KR100361788B1 - 아미드유도체및이의치료용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능성 유도체, 의약 분야, 특히 염증, 관절염 또는 통증과 관련된 상태의 예방 또는 치료 분야에서의 이들의 용도, 이들로 구성되는 제약 조성물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, 염소, 불소, 브롬, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 다만 R1및 R2가 모두 불소는 아니며, R3및 R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.

Description

아미드 유도체 및 이의 치료 용도{Amide Derivatives and Their Therapeutic Use}
본 발명은 일 군의 치환된 카르보시클릭 아미드, 이들을 함유하는 제약학적 조성물, 이들의 제조 방법 및 치료 용도, 특히 염증 상태의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 신규한 치환 카르보시클릭 아미드 군이 유익한 소염 및 진통활성을 갖는다는 사실을 발견하였다. 이 화합물들은 비교적 다른 약리학적 성질은 갖지 않는다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능성 유도체를 제공한다.
상기 식에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 염소, 불소, 브롬, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시이고, 단 R1과 R2가 모두 불소는 아니며,
R3및 R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
적당하게는 R1및 R2는 염소, 불소, 브롬 또는 C1-4알킬로부터, 바람직하게는 염소, 불소, 브롬 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2중 하나 이상이 염소인 화합물을 포함한다. 가장 바람직하게는 R1은 염소이고, R2는 염소, 불소, 브롬 또는 메틸이다.
바람직하게는 R1및 R2중 하나 이상이 염소이다.
적당하게는 R3및 R4는 수소 또는 C1-4알킬로부터, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능성 유도체이다.
상기 식에서, R1a는 염소이고, R2a는 염소, 불소, 브롬, 또는 메틸이고, R3및 R4는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음 화합물들 또는 이들의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
(E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드,
(E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드,
(E)-2-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세트아미드,
(E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드,
(E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드,
(E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드,
(E)-2-(4-브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드,
(E)-2-(4-클로로-6-메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드.
본 명세서에서 사용된 용어로서,
(a) "C1-6알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 함유하는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 이러한 알킬기는 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖고, 좀 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 프로프-2-일, 부틸, 부트-2-일, 2-메틸프로프-2-일, 시클로프로필 또는 시클로부틸이다. 알킬기는 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 또는 시클로프로필이다.
(b) 기 또는 기의 일부로서 "C1-6알콕시"는 산소 원자를 통하여 모부분에 결합되는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 일가의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다. 이러한 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
(c) "할로알킬"은 1 내지 5 개의 불소 또는 염소 원자, 바람직하게는 불소 원자에 의해 치환된 알킬을 의미한다.
(d) "생리학상 기능성 유도체"는 사람 등의 피투여자에 투여시에 (직접 또는 간접으로) 전술한 화합물 또는 그의 활성 대사 산물 또는 잔기를 제공할 수 있는, 예를 들면 에스테르 등의, 본 발명의 기타 생리학상 허용되는 유도체를 의미한다.
(e) "염"은 또한 하기에서 정의된 염기염을 의미한다.
(f) "용매화물"은 본 발명의 화합물과 용매와의 제한된 비율내의 혼합물을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 다양한 기하 이성질체 형태로 또한, 임의 비율의 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 E 및 Z이성질체 및 임의 비율의 이러한 이성질체의 혼합물을 포함하며, 이러한 기하 이성질체 형태 또는 기하 이성질체의 혼합물을 발명의 범위내에 포함한다. 화학식 I의 바람직한 화합물을 엑소 이중 결합에 인접한 기 및 카르보닐기가 엑소 이중 결합에 대해 반대편에 있는 화합물이다. 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 탄소 중심이 키랄인 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 임의의 다른 광학 이성질체(들)이 실질적으로 없는(예를 들어 5 % 이하로 함유된) 각각의 가능한 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하여 임의 비율의 1 개 이상의 광학 이성질체의 혼합물을 발명의 범위 안에 포함한다.
제약학상 허용되는 염 또한 본 발명의 범주안에 있으며, 특히 모체 (즉, 염기성) 화합물에 비교하여 그 이상의 수 용해도를 갖고 있으므로 의약적 응용에 적합하다. 이러한 염은 제약학상 허용되는 양이온 또는 음이온을 확실히 갖고 있어야 한다. 적합한 제약학상 허용되는 염기염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 및 마그네슘 및 칼슘염 등의 알칼리 토금속염을 포함한다.
제약학상 허용되지 않는 음이온을 갖는 염도 또한 제약학상 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 및(또는) 비치료적 용도, 예를 들어, 시험관내 응용을 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범주내에 든다.
화학식 I의 화합물은 또한 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염을 포함하는 염증 및 관절염의 상태, 및 탈장/파열/탈수된 추간 디스크 증후군, 점액낭염, 건염, 건초염, 섬유성 근염 증후군을 포함한 비-관절의 염증 상태 및 부분 근골격의 염좌 및 인대 염좌와 관련된 다른 염증 상태의 치료에사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 이부프로펜, 나프록센 또는 아스피린 등의 기타 소염제와 비교하여, 궤양 유발의 발생을 감소시킨다는 점이 특히 주목할 만 하다.
화학식 I의 화합물의 무통각 활성으로 인해 이들은 통증, 예를 들어, 염증 및(또는) 의상에 따른 통증 등을 억제하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 온화하고 강한 진통제로서 유용하다.
또 다른 면에서, 본 발명은
(a) 의약 분야, 특히 염증, 관절염 또는 통증과 관련된 임상 상태의 예방 또는 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학상 기능성 유도체,
(b) 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염, 용매화물, 또는 생리학상 기능성 유도체, 이를 위한 제약학상 허용되는 담체 및 임의의 기타 치료 성분을 함유하는 제약학적 조성물,
(c) 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 숙주에 투여하는 것을 포함하는, 숙주, 예를 들어, 인간을 포함하는 포유류의 염증, 관절염 또는 통증과 관련된 상태의 치료 또는 예방 방법,
(d) 염증, 관절염 또는 통증과 관련된 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도,
(e) 화학식 I의 화합물 및 이의 중간체 (본 명세서에서 정의된 바와 같은 이들의 염, 용매화물 또는 생리학상 기능성 유도체)의 제조 방법
을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 염증, 관절염 및(또는) 통증과 관련된 상태의 치료용인 기타 치료제와 혼합하여 사용할 수도 있다. 이러한 기타 치료제의 예로는 코데인, 옥시코돈, 아세트아미노펜, 페나세틴 또는 이부프로펜 등의 진통제, 메토트렉세이트 또는 아자티오프린 등의 관절염 치료제 및 에페드린 또는 슈도에페드린등의 충혈 제거제 등이 있다.
또한, 활성 성분으로서 본 명세서에 언급된 화학식 I의 화합물의 제약학적 조성물은 경구, 직장, 코, 국소 (볼 및 설하 투여 포함), 질내 투여 및 비경구적 (피하, 근육내, 정맥내 및 피내 투여를 포함함) 경로를 포함하는 임의의 적당한 경로에 의해 치료제를 투여할 수 있다. 또한 바람직한 경로는 피투여자의 상태 및 나이, 질병의 특성 및 선택된 활성 성분에 따라 변할 수 있다는 점을 또한 고려할 수 있다.
예를 들어 심한 근육통, 염증, 관절염 및(또는) 통증을 치료를 할 수 있는 개개의 활성 성분의 필요량은 물론 치료되어야 할 상태의 심각성 및 피투여자의 특성을 포함하는 많은 수의 요소에 의존하고, 궁극적으로는 담당 의사의 재량에 의할 것이다.
일반적으로, 전술한 상태의 경우 화학식 I의 화합물 및 이들의 염, 용매화물 또는 생리학상 기능성 유도체의 적당한 투여량은 (모체 화합물로 평가함) 1 일 피투여자의 체중 1 g당 0.05 내지 100 mg, 바람직하게는 1 일 체중 1 g 당 0.1 내지 50 mg, 가장 바람직하게는 1 일 체중 1 g 0.5 내지 20 mg 및 최적으로는 1 일 체중1 g 당 1 내지 10 mg 사이이다. 필요한 투여량은 1 일 동안에 적당한 간격으로 2, 3, 4, 5, 6 회 분할 투여량으로 제공하는 것이 바람직하다. 이들 분할 투여량은, 예를 들면, 단위 용량 형태당 1 내지 1500 mg, 바람직하게는 5 내지 1000 mg, 및 가장 바람직하게는 10 내지 700 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 투여할 수 있다.
활성 성분을 단독으로 투여할 수는 있으나, 제약학적 조성물로 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 상기에서 정의한 1 개 이상의 활성 성분과 함께 1 종 이상의 허용되는 담체 및 임의의 기타 치료제를 함유한다. 각각의 담체는 조성물의 다른 성분과 상용성이 있고 피투여자에 손상이 없어야 한다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
조성물은 경구, 직장, 코, 국소 (볼 및 설하 투여를 포함함), 질 및 비경구적 (피하, 근육내, 정맥내 및 피내 투여를 포함함) 투여에 적당한 것을 포함한다. 본 조성물은 단위 용량 형태로 제공되는 것이 편리할 수 있으며, 제약업 분야에서 공지된 임의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법들은 활성 성분과 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체를 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 액상 담체 또는 미세하게 분쇄된 고상 담체 또는 이들 둘다를 균일하고 완전하게 혼합시키고, 이어서 필요에 따라 생성물을 상화시킨다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 조성물은, 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 샤세 또는 정제 등의 분리된 단위체로서, 분말 또는 입상으로서, 수용액 또는 비수용액에서 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중의 오일 액체 에멀젼 또는오일 중의 수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 알약, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 임의로는 결합제 (예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 결합된 포비돈, 가교 결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면 활성 또는 분산제와 함께 혼합하여 적당한 기기로 압착하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 적신 분말상 화합물의 혼합물을 적당한 기기로 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅하거나 또는 용량 표시할 수 있고, 예를 들어, 목적하는 방출 프로필을 제공하기 위하여 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 다양한 비율로 사용하여 활성 성분이 느리거나 조절된 방출을 제공하도록 제제화 될 수 있다. 정제는 위보다는 다른 장기에서 방출을 제공도록 임의로 장용피로 제공될 수 있다.
상기에서 기술된 것과 같이 경구 투여에 적당한 조성물은 또한 위의 산성을 중화시키기 위하여 완충제를 포함할 수 있다. 이러한 완충제는 그들의 공액 염과 혼합한 약산 또는 약염기 등의 다양한 유기 또는 무기 시약으로부터 선택할 수 있다.
구강내의 국소 투여에 적당한 조성물로서는 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 성분 기재중에 활성 성분을 함유하는 로젠지제;젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 등의 불활성 기재중에 활성 성분을 함유하는 향정 (pastille); 및 적당한 액상 담체중에 활성 성분을 함유하는 함수제를 포함한다.
직장 투여용 조성물은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적당한 기재를 사용한 좌약 형태로 제공될 수 있다.
질내 투여에 적당한 조성물은 활성 성분이외에 당업계에 적당한 것으로 공지된 담체를 추가로 함유하는, 페사리, 탐폰, 크림, 겔 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구적 투여에 적당한 조성물로는 예정된 피투여자의 혈액과 등장성인 조성물을 제공하는 항-산화제, 완충액, 제균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 무균 주사 용액과, 발명의 화합물을 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 타켓팅하도록 고안된 리포좀 또는 미소 입자 (microparticulate) 시스템으로서, 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성의 무균 현탁액 등이 있다. 본 조성물은 예를 들어, 앰풀 및 바이알 등의 단위-투여량 또는 다단-투여량의 밀봉된 용기로 제공될 수 있으며, 사용하기 직전에 무균 액성 담체, 예를 들어 주사제용 물을 가하는 것만을 필요로 하는 냉동 건조된 (동결 건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉시 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 무균 분말, 입상 및 정제로부터 제조될 수 있다.
경피 투여에 적당한 조성물은 연장된 시간 동안 피투여자의 피부와 밀접하게 접촉한 채로 남아 있기에 적합한 분리된 패치로서 제공될 수 있다. 이러한 패치는활성 성분 화합물을 적당하게는 예를 들어 이 활성 화합물에 대하여 0.1 내지 0.2 M 농도의 임의로 완충된, 수용액으로서 함유한다. 하나의 특별한 가능성으로서, 활성 화합물은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에서 일반적으로 개시한 바와 같이 이온 삼투요법 (iontophoresis)에 의해 패치로부터 이동될 수 있다.
바람직한 단위 투여량 조성물은 본 명세서에서 전술한 것과 같이, 활성 성분을 매일 투여량 또는 단위, 매일 분할-투여량 또는 이들의 적당한 분획을 함유하는 것이다.
본 발명의 조성물은 특히 전술한 성분에 추가하여 당해의 조성물의 형태와 관련된 당 분야에서 통상적인 기타 보조약을 함유할 수 있는데 예를 들어, 경구 투여에 적당한 조성물은 추가로 감미료, 증점제 및 향미제등의 보조약을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 본 발명따라 예를 들어, 후술하는 어떠한 방법으로라도 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 아민 NHR3R4과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 및 이들의 염, 용매화물 및 생리학상 기능성 유도체의 제조 방법을 포함한다.
여기에서, R1내지 R4는 전술한 것과 동일하며, X는 이탈기이다.
적당한 이탈기는 염소 또는 브롬 등의 할로겐 원자, 활성화된 에스테르 (예를 들어, N-히드록시숙신이미드, 펜타플루오로페닐, 니트로페닐, 1-히드록시벤조트리아졸), 혼합 무수물 (예를 들어, 에톡시카르보닐옥시) 또는 C1-6알콕시 (예를 들어, 에톡시)기를 함유한다.
반응은 적당하게는 불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄등의 할로겐화 알칸중에서 비-극한 온도, 예를 들어 -20 내지 120 ??, 바람직하게는 0 내지 30 ??에서 수행된다.
R3및 R4가 수소일 때, 화합물 HNR3R4, 즉 NH3는 바람직하게는 수산화암모늄처럼 수화된 형태로 사용될 수 있고 X는 할로겐 원자이다.
X가 할로겐 원자인 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물과 할로겐화제 (예를 들어, 옥살릴 클로라이드, 또는 티오닐 클로라이드)를 적당한 유기 용매 (에를 들어, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄) 및 임의로 촉매 (예를 들어 DMF)의존재하에서 약 -20 ?? 내지 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
X가 알콕시 (예를 들면, 에톡시)인 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물과 적당한 극성 용매 (예를 들면, 에탄올 등의 유기 알콜)를 약 0 ?? 내지 환류 온도에서 임의로 촉매량의 산 (예를 들면, p-톨루엔술폰산(tosic acid))의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 (전술한 바와 같은) 활성화된 에스테르인 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물과 페놀 또는 N-히드록시 화합물 및 카르보디이미드 (예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드)을 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디클로로메탄등의 용매중에서 0 내지 50 ??에서 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 활성화된 에스테르인 화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물과 에틸클로로포르메이트 등의 알킬할로에스테르를 테트라히드로푸란 등의 적당한 용매중에서 적당한 온도, 예를 들면 0 ?? 내지 실온에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물과 적당한 커플링제 (예를 들면, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 에틸클로로포르메이트)를 반응시키고, 이어서 이와 같이 형성된 활성화된 에스테르를 (분리하지 않고) 적당한 아민, HNR3R4과반응시켜 직접 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 적당한 탈수제 (예를 들면, 트리플루오로아세트산 등의 산)와 적당한 유기 용매 (예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 약 -20 ?? 내지 환류 온도에서 반응시켜 탈수시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 IV의 화합물은 대응하는 C1-6알킬 에스테르(예를 들면, 에틸)와 염기 (예를 들면, 수산화나트륨)를 적당한 극성 용매 (예를 들면, 에탄올) 중에서 약 0 ?? 내지 환류 온도에서, 또는 산 수용액 (예를 들면, 염산)을 약 0 ?? 내지 환류 온도에서 비누화 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 IV의 알킬 에스테르 화합물은 하기 화학식 V의 화합물과 X1CH2C(O)OR5(여기에서, X1은 염소, 브롬, 또는 요오드 (바람직하게는 브롬임) 등의 할로겐 원자이고, R5은 C1-6알킬, 바람직하게는 에틸임))을 금속 (예를 들어, 아연, 바람직하게는 활성화된 아연) 및 촉매량의 할로겐 (예를 들면, 요오드) 존재하에 적당한 유기 용매 (예를 들면, 에틸 에테르, 벤젠) 중에서 약 0 ?? 내지 환류 온도에서 반응시키거나, 또는 에틸 아세테이트의 리튬 염과 적당한 용매 (예를 들면, 테트라히드로푸란) 중에서 -100 ?? 내지 실온 사이에서 (예를 들어, -78 ??) 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 루이스 산 (예를 들면, 염화 알루미늄)의 존재하에 적당한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 약 0 ?? 내지 환류 온도에서 고리화하여 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 X1는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 VI의 화합물은 대응하는 산을 할로겐화제 (예를 들어, 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드)와 용매없이 또는 적당한 유기 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 N,N-디메틸포름아미드) 중에서 약 0 ?? 내지 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
산은, (i) 대응하는 C1-6알킬 에스테르를 염기 (예를 들어, 수산화나트륨)와 적당한 유기 용매 (예를 들어, 물 또는 에탄올) 중에서 약 0 ?? 내지 환류 온도에서 또는 산 수용액 (예를 들어, 염산)과 약 0 ?? 내지 환류 온도에서 비누화 반응시켜 제조할 수 있다.
C1-6알킬 에스테르는 적당한 용매 (예를 들어, 95 % 에탄올) 중에서 촉매 (예를 들어, 산화백금) 존재 하에 1 내지 4 기압의 수소 가스 분위기하에서 실온에서 대응하는 C1-6알킬 아크릴산 에스테르를 촉매적 수소화 반응시켜 제조할 수 있다.
아크릴산 에스테르는 하기 화학식 VII의 화합물을 아크릴산의 C1-6알킬 에스테르 (바람직하게는 에틸 아크릴레이트)와 적당한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드) 중에서 촉매 (예를 들어, 팔라듐 (II) 아세테이트/트리-o-톨릴포스핀 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드) 및 3급 아민 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1및 R2는 전술한 바와 같으며, Hal은 이탈기 (예를 들어, Br, I 또는 OSO2CF3)이다.
Hal이 Br 또는 I인 화학식 VII의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업계에 공지되거나 문헌에서 얻을 수 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Hal이 OSO2CF3인 화학식 VII의 화합물은 대응하는 페놀을 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 적당한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 페놀은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업계에 공지되거나 문헌에 의해 얻을 수 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
산은, (ii) 적당한 용매 (예를 들어, 95 % 에탄올) 중에서 촉매 (예를 들어, 산화 백금) 존재하에 1 내지 4 기압의 수소 가스 분위기하 실온에서 대응하는 아크릴산의 촉매적 수소화 반응에 의해 제조할 수 있다.
아크릴산은 대응하는 알데히드를 말론산과 적당한 용매 (예를 들어, 피리딘) 중에서 적당한 염기 (예를 들어, 피페리덴)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.
알데히드는 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업계에 공지되거나 화학 문헌에서 얻을 수 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.
산은, (iii) 하기 화학식 VIII의 화합물을 강염기 (예를 들어, 수산화칼륨 수용액)과 환류 온도에서 반응시키고, 이어서 환류 온도에서 강산 (예를 들어, H2SO4)으로 처리하여 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 유기 용매 (예를 들어, 무수 디에틸 에테르) 및 임의로 구리 할라이드 (예를 들어, 요오드화 구리 (I))의 존재하에서 -50 ?? 내지 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 포름알데히드와 유기 용매 (예를 들어, 에틸 에테르 또는 디클로로메탄) 중에서 실온 내지 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 X의 화합물은 상업적으로 또는 당업계에 널리 공지되거나 화학 문헌으로부터 쉽게 얻을 수 있는 기술에 의해 입수할 수 있다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 R3R4NC(O)CH2PO(OR6)2(여기에서, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, R6는 C1-6알킬임)를 염기 (예를 들어, NaH)와 적당한 유기 용매 (예를 들어, THF 또는 DMSO) 중에서 반응시키고, 생성되는 음이온 종을화학식 V의 화합물과 약 0 ?? 내지 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다. 음이온 안정화제 (예를 들어, 칼륨 헥사메틸디실리잔) 또는 크라운 에테르 (예를 들면, 15-크라운-5)의 첨가는 반응에 도움을 줄 수 있다.
R3및 R4에 따라, 화합물 R3R4NC(O)CH2PO(OR6)2은상업적으로,또는 당업자에게 공지되거나 화학 문헌에서 쉽게 얻을 수 있는 방법에 의해 입수할 수 있다. 별법으로, 이러한 화합물은 적당한 R3R4NC(O)CH2X (여기에서, X는 할로겐 원자임)를 적당한 P(OR6)3와 적당한 유기 용매 (예를 들어, THF) 중에서 약 0 ?? 내지 50 ??의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 R3R4NC(O)CH2X는 적당한 아민 R3R4NH를 XCH2C(O)X와 적당한 유기 용매 (예를 들어, 디에틸 에테르) 중에서 약 0 ?? 내지 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 XCH2C(O)X는 상업적으로, 또는 이러한 화합물을 제조하는 당 분야에서 널리 알려진 방법 또는 화학 문헌에서 쉽게 입수할 수 있는 방법에 의하여 얻을 수 있다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 R3R4NC(O)CH2P(+)(Ph)3Cl(-)(여기에서, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같고, Ph는 페닐임)를 적당한 염기 (예를 들면, NaH)와적당한 유기 용매 (에를 들어, 디메톡시에탄) 중에서 약 0 내지 50 ??에서 반응시키고, 생성되는 음이온 종을 화학식 V의 화합물과 약 0 ?? 내지 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 R3R4NC(O)CH2P(+)(Ph)3Cl(-)은 R3R4NC(O)CH2X를 약 50 % 몰 과량의 P(Ph)3(트리페닐포스핀)과 적당한 유기 용매 (예를 들면, THF) 중에서 약 20 ?? 내지 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 제조에 사용된 임의 중간체는 하나 이상의 다음의 임의 전환 공정을 거칠 수 있다.
(i) 형성된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 중간체를 이들의 염기염, 또는 다른 생리학상 기능성 유도체로 전환시키는 공정,
(ii) 염기염 또는 화학식 I의 화합물의 다른 생리학상 기능성 유도체 또는 이들의 중간체가 생성될 때, 상기 염 또는 유도체를 화학식 I의 화합물 또는 이들의 중간체, 또는 이들의 다른 유도체로 전환시키는 공정.
또한 본 발명은 특정한 화학식의 화합물의 제조에 특히 유용한 신규한 중간체를 포함한다. 따라서, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 II, III 및 IV의 중간체가 제공된다.
특히 유용한 신규한 중간체는 다음을 포함한다.
2-(4-클로로-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산,
(E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산,
(E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드,
2-(4,6-디클로로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산,
(E)-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세트산,
(E)-2-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드,
2-(6-플루오로-1-히드록시-4-메틸-1-인다닐)아세트산,
(E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세트산,
(E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드,
2-(6-클로로-4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산,
(E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산,
(E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드,
2-(4-브로모-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐리덴)아세트산,
(E)-2-(4-브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산,
(E)-2-(4-브로모-6-플루오로-1-인다닐)아세틸 클로라이드,
2-(4-클로로-6-메틸-1-히드록시-1-인다닐)아세트산,
(E)-2-(4-클로로-6-메틸-1-인다닐리덴)아세트산,
(E)-2-(4-클로로-6-메틸-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드.
하기 실시예에 의해 본 발명을 예시하나 본 발명이 이들의 범위로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
(E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드의 제조
a)2-클로로-4-플루오로신남산의 제조
피리딘 (100 ml) 중의 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (20.0 g, 0.13 mol, Aldrich사 제품) 및 말론산 (26.2 g, 0.25 mol, Aldrich사 제품) 혼합물에 50 ??에서 피페리딘 (10 ml)를 적가하였다. 70 ??에서 18 시간 후, 혼합물을 진한 HCl (120 ml) 및 물 (1.5 L)의 빙냉 용액에 부었다. 생성된 고체를 여과하고,물로 반복 세척하여 백색 고체로서 2-클로로-4-플루오로-신남산 24.4 g (96 %)을 수득하였다. 아세톤:물 혼합물로 1.5 g을 재결정하여 융점 243-245 ??의 백색 고체로서 2-클로로-4-플루오로신남산 1.1 g을 수득하였다.
b)3-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판산의 제조
95 % 에탄올 (140 ml) 중의 2-클로로-4-플루오로신남산 (22.9 g, 0.11 mol) 및 산화백금 수화물 (0.5 g, EM Scientific사 제품)의 혼합물을 파 (Parr) 수소화 기기에 넣었다. 적당한 양의 수소를 취한 후, 촉매를 여과하고, 혼합물을 진공하에서 농축하여 자주색 고체로서 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판산 22.6 g (98 %)을 수득하였다. 이물질은 더 이상의 정제없이 후속 공정에 사용하였다.
3a) 2,4-디클로로신남산 (25.0 g, 0.12 mol, Aldrich사 제품)으로부터 실시예 1b에 기재된 바와 유사한 방법으로 3-(2,4-디클로로페닐)프로판산을 제조하였다. 이 물질은 더 이상의 정제를 하지 않고 사용하였다.
c)4-클로로-6-플루오로-1-인다논의 제조
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로판산 (21.6 g, 0.11 mol)과 디클로로메탄의 혼합물에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (19.2 ml)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 기체 방출이 끝날 때까지 교반하였다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 증류에 의해 제거하여 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로피오닐 클로라이드를 얻었다. 디클로로메탄 (100 ml) 중의 3-(2-클로로-4-플루오로페닐)프로피오닐 클로라이드 용액을 실온에서 디클로로메탄 (100 ml) 중의 염화알루미늄 (17.3 g, 0.13 mol, Aldrich사 제품)의 혼합물에 적가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 2.5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 빙수 (1.5 L)에 부었다. 두 상을 분리하고, 디클로로메탄상을 0.1 N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 조 4-클로로-6-플루오로-1-인다논을 수득하였다. 용출액으로 헥산:디클로로메탄 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 융점 94-96 ??의 백색 고체로서 4-클로로-6-플루오로-1-인다논 11.1 g (55 %)을 얻었다.
3b) 실시예 1c에 기재된 바와 유사한 방법으로 3-(2,4-디클로로페닐)프로판산 (24.3 g, 0.11 mol)으로부터 4,6-디클로로-1-인다논을 제조하였다. 용출액으로 헥산:디클로로메탄 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 백색 고체로서 4,6-디클로로-1-인다논 12.2 g (55 %)을 얻었다. 1.0 g을 헥산으로 재결정하여 4,6-디클로로-1-인다논 0.7 g을 융점 118-120 ??의 백색 고체로서 수득하였다.
d)에틸 2-(4-클로로-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트의 제조
에틸 아세테이트 (5.9 g, 0.07 mol)을 리튬 디이소프로필아미드 (테트라히드로푸란 (35 ml) 중의 디이소프로필아민 (6.8 g, 0.07 mol)의 냉장된 (드라이아이스-아세톤조) 용액에 헥산중의 n-부틸리튬 (26.8 ml, 0.07 mol)의 2.5 M 용액을 적가하여 제조)의 교반, 냉장 (드라이아이스-아세톤조) 용액에 적가하였다. 30 분 후에, 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 4-클로로-6-플루오로-1-인다논 (12.4 g, 0.07 mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 (드라이아이스-아세톤조) 교반하였다. 물 (80 ml) 중의 염화암모늄 (10.6 g, 0.20 mol) 용액을 적가하고, 혼합물을 실온이 되도록 방치하였다. 수성상을 분리하고,디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 합쳐 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에서 농축하여 조 에틸 2-(4-클로로-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 19.5 g을 얻었다. 용출액으로 헥산:에틸 아세테이트 (8:2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 노란색 오일 15.2 g (83 %)을 얻었다. NMR (DMSO-d6) : ?? 7.13-7.28 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 2.79 (2m's, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).
3c) 실시예 1d에 기재된 바와 유사한 방법으로 4,6-디클로로-1-인다논으로부터 에틸 2-(4,6-디클로로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트를 제조하였다. 헥산:에틸 아세테이트 (8:2)를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 노란색 오일 10.6 g (65 %)을 수득하였다. NMR (CDCl3) : ?? 7.22-7.27 (m, 2H), 4.28 (br, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).
e)2-(4-클로로-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산의 제조
에틸 2-(4-클로로-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 (14.5 g, 0.05 mol), 1 N 수산화나트륨 (52 ml) 및 무수 에탄올 (100 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고, H2O로 희석하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 1.0 N 염산 (52 ml)로 중화하여 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 조 2-(4-클로로-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산 12.5 g (96 %)을 수득하였다. 이 물질은 더 이상의 정제없이 즉시 사용하였다.
3d) 에틸 2-(4,6-디클로로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 (9.9 g, 0.03 mol)로부터 실시에 1e에 기재한 방법과 유사한 방법으로 2-(4,6-디클로로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산을 제조하였다. 이 물질은 더 이상의 정제 없이 즉시 사용하였다.
f)(E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산의 제조
트리플루오로아세트산 (27.4 ml)를 디클로로메탄 (200 ml) 중의 2-(4-클로로-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산 (12.5 g, 0.05 mol)의 교반중인, 냉장된 (얼음-메탄올조) 용액에 첨가하였다. 1.5 시간 후, 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔류물에 디클로로메탄을 가하고, 혼합물을 진공하에서 농축하여 조 (E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산 10.6 g을 수득하였다. 1.0 g의 시료를 용출액으로서 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 융점 229-230 ??의 백색 고체로서 (E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산 0.32 g을 얻었다.
3e) 2-(4,6-디클로로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산 (8.6 g, 0.03 mol)로부터 실시예 1f에 기재한 것과 유사한 방법으로 (E)-2-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세트산을 제조하였다. 1.0 g의 시료를 이소프로판올:물 혼합물로 재결정하여 (E)-2-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세트산 0.6 g을 융점 245-247 ??의 백색 고체로서 얻었다.
g)(E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드의 제조
디클로로메탄 (100 ml) 중의 (E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산 (9.6 g, 0.04 mol) 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (10.7 g, 0.08 mol)로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
3f) (E)-2-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세트산 (5.3 g, 0.02 mol)로부터 실시예 1g에 기재된 것과 유사한 방법으로 (E)-2-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드를 제조하였다. 생성된 잔류물을 추가의 정제없이 사용하였다.
h)(E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드의 제조
디클로로메탄 (36 ml) 중의 (E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드 (4.0 g, 0.015 mol)의 용액을 40 % 수성 메틸아민 (2.6 ml, 0.03 mol) 및 디클로로메탄 (100 ml)의 빙냉 혼합물에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 5 % 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 용출액으로 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 (E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드 1.59 g (44 %)을 융점이 173-175 ??의 백색 고체로서 얻었다. NMR (CDCl3) : ?? 7.10-7.30 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.64 (br, 1H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.01-3.07(m, 2H), 2.95 (s, 3H).
<실시예 2>
(E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드
30 % 수산화암모늄 수용액 (2.0 ml, 0.03 mol)과 디클로로메탄 (100 ml)의 빙냉 혼합물에 디클로로메탄 (36 ml) 중의 (E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드 (4.0 g, 0.015 mol) [실시예 1g에서 제조된 것과 같음]을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 5 % 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 용출액으로 에틸 아세테이트:헥산 (2:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하였다. 생성된 고체를 펜탄으로 연화하여 융점이 182-184 ??의 백색 고체로서 (E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 1.47 g (43 %)을 수득하였다.
<실시예 3>
(E)-2-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
3f의 중간체로부터 실시예 2에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (E)-2-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세트아미드를 제조하였다.
잔류물을 용출액으로 에틸 아세테이트:헥산 (3:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하였다. 생성된 고체를 펜탄으로 연화하여 융점이 210-212 ??의 백색 고체로서 (E)-2-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세트아미드 1.01 g (52 %)을 수득하였다.
<실시예 4>
(E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
(a)(E)-에틸-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)아크릴레이트의 제조
아세토니트릴 (60 ml) 중의 2-브로모-5-플루오로톨루엔 (17.6 g, 0.09 mol, Aldrich사 제품), 에틸 아크릴레이트 (9.3 g, 0.09 mol), 트리에틸아민 (9.4 g, 0.09 mol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (2.7 g, 0.01 mol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (7.3 g, 0.02 mol)의 혼합물을 파 범브 (Parr bomb)에 넣고 110 ??에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축하여 오렌지색 오일 33.0 g을 얻었다. 초기에 헥산:디클로로메탄 (8:2) 및 이어서 헥산:디클로로메탄 (6:4)를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 옅은 노란색 고체로서 (E)-에틸-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)아크릴레이트 18.0 g (93 %)을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) ; ?? 7.78 (d, 1H, CH=, J=16 Hz), 7.78 (m, 1H, ArH), 7.02-7.15 (m, 2H, Ar), 6.48 (d, 1H, CH=, J=16 Hz), 4.17 (q, 2H, CH2), 2.38 (s, 3H, CH3), 1.24 (t, 3H, CH3).
b)에틸-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로피오네이트의 제조
95 % 에탄올 (125 ml) 중의 (E)-에틸-3-(4-플루오로-2-메틸페닐)아크릴레이트 (32.9 g, 0.16 mol)과 산화백금 수화물 (0.5 g, EM Scientific사 제품)의 혼합물을 파 (Parr) 기기에 넣었다. 적당한 양의 수소를 취한 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하여 에틸-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로피오네이트 33.7 g을 수득하였다. 시료 1.0 g을 헥산:디클로로메탄을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 무색의 오일로서 에틸-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로피오네이트 0.92 g을 수득하였다. NMR (CDCl3) ; ?? 6.78-7.26 (m, 3H, Ar) , 4.13 (q, 2H, CH2), 2.90 (t, 2H, CH2), 2.54 (t, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3), 1.24 (t, 3H, CH3).
c)3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로피온산의 제조
얼음조 온도로 냉장된 에탄올 (150 ml) 중의 에틸-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로피오네이트 (32.7 g, 0.16 mol)의 혼합물에 1.0 N 수산화나트륨 (156 ml) 용액 1분획을 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 물에 용해하고, 수성상을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 얼음조로 냉장하고, 1.0 N의 염산용액 (160 ml)을 가하여 산성화 하였다. 생성된 고체를 여과하여 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로피온산 25.8 g (91%)을 수득하였다. 시료 0.5 g을 물로 재결정하여 융점 112-113 ??의 백색 고체로서 3-(4-플루오로-2-메틸페닐)프로피온산 0.26 g을 얻었다.
d)(E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
다음 중간체를 통하여 실시예 1c-1g 및 2에 기재된 방법에 따라 (E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드 (4.0 g, 0.018 mol)로부터 제조되었다.
(i) 6-플루오로-4-메틸-1-인다논, 백색 고체, 융점 90-92 ??.
(ii) 에틸 2-(6-플루오로-1-히드록시-4-메틸-1-인다닐)아세테이트, 옅은 노란색 오일, NMR (CDCl3) : ?? 6.76-6.88 (m, 2H, Ar), 4.22 (q, 2H, CH 2 CH3), 2.79 (2m's, 4H, CH2's), 2.30 (m, 2H, CH2), 2.24 (s, 3H, CH3), 1.28 (t, 3H, CH3).
(iii) 추가의 정제없이 즉시 사용된 2-(6-플루오로-1-히드록시-4-메틸-1-인다닐)아세트산.
(iv) (E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세트산. 0.5 g을 2-프로판올로부터 재결정하여 융점 243-246 ??의 백색 고체로서 (E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세트산 0.23 g을 얻었다.
(v) 추가의 정제없이 사용된 (E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드.
에틸 아세테이트:헥산 (6:4)을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 생성된 고체를 펜탄으로 연화하여 융점이 178-180 ??의 회백색 고체로서 (E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드 1.8 g (49 %)을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) : ?? 7.25 (br s, 1H, NH2), 7.07-7.11 (m, 1H, Ar), 6.99-7.03 (m, 1H, Ar), 6.84 (br s, 1H, NH2), 6.34 (t, 1H, =CH), 3.15-3.20, 2.80-2.84 (2m's, 4H, 2XCH2), 2.22 (s, 3H, CH3).
<실시예 5>
(E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)-N-메틸 아세트아미드의 제조
실시예 1h에 기재된 것과 유사한 방법으로 (E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드 (4.0 g, 0.018 mol)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 아세틸 클로라이드를 실시에 1g에 기재된 바와 같이 제조하였다. 에틸 아세테이트:헥산 (6:4)를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고 생성된 고체를 펜탄으로 연화하여 (E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)-N-메틸 아세트아미드 1.71 g (43 %)을 융점이 202-204 ??의 회백색 고체로서 얻었다. NMR (DMSO-d6) : ?? 7.78 (br d, 1H, NH), 7.07-7.11 (m, 1H, Ar), 6.99-7.02 (m, 1H, Ar), 6.31 (t, 1H, =CH), 3.17-3.22, 2.80-2.84 (2m's, 4H, 2XCH2), 2.64 (d, 3H, CH3), 2.22 (s, 3H, CH3).
<실시예 6>
(E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
a)4-클로로-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트의 제조
얼음조 온도에서 디클로로메탄 (120 ml) 중의 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (50.0 g, 0.18 mol, Aldrich사 제품)의 용액에 디클로로메탄 (120 ml) 중의 4-클로로-2-플루오로페놀 (25.0 g, 0.17 mol, Aldrich사 제품)과 피리딘 (13.5 g, 0.17 mol, Aldrich사 제품) 혼합물을 적가하였다. 60 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 조 4-클로로-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 45 g을 수득하였다. 용출액으로 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색의 오일로서 4-클로로-2-플루오로페닐트리플루오로메탄 술포네이트 32.2 g (68 %)을 얻었다. NMR (CDCl3) ; ?? 7.20-7.33 (m, 3H, Ar).
b)(E)-에틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴레이트의 제조
파 범브 (Parr bomb)에 디메틸 포름아미드 (20 ml) 중의 4-클로로-2-플루오로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (5.0 g, 0.02 mol), 에틸 아크릴레이트 (1.8 g, 0.02 mol, Aldrich사 제품), 트리에틸아민 (1.8 g, 0.02 mol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (1.4 g, 0.002 mol, Aldrich사 제품)의 혼합물을넣고 110 ??에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 오렌지색 오일 6.6 g을 얻었다. 초기에 헥산:디클로로메탄 (7:3)을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 (a) 방치하여 고체화되는 그린색 오일로서의 순수한 (E)-에틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴레이트 1.57 g을 수득하고, (b) 소량의 불순물을 함유하는 (E)-에틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴레이트 0.93 g을 얻었다. (a)를 아세톤:물 혼합물로 재결정하여 융점이 38-40 ??의 백색 고체로서 (E)-에틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴레이트 0.82 g을 수득하였다.
c)3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로피온산의 제조
실시예 4b 및 4c에 기재된 바와 같은 방법에 따라 다음의 중간체를 통하여 (E)-에틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴레이트 (37.9 g, 0.17 mol)로부터 상기 화합물을 제조하였다.
(i) 에틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로피오네이트. 시료 1.0 g을 용출액으로 헥산:에틸 아세테이트 (98:2)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 정제하여 무색 오일로서 에틸-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로피오네이트 0.38 g을 수득하였다. NMR(CDCl3) ; ?? 7.03-7.18 (m, 3H, Ar), 4.13 (q, 2H, CH2), 2.93 (t, 2H, CH2), 2.60 (t, 2H, CH2), 1.23 (t, 3H, CH3).
시료 0.5 g을 물로 재결정하여 융점이 83-85 ??의 백색 고체로서 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로피온산 0.18 g을 수득하였다.
d)6-클로로-4-플루오로-1-인다논의 제조
실시예 1c에 기재된 것과 유사한 방법으로 3-(4-클로로-2-플루오로페닐)프로피온산 (8.4 g, 0.04 mol)로부터 상기 화합물을 제조하였다. 헥산:메틸렌 클로라이드 (7:3)를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마트로그래피시켜 융점이 105-107 ??의 백색 고체로서 6-클로로-4-플루오로-1-인다논 4.1 g (54 %)을 얻었다.
e)에틸 2-(6-클로로-4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트의 제조
테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 리튬 디이소프로필아미드 (시클로헥산중의 1.5 M 용액의 62.7 ml, 10.1 g, 0.09 mol, Aldrich사 제품)의 용액에 질소 분위기하에 -78 ??에서 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 에틸 아세테이트 (8.3 g, 0.09 mol) 용액을 적가하였다. 30 분 후에, 테트라히드로푸란 (175 ml) 중의 6-클로로-4-플루오로-1-인다논 용액을 적가하고, 이 혼합물을 -78 ??에서 70 분 동안 교반하였다. 이 반응을 물 (100 ml) 중의 염화암모늄 (15.1 g, 0.27 mol)의 용액으로 종결하고, 반응 혼합물이 실온이 되도록 밤새도록 방치하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조하고 (황산나트륨), 여과하고, 진공하에서 농축하여 조 에틸 2-(6-클로로-4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 24.4 g을 수득하였다. 용출액으로 헥산:에틸 아세테이트 (9:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 노란색 오일로서 에틸 2-(6-클로로-4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트를 14.7 g (57 %)을 얻었다. 시료 0.5 g을 용출액으로 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색의 오일로서 에틸 2-(6-클로로-4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 0.27 g을 얻었다. NMR(CDCl3) : ?? 6.96-7.12 (m, 2H, Ar), 4.35 (br s, 1H, OH), 4.22 (q, 2H, CH 2 CH3), 3.04 (m, 1H, CH2), 2.75 (2m's, 3H, CH2's), 2.32 (m, 2H, CH2), 1.28 (t, 3H, CH3).
f)(E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
다음 중간체를 통하여 실시예 1e-1g 및 2에 기재한 바와 유사한 방법에 따라 에틸 2-(6-클로로-4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 (16.0 g, 0.06 mol)로부터 상기 화합물을 제조하였다.
(i) 2-(6-클로로-4-플루오로-1-히드록시-인다닐)아세트산. 추가의 정제없이 사용하였다.
(ii) (E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산. 용출액으로 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 시료 1.0 g을 정제하고 이어서 2-프로판올로 재결정하여 융점이 254-256 ??의 백색 고체로서 (E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산 0.21 g을 수득하였다.
(iii) (E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드. 추가의 정제없이 사용하였다.
에틸 아세테이트:헥산 (7:3)을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 생성된 고체를 펜탄으로 연화하여 융점이 171-173 ??의 백색 고체로서 (E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 1.77 g (49 %)을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) : ?? 7.43 (d, 1H, Ar), 7.37 (dd, 1H, Ar), 7.31 (br s, 1H, NH2), 6.99 (br s, 1H, NH2), 6.46 (t, 1H, =CH), 3.17-3.22, 2.92-2.97 (2m's, 4H, 2XCH2).
<실시예 7>
(E)-2-(4-브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
a)2-브로모-1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠의 제조
사염화탄소 (500 ml) 중의 2-브로모-4-플루오로톨루엔 (46.6 g, 0.25 mol, Aldrich사 제품), N-브로모숙신이미드 (46.3 g, 0.26 mol, Aldrich사 제품) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.5 g, 0.002 mol, Aldrich사 제품) 혼합물을 환류하고, 18 시간 동안 (250 와트, 적외선 전등) 조명을 비추었다. 실온으로 냉각한 후 숙신이미드를 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 용출액으로 헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 융점이 47-49 ??의 백색의 고체로서 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 41.8 g (62 %)을 수득하였다.
b)디에틸-2-(2-브로모-4-플루오로벤질)말로네이트의 제조
디메톡시에탄 (25 ml) 중의 수소화나트륨 현탁액 (광유중의 60 % 분산액의 6.0 g, 0.15 mol, Aldrich사 제품)에 디메톡시에탄 (10 ml) 중의 디에틸 말로네이트 용액(25.9 g, 0.16 mol)을 실온에서 적가하였다. 1 시간 후에, 디메톡시에탄 (125 ml) 중의 2-브로모-1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (40.8 g, 0.15 mol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물이 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 디클로로메탄 추출물을 건조하고 (황산나트륨), 진공하에서 농축하여 63.4 g의 노란색 오일을 얻었다. 디클로로메탄 :헥산 (3:2)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색의 오일로서 디에틸-2-(2-브로모-4-플루오로벤질)말로네이트 21.3 g (40 %)을 수득하였다. (소량의 불순물을 함유하는 두번째 분획(11.5 g)을 얻어서 추가의 정제없이 사용할 수 있었다.) NMR(CDCl3) ; ?? 7.21-7.31 (m, 2H, Ar), 6.90-6.97 (m, 1H, Ar), 4.11-4.21 (m, 4H, 2XCH2), 3.77 (t, 1H, CH), 3.30 (d, 2H, CH2), 1.22 (t, 6H, 2XCH3).
c)3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로피온산의 제조
물 (200 ml) 중의 디에틸-2-(2-브로모-4-플루오로벤질)말로네이트 (31.8 g,0.09 mol)와 수산화칼륨 (10.3 g, 0.18 mol) 혼합물을 4.5 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하여 에탄올을 제거하였다. 생성된 용액에 진한 황산 (15.7 ml, 0.29 mol)을 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 얼음조에서 냉장하고, 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조하여 조 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로피온산 20.6 g (91 %)을 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
d)(E)-2-(4-브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
다음 중간체를 통하여 실시예 1c-1g 및 2에 기재한 바와 유사한 방법에 따라 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로피온산 (19.6 g, 0.08 mol)로부터 상기 화합물을 제조하였다.
(i) 4-브로모-6-플루오로-1-인다논. 시료 0.8 g을 헥산으로 재결정하여 융점이 129-131 ??의 백색 고체로서 4-브로모-6-플루오로-1-인다논 0.54 g을 수득하였다.
(ii) 에틸 2-(4-브로모-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트. 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 옅은 노란색 오일로서 에틸 2-(4-브로모-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 14.1 g (70 %)을 수득하였다. NMR(CDCl3) : ?? 6.98-7.19 (m, 2H, Ar), 4.21 (q, 2H, CH 2 CH3), 3.04 (m, 1H, CH2), 2.74 (m, 3H, CH2's), 2.31 (m, 2H, CH2), 1.28 (t, 3H, CH3).
(iii) 2-(4-브로모-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산. 추가로 정제하지 않고 즉시 사용하였다.
(iv) (E)-2-(4-브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산. 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
(v) (E)-2-(4-브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드. 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
최종 생성물을 에틸 아세테이트:헥산 (7:3)을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 생성된 고체를 펜탄으로 연화하여 융점이 183-185 ??의 백색 고체로서 (E)-2-(4-브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 1.4 g (47 %)을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) : ?? 7.54 (dd, 1H, Ar), 7.37 (m, 2H, Ar 및 NH2), 6.98 (br s, 1H, NH2), 6.39 (t, 1H, =CH), 3.17-3.22, 2.86-3.00 (2m's, 4H, 2XCH2).
<실시예 8>
(E)-2-(4-클로로-6-메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드의 제조
상기 화합물을 다음 중간체를 통하여 실시예 6a, 6b, 4b, 4c, 1c-1g 및 2에 기재한 바와 유사한 방법에 따라 2-클로로-4-메틸페놀 (50.0 g, 0.35 mol, Aldrich사 제품)로부터 제조하였다.
(i) 2-클로로-4-메틸페닐 트리플로우로메탄술포네이트. 헥산을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색의 오일로서 2-클로로-4-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 58.2 g (61 %)을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) ; ?? 7.6 (s, 1H, Ar), 7.5 (d, 1H, J=8.95 Hz, Ar), 7.3 (d, 1H, J=8.95 Hz, Ar), 3.95 (s, 3H).
(ii) (E)-에틸-3-(2-클로로-4-메틸페닐)아크릴레이트. 헥산:에틸 아세테이트 (95:5)을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무수 (E)-에틸-3-(2-클로로-4-메틸페닐)아크릴레이트 24.1 g (70 % 수율)을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) : ?? 7.89 (d, 1H, CH=, J=16.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.2 Hz, ArH), 7.35 (s, 1H, Ar), 7.21 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.67 (d, CH=, J=16.0 Hz), 4.21 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.32 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J=7 Hz).
(iii) 에틸-3-(2-클로로-4-메틸페닐)프로피오네이트. 헥산:에틸 아세테이트 (98:2)를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색의 오일로서 에틸-3-(2-클로로-4-메틸페닐)프로피오네이트 29.10 g을 수득하였다. NMR(CDCl3) ; ?? 7.03-7.24 (m, 3H, Ar), 4.13 (q, 2H, CH2), 2.93 (t, 2H, CH2), 2.60 (t, 2H, CH2), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.17 (t, 3H, CH3).
(iv) 3-(2-클로로-4-메틸페닐)프로피온산. 정제하지 않고 사용하였다. NMR (DMSO-d6) : ?? 12.2 (s, 1H), 7.05-7.25 (m, 3H, Ar), 2.89 (t, 2H, CH2), 2.75 (t, 2H, CH2), 2.27 (s, 1H).
(v) 4-클로로-6-메틸-1-인다논. 헥산:에틸 아세테이트 (99:1)를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 4-클로로-6-메틸-1-인다논 14.12 g (64 %)을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) : ?? 7.56 (s, 1H, Ar), 7.37 (s, 1H, Ar), 2.96 (m, 2H, CH2), 2.64 (m, 2H, CH2), 2.35 (s, 3H).
(vi) 에틸 2-(4-클로로-6-메틸-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트의 제조
헥산:에틸 아세테이트 (8:2)를 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 노란색 오일로서 에틸 2-(4-클로로-6-메틸-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 6.36 g 및 회수된 출발 물질 6.54 g을 수득하였다. 회수된 출발 물질을 동일 반응 조건에 다시 제공하였다. 전과 같이 모으고, 크로마토그래피시켜 무색의 오일로서 12.76 g (86 %)의 혼합된 양에 대하여 에틸 2-(4-클로로-6-메틸-1-히드록시-1-인다닐)아세테이트 6.4 g을 수득하였다. NMR (DMSO) : ?? 7.09 (s, 2H, Ar), 5.37 (br s, 1H, OH), 4.0 (m, 2H, CH 2 CH3), 2.6-2.95 (m, 4H), 4-2.6 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.0-2.2 (m, 1H), 1.08 (t, 3H, CH3).
(vii) 2-(4-클로로-6-메틸-1-히드록시-1-인다닐)아세트산. 추가로 정제하지 않고 즉시 사용하였다.
(viii) (E)-2-(4-클로로-6-메틸-1-인다닐리덴)아세트산. 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
(ix) (E)-2-(4-클로로-6-메틸-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드. 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
최종 생성물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1-3:1 구배)을 용출액으로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 융점이 213-215 ??의 백색 고체로서 (E)-2-(4-클로로-6-메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드 2.01 g (69 %)을 수득하였다. NMR (DMSO-d6) : ?? 7.35 (br s, 1H, NH), 7.33 (s, 1H, Ar), 7.29 (s, 1H, Ar), 6.93 (br s, 1H, NH2), 6.41 (t, 1H, =CH, J=2.6 Hz), 3.17-3.22, 2.90-2.97 (2m's, 4H, 2XCH2), 2.35 (s, 1H, CH3).
제약 조성물
하기 조성물 실시예에서, "활성 성분"은 임의의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 염기염, 산부가염, 또는 기타 생리학상 기능성 유도체, 예를 들면 실시예 1 내지 8의 화합물일 수 있다.
<실시예 9>
정제 조성물
하기 조성물 A, B 및 C는 성분들을 포비돈 용액으로 습식 조립하고, 이어서 스테아르산마그네슘을 가하고, 타정함으로써 제조하였다.
조성물 A
mg/정제 mg/정제
활성 성분 250 250
락토스 B.P. 210 26
포비돈 B.P. 15 9
소듐 전분 글리콜레이트 20 12
스테아르산마그네슘 5 3
총합 500 300
조성물 B
mg/정제 mg/정제
활성 성분 250 250
락토스 150 -
아비셀 PH 101 60 26
포비돈 B.P. 15 9
소듐 전분 글리콜레이트 20 12
마그네슘 스테아레이트 5 3
총합 500 300
조성물 C
mg/정제
활성 성분 100
락토스 200
전분 50
포비돈 5
마그네슘 스테아레이트 4
총합 359
하기 조성물 D 및 E는 혼합된 성분들을 직접 타정하여 제조하였다. 조성물 E의 락토스는 직접 타정한 형태이다 (Dairy Crest "Zeparox").
조성물 D
mg/정제
활성 성분 250
예비젤라틴화된 전분 NF15 150
총합 400
조성물 E
mg/정제
활성 성분 250
락토스 150
아비셀 100
총합 500
조성물 F (제어형 방출 제제)
본 조성물은 (하기) 성분들을 포비돈 용액으로 습식 조립하고, 이어서 스테아르산마그네슘을 가하고, 타정하여 제조하였다.
mg/정제
활성 성분 500
히드록시프로필메틸셀룰로스 (메토셀 K4M 프레미움) 112
락토스 B.P. 53
포비돈 B.P. 28
마그네슘 스테아레이트 7
총합 700
<실시예 10>
캡슐제 조성물
조성물 A
캡슐제 조성물은 상기 실시예 6-8에서 조성물 D의 성분들을 혼합하고, 2 파트의 경질 젤라틴 캡슐 안에 충전시켜서 제조하였다. 유사한 방법으로 (하기) 조성물 B를 제조하였다.
조성물 B
mg/캡슐
활성 성분 250
락토스 B.P. 143
소듐 전분 글리콜레이트 25
마그네슘 스테아레이트 2
총합 420
조성물 C
mg/캡슐
활성 성분 250
마크로골 4000 B.P. 350
총합 600
조성물 D
mg/캡슐
활성 성분 250
레시틴 100
아라키스 오일 100
총합 450
조성물 D의 캡슐은 레시틴 및 아라키스 오일 안에 활성 성분을 분산시키고, 유연한 탄성 젤라틴 캡슐내에 이 분산액을 충전시켜서 제조하였다.
조성물 E
mg/캡슐
활성 성분 100
락토스 300
마그네슘 스테아레이트 2
소듐 라우릴 술포네이트 2
소듐 전분 글리콜레이트 50
탈크, USP 25
총합 479
캡슐 조성물은 GEM-T 형 1047 젯트 밀을 사용하여 활성 성분을 미분화하고, 남아있는 조성물 E의 성분을 혼합하고, 2 파트의 경질 젤라틴 캡슐안에 충전시켜서 제조하였다.
조성물 F (방출 제어형 캡슐)
하기 방출 제어형 캡슐 조성물은 성분 a, b 및 c를 사출 성형기를 사용하여 사출 성형하고, 이어서 사출 성형물을 구형화하고, 건조하여 제조하였다. 이어서, 건조시킨 펠렛을 방출-제어막 (d)로 코팅하고, 2 피스의 경질 젤라틴 캡슐에 채워 넣었다.
mg/캡슐
활성 성분 250
미정질의 셀룰로스 125
락토스 B.P. 125
에틸 셀룰로스 13
총합 513
<실시예 11>
주사제용 조성물
활성 성분 0.200 g
95 % 에탄올 및 PEG 400, 1:1 비율
무균수 충분량 내지 10.00 ml
활성 성분을 95 % 에탄올 및 PEG 400 (1:1)에 용해하였다. 이어서 배치를 물로 최대 부피가 되도록 하고, 무균 미세공 필터를 통해 10 ml의 무균 호박 유리 바이알 (타입 1)안으로 여과하여 무균성 클로져 및 오버실로 밀봉하였다.
<실시예 12>
시럽
활성 성분 0.25 g
소르비톨 용액 1.50 g
글리세롤 2.00 g
소듐 벤조에이트 0.005 g
향미료, 피치 17.42.3169 0.0125 ml
정제수 충분량 내지 5.00 ml
활성 성분을 글리세롤과 대부분의 정제수의 혼합물에 용해하였다. 이어서, 이 용액에 벤조산나트륨의 수용액을 첨가한 다음, 소르비톨 용액을 첨가하고, 마지막으로 향미료를 넣었다. 정제수로 채우고, 잘 혼합하였다.
<실시예 13>
좌약
mg/좌약
활성 성분 250
굳힌 지방, B.P.(비텝솔 H15-디나미트 노벨) 1770
총합 2020
비텝솔 H15 1/5을 최대 45 ??에서 증기-자켓을 구비한 팬에 녹였다. 활성 성분을 200 ??M 체를 통하여 가려내고, 커팅 헤드에 맞는 실버손 (Silverson)을 사용하여 혼합하면서 용융된 기재에 가하여 잘 섞인 분산액을 얻었다. 혼합물을 45 ??로 유지하면서, 나머지 비텝솔 H15를 현탁액에 가하고, 교반하여 균일 혼합물을 지속시켰다. 계속하여 교반하면서 전체 현탁액을 250 ??M 스테인레스강 스크린을 통과시켜 40 ??로 냉각시켰다. 38 ?? 내지 40 ??의 온도에서, 혼합물 2.02 g을 적당한 2 ml 플라스틱 주형안에 충전시켰다. 좌약을 실온으로 냉각시켰다.
<실시예 14>
페사리
mg/페사리
활성 성분 250
무수물 덱스트로스 380
감자 전분 363
마그네슘 스테아레이트 7
총합 1000
상기 성분들을 직접 혼합하고, 생성된 혼합물을 직접 압착하여 페사리를 제조하였다.
<실시예 15>
소염 활성도
화학식 I의 화합물은 문헌 [R. Vinegar, J.F. Traux, 및 J.L. Selph의 Pro.Soc. Exp. Biol. Med. 143:711-714, 1973]에서 기재된 바와 같은 표준 카라게닌 늑막염 분석법을 사용하여 입증된 바와 같이, 소염 활성을 갖고 있다. 이 실험에서 사용된 쥐는 레비스 (Lewis) 종 수컷으로 체중 160-180 g이고, 1 군에 5 마리로 구성하였다. 50 ??g 카라게닌을 흉막내로 주입하기 0.5 시간 전에 경구 섭식에 의해 질식시킨 쥐에 테스트 화합물을 투입했다. 4 시간 후에, 늑막 삼출액을 모아서 부종 부피 및 세포수를 조사하였다. 선형 회귀 분석법에 의헤 ED50수치를 평가하였고, ED50수치는 투입된 약을 쥐의 늑막안에서 카라게닌에 의해 유도된 세포 축적 및 부종 형성을 50 % 억제할 수 있는 함량을 나타낸다.
화합물의 실시예 번호 p.o. ED50, mg/kg
세포 부종
1 8 5
2 11 11
3 25 20
6 >25 >25
7 >20 >20
8 >25 >25
<실시예 16>
경 무통증
화학식 I 및 IA의 화합물은 문헌 [R. Vinegar, J.F. Truax, J.L. Selph 및 P.R. Johnston, J. Pharmacol. Meth., 23:51-61, 1990]에 기재된 바와 같은 트립신 유발 쥐 뒷발 통각 과민 분석법을 사용하여 입증된 바처럼 경 무통증 활성을 갖는다. 이 연구에서 사용된 쥐는 레비스종 수컷으로서 체중 160-180 g이고, 5-6 마리를 1 군으로 구성하였다. 테스트 화합물을 뒷발 중 하나에 트립신 250 ??g을 발바닥 주사하기 0.5 시간 전에 경구 섭식에 의해 질식시킨 쥐에 투입하였다. 1 시간 후에, 주사한 뒷발 척골 면적에 대해 기계식 F-자형 클램프를 사용하여 쥐의 통각 과민을 평가하였다. 통감 예민 반응 (소리를 지르거나 도망감)에 대한 잠복기 (초)는 최대 허용 시간을 4 초로 하여 결정되었다. 선형 회귀 분석법에 의해 ED50수치를 평가하였고, ED50수치는 주어진 약물이 잠복기 반응을 연장시켜 다음 식을 사용하여 50 % 억제를 달성할 수 있는 투여량을 나타낸다.
(4 초 - 대조 표준 잠복기)-(4 초 - 테스트 잠복기)/4 초 -대조 표준 잠복기 X 100
실시예 번호의 화합물 p.o. ED50, mg/kg
1 2
2 4
3 4
6 >10
<실시예 17>
중한 무통증
화학식 I 및 IA의 화합물은 지절 통감 예민의 분석법 [문헌 (R. Vinegar, J.F. Truax, J.L. Selph 및 P.R. Johnston, J. Pharmacol. Meth., 23:51-61, 1990)에 기재된 바와 같은 트립신 유발 쥐 뒷발 통각 과민 분석법의 변형]을 사용하여 입증된 바처럼 중한 무통증 활성을 갖는다. 이 연구에서 사용된 쥐는 레비스종 수컷으로서 체중 160-180 g이고, 5-6 마리의 동물을 1 군으로 구성하였다. 지절 통감 예민 분석법은 통감 예민성 테스트 (통각과민이 아님)이다. 테스트 화합물을 경구 섭식에 의해 질식시킨 쥐에 투여했다. 1 시간 후에, 기계식 F-자형 클램프를 통감 예민 반응 (소리를 지르거나 도망감)을 시작하는 지절의 한 뒷발에 가하였다. 통감 예민 반응에 대한 잠복기 (초)는 최대 허용 시간을 3 초로 하여 결정되었다. 선형 회귀 분석법에 의해 ED50수치를 평가하였고, ED50수치는 주어진 화합물이 잠복기 반응을 연장시켜 다음 식을 사용하여 50 % 억제를 달성할 수 있는 투여량을 나타낸다.
(3 초 - 대조 표준 잠복기)-(3 초 - 테스트 잠복기)/3 초 -대조 표준 잠복기 X 100
3 실시예 번호의 화합물 p.o. ED50, mg/kg
1 60
2 30
3 >45
6 >45
7 >45
8 45에서 불활성

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R1및 R2는 염소, 불소, 브롬, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 C1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 다만 R1및 R2가 모두 불소는 아니고,
    R3및 R4는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2중 적어도 하나는 염소인 화합물
  3. 하기 화학식 IA의 화합물.
    <화학식 IA>
    상기 식에서, R1a는 염소이고, R2a는 염소, 불소, 브롬 또는 메틸이고, R3및 R4는 수소, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이
    (E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드,
    (E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드,
    (E)-2-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세트아미드,
    (E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드,
    (E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)-N-메틸아세트아미드,
    (E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드,
    (E)-2-(4-브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트아미드 또는
    (E)-2-(4-클로로-6-메틸-1-인다닐리덴)아세트아미드
    또는 이들의 제약학상 허용되는 염인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염을 제약학상 허용되는 하나 이상의 담체와 함께 함유하는, 포유류내의 염증, 관절염 또는 통증과 관련된 상태의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물.
  6. 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 인간을 제외한 포유류내의 염증, 관절염 또는 통증과 관련된 상태의 예방 또는 치료 방법.
  7. 하기 화학식 II의 화합물을 아민 NHR3R4과 반응시키고,
    이어서 임의로 이와 같이 제조된 화학식 I의 화합물을 이들의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    여기서, R1내지 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하며, X는 이탈기이다.
  8. 하기 화학식 II의 신규 중간체.
    <화학식 II>
    상기 식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하며, X는 이탈기이다.
  9. 2-(4-클로로-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산,
    (E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산,
    (E)-2-(4-클로로-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드,
    2-(4,6-디클로로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산,
    (E)-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세트산,
    (E)-2-(4,6-디클로로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드,
    2-(6-플루오로-1-히드록시-4-메틸-1-인다닐)아세트산,
    (E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세트산,
    (E)-2-(6-플루오로-4-메틸-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드,
    2-(6-클로로-4-플루오로-1-히드록시-1-인다닐)아세트산,
    (E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산,
    (E)-2-(6-클로로-4-플루오로-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드,
    2-(4-브로모-6-플루오로-1-히드록시-1-인다닐리덴)아세트산,
    (E)-2-(4-브로모-6-플루오로-1-인다닐리덴)아세트산,
    (E)-2-(4-브로모-6-플루오로-1-인다닐)아세틸 클로라이드,
    2-(4-클로로-6-메틸-1-히드록시-1-인다닐)아세트산,
    (E)-2-(4-클로로-6-메틸-1-인다닐리덴)아세트산,
    (E)-2-(4-클로로-6-메틸-1-인다닐리덴)아세틸 클로라이드
    로부터 선택된 신규 중간체.
  10. 하기 화학식 III의 화합물을 적당한 커플링제와 반응시킨후, 이어서 아민 HNR3R4와 반응시키고,
    이어서 임의로 이와 같이 제조된 화학식 I의 화합물을 이들의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    여기서, R1내지 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
  11. 화합물 R3R4NC(O)CH2PO(OR6)2을 염기와 반응시킨 후, 이어서 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고,
    이어서 임의로 이와 같이 제조된 화학식 I의 화합물을 이들의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    여기서, R1내지 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하며, R6는 C1-6알킬이다.
  12. 화합물 R3R4NC(O)CH2P(+)(Ph)3Cl(-)를 적당한 염기와 반응시킨 후, 이어서 화학식 V의 화합물과 반응시키고,
    이어서 임의로 이와 같이 제조된 화학식 I의 화합물을 이들의 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    여기서, R1내지 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하며, Ph는 페닐이다.
  13. 하기 화학식 III의 신규 중간체.
    <화학식 III>
    상기 식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
  14. 하기 화학식 IV의 신규 중간체.
    <화학식 IV>
    상기 식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6391282B1 (en) * 1997-11-10 2002-05-21 Flemington Pharmaceutical Corp. Antihistamine sprays and ointments for relief of delayed contact dermatitis
DE19837069C1 (de) * 1998-08-17 2000-01-05 Bayer Ag Substituierte Zimtsäuren und Zimtsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von substituierten Indanoncarbonsäureestern
US20040116405A1 (en) * 2001-02-06 2004-06-17 Brian Cox Use of bicyclic esters or amides for the treatment of diseases responsive to enhanced potassium channel activity
US6956129B2 (en) * 2001-02-16 2005-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives and a process for the preparation of polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives
DE60120104T2 (de) * 2001-03-20 2006-09-21 Schwarz Pharma Ag Neue Verwendung von Peptidverbindungen bei der Behandlung von nicht-neuropathischem Entzündungsschmerz
DE60100055T2 (de) 2001-03-21 2003-07-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue Verwendung einer Klasse von Peptidverbindungen zur Behandlung von Allodynie oder andere Arten von chronischen oder Phantomschmerzen
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
EP1558081A4 (en) * 2003-01-13 2006-06-14 Dynogen Pharmaceuticals Inc METHOD OF TREATING FUNCTIONAL INTESTINAL DISORDERS
EP1734980A1 (en) 2004-04-16 2006-12-27 Schwarz Pharma Ag Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
PL1781276T3 (pl) 2004-08-27 2010-11-30 Ucb Pharma Gmbh Zastosowanie związków peptydowych do leczenia bólu związanego z rakiem kości, bólu indukowanego przez chemioterapię oraz nukleozydy
CN101282940B (zh) * 2005-12-20 2013-02-13 Nps制药公司 含氟化合物
EP2037965B1 (en) 2006-06-15 2017-08-30 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
RU2522460C1 (ru) * 2013-01-09 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "Кемеровский государственный университет" (КемГУ) Способ получения алкенилантрахинонов

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE371190B (ko) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
US3325358A (en) * 1962-06-06 1967-06-13 Merck & Co Inc Method of treating inflammation
NO136750C (no) * 1972-06-19 1977-11-02 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsm}te for fremstilling av indanderivater
JPS5623982B2 (ko) * 1972-12-07 1981-06-03
US5416118A (en) * 1992-04-09 1995-05-16 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
GB9309621D0 (en) * 1993-05-11 1993-06-23 Wellcome Found Amide derivatives and their therapeutic use

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