,6 % C, 6,20 % H, 6,63 % N; nalezeno: 79,81 % C, 6,41 % H, 6,55 °/o N. Příklad D
3-amino-4’-chlor-2-methylbenzofenon [neboli 3- (4-chlorbenzoyl )-2-me tliylanilin ]
15,7 g 4’-chlor-2-methyl-3-nitrobenzofenonu se redukují za stejných podmínek jako v příkladě C, čímž se získá 12 g 3-amino-4’-chlor-2-methylbenzofenonu.
Výtěžek — 86 °/o,
Teplota tání (Tottoli) = 71 až 72 °C.
Analýza:
Vypočteno: 68,44 % C, 4,92 % H, 5,70 % N; nalezeno: 68,47 % C, 4,98 % H, 5,68 ' % N. Příklad 1
N- [ 3- [ 4-chlorbenzoyl) -2-methylfenyl ] glycin (číslo kódu L.J 846)
Do roztoku 6,1 g 3-(4-chlorbenzoyl )-2-methylanilinu v 70 ml dimethylformamidu (destilovaného) se přidá 2,2 g suchého octanu sodného a potom 3,4 ml bromoctanu ethylnatého.
Získaná směs se zahřívá a míchá v olejové lázni při 90 °C po patnáct hodin. Dimethylformamid se potom odpaří za vakua a získané residuum se vyjme směsí voda-etherPo dekantacl a extrakci vodné fáze v etheru se organické rozpouštědlo vysušuje a odpařuje za vakua, čímž se získá hrubý ethylester připravované kyseliny.
Tento ester se přímo zmýdelní rozpuštěním ve vodně alkoholickém roztoku 3 g hydroxidu draselného a zahříváním na 40 °C po dobu dvou hodin.
Po koncentraci a běžném chemickém zpracování se hrubý produkt rekrystalisuje z benzenu, čímž se získá 3,5 g kyseliny, která je čistá podle chromatografie na tenké vrstvě.
Výtěžek = 46 %, teplota tání (Tottoli) = 175 až 176 °C.
Analýza:
Vypočteno: 63,27 % C, 4,64 · % H, 4,61 % N; nalezeno: 63,41 % C, 4,68 % H, 4,62 % N.
Příklad 2
a) N-(3-benzoylfenyl)alanin (číslo kódu L.J 874) g 3-aminobenzofenonu se kondenzuje s 7,8 ml 2-brompropionanu ethylnatého v 100 ml dimethylformamidu v přítomnosti 8,6 gramů suchého uhličitanu draselného způsobem, který je analogický postupu v příkladu 1.
Po zmýdelnění hrubého esteru, následovaném zpracováním běžným v chemii, se získaná hrubá kyselina krystalisuje a čistí pomocí horkého hexanu. Takto se získá 11,9 gramů málo zbarvené jpevné látky.
Výtěžek = 76 %, teplota tání (Tottoli) = 94 až 95 °C, teplota tání ' (Tottoli) hydrochloridu = 142 stupňů Celsia.
Analýza:
Vypočteno: 71,36 % C, 5,61 % H, 5,20 % N; nalezeno: 71,45 % C, 5,68 % H, 5,17 % N.
b) Lysinová sů 1 N-(3benzoylfenyl)alaniiiu, monohydrát (číslo· kódu L.J 843)
Do roztoku 2,4 g lysinové báze (uvolněné z hydrochloridu · průchodem přes iontoměničovou pryskyřici) ve vodě se přidá v dusíkové atmosféře N-(3-benzoylf enyl )alanin získaný ze 6 g monohydrátu hydrochloridu a promývaný ve vodě až do zbavení se iontů chloru.
Když je rozpuštění prakticky úplné, roztok se filtruje, pak se odpaří voda za vakua a takto se získá 7,2 g residua, tvořeného mírně hygroskopickou pevnou látkou.
Analýza: (monohydrát)
Vypočteno: 60,95 0/0 C, 7,21 % H, 9,69 % N, nalezeno: 61,23 % C, 6,92 % H, 9,65 % N. Příklad 3
N-( 3-benzoylf enyl )-N-methylglycin (L.J 862)
a) N- (3-benzoylf enyl) -N-methylglycinát ethylnatý
4,5 g N-( 3-benzoylfenyl jglycinátu ethylnatého, získaného s výtěžkem 66 % z 3-aminobenzofenonu a bromoctanu ethylnatého způsobem analogickým postupu z příkladu 1 se zahřívá v přítomnosti 10 ml dimethylsulfátu a 2 ml vody při 100 °C po dobu jedné a půl hodiny.
Po ochlazení, rozpuštění ve vodě a extrakci vodné fáze v · etheru se organické rozpouštědlo vysouší a odpařuje za vakua. Takto se získá 3,9 g hrubého esteru.
Čistění se provádí chromatografií na S1O2 s vymýváním chloroformem. Takto získaný ester je čistý podle chromatografie na tenké vrstvě.
b) N- (3-be inz.oy lf enyl) -N-methyiglycin
1,3 g čistého esteru . získaného, v · etapě a] tohoto příkladu se zmýdelní za studená· alkoholickým hydroxidem draselným. Po odpaření rozpouštědla a zpracování se získaný olej · rozetře ve směsi heptan/lsopropylether. Takto se získá 0,7 g kyseliny · ve formě pevné látky, která je čistá podle chromatografie na tenké vrstvě.
Teplota tání (Tottoli) = 98 °C.
Analýza:
Vypočteno: 71,38 % C, 5,61 % H, 5,20 % N; nalezeno: 71,46 % C, 5,94 % H, 5,23 % N. P ř í k 1 a d 4
N- (3-fe-nylbenzoyl . )-N- ( 4-chlorbenzoyl Jalanin (číslo kódu L.J 863)
a) 3- (4-chlorbenzamido) benzofenon
4,9 g 4-chlorbenzoylchloridu se za míchání po kapkách přidá do roztoku 5 g 3-aminobenzofenonu ochlazeného· na 5 °C v 60 ml dime.thylacetamidu v přítomnosti 4,9 · g triethylaminu.
Když je · přidávání ukončeno, směs se míchá při teplotě 5 °C po dobu· jedné hodiny a při teplotě místnosti po tři hodiny a potom se vlije do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Získaný precipitát se suší, promývá vodou a suší. Takto se získá 7,4 g hrubého· produktu. Případné čistění se · provede rekrystalisací z benzenu.
Výtěžek = 87 %,
Teplota tání (Tottoli) = 132 až 133· °C.
Analýza:
Vypočteno: 71,54 % C, 4,20 % H, 4,17 % N;
nalezeno: 71,39 «/o C, 4,25 % H, 3,98· % · N.
b) N- (3-benzoylfenyl )-N- (4-chlorbenzoyl.) alaninát ethylnatý
Na 6 g 3-(4-chlorbenzamido)benzofenonu rozpuštěného v 40 ml dimethylformamídu se působí 0,5 g hydridu sodného, přidávaného v dusíkové atmosféře.
Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti se přidá 3,8 g 2-brompropionanu ethylnatého a pak se roztok zahřívá při teplotě 70 °C po 4 · hodiny.
Ochlazená reakční směs se vlije do., vody a potom se precipitát · separovaný dekantací promývá vodou a suší, čímž se získá 7,1 g hrubé látky. Ester se čistí chromatografii na kysličníku křemičitém s vymýváním pomocí chloroformu.
c) N- (3-benzoylfenyl) -N- (4-chlorbenzoyl.) alanin (číslo kódu L.J 863) g esteru získaného výše popsanou metodou se· za studená zmýdelní ve vodné· alkoholickém roztoku hydroxidu draselného. Po odpaření alkoholu a zpracování se získá 1,7 g olejovité látky. Snadno se přemění v tuhou látku· roztíráním ve směsi heptan-isopropylether.
Teplota tání (Tottoli) — 101 až 102°C.
Analýza: (monohydrát)
Vypočteno: 64,87 % C, 4,73 % H, 3,29· % N; nalezeno: 64,80 °/o C, 4,81 % H, 3,16 % N.
Následující sloučeniny byly získány metodami podobnými metodám popsaným výše. Jejich seznam je podán dále · v tabulce · I. V této tabulce označuje X polohu · skupiny
Ar—C— na fenylovém jádře.
Tabulka I
Číslo slouč. Číslo kódu Ar X Ri R2 Rs Teplota tání °С Tottoli
98
1 X π \\ w 3 H Η Η chlorhydrát (monohydrát)
2 °-€У 3 H Η Η 143
3 LJ 861 Qr 3 2-СНз Η Η 155—156
4 LJ 871 5 2-СНз Η Η 133—134
5 př. 1 LJ 846 3 2-СНз Η Η 175—176
6 př. 2. LJ 874 о- 3 Η Η СНз 94—95 '
7 LJ 867 CH34Q- 3 Η Η СНз 131
8 LJ 845 ЧУ 3 Η Η СНз 120—121
9 LJ 869 o- 5 2-СНз Η СНз 115—117
10 LJ 857 3 2-СНз Η СНз 128—130
11 LJ 868 Ď- 3 4-С1 Η СНз 100-102
12 LJ 855 o- 2 Η Η СНз 94—96
13 LJ 854 a 4 Η Η СНз 161—162
14 LJ 859 řy 3 Η Η СНз 122—123
15 LJ 858 řy 4 Η Η СНз 153—155
16 LJ 864 Q 3 Η Η СбН5 115—116
17 př. 3 LJ 862 o- 3 Η СНз Н 98
0 7 7 8 5
Číslo Číslo slouč. kódu
Ar
Ri
Rz R3 Teplota tání °C Tottoli
863
873
101—102
99—101 (x) lysinová sůl: LJ 850 (xx) lysinová sůl: LJ 843
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, jejichž výsledky se uvádí dále.
I Toxicita zkoumaná u myší
Látky jsou podávány v dávkách rostoucích geometrickou řadou skupinám po pěti myších 2 SWISS.EOPS, NMRI/Han, pocháze+ jícím z chovu EVIC СЕВА a majícím průměrnou hmotnost 25 g.
Pro podávání cestou orální byly zkoumané látky uvedeny do suspenze s arabskou gumou 10 %.
Letální dávky DL 50 byly vypočteny metodou popsanou autory BEHRENS (В.) a KARBER (C.J, [Arch. Exp. Path. Pharmakol. 1935, 177, 379—388).
Počet zvířat, které přežily v jednotlivých vzorcích byl stanoven 15 dní po podání látky.
Výsledky testu jsou uvedeny v následující tabulce II.
Pro srovnání jsou uvedeny letální dávky DL 50 aspirinu.
Tabulka II
Toxicita sloučenin podle vynálezu u myší při podávání cestou orální
Sloučenina (č. LJ) DL 50 v mg/kg
LJ 850 675
LJ 861 1 300
LJ 846 1 600
LJ 874 2 500
LJ 843 3 750
LJ 867 2 625
LJ 845 1750
LJ 869 1300
LJ 857 1250
LJ 868 1800
LJ 855 1000
LJ 854 1875
LJ 859 2 500
LJ 858 1875
LJ 864 2 200
Aspirin 1 500
JI AnaJgetické působení u myší
Byl použit test užívající fenylbenzochinon podle modifikace metody, kterou popsal SIEGMUND (E.J, Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95, n° 4, 729—731.
Byl zkoumán účinek látek podle vynálezu, umožňující překonávat působení fenylbenzochinonu, vyvolávající po injekci intraperitcneální u myší (skupiny po 10 zvířatech) bolestivý syndrom, projevující se nepravidelnými břišními stahy, periodickými torsemi trupu a napínáním zadních končetin. Zkoumané látky byly podávány 30 minut před injekcí fenylbenzochinonu a po 20 minut po injekci je počítán počet symptomů u kontrolního vzorku a vzorku, kterému byla podána zkoumaná látka a vypočítává se ochranný účinek v procentech vzhledem ke kontrolnímu vzorku.
Pro nejúčinější látky byla pomocí podávání dávek zvětšujících se geometrickou řa12 dou se základem 2 určena účinná dávka 50 procent (DE 50) zmenšující o 50 % účinky fenylbenzochinonu. Tyto účinné dávky DE 50 jsou vypočteny na základě míry spolehlivosti pro pravděpodobnost p = 0,05 podle metody, kterou popsali LITCHFIELD (J. T.) a WILCOXON (F. A.), J. Pharmacol. ' Exp. Ther. 1949, 96, 99—113.
Výpočet therapeutického indexu (DL .50/ /DE 50) dovoluje určit a ocenit užitečnost látky.
Aspirin byl zkoumán jako referenční látka.
Výsledky: (tabulka III)
Mezi Zkoumanými účinnými látkami vykázaly velice dobrý therapeutický index sloučeniny s kódy LJ 846, LJ 867, LJ 874 a LJ 843. Látka LJ 843 (lysinová sůl sloučeniny LJ 874) má mimoto výhodu velmi dobré rozpustnosti v destilované vodě.
Tabulka III
Sloučenina č. LJ Dávky v mg/kg Analgetický účinek u myší Procento ochrany DE 50 v mg/kg Therap. index DL 50/DE 50
LJ 850 33,75 28 % — —
20 24 . %
40 36 %
LJ 861 80 52 % 65 20
160 90 %
320 96 %
20 3 %
40 22 %
LJ 871 80 34 % 120 —
160 59 %
320 60 %
5 6 %
10 40 %
LJ . 846 20 48 % 18
40 75 % ·
80 90 %
7,5 3 %
15 20 %
LJ 874 30 48 % 35 71
60 61 %
120 92 %
11,75 30 %
23,5 38 %
LJ 843 47 66 % 25 150
93,75 84 %
187,5 91 %
8,2 6 %
16,4 32 %
LJ 867 32,75 52 O/o 32 82
65,5 70 «/o
131 92 o/o
* 262 97 %
LJ 845 87,5 75 0/0 — —
2Q778S
Analgetický účinek u myší
Sloučenina · č. LJ Dávky v mg/kg Procento, ochrany DE 50 v mg/kg Therap. index DL 50/DE 50
8,1 12 %
16,25 36 %
LJ 869 32,5 51 % 28 46
65 82 %
130 96 %
LJ 857 62,5 64 % — — .
LJ 868 180 32 % >180 <10
L 3,1 10 %
6,25 14 °/o
LJ 855 12,5 37 % 16 62
25 73 %
50 92 %
5,8 6 %
11,75 11 %
LJ 854 23,5 25 % 32 58
47 84 %
93,75 90 %
LJ 859 125 77 % — —
LJ 858 93,75 78 % — —
40 7 %
80 22 %
LJ 864 160 31 % 250 8,8
320 59 %
20 6 %
40 24 %
LJ 862 80 49 % 85 —
160 78 %
320 89 %
LJ 863 320 45 % — —
9,4 4 %
18,75 20 %
37,5 31 %
Aspirin 75 56 % 65 2β
150 82 %
300 95 %
Sloučeniny podle vynálezu mají analgetické vlastnosti.
Therapeutické indikace zahrnují akutní nebo chronické bolestivé stavy: ' — různé reumatické bolesti: artitidy, periartritidy, lumbálně-ischiatické bolesti, artrózy, neuralgie atd...
— bolesti traumatické, fraktury, vymknutí, luxace atd.
— bolesti dentální, záněty lícního nervu, bolesti hlavy, — bolesti viscerální, ledvinové koliky atd.
Látky podle vynálezu mohou být podávány cestou orální, rektální, parenterální a kožní.
Denní dávky cestou orální u dospělého jsou obecně 5 mg/kg až 30 mg/kg.
Preferované farmaceutické formy jsou tablety, želé, čípky, injekční roztoky, kožní krémy nebo další formy aplikace.
Příklady použití
Tablety:
Sloučenina L. J. 874 200 mg
Excipient: škrob, laktosa, stearan hořečnatý, talek potřebné pro vytvoření 1 tablety.
Čípky:
Sloučenina L. J. 874 400 mg
Excipient: semisyntetické glyceridy potřebné pro vytvoření 1 čípku 2 g. '

Claims (1)

  1. PREDM1T
    VYNALEZU
    Způsob výroby derivátů N-fenylalaninu nebo N-fenylglycinu obecného vzorce I
    O kde
    Ar znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována methylovým zbytkem nebo chlorem, nebo thienylovou skupinu, přičemž skupina Ar—CO— je v poloze meta nebo· para vzhledem k aminoskupině,
    Ri znamená atom vodíku nebo chloru nebo v případě, že skupina Ar—CO— je v poloze meta vzhledem k aminoskupině, Ri znamená methylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku, methylovou nebo chlorbenzoylovou skupinu, a
    R3 znamená atom vodíku, methylovou nebo fenylovou skupinu, jejich racemátů nebo optických isomerů, jakož i jejich fyziologicky vhodných solí, vyznačující se tím, že se substituovaný anilin obecného vzorce II kde
    Ar, Ri a Rž mají výše uvedený význam, kondenzuje s a-halogenovanou kyselinou nebo esterem obecného vzorce III hal—CH—COOR
    R3 (III), kde hal znamená atom halogenu,
    R znamená atom vodíku nebo ethylovou skupinu a
    R3· má výše uvedený význam, v polárním rozpouštědle v přítomnosti akceptoru kyseliny a potom se popřípadě získaný ester zmýdelní.
CS791654A 1978-03-15 1979-03-13 Method of making the derivatives of the n-phenylalanine or n-phenylglycine CS207785B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7807443A FR2419928A1 (fr) 1978-03-15 1978-03-15 Nouveaux derives de la n-phenylalanine, leur preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207785B2 true CS207785B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=9205810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS791654A CS207785B2 (en) 1978-03-15 1979-03-13 Method of making the derivatives of the n-phenylalanine or n-phenylglycine

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4223039A (cs)
JP (1) JPS54128555A (cs)
AT (1) ATA193279A (cs)
AU (1) AU4496879A (cs)
BE (1) BE874843A (cs)
CS (1) CS207785B2 (cs)
DE (1) DE2909742A1 (cs)
ES (1) ES478643A1 (cs)
FI (1) FI790820A7 (cs)
FR (1) FR2419928A1 (cs)
GB (1) GB2016448A (cs)
GR (1) GR68031B (cs)
IL (1) IL56816A0 (cs)
IT (1) IT1113449B (cs)
LU (1) LU81027A1 (cs)
NL (1) NL7902008A (cs)
NZ (1) NZ189896A (cs)
PL (1) PL214143A1 (cs)
PT (1) PT69344A (cs)
SE (1) SE7902302L (cs)
SU (1) SU755193A3 (cs)
ZA (1) ZA791043B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4281018A (en) * 1978-04-12 1981-07-28 American Cyanamid Company Novel 4-[(carboxyl- and sulfamyl-substituted alkyl)-amino]benzoic acids and analogs
DE3042482A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-24 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2512017A1 (fr) * 1981-08-27 1983-03-04 Synthelabo Derives de n-(benzoyl-3 phenyl) alanine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3608725A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-17 Hoechst Ag N-substituierte aminoalkansaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US5981466A (en) * 1994-10-13 1999-11-09 The Procter & Gamble Company Detergent compositions containing amines and anionic surfactants
US6063815A (en) * 1998-05-12 2000-05-16 American Home Products Corporation Benzopenones useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
WO2002016329A1 (fr) 2000-08-18 2002-02-28 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de phenylalanine
DE10306202A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3642887A (en) * 1966-12-19 1972-02-15 Ethyl Corp Preparation of amino-substituted carboxylic acids
US3531467A (en) * 1966-12-23 1970-09-29 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 2,3,4,5-tetrahydro - 5 - aryl - 1h - 1,4 - benzodiazepine derivatives
US3520922A (en) * 1967-09-07 1970-07-21 Searle & Co Phenoxyphenylamino acids
US3781095A (en) * 1969-12-08 1973-12-25 Westinghouse Electric Corp Reflector
US4069344A (en) * 1972-05-10 1978-01-17 Ciba-Geigy Corporation Insecticidal substituted phenyl derivatives
DE2462814C2 (cs) * 1974-04-30 1987-12-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz, De
JPS5195049A (en) * 1975-02-12 1976-08-20 * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no
US4153718A (en) * 1976-07-30 1979-05-08 Beecham Group Limited Anti-inflammatory compounds

Also Published As

Publication number Publication date
LU81027A1 (fr) 1979-10-30
US4223039A (en) 1980-09-16
GR68031B (cs) 1981-10-27
IT1113449B (it) 1986-01-20
FR2419928A1 (fr) 1979-10-12
IL56816A0 (en) 1979-05-31
DE2909742A1 (de) 1979-09-27
PL214143A1 (cs) 1979-11-05
FR2419928B1 (cs) 1981-07-24
ATA193279A (de) 1981-08-15
SE7902302L (sv) 1979-09-16
BE874843A (fr) 1979-09-14
FI790820A7 (fi) 1979-09-16
ZA791043B (en) 1980-03-26
NZ189896A (en) 1980-05-27
NL7902008A (nl) 1979-09-18
JPS54128555A (en) 1979-10-05
AU4496879A (en) 1979-09-20
IT7920786A0 (it) 1979-03-06
GB2016448A (en) 1979-09-26
ES478643A1 (es) 1979-11-16
PT69344A (fr) 1979-04-01
SU755193A3 (en) 1980-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3342826A (en) Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US4277497A (en) Analgesic 2-(M-benzoylphenoxy)-propionic acid derivatives
US5604261A (en) Arylalkyl (thio)amides
NO125672B (cs)
US3957850A (en) Phenylacetic acid derivatives
US4365076A (en) Process for the preparation of cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives
KR100361788B1 (ko) 아미드유도체및이의치료용도
JPS637542B2 (cs)
SU1156593A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров
US4431663A (en) Treatment of psychosis with meta-sulfonamido-benzamide derivatives
CS207785B2 (en) Method of making the derivatives of the n-phenylalanine or n-phenylglycine
NL8903132A (nl) Capsaicinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als farmaceutica.
GB2206347A (en) Thiourea derivatives
KR0181945B1 (ko) N,n&#39;-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US3644479A (en) 1-indancarboxylic acids and derivatives
PT100216B (pt) N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
US3637804A (en) Phenylalanine derivatives and preparation thereof
JPH0455188B2 (cs)
US3775479A (en) Amine compounds
US5449826A (en) 5-amino-2-phenoxysulfonanilide compound
US4446151A (en) Decarboxylase-inhibiting fluorinated pentane diamine derivatives
JPS6056130B2 (ja) 新規なサリチル酸誘導体
US3641097A (en) Preparation of phenylalanine derivatives and novel intermediates
US4568690A (en) 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with antiinflammatory, analgesic, antipyretic and anti-platelet aggregant activity