HU219241B - Amide derivatives, their preparation, intermediates and pharmaceutical compns. contg. the said amide derivatives - Google Patents

Amide derivatives, their preparation, intermediates and pharmaceutical compns. contg. the said amide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU219241B
HU219241B HU9603103A HU9603103A HU219241B HU 219241 B HU219241 B HU 219241B HU 9603103 A HU9603103 A HU 9603103A HU 9603103 A HU9603103 A HU 9603103A HU 219241 B HU219241 B HU 219241B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
fluoro
chloro
indanylidene
methyl
Prior art date
Application number
HU9603103A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603103D0 (en
HUT76465A (en
Inventor
James Leroy Kelley
David Lee Musso
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU9603103D0 publication Critical patent/HU9603103D0/hu
Publication of HUT76465A publication Critical patent/HUT76465A/hu
Publication of HU219241B publication Critical patent/HU219241B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/14—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the side-chain of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2egymástól függetlenül klór-, fluor-, brómatom, 1– 6 szénatomosalkilcsoport vagy trifluor-metil-csoport, ahol R1 és R2 nem lehetegyidejűleg fluoratom, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom és1–6 szénatomos alkilcsoport, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.A vegyületek a gyógyászatban, különösen gyulladással, artritisszelvagy fájdalommal összefüggő megbetegedések kezelésére vagymegelőzésére alkalmasak, és a találmány kiterjed a vegyületekelőállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekreis. A találmány tárgyát képezik a (II), (III) és (IV) általánosképletű intermedierek is, ahol R1 és R2 jelentése az (I) általánosképletnél megadott, és X jelentése kilépőcsoport. ŕ

Description

A jelen találmány tárgya szubsztituált karbociklusos amidok csoportja, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk gyógyászati készítmények, különösen gyulladásos állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, és intermedierek ezek előállítására.
A WO 94/26693 számú nemzetközi közzétételi irat olyan
képletű vegyületekre és sóira és szolvátjaira vonatkozik, ahol
R1, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, és közülük legalább egy, de maximum kettő fluoratom,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R8 és R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3 vagy 4 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt morfolingyűrűt képez és
X jelentése vegyértékvonal, metilén- vagy -O- és mindig vegyértékvonal, amikor R5 és R6 és R7 közül bármelyik hidrogénatomtól eltérő, és mindig vegyértékvonal, amikor R5 és R6 a gyűrű szénatomjával karbonilcsoportot képez.
A. G. Anderson a J. Org. Chem. (1973), 38,
1439-1444 oldalon diciklopenta/ef, k/heptalénszármazékokat ismertet (azupirén), a
képletű hidroxi-észter intermedieren keresztül történő szintézissel együtt. Anderson azonban nem említi a fenti hidroxi-észter gyógyászati alkalmazását.
Azt találtuk, hogy a szubsztituált karbociklusos amidok egy új csoportja gyulladásgátló és fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkezik. Ezek a vegyületek más farmakológiai tulajdonságoktól viszonylag mentesek.
A találmány tehát (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, ahol R1 és R2 azonos vagy különböző, és jelentésük klór-, fluor-, brómatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 egyidejűleg nem lehet fluoratom;
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-6 szénatomos alkilcsoport lehet.
R1 és R2 előnyösen egymástól függetlenül klór-, fluorvagy brómatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen klór-, fluor- vagy brómatom, vagy metilcsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 közül legalább az egyik klóratom. Legelőnyösebben R1 klóratom és R2 klór-, fluor-, brómatom vagy metilcsoport.
Előnyösen R1 és R2 közül legalább az egyik klóratom. R3 és R4 célszerűen egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az (IA) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol Rla jelentése klóratom,
R2a jelentése klór-, fluor-, brómatom vagy metilcsoport,
R3 és R4 azonos vagy különböző, és mindegyik hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport lehet.
A találmány szerinti előnyös vegyületek közé tartoznak a következők:
(E)-2-(4-klór-6-fluor-1 -indanilidén)-N-metil-acetamid (E)-2-(4-klór-6-fluor-1 -indanilidén)-acetamid (E)-2-(4,6-diklór-l-indanilidén)-acetamid (E)-2-(6-fluor-4-metil-l-indanilidén)-acetamid (E)-2-(6-fluor-4-metil-l-indanilidén)-N-metil-acetamid (E)-2-(6-klór-4-fluor-1 -indanilidén)-acetamid (E)-2-(4-bróm-6-fluor-1 -indanilidén)-acetamid (E)-2-(4-klór-6-metil-1 -indanilidén)-acetamid vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
a) Az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely egyenes, elágazó láncú vagy ciklusos alkilcsoportokat tartalmazhat. Az ilyen alkilcsoportok előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaznak és még előnyösebben metil-, etil-, propil-, prop-2-il-, butil-, but-2-il-, 2-metilprop-2-il-, ciklopropil- vagy ciklobutilcsoport lehet. Az alkilcsoportok előnyösen metil- vagy etil-, vagy ciklopropilcsoportot jelentenek.
b) A „só” bázikus sókat jelent, melynek definíciója alább következik.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző geoizomer formákban fordulhatnak elő, valamint képezhetik ezek bármilyen arányú elegyét. A találmány köréhez tartoznak az ilyen geoizomer formák vagy geoizomer elegyek, beleértve az E- és Z-izomereket, valamint az ilyen izomerek elegyét bármilyen arányban. Az (I) általános képletű előnyös vegyületek olyanok, ahol az exo kettős kötéssel szomszédos csoport, és a karbonilcsoport az exo kettős kötés ellentétes oldalain foglal helyet. Az (I) általános képletű vegyületek olyan formákban fordulhatnak elő, ahol egy vagy több széncentrum aszimmetrikus. A jelen találmány kiterjed valamennyi lehetséges optikailag aktív izomerre, ami lényegében mentes vagy 5%-nál alacsonyabb tartalomban tartalmaz bármilyen más optikailag aktív izomert vagy izomereket, valamint kiterjed az egy vagy több optikai2
HU 219 241 Β lag aktív izomer bármilyen arányú elegyeire, beleértve a racém elegyeket is.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói különösen alkalmasak gyógyászati használatra nagyfokú vízoldékonyságuk következtében az eredeti, azaz bázikus vegyületekhez viszonyítva. Az ilyen sóknak gyógyászatilag elfogadható anionnal vagy kationnal kell rendelkezni. A gyógyászatilag elfogadható bázikus sókhoz tartoznak az ammóniumsók, az alkálifém-sók, például nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, például magnézium- és kalciumsók.
A nem gyógyászatilag elfogadható aniont tartalmazó sók is a találmányhoz tartoznak mint hasznos intermedierek a gyógyászatilag elfogadható sók előállításánál vagy tisztításánál és/vagy a nem gyógyászati, például in vitro alkalmazásnál.
Az (I) általános képletű vegyületeket gyulladásos és artritiszes állapotok kezelésére használhatjuk, ideértve a reumatoid artritiszt, a reumatoid szpondilitiszt, oszteoartritiszt, köszvényes artritiszt, valamint a nem artikuláris gyulladásos állapotokat, ideértve a sérves/szakadt/süllyedt porckorongszindrómát, a nyáktömlőgyulladást, íngyulladást, ínhüvelygyulladást, a fibromyalgia szindrómát és más, ínszalagrándulással és egionális vázizom-megerőltetéssel kapcsolatos gyulladásos állapotokat.
Az (I) általános képletű vegyületek különös tulajdonsága, hogy a fekélyképződés előfordulását csökkenti, összevetve más gyulladásgátló szerekkel, például ibuprofennel, naproxennel vagy aszpirinnel.
Az (I) általános képletű vegyületek analgetikus hatása következtében fájdalomcsillapításra, például gyulladással és/vagy traumával összekapcsolt fájdalom csillapítására alkalmasak. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületeket enyhe és erős analgetikumként is lehet alkalmazni.
A jelen találmány kiterjed továbbá:
a) Az (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilag elfogadható sóikra, melyek felhasználhatók gyógyászati alkalmazásra, különösen gyulladással, artritisszel vagy fájdalommal kapcsolatos klinikai állapotok kezelésénél, illetve megelőzésénél.
b) Gyógyszerkészítményekre, amelyek az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóval és adott esetben más gyógyhatású komponensekkel együtt.
c) Az (I) általános képletű vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására, amely készítmény alkalmas gyulladással, artritisszel vagy fájdalommal összefüggő állapotok kezelésére vagy megelőzésére.
d) Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, beleértve a sókat.
e) Az (I) általános képletű vegyületek (II), (III) és (IV) általános képletű intermedieqei.
A találmány szerinti vegyületeket más gyógyhatású anyagokkal kombinálva is alkalmazhatjuk a gyulladás, az artritisz és/vagy a fájdalom állapotának kezelésére. Más ilyen gyógyhatású szerek közé tartoznak az analgetikumok, például a kodein, oxikodon, acetaminofen, fenacetin vagy ibuprofén; antiartritiszes gyógyszerek például a metotrexát vagy azatioprin; és vértolulás-ellenes szerek, például efedrin vagy pszeudoefedrin.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolhatok bármilyen megfelelő módon, beleértve az orális, rektális, nazális, topikális, ideértve a bukkális és szublingvális, valamint vaginális és parenterális úton, ideértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermál adagolást is. Az előnyös adagolási mód függ a páciens állapotától és korától, a rendellenesség természetétől és a választott hatóanyagtól.
A hatóanyag mennyisége a kezeléshez, például megnövelt izomtónus, gyulladás, artritisz és/vagy fájdalom kezelésénél, függ számos tényezőtől is, ideértve a kezelendő állapot súlyosságát, a páciens identitását, és végül az orvos döntésétől függ.
Általában a fenti állapotok esetében az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik esetében a megfelelő dózis 0,05-100 mg/testtömegkilogramm/nap, előnyösen 0,1-50 mg/testtömegkilogram/nap, még előnyösebben 0,5-20 mg/testtömegkilogramm/nap, és optimálisan 1-10 mg/testtömegkilogramm/nap. A kívánt dózis előnyösen 2, 3,4, 5, 6 vagy még több részadagban adagolható megfelelő intervallumonként a nap folyamán. Ezek az osztott dózisok adagolhatok egységdózis formában, például 1-1500 mg, előnyösen 5-1000 mg, még előnyösebben 10-700 mg hatóanyag/egységdózisforma mennyiségben.
A hatóanyag önmagában is adagolható, azonban előnyös gyógyszerkészítmény formájában adagolni. A találmány szerinti készítmények legalább egy hatóanyagot tartalmaznak együtt egy vagy több elfogadható hordozóval vagy adott esetben más gyógyhatású anyaggal. A hordozóknak elfogadhatóknak kell lenniük olyan értelemben, hogy a többi komponenssel kompatibilisek, és nem károsak a páciens számára.
A készítményekhez tartoznak az orális, rektális, nazális, topikális, ideértve a bukkális és szublingvális, valamint vaginális vagy parenterális, ideértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális adagolásra alkalmas formák. A készítményeket egységdózis formában állíthatjuk elő, és előállításuk a gyógyászatban ismert módon történhet. Az ilyen módszerek abból állnak, hogy a hatóanyagot összekeverjük a hordozóval, ami egy vagy több segédanyagot jelent. Általában a készítményeket homogénen állítjuk elő, és alaposan elkevetjük a hatóanyagot a folyékony hordozóval vagy a finom eloszlású szilárd hordozóval, vagy mindkettővel, majd szükség esetén a terméket megformáljuk.
A találmány szerinti készítmények, amelyek orális adagolásra alkalmasak, olyan formákban állíthatók elő, mint a kapszula, pirula, tabletta, melyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz; előállíthatok továbbá porok vagy granulátumok, oldat vagy szuszpenzió vizes vagy vízmentes oldószerben, vagy „olaj a vízben” folyékony emulzió vagy „víz az olajban” folyékony emulzió formájában. A hatóanyagot előállíthatjuk bóluszként is, electuariumként (nyeleiként) vagy pépként.
HU 219 241 Β
A tabletta előállítható préseléssel vagy olvasztással, adott esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával. A préselt tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy megfelelő gépben a hatóanyagot szabadon folyó formában, például porként vagy granulátumként, adott esetben kötőanyaggal, például povidonnal, zselatinnal, hidroxipropil-metil-cellulózzal, valamint kenőanyaggal, inért hígítóval, konzerválószerrel, szétesést elősegítő szerrel, például nátrium-keményítő-glikoláttal, térhálós povidonnal, térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, valamint felületaktív vagy diszpergálószerrel összekeverve sajtoljuk. Az olvasztott tablettákat úgy állíthatjuk elő, hogy megfelelő gépben a porított anyagot inért folyékony hígítószerrel nedvesítve megolvasztjuk. A tablettákat adott esetben bevonjuk vagy megosztjuk, és úgy szerelhetjük ki, hogy a hatóanyag lassan vagy szabályozottan szabaduljon fel, például hidroxi-propilmetil-cellulózt alkalmazhatunk különböző adagokban a kívánt felszabadulási profil elérése céljából. A tablettákat adott esetben enteroszolvens bevonattal láthatjuk el, így a hatóanyag a bél részeiben, tehát nem a gyomorban szabadul fel.
A fent leírt orális adagolásra alkalmas készítmények pufferezőszereket is tartalmazhatnak, amelyek szerepe a gyomor savasságának semlegesítése. Az ilyen pufferek megválaszthatok számos szervetlen vagy szerves szer közül, például gyenge savak vagy bázisok közül, melyeket konjugált sókkal keverünk össze.
A topikális adagolásra alkalmas készítmények a szájban alkalmazhatók, idetartoznak a cukorkák, melyek a hatóanyagot ízesített alapanyagban tartalmazzák, rendszerint szacharózban, gumiarábikumban vagy tragant mézgában, továbbá idetartoznak a pasztillák, melyek inért bázisban, például zselatinban vagy glicerinben, vagy szacharózban, vagy gumiarábikumban tartalmazzák a hatóanyagot, továbbá a szájvizek, melyek a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozóban tartalmazzák.
A rektális adagolásra alkalmas készítményeket kúp formájában állíthatjuk elő, melyek megfelelő alapanyagot tartalmaznak, például kakaóvajat vagy szalicilátot.
A vaginális adagolásra alkalmas készítmények előállíthatok pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, habok vagy spray-k formájában, melyek a hatóanyagon kívül hordozókat tartalmaznak, melyek az irodalomból ismertek.
A parenterális adagolásra alkalmas készítményekhez tartoznak a vizes vagy vízmentes izotóniás steril injekciós oldatok, melyek tartalmazhatnak antioxidánst, puffért, bakteriosztatikumot és oldatot, amelyek a készítményt a páciens vérével izotóniássá alakítják, továbbá tartalmazhatnak vizes vagy vízmentes steril szuszpenziókat, amelyek szuszpendálószert és sűrítőszert tartalmazhatnak, vagy lehetnek liposzómák vagy más mikropartikuláris rendszerek, melyek a vegyületeket a vér komponenseihez, vagy egy vagy több szervhez szállítják. A készítményeket előállíthatjuk egységdózisú vagy többszörös dózisú lezárt konténerekben, például ampullákban, fiolákban, és tárolhatók liofilizált körülmények között, ehhez steril, folyékony hordozó hozzáadása szükséges, például injekciós víz hozzáadása az alkalmazást közvetlenül megelőzve. Receptre készült injekciós oldatokat és szuszpenziókat steril porokból, granulátumokból és az előzőkben leírt fajtájú tablettákból állíthatunk elő.
A transzdermális adagolásra alkalmas készítményeket előállíthatjuk különálló tapaszok formájában, amelyeket úgy alakítunk ki, hogy a páciens bőrével hosszabb időre intim kontaktusban maradjanak. Ezek a tapaszok előnyösen adott esetben pufferezett vizes oldat formájában tartalmazzák a hatóanyagot, például 0,1-0,2 mól koncentrációjú oldat formájában a vegyületre vonatkoztatva. Egy különös lehetőség szerint a hatóanyagot a tapaszból iontoforézissel szállítjuk a kívánt helyre a Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) szerint.
Előnyös egységdózis-készítmények egynapi dózist vagy egységet, napi részdózist vagy ezek megfelelő töredékét tartalmazhatják.
A fent említett komponenseken kívül a találmány szerinti készítmények más szokásos szereket is tartalmazhatnak a kérdéses készítmény típusától függően, például az orális adagolásra alkalmas készítmények további komponensként tartalmazhatnak édesítőszert, sűrítőszert és ízesítőszert.
A találmány szerinti vegyületek előállítása ismert módon történhet, és az alább közölt bármelyik módszer alkalmazható.
így a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására oly módon, hogy:
egy (II) általános képletű vegyületet NR3R4 képletű aminnal reagáltatunk, ahol R'-R4 jelentése az előbbi, és X kilépőcsoport.
Kilépőcsoportként használhatunk halogénatomot, például klór- vagy brómatomot, aktivált észtert, például N-hidroxi-szukcinimidet, pentafluor-fenilt, nitrofenilt, 1-hidroxi-benzotriazol-észtert, vegyes anhidrideket, például etoxi-karbonil-oxi-anhidridet vagy 1-6 szénatomos alkoxi-, például etoxicsoportot.
A reakciót előnyösen inért oldószerben, például halogénezett alkánban, például diklór-metánban nem szélsőséges körülmények között hajtjuk végre, például -20 és 120 °C, előnyösen 0 és 30 °C között.
Ha R3 és R4 hidrogénatom, akkor a HNR3R4 képletű vegyületet, azaz ammóniát előnyösen hidratált formában, ammónium-hidroxidként használjuk, és X jelentése halogénatom.
A (II) általános képletű vegyületeket, ahol X halogénatom, előállíthatjuk (III) általános képletű vegyületekből, ahol R1, R2 és R5 jelentése az előbbi, úgyhogy halogénezőszerrel, például oxalil-kloriddal vagy tionilkloriddal reagáltatjuk megfelelő szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, diklór-metánban, adott esetben katalizátor, például dimetil-formamid jelenlétében -20 °C és refluxhőmérséklet között.
A (II) általános képletű vegyületeket, ahol X alkoxi-, például etoxicsoport, előállíthatjuk (III) általános képletű vegyületekből megfelelő poláros oldószerrel, például szerves alkohollal, például etanollal reagáltatva katalitikus mennyiségű sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében 0 °C-tól refluxhőmérsékletig.
HU 219 241 Β
A (II) általános képletű vegyületeket, ahol X aktivált észter, lásd előbb, (III) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, hogy ha fenollal vagy N-hidroxivegyülettel és karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel vagy l-(3-metil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid)-del reagáltatjuk oldószerben, például dimetilformamidban vagy diklór-metánban 0-50 °C-ig.
A (II) általános képletű vegyületeket, ahol X aktivált észter, (III) általános képletű vegyietekből állíthatjuk elő alkil-halogén-észterrel, például klór-hangyasavetil-észterrel reagáltatva megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban megfelelő hőmérsékleten, például 0 °C-tól szobahőmérsékletig.
Az (I) általános képtetű vegyületeket közvetlenül a (III) általános képletű vegyietekből állíthatjuk elő, ha megfelelő kondenzálószerrel, például diciklohexilkarbodiimiddel (DCC) vagy klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk, majd az így keletkezett aktivált észtert ennek izolálása nélkül a megfelelő HNR3R4 képletű aminnal reagáltatjuk.
A (III) általános képletű vegyietek (IV) általános képletű vegyületek dehidrálásával állíthatók elő, ahol R1 és R2 jelentése az előbbi, megfelelő dehidrálószerrel, példái savval, példái trifluor-ecetsawal megfelelő oldószerben, például diklór-metánban -20 °C-tól refluxhőmérsékletig.
A (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő 1-6 szénatomos alkil-, például etil-észter elszappanosításával állíthatjuk elő, például bázissal, például nátrium-hidroxiddal megfelelő poláros oldószerben, például etanolban 0 °C-tól refluxhőmérsékletig, vagy vizes savval, például sósavval 0 °C-tól refluxhőmérsékletig.
A (IV) általános képletű alkil-észterek a (V) általános képletű vegyietekből, ahol R1 és R2 jelentése az előbbi, állíthatók elő X'CH^OjOR5 képletű vegyülettel reagáltatva, ahol
X1 halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen etilcsoport, fém, például cink, előnyösen aktivált cink jelenlétében és katalitikus mennyiségű halogén, például jód jelenlétében megfelelő szerves oldószerben, például etiléterben vagy benzolban 0 °C-tól refluxhőmérsékletig, vagy etil-acetát lítiumsójával reagáltatva megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban -100 °C-tól szobahőmérsékletig, példái -78 °C-on.
A (V) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyietekből állíthatjuk elő, ahol R1, R2 és X1 jelentése az előbbi, Lewis-sav jelenlétében, például alumínium-klorid jelenlétében történő ciklizálással megfelelő oldószerben, például diklór-metánban 0 °C-tól refluxhőmérsékletig.
A (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő savból állíthatjuk elő halogénezőszerrel, például oxalilkloriddal vagy tionil-kloriddal reagáltatva tisztán vagy megfelelő szerves oldószerben, például metilén-kloridban vagy N,N-dimetil-formamidban 0 °C-tól refluxhőmérsékletig.
A savakat előállíthatjuk
i) a megfelelő 1-6 szénatomos alkil-észterek bázissal, például nátrium-hidroxiddal történő elszappanosításával poláros oldószerben, például vízben vagy etanolban 0 °C-tól refluxhőmérsékletig, vagy vizes savval, például sósawal 0 °C-tól refluxhőmérsékletig.
Az 1-6 szénatomos alkil-észtereket a megfelelő 1-6 szénatomos alkil-akril-észterek katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő megfelelő oldószerben, például 95%-os etanolban és katalizátor, például platinaoxid jelenlétében szobahőmérsékleten, 1-4 atm hidrogéngáz-nyomásnál.
Az akril-észtereket úgy állíthatjuk elő, ha egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 jelentése és Hal kilépőcsoport, például bróm, jód vagy OSO2CF3, 1-6 szénatomos akrilsav-észterrel, előnyösen etil-akriláttal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például acetonitrilben vagy dimetil-formamidban katalizátor, például palládium(II)acetát/tri-o-tolil-foszfin vagy bisz(trifenil-foszfin)palládium(II)klorid jelenlétében és tercier aminban, például trietil-aminban.
A (VII) általános képletű vegyületeket, ahol Hal bróm- vagy jódatom, a kereskedelemben szerezhetjük be, vagy a szakember számára az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
A (VII) általános képletű vegyületeket, ahol Hal OSO2CF3, előállíthatjuk a megfelelő fenolból trifluormetánszulfonsav-anhidriddel reagáltatva megfelelő oldószerben, például diklór-metánban bázis, például piridin jelenlétében. A fenolok kereskedelemben hozzáférhetők, vagy irodalomból ismert módon szakember által előállíthatók.
(ii) A megfelelő akrilsavak katalitikus hidrogénezésével megfelelő oldószerben, például 95%-os etanolban, és katalizátor például platina-oxid jelenlétében szobahőmérsékleten 1-4 atm hidrogéngáz-nyomásnál.
Az akrilsavakat a megfelelő aldehidekből állíthatjuk elő malonsawal reagáltatva megfelelő oldószerben, például piridinben megfelelő bázis, például piperidin jelenlétében.
Az aldehideket a kereskedelemben beszerezhetjük vagy az irodalomból ismert módon előállíthatjuk:
(iii) (VIII) általános képletű vegyületekből, ahol R1, R2 és R5 jelentése a fenti, erős bázissal reagáltatva, például vizes kálium-hidroxiddal refluxhőmérsékleten, majd erős savval, például kénsawal kezelve refluxhőmérsékleten.
A (VIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy ha egy (IX) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1, R2 és R5 jelentése az előbbi, szerves oldószerben, például vízmentes dietil-éterben, és adott esetben rézhalogenid, például réz(I)-jodid jelenlétében -50 °C-tól refluxhőmérsékletig.
A (IX) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű vegyület formaldehiddel történő reagáltatásával állíthatjuk elő, ahol R5 jelentése az előbbi, szerves oldószerben, például etil-éterben vagy diklór-metánban szobahőmérséklet és refluxhómérséklet között.
HU 219 241 Β
A (X) általános képletű vegyületeket a kereskedelemben beszerezhetjük, vagy szakember számára az irodalom szerint előállíthatók.
Egy másik módszer szerint az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók oly módon, hogy R3R4NC(O)CH2PO(OR8)2 képletű vegyületet, ahol R3 és R4 jelentése az előbbi és R6 1-6 szénatomos alkilcsoport, bázissal, például nátrium-hidriddel reagáltatjuk megfelelő szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban, és a kapott anionos vegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk 0 °C-tól refluxhőmérsékletig. Egy anionos stabilizálószer, például kálium-hexametil-diszilizán vagy koronaéter, például 15-korona-5 hozzáadásával elősegíthetjük a reakciót.
Az R3R4NC(O)CH2PO(OR6)2 képletű vegyületet az R3 és R4-től függően a kereskedelemben beszerezhetjük, vagy szakember számára ismert módon előállíthatjuk. Ezeket a vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő R3R4NC(O)CH2X képletű vegyületet, ahol X halogénatom, megfelelő P(OR6)3 képletű vegyülettel reagáltatjuk megfelelő szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 0-50 °C-on.
Az R3R4NC(O)CH2X képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő R3R4NH képletű amint XCH2C(O)X képletű vegyülettel reagáltatjuk szerves oldószerben, például dietil-éterben 0 °C-tól refluxhómérsékletig.
Az XCH2C(O)X képletű vegyületet a kereskedelemben szerezhetjük be, vagy szakember által ismert módon előállítható.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy R3R4NC(O)CH2P<+)(Ph)3ClU) képletű vegyületet, ahol R3 és R4 jelentése az előbbi és Ph fenilcsoport, megfelelő bázissal, például nátrium-hidriddel reagáltatjuk szerves oldószerben, például dimetoxietánban 0-50 °C-ig, és a kapott anionos vegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk 0 °C-tól refluxig.
Az R3R4NC(O)CH2P(+)(Ph)3CK_) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy R3R4NC(O)CH2X képletű vegyületet P(Ph)3 trifenil-foszfín 50%-os mólfeleslegével reagáltatjuk szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 20 °C-tól refluxig.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és bármelyik intermedieijüket kívánt esetben bázikus sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyület bázikus sója vagy ennek intermedierje átalakítható (I) általános képletű vegyületté vagy intermedieijévé.
A jelen találmány kiterjed az új intermedierekre is, amelyek különösen értékesek bizonyos vegyületek előállításánál, ennek megfelelően a találmány kiterjed a (II), (III) és (IV) képletű intermedierekre is.
Az új intermedierek, melyek különösen értékesek, a következők:
2-(4-klór-6-fluor-1 -hidroxi-1 -indanil)-ecetsav (E)-2-(4-klór-6-fluor-1 -indanilidén)-ecetsav (E)-2-(4-klór-6-fluor-1 -indanilidén)-acetil-klorid
2-(4,6-diklór-1 -hidroxi-1 -indanil)-ecetsav (E)-2-(4,6-diklór-1 -indanilidén)-ecetsav (E)-2-(4,6-diklór-1 -indanilidénj-acetil-klorid
2-(6-fluor-1 -hidroxi-4-metil-1 -indanil)-ecetsav (E)-2-(6-fluor-4-metil-1 -indanilidén)-ecetsav (E)-2-(6-fluor-4-metil-1 -indanilidén)-acetil-klorid
2-(6-klór-4-fluor-1 -hidroxi-1 -indanil)-ecetsav (E)-2-(6-klór-4-fluor-1 -indanilidén)-ecetsav (E)-2-(6-klór-4-fluor-1 -indanilidén)-acetil-klorid
2-(4-bróm-6-fluor-1 -hidroxi-1 -indanil-ecetsav (E)-2-(4-bróm-6-fluor-l-indanilidén)-ecetsav (E)-2-(4-bróm-6-íluor-l-indanil)-acetil-klorid
2-(4-klór-6-metil-1 -hidroxi-1 -indanil)-ecetsav (E)-2-(4-klór-6-metíl-1 -indanilidén)-ecetsav (E)-2-(4-klór-6-metil-l-indanilidén)-acetil-klorid.
A találmány további részleteit a következő, nem korlátozó jellegű példákkal illusztráljuk.
1. példa (E)-2-(4-Klór-6-fluor-l-indanilidén)-N-metil-acetamid előállítása
a) 2-Klór-4-fluor-fahéjsav előállítása g 0,13 mól Aldrich-féle 2-klór-4-fluor-benzaldehid és 16,2 g 0,25 mól Aldrich-minőségű malonsav 100 ml piridinnel készített elegyéhez 50 °C-on 10 ml piperidint csepegtetünk. 18 óra múlva 70 °C-on az elegyet 120 ml koncentrált sósav és 1,51 víz jéghideg oldatába öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűijük, és vízzel ismételten mosva 24,4 g 96% 2-klór-4-fluor-fahéjsavat kapunk fehér, szilárd anyag formájában. 1,5 g terméket aceton és víz elegyéből átkristályosítva 1,1 g 2klór-4-fluor-fahéjsav keletkezik fehér, szilárd anyag formájában, amely 243-245 °C-on olvad.
b) 3-(2-Klór-4-fluor-fenil)-propánsav előállítása
22,9 g 0,11 mól 2-klór-4-fluor-fahéjsav és 0,5 g EM
Scientific platina-oxid 140 ml 95% etanolos elegyét Parr-féle hidrogénezőkészülékbe helyezzük. Miután megfelelő mennyiségű hidrogén fogy el, a katalizátort leszűrjük, az elegyet vákuumban bepároljuk, és 22,6 g 98% 3-(2-klór-4-fluor-fenil)-propánsavat kapunk bíborszínű, szilárd anyag formájában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk.
3a) 3-(2,4-diklór-fenil)-propánsavat hasonló módon állítunk elő, mint az lb) példában 25 g 0,12 mól 2,4diklór-fahéjsavból (Aldrich). Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
c) 4-Klór-6-fluor-l-indanon előállítása
21,6 g 0,11 mól 3-(2-klór-4-fluor-fenil)-propánsav és diklór-metán elegyéhez szobahőmérsékleten 19,2 ml oxalil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, ameddig a gázfejlődés meg nem szűnik. Az oxalil-klorid feleslegét ledesztilláljuk, és így 3-(2-klór-4-fluor-fenil)-propionil-kloridot kapunk. 3-(2-klór-4-fluor-fenil)-propionil-klorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegetjük
17,3 g 0,13 mól Aldrich-féle alumínium-klorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 1,5 1 jeges vízre öntjük. A két fázist elválasztjuk, a diklór-metános fázist 0,1 N vizes nátrium-hid6
HU 219 241 Β roxiddal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers 4-klór-6-fluor-l-indanont szilikagélen kromatografáljuk. Hexán és diklór-metán 1:1 arányú elegyével eluálva 11,1 g 55% 4-klór-6-fluor-l-indanont kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 94-96 °C-on olvad.
3b) 4,6-diklór-l-indanont hasonlóan állítunk elő, mint az le) példában. 24,3 g 0,11 mól 3-(2,4-diklórfenil) propánsavból szilikagélen kromatografálva hexán és diklór-metán 1:1 arányú elegyével eluálva 12,2 g 55% 4,6-diklór-l-indanont kapunk fehér, szilárd anyag formájában. 1 g terméket hexánból átkristályosítva 0,7 g 4,6-diklór-l-indanont kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 118-120 °C-on olvad.
d) 2-(4-Klór-6-fluor-l -hidroxi-l-indanil)-etil-acetát előállítása
5,9 g 0,07 mól etil-acetátot hozzácsepegtetünk lítium-diizopropil-amid szárazjég- és acetonfürdőn hűtött oldatához, amelyet úgy állítunk elő, hogy 26,8 ml, 0,07 mól n-butil-lítium 2,5 mólos hexános oldatát hozzácsepegtetjük 6,8 g 0,07 mól diizopropil-amin 35 ml tetrahidrofuránnal készített hűtött (szárazjég- és acetonfürdőn) oldatához. 30 perc múlva 12,4 g 0,07 mól 4klór-6-fluor-l-indanon 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet szárazjég/aceton fürdőn 1 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk
10,6 g 0,20 mól 80 ml vízben oldott ammónium-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A vizes fázist elválasztjuk, dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük, és vákuumban bepároljuk. 19,5 g 2-(4klór-6-fluor-1 -hidroxi-1 -indanil)-etil-acetátot kapunk nyerstermék formájában, amelyet szilikagélen kromatografálunk, hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyével eluálva 15,2 g 83% sárga olajat kapunk. NMR (DMSO-d6): δ 7,13-7,28 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 3,98 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,79 (2m’s, 4H), 2,50 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,08 (t, 3H).
3c) 2-(4,6-Diklór-1 -hidroxi-1 -indanil)-etil-acetátot hasonló módon állítunk elő, mint az ld) példában 4,6diklór-l-indanonból. Szilikagélen kromatografálva, hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyével eluálva 10,6 g 65% sárga olajat kapunk. NMR (CDC1)3: δ 7,22-7,27 (m, 2H), 4,28 (széles, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,28 (t, 3H).
e) 2-(4-Klór-6-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsav előállítása
14,5 g 0,05 mól 2-(4-klór-6-fluor-l -hidroxi- 1-indanil)-etil-acetát, 52 ml 1 N nátrium-hidroxid és 100 ml vízmentes etanol elegyét 18 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist 52 ml 1 N sósavval semlegesítjük és dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, leszűijük, vákuumban bepároljuk, és 12,5 g 96 nyers% 2-(4-klór-6-fluor-l-hidroxi-1indanil)-ecetsavat kapunk, melyet további tisztítás nélkül azonnal felhasználunk.
3d) 2-(4,6-Diklór-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsavat az le) példában leírt módon állítunk elő 2-(4,6-diklór-lhidroxi-l-indanil)-etil-acetátból (9,9 g, 0,03 mól). Ezt az anyagot azonnal felhasználjuk további tisztítás nélkül.
f) (E)-2-(4-Klór-6-fluor-l-indanilidén)-ecetsav előállítása
27,4 ml trifluor-ecetsavat hozzáadunk 12,5 g 0,05 mól 2-(4-klór-6-fluor-l-indanil)-ecetsav 200 ml diklór-metánnal készített, jég- és metanolfürdőn hűtött oldatához. 1,5 óra múlva az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz diklór-metánt adunk, és az elegyet vákuumban bepárolva 10,6 g nyers (E)-2-(4-klór6-fluor-l-indanilidén)-ecetsavat kapunk. 1,0 g mintát szilikagélen kromatografálunk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva 0,32 g (E)-2-(4-klór-6fluor-l-indanilidén)-ecetsavat kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 229-230 °C-on olvad.
3e) (E)-2-(4,6-Diklór-l-indanilidén)-ecetsavat az lf) példában leírt módon állítunk elő 8,6 g 0,03 mól 2(4,6-diklór-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsavból. 1,0 g mintát izopropanol és víz elegyéből átkristályosítva 0,6 g (E)-2-(4,6-diklór-l-indanilidén)-ecetsavat kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 245-247 °C-on olvad.
g) (E)-2-(4-Klór-6-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid előállítása
9,6 g 0,04 mól (E)-2-(4-klór-6-fluor-l-indanilidén)ecetsav 100 ml diklór-metános szuszpenzióját 10,7 g 0,08 mól oxalil-kloriddal kezeljük, és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük. A kapott oldatot vákuumban bepárolva a maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel.
3f) (E)-2-(4,6-Diklór-l-indanilidén)-acetil-kloridot hasonló módon állítunk elő mint az lg) példában 5,3 g 0,01 mól (E)-2(4,6-diklór-l-indanilidén)-ecetsavból. A kapott maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel.
h) (E)-2-4-Klór-6-fluor-l-indanilidén)-N-metilacetamid előállítása
4,0 g, 0,015 mól (E)-2-(4-klór-6-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid 36 ml diklór-metános oldatát hozzácsepegtetjük 2,6 ml, 0,03 mól 40%-os vizes metil-amin és 100 ml diklór-metán jéghideg elegyéhez, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keveijük. Vákuumban bepároljuk, a maradékot 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonáttal és etil-acetáttal kirázzuk. Az etilacetátos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva 1,59 g 44% (E)-2-(4-klór-6-fluorl-indanilidén)-N-metil-acetamidot kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont 173-175 °C; NMR (CDC13): δ 7,10-7,30 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,64 (széles, 1H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,01-3,07 (m, 2H), 2,95 (s, 3H).
2. példa (E)-2-14-Klór-6-fluor-l-indanilidén)-acetamid
4,0 g, 0,015 mól (E)-2-(4-klór-6-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid [az lg) példa szerint állítottuk elő] 36 ml diklór-metánnal készített oldatát 2 ml, 0,03 mól 30%-os vizes ammónium-hidroxid és 100 ml diklór7
HU 219 241 Β metán jéghideg elegyéhez csepegtetjük, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetát-oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűijük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott szilárd anyagot pentánnal eldörzsölve 1,47 g 43% (E)-2-(4klór-6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 182-184 °C-on olvad.
3. példa (E)-2-(4,6-Diklór-l-indanilidén)-acetamid előállítása
Az 1. példa szerint 3f) intermedierből a 2. példában leírt módon állítunk elő (E)-2-(4,6-diklór-l-indanilidén)-acetamidot.
A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3:2 arányú elegyével eluáljuk. A kapott szilárd anyagot pentánnal eldörzsölve 1,01 g, 52% (E)-2-(4,6-diklór-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 210-212 °C-on olvad.
4. példa (E)-2-(6-Fluor-4-metil-l-indanilidén)-acetamid előállítása
a) {E)-3-(4-Fluor-2-metil-feml)-etil-akrilát előállítása
17,6 g, 0,09 mól Aldrich-féle 2-bróm-5-fluor-toluol, 9,3 g, 0,09 mól etil-akrilát, 9,4 g, 0,09 mól trietilamin és 2,7 g, 0,01 mól palládium(II)-acetát, valamint 7,3 g, 0,02 mól tri-o-tolil-foszfin 60 ml acetonitrillel készített elegyét Parr-féle bombába helyezzük, és 110 °C-on 12 óra hosszat melegítjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd az elegyet dietil-éterrel hígítjuk és leszűijük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, 33,0 g narancsszínű olajat kapunk. Szilikagéloszlopon kromatografáljuk, először hexán és diklór-metán 8:2 arányú elegyével, majd hexán és diklór-metán 6:4 arányú elegyével eluálva 18,0 g 93% (E)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-etil-akrilátot kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában: NMR (DMSO-d6); δ 7,78 (d, 1H, CH=, J=16 Hz), 7,78 (m, 1H, ArH), 7,02-7,15 (m, 2H, Ar), 6,48 (d, 1H, CH=, J=16 Hz), 4,17 (q, 2H, CH2), 2,38 (s, 3H, CH3), 1,24 (t, 3H, CH3).
b) 3-(4-Fluor-3-metil-fenil)-etil-propionát előállítása
32,9 g, 0,16 mól (E)-3-(4-fluor-2-metil-fenil)-etilakrilát és 0,5 g, EM Scientific platina-oxid-hidrát 125 ml 95%-os etanollal készített elegyét Parr-féle készülékbe helyezzük. A megfelelő mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és 33,7 g 3-(4-fluor-3-metilfenil)-etil-propionátot kapunk. 1,0 g mintát szilikagélen oszlopkromatografálunk, hexán és diklór-metán elegyével eluálva 0,92 g 3-(4-fluor-3-metil-fenil)-etil-propionátot kapunk színtelen olaj formájában: NMR (CDC13); δ 6,78-7,26 (m, 3H, Ar), 4,13 (q, 2H, CH2),
2,90 (t, 2H, CH2), 2,54 (t, 2H, CH2), 2,31 (s, 3H, CH3),
1,24 (t, 3H, CH3).
c) 3-(4-Fluor-2-metil-fenil)-propionsav előállítása
32,7 g, 0,16 mól 3-(4-fluor-3-metil-fenil)-etil-propionát 150 ml etanollal készített elegyéhez, melyet jeges fürdő hőmérsékletére hűtünk, egy részletben hozzáadunk 156 ml 1,0 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist jeges fürdőn lehűtjük, és 160 ml 1 N sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűijük és
25,8 g, 91% 3-(4-fluor-2-metil-fenil)-propionsavat kapunk. 0,5 g mintát vízből átkristályosítva 0,26 g 3-(4fluor-2-metil-fenil)-propionsavat kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 112-113 °C-on olvad.
d) (E)-2-(6-Fluor-4-metil-l-indanilidén)-acetamid előállítása
Az lc)—lg) példák szerinti módszerrel, valamint a 2. példa szerint 4,0 g, 0,018 mól (E)-2-(6-fluor-4-metill-indanilidén)-acetil-kloridból a következő intermediereken keresztül állítjuk elő:
(i) 6-fluor-4-metil-l-indanon, fehér, szilárd anyag, olvadáspont 90-92 °C, (ii) 2-(6-fluor-1 -hidroxi-4-metil-1 -indanil)-etil-acetát, halványsárga olaj, NMR (CDC13): δ 6,76-6,88 (m, 2H, Ar), 4,22 (q, 2H, CH2CH3), 2,79 (2m’s, 4H, CH2’s), 2,30 (m, 2H, CH2), 2,24 (s, 3H, CH3), 1,28 (t, 3H, CH3), (iii) 2-(6-fluor-1 -hidroxi-4-metil-1 -indanil)-ecetsav, további tisztítás nélkül közvetlenül használjuk fel, (iv) (E)-2-(6-fluor-4-metil-1 -indanilidén)-ecetsav. 0,5 g-ot kristályosítunk át 2-propanolból és 0,23 g (E)-2-(6-fluor-4-metil-1 -indanilidén)-ecetsavat kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 243-246 °C-on olvad, (v) (E)-2-(6-fluor-4-metil-1 -indanilidén)-acetil-klorid, további tisztítás nélkül használjuk fel.
Szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 6:4 arányú elegyével eluáljuk, a kapott szilárd anyagot pentánnal eldörzsöljük, és 1,8 g 49% (E)-2-(6-fluor-4metil-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehéres színű, szilárd anyag formájában: olvadáspont 178-180 °C; NMR (DMSO-d6): δ 7,25 (széles s, 1H, NH2), 7,07-7,11 (m, 1H, Ar), 6,99-7,03 (m, 1H, Ar), 6,84 (széles s, 1H, NH2), 6,34 (t, 1H, =CH), 3,15-3,20, 2,80-2,84 (2m’s, 4H, 2XCH2), 2,22 (s, 3H, CH3).
5. példa (E)-2-16-Fluor-4-metil-l-indanilidén)-N-metil-acetatnid előállítása
4,0 g, 0,018 mól (E)-2-(6-fluor-4-metil-l-indanilidén)-acetil-kloridból állítjuk elő a fenti vegyületet az lh) példában leírt eljárás analógiájára. Az acetil-kloridot az lg) példa szerint állítjuk elő. Szilikagélen kromatografálva, etil-acetát és hexán 6:4 arányú elegyével eluálva, és a kapott szilárd anyagot pentánnal eldörzsölve 1,71 g 43% (E)-2-(6-fluor-4-metil-l-indanilidén)-N-metil-acetamidot kapunk fehéres színű, szilárd anyag formájában, olvadáspont 202-204 °C; NMR
HU 219 241 Β (DMSO-dg): δ 7,78 (széles d, IH, NH), 7,07-7,11 (m, IH, Ar), 6,99-7,02 (m, IH, Ar), 6,31 (t, IH, =CH), 3,17-3,22, 2,80-2,84 (2m’s, 4H, 2XCH2), 2,64 (d, 3H, CH3), 2,22 (s, 3H, CH3).
6. példa (E)-2-l 6-Klór-4-fluor-l-indanilidén)-acetamid előállítása
a) 4-Klór-2-fluor-fenil-trifluor-metán-szulfonát előállítása g, 0,17 mól Aldrich-féle 4-klór-2-fluor-fenol
13,5 g, 0,17 mól Aldrich-féle piridin 120 ml diklórmetánnal készített elegyét hozzácsepegetjük 50 g, 0,18 mól Aldrich-féle trifluor-metán-szulfonsavanhidrid 120 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges fürdő hőmérsékletén. Szobahőmérsékleten 60 óra hosszat keveijük, majd a reakcióelegyet vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk. 45 g nyers 4-klór-2-fluor-fenil-trifluor-metánszulfonátot kapunk. Szilikagélen kromatografáljuk, hexánnal eluáljuk, 32,2 g 68% 4-klór-2-fluorfenil-trifluormetán- szulfonátot kapunk színtelen olaj formájában: NMR (CDC13); δ 7,20-7,33 (m, 3H, Ar).
b) (E)-3-(4-Klór-2-fluor-fenil)-etil-akrilát előállítása
5,0 g, 0,02 mól 4-klór-2-fluor-fenil-trifluor-metánszulfonát, 1,8 g, 0,02 mól Aldrich-féle etil-akrilát,
1,8 g, 0,02 mól trietil-amin és 1,4 g, 0,002 mól Aldrichféle bisz(trifenil-foszfm)-palládium(II)-klorid 20 ml dimetil-formamidos elegyét Parr-féle készülékbe helyezzük, és 110 °C-on 12 óra hosszat melegítjük. Szobahőmérsékletre lehűtjük, majd az elegyet dietil-éterrel hígítjuk és leszűqük. A szűrletet vízzel mossuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk, 6,6 g narancsszínű olajat kapunk. Szilikagélen kromatografáljuk, kezdetben hexán és diklór-metán 7:3 arányú elegyével eluálva (a) 1,57 g tiszta (E)-3-(4-klór-2fluor-fenil)-etil-akrilátot kapunk zöld olaj formájában, amely állás közben megszilárdul, és (b) kapunk még 0,93 g (E)-3-(4-klór-2-fluorfenil)-etil-akrilátot, amely kisebb szennyeződést tartalmaz. Az (a) terméket aceton és víz elegyéből átkristályosítva 0,82 g (E)-3-(4-klór-2-fluor-fenil)-etil-akrilátot kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 38-40 °C-on olvad.
c) 3-(4-Klór-2-fluor-fenil)-propionsav előállítása
A fenti vegyületet 37,9 g, 0,17 mól (E)-3-(4-klórfluor-fenil)-etil-.akrilátból állítjuk elő a 4b) és 4c) példák szerinti módszerrel a következő intermedieren keresztül :
(i) 3-(4-Klór-2-fluor-fenil)-etil-propionát. 1 g mintát szilikagélen kromatografálva tisztítunk hexán és etil-acetát 98:2 arányú elegyével eluálva. 0,38 g 3-(4-klór-2-fluor-fenil)-etil-propionátot kapunk színtelen olaj formájában: NMR (CDC13); δ 7,03-7,18 (m, 3H, Ar), 4,13 (q, 2H, CH2), 2,93 (t, 2H, CH2), 2,60 (t, 2H, CH2), 1,23 (t, 3H, CH3).
0,5 g mintát vízből átkristályosítva 0,18 g 3-(4-klór2-fluor-fenil)-propionsavat kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 83-85 °C-on olvad.
d) 6-Klór-4-fluor-l-indanon előállítása
A fenti vegyületet 8,4 g, 0,04 mól 3-(4-klór-2-fluorfenil)-propionsavból állítjuk elő az le) példa analógiájára. Szilikagélen kromatografáljuk, hexán és metilénklorid 7:3 arányú elegyével eluálva 4,1 g 54% 6-klór4-fluor-l-indanont kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 105-107 °C-on olvad.
e) 2-(6-Klór-4-fluor-l-hidroxi-l-indenil)-etil-acetát előállítása
8,3 g, 0,09 mól etil-acetát 10 ml tetrahidrofurános oldatát hozzácsepegtetjük 62,7 ml lítium-diiizopropilamid 10,1 g, 0,09 mól Aldrich-féle ciklohexánnal készített 1,5 mólos oldata 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C-on nitrogénatmoszférában. 30 perc múlva hozzácsepegtetjük 6-klór-4-fluor-l-indanon 175 ml tetrahidrofurános oldatát, és az elegyet 70 percig -78 °C-on keveijük. A reakcióelegyet 15,1 g, 0,27 mól ammónium-klorid 100 ml vízzel készített oldatával befagyasztjuk és egész éjjel szobahőmérsékletre engedjük melegedni. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűqük, és vákuumban bepároljuk. 24,4 g nyers 2-(6-klór-4-fluorl-hidroxi-l-indanil)-etil-acetátot kapunk. Szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluálva 14,7 g 57% 2-(6-klór-4-fluor-l-hidroxil-indanil)-etil-acetátot kapunk sárga olaj formájában, majd diklór-metánnal eluálva 0,5 g mintát szilikagélen újra kromatografálunk és így 0,27 g 2-(6-klór-4-fluorl-hidroxi-l-indanil)-etil-acetátot kapunk színtelen olaj formájában; NMR (CDC13): δ 6,96-7,12 (m, 2H, Ar), 4,35 (széles s, IH, OH), 4,22 (q, 2H, CH2CH3), 3,04 (m, IH, CH2), 2,75 (2,m’s, 3H, CH2, s), 2,32 (m, 2H, CH2), 1,28 (t, 3H, CH3).
f) (E)-2-(6-Klór-4-fluor-l-indanilidén)-acetamid előállítása
A fenti vegyületet 16,0 g 0,06 mól 2-(6-klór-4fluor-l-hidroxi-l-indanil-etil-acetátból állítjuk elő az le) és lg) példában leírt módszerrel a következő intermediereken keresztül :
(i) 2-(6-Klór-4-fluor-1 -hidroxi-1 -indanil)-ecetsav. További tisztítás nélkül használjuk fel.
(ii) (E)-2-(6-Klór-4-fluor-l-indanilidén)-ecetsav. 1,0 g mintát szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítunk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva és 2-propanollal átkristályosítva 0,21 g (E)-2-(6-klór-4-fluor-l-indanilidén)-ecetsavat kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont 254-256 °C.
(iii) (E)-2-(6-Klór-4-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid. További tisztítás nélkül használjuk fel.
Szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegyével eluálva és a kapott szilárd anyagot pentánnal eldörzsölve 1,77 g 49 96 (E)-2-(6-klór-4fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont 171-173 °C; NMR (DMSO-df,): δ 7,43 (d, IH, Ar), 7,37 (dd, IH, Ar), 7,31 (széles s, IH, NH2), 6,99 (széles s, IH, NH2), 6,46 (t, IH, =CH), 3,17-3,22, 2,92-2,97 (2m’s, 4H, 2XCH2).
HU 219 241 Β
7. példa (E)-2-(4-Bróm-6-fluor-l-indanilidén)-acetamid előállítása
a) 2-Bröm-l-(bróm-metil)-4-fluor-benzol előállítása
46,6 g, 0,25 mól Aldrich-féle 2-bróm-4-fluor-toluol, 46,3 g, 0,26 mól Aldrich-féle N-bróm-szukcinimid és 0,5 g, 0,002 mól Aldrich-féle benzoil-peroxid 500 ml szén-tetrakloridos elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és 18 óra hosszat megvilágítjuk 250 Wos infravörös lámpával. Lehűtjük szobahőmérsékletre, a szukcinimidet leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, hexánokkal eluáljuk, 41,8 g 62% 2-bróm-l-(bróm-metil)-4-fluorbenzolt kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 47-49 °C-on olvad.
b) 2-(2-Bróm-4-fluor-benzil)-dietil-malonát előállítása
25,9 g, 0,16 mól dietil-malonát 10 ml dimetoxietános oldatát hozzácsepegtetjük 6,0 g 0,15 mól Aldrich-féle ásványolajjal készített 60%-os nátrium-hidriddiszperzió 25 ml dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. 1 óra múlva 40,8 g, 0,15 mól 2-bróm-l-(bróm-metil)-4-fluor-benzol 125 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetánnal és vízzel kirázzuk, a diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 63,4 g sárga olajat kapunk, melyet szilikagélen oszlopkromatografálunk. Diklór-metán és hexán 3:2 arányú elegyével eluálva 21,3 g 40% 2-(2-bróm-4fluor-benzil)-dietil-malonátot kapunk színtelen olaj formájában (kisebb szennyeződést tartalmazó 11,5 g második frakciót is kapunk, amelyet további tisztítás nélkül lehet felhasználni); NMR (CDC13); δ 7,21-7,31 (m, 2H, Ar), 6,90-6,97 (m, 1H, Ar), 4,11-4,21 (m, 4H, 2XCH2), 3,77 (t, 1H, CH), 3,30 (d, 2H, CH2), 1,22 (t, 6H, 2XCH3).
c) 3-(2-Bróm-4-fluor-fenil)-propionsav előállítása
31,8 g, 0,09 mól 2-(2-bróm-4-fluor-benzil)-dietilmalonát és 10,3 g, 0,18 mól kálium-hidroxid 200 ml vízzel készített elegyét 4,5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban bepároljuk, és az etanolt eltávolítjuk. A kapott oldathoz 15,7 ml, 0,29 mól koncentrált kénsavat adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat melegítjük. Jeges fürdőn az elegyet lehűtjük, és a kapott szilárd anyagot leszűijük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. 20,6 g 91% nyers 3-(2-bróm-4-fluor-fenil)-propionsavat kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel.
d) (E)-2-(4-Bróm-6-fluor-l-indanilidén)-acetamid előállítása
A fenti vegyületet 19,6 g, 0,08 mól 3-(2-bróm-4fluor-fenil)-propionsavból állítjuk elő az le)-lg) és 2. példák analógiájára a következő intermediereken keresztül :
(i) 4-Bróm-6-fluor-l-indanon. 0,8 g mintát hexánból átkristályosítva 0,54 g 4-bróm-6-fluor-lindanont kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 129-131 °C-on olvad.
(ii) 2-(4-Bróm-6-fluor-1 -hidroxi-1 -indanil)-etil-acetát. Szilikagélen kromatografáljuk hexán és etilacetát 4:1 arányú elegyével eluálva 14,1 g 70% 2-(4-bróm-6-fluor-l-hidroxi-l-indanil)-etil-acetátot kapunk halványsárga olaj formájában; NMR (CDC13): δ 6,98-7,19 (m, 2H, Ar), 4,21 (q, 2H, CH2CH3), 3,04 (m, 1H, CH2), 2,74 (m, 3H, CH2, s), 2,31 (m, 2H, CH2), 1,28 (t, 3H, CH3).
(iii) 2-(4-Bróm-6-fluor-1 -hidroxil-1 -indanil)-ecetsav. További tisztítás nélkül azonnal felhasználjuk.
(iv) (E)-2-(4-Bróm-6-fluor-1 -indanilidén)-ecetsav. További tisztítás nélkül használjuk fel.
(v) (E)-2-(4-Bróm-6-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid. További tisztítás nélkül használjuk fel.
A végterméket szilikagélen kromatografáljuk, etilacetát és hexán 7:3 arányú elegyével eluálva, a kapott szilárd anyagot pentánnal eldörzsölve 1,4 g 47% (E)-2(4-bróm-6-fluor-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont 183-185 °C; NMR (DMSO-d6): δ 7,54 (dd, 1H, Ar), 7,37 (m, 2H, Ar és NH2), 6,98 (széles s, 1H, NH2), 6,39 (t, 1H, =CH), 3,17-3,22, 2,86-3,00 (2m’s, 4H, 2XCH2).
8. példa (E)-2-(4-Klór-6-metil-l-indanilidén)-acetamid előállítása
A fenti vegyületet 50,0 g, 0,35 mól Aldrich-féle 2klór-4-metil-fenolból állítjuk elő a 6a), 6b), 4b), 4c), le)-lg) és 2. példák analógiájára a következő intermediereken keresztül:
(i) 2-Klór-4-metil-fenil-trifluor-metán-szulfonát. Szilikagélen kromatografáljuk, hexánokkal eluálva 58,2 g 61% 2-klór-4-metil-fenil-trifluor-metán-szulfonátot kapunk színtelen olaj formájában; NMR (DMSO-dg); δ 7,6 (s, 1H, Ar), 7,5 (d, 1H, J=8,95 Hz, Ar), 7,3 (d, 1H, J=8,95 Hz, Ar), 3,95 (s, 3H).
(ii) (E)-3-(2-Klór-4-metil-fenil)-etil-akrilát. Szilikagélen kromatografáljuk, hexánok és etil-acetát 95:5 arányú elegyével eluálva 24,1 g 70% tiszta (E)-3-(2-klór-4-metil-fenil)-etil-akrilátot kapunk; NMR (DMSO-d6): δ 7,89 (d, 1H, CH=, J=16,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,2 Hz, ArH), 7,35 (s, 1H, Ar), 7,21 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,67 (d, CH=, J=16,0 Hz), 4,21 (q, 2H, J=7,l Hz), 2,32 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J=7 Hz).
(iii) 3-(2-Klór-4-metil-fenil)-etil-propionát. Szilikagélen kromatografáljuk, hexánok és etil-acetát 98:2 arányú elegyével eluálva 29,10 g 3-(2-klór-4metil-fenil)-etil-propionátot kapunk színtelen olaj formájában; NMR (CDC13); δ 7,03-7,24 (m, 3H, Ar), 4,13 (q, 2H, CH2), 2,93 (t, 2H, CH2), 2,60 (t, 2H, CH2), 2,27 (s, 3H, CH3), 1,17 (t, 3H, CH3).
(iv) 3-(2-Klór-4-metil-fenil)-propionsav. További tisztítás nélkül használjuk; NMR (DMSO-d6); δ 12,2 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H, Ar), 2,89 (t, 2H, CH2), 2,75 (t, 2H, CH2), 2,27 (s, 1H).
HU 219 241 Β (v) 4-Klór-6-metil-l-indanon. Szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 99:1-95:5 gradiensével eluáljuk, 14,12 g 64% 4-klór-6-metil1-indanont kapunk; NMR (DMSO-d6): δ 7,56 (s, 1H, Ar), 7,37 (s, 1H, Ar), 2,96 (m, 2H, CH2), 2,64 (m, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H).
(vi) 2-(4-Klór-6-metil-l-hidroxi-l-indanil)-etilacetát előállítása. Szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyével eluálva 6,36 g 2-(4-klór-6-metil-l-hidroxil-indanil)-etil-akrilátot kapunk sárga olaj formájában, valamint 6,54 g visszanyert kiindulási anyag is keletkezik. A visszanyert kiindulási anyagot újra reagáltatjuk azonos reakciókörülmények között. Feldolgozása és kromatográfiásan a fent leírt módon 6,4 g 2-(4-klór-6-metil-1 -hidroxi-1 -indanil)-etil-acetátot kapunk. Összesített termelés 12,76 g 86% színtelen olaj; NMR (DMSO): δ 7,09 (s, 2H, Ar), 5,37 (széles s, 1H, OH), 4,0 (m, 2H, CH2CH3),
2,6-2,95 (m, 4H), 4-2,6 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,0-2,2 (m, 1H), 1,08 (t, 3H, CH3).
(vii) 2-(4-Klór-6-metil-1 -hidroxi-1 -indenil)-ecetsav. Azonnal felhasználjuk további tisztítás nélkül.
(viii) (E)-2-(4-Klór-6-metil-1 -indanilidén)-ecetsav. További tisztítás nélkül használjuk.
(ix) (E)-2-(4-Klór-6-metil-1 -indanilidén)-acetil-klorid. További tisztítás nélkül használjuk.
A végterméket szilikagélen kromatografáljuk, etilacetát és hexánok 1:1-3:1 gradiensével eluálva 2,01 69% (E)-2-(4-klór-6-metil-l-indanilidén)-acetamidot kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 213-215 °C-on olvad; NMR (DMSO-dJ: δ 7,35 (széles s, 1H, NH), 7,33 (s, 1H, Ar), 7,29 (s, 1H, Ar), 6,93 (széles s, 1H, NH2), 6,41 (t, 1H, =CH), H=2,6 Hz), 3,17-3,22,2,90-2,97 (2m’s, 4H, 2XCH2), 2,35 (s, 1H, CH3).
Gyógyszerkészítmények
A következő készítmény-előállítási példákban a hatóanyag bármelyik (I) általános képletű vegyület vagy bázikus sója, savaddíciós sója, vagy más, fiziológiailag reakcióképes származéka lehet, például az 1-8. példák szerinti vegyületek.
9. példa
Tablettakészítmények
A következő A, B és C készítményeket állítjuk elő a komponensek nedves granulálásával, povidonoldat, magnézium-sztearát hozzáadásával és végül sajtolással.
A készítmény mg/tabletta mg/tabletta
a) Hatóanyag 250 250
b) Laktóz Β. P. 210 26
c) Povidon Β. P. 15 9
d) Nátrium-keményítő-
glikolát 20 12
e) Magnézium-sztearát 5 3
500 300
B készítmény
mg/tabletta mg/tabletta
a) Hatóanyag 250 250
b) Laktóz 150 -
c) Avicel PH 101 60 26
d) Povidon Β. P. 15 9
e) Nátrium-keményítő-glikolát 20 12
f) Magnézium-sztearát 5 3
C készítmény 500 300 mg/tabletta
Hatóanyag 100
Laktóz 200
Keményítő 50
Povidon 5
Magnézium-sztearát 4 359
A következő D és E készítményeket az összekevert komponensek közvetlen préselésével állítjuk elő. Az E készítményben a laktóz közvetlen préselés típusú (Dairy
Crest - „Zeparox”).
D készítmény mg/tabletta
Hatóanyag 250
Előgélesített keményítő NF 15 150
400
E készítmény mg/tabletta
Hatóanyag 250
Laktóz 150
Avicel 100
500
F készítmény (a hatóanyagot szabályozottan felszabadító készítmény)
A készítményt az alábbi komponensek nedves granulálásával állítjuk elő povidonoldattal, majd magnézium-sztearát hozzáadásával és préseléssel.
mg/tabletta
a) Hatóanyag b) Hidroxi-propil-metil-cellulóz 500
(Methocel K4M Prémium) 112
c) Laktóz Β. P. 53
d) Povidon Β. P. 28
e) Magnézium-sztearát 7 700
10. példa
Kapszulakészítmények
A készítmény
Egy kapszulakészítményt állítunk elő úgy, hogy a D készítmény komponenseit a 68. példa szerint összekeveijük, és kétrészes, keményzselatin kapszulába töltjük. A B készítményt (lásd alább) hasonlóan állítjuk elő.
B készítmény mg/tabletta
a) Hatóanyag 250
b) Laktóz Β. P. 143
c) Nátrium-kemény ítő-glikolát 25
d) Magnézium-sztearát 2
420
HU 219 241 Β
C készítmény mg/kapszula
a) Hatóanyag 250
b) Makrogol 4000 Β. P. D készítmény 350 600 mg/kapszula
a) Hatóanyag 250
b) Lecitin 100
c) Mogyoróolaj 100 450
A D készítmény kapszuláit úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot lecitinben és mogyoróolajban diszpergáljuk, a diszperziót elasztikus lágyzselatin kapszulákba töltjük.
E készítmény mg/kapszula
a) Hatóanyag 100
b) Laktóz 300
c) Magnézium-sztearát 2
d) Nátrium-lauril-szulfát 2
e) Nátrium-keményítő-glikolát 50
f) Talkum USP 25
479
A kapszulát úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot GEM-T típusú 1047-es légsugármalomban mikronizáljuk, az E készítmény maradék komponenseivel összekeverjük és kétrészes, keményzselatin kapszulába töltjük.
F készítmény (a hatóanyagot szabályzottan felszabadító kapszula
A következő szabályzott felszabadítású kapszulakészítményt állítjuk elő az a, b és c komponensek extrudálásával egy extruder segítségével, majd az extrudátumot gömbökké alakítjuk és szárítjuk. A szárított pelleteket ezután bevonjuk a hatóanyag-felszabadulást szabályzó membránnal (d) és kétrészes, keményzselatin kapszulába töltjük.
mg/kapszula
a) Hatóanyag 250
b) Mikrokristályos cellulóz 125
c) Laktóz Β. P. 125
d) Etil-cellulóz 13
513
11. példa
Injektálható készítmény
Hatóanyag 0,200 g
95%-os Etanol és PEG 400,1:1 arány
Steril víz tetszés szerint ml-ig
A hatóanyagot feloldjuk 95%-os etanol PEG 400 1:1 arányú elegyében. A sarzsot ezután vízzel térfogatig feltöltjük, és steril mikropórusos szűrőn keresztül 10 mles steril, sárga üvegfiolába szűrjük (1. típus), és sterilen lezárjuk és hegesztjük.
12. példa
Szirup
Hatóanyag 0,25 g
Szorbitoldat 1,50 g
Glicerin 2,00 g
Nátrium-benzoát 0,005 g
Őszibarackíz 17.42.3169 0,0125 g
Tisztított víz 5 ml-ig tetszés szerint
A hatóanyagot feloldjuk glicerin és a legtöbb tisztított víz elegyében. Nátrium-benzoát vizes oldatát ezután hozzáadjuk az oldathoz, majd következik a szorbitoldat, végül az ízesítőanyag hozzáadása. A térfogatot tisztított vízzel feltöltjük és jól összekeverjük.
13. példa
Kúp mg/kúp
Hatóanyag 250
Kemény zsír Β. P.
(Witepsol Hl5 - Dynamit NoBel) 1770
2020
A Witepsol H15 egyötödét megolvasztjuk egy gőzköpennyel fűtött üstben maximum 45 °C-on. A hatóanyagot 200 pmol szitán keresztül átszitáljuk, és hozzáadjuk keverés közben a megolvasztott bázishoz, egy vágófejjel ellátott Silversont használunk, ameddig sima diszperziót nem kapunk. A hőmérsékletet 45 °C-on tartjuk, a maradék Witepsol H15-öt hozzáadjuk a szuszpenzióhoz, és addig keverjük, amíg homogén elegyet nem kapunk. A teljes szuszpenziót 250 pmol rozsdamentes acélszűrőn keresztül engedjük folyamatos keverés köz-
ben, és közben hagyjuk 40 °C-ra lehűlni. 38-40 °C-on 2,02 g elegyet megfelelő 2 ml-es műanyag formákba töltünk. A kúpokat hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.
14. példa Pesszárium mg/pesszárium
Hatóanyag 250
Vízmentes dextróz 380
Burgonyakeményítő 363
Magnézium-sztearát 7 1000
A fenti komponenseket közvetlenül összekeverjük, és a pesszáriumokat a kapott elegy közvetlen préselésével állítjuk elő.
15. példa
Gyulladásgátló hatás
Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatását az R. Vinegar, J. F., Traux és J. L. Selph (Pro. Soc. Exp. Bioi. Med. 143:711-714,1973) irodalmi helyen leírt standard karagénen mellhártyagyulladáskísérlet módosításával mutatjuk be. A kísérletekben 160-180 g testsúlyú, 5 állatból álló csoportokba beosztott hímnemű Lewis-patkányokat használtunk. A tesztvegyületeket orális szondán keresztül adagoljuk be a kiéheztetett patkányoknak fél órával azelőtt, hogy az 50 pg karragénant a mellhártyán keresztül befecskendeznénk. 4 óra múlva a mellhártya-extrudátumot izoláljuk, és meghatározzuk az ödéma térfogatát és a sejtszámot. Az ED50 értékeket lineáris regressziós analízissel becsültük meg, és ez az a dózis, amelynél az adott gyógyszer 50%-kal gátolja a karragénan által előidézett
HU 219 241 Β sejtakkumulálódást és ödémaképződést a patkány mellhártyáján belül.
A példa száma p.o. EDS0, Sejtek mg/kg, Ödéma
1. 8 5 5
2. 11 11
3. 25 20
6. >25 >25
7. >20 >20
8. >25 >25 10
16. példa
Enyhe analgézia
Az (I) és (la) képletű vegyületek enyhe fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, ezt a hatást az R. Vinegar, 15 J. F. Truax, J. L. Selph és P. R. Johnston (J. Pharmacil. Meth., 23:51-61, 1990) irodalmi helyen leírt előidézett patkány-hátsóvégtag hiperalgéziás (túlérzékenységi) kísérlet módosításával mutatjuk ki. A tanulmányok során hímnemű, 160-180 g testsúlyú Lewis-patká- 20 nyokat használtunk, amelyeket 5-6 állatból álló csoportokba osztottunk. A tesztvegyületeket orális szondán keresztül adagoljuk a kiéheztetett patkányoknak fél órával azelőtt, hogy 250 pg tripszint az egyik hátsó végtagba befecskendeztük volna szubplantárisan. Egy órával 25 később a patkányokat kiértékeltük a hiperalgéziára, azaz a túlérzékenységre egy F alakú mechanikai csipesszel, amelyet beinjektáltunk a hátsó végtag lábközépcsonti területére. Meghatározzuk az algéziás reakcióra (artikulálás vagy repülés) mutatott látenciát (má- 30 sodpercek), és a maximálisan megengedett látencia 4 másodperc. Az ED50 értékeket lineáris regressziós analízissel becsültük meg, és ez az a dózis, amelynél az adott gyógyszer a latenciareakciót úgy hosszabbítja meg, hogy 50%-os gátlást kapjunk a következő képlet 35 szerint:
(4 s-kontroll-latencia)-(4 s-tesztlatencia)/4 s-kontroll-latenciaxlOO
A példa száma 1.
2.
3.
6.
p.o. EDS0, mg/kg 2 4 4 >10
17. példa 45
Erős analgézia
Az (I) és (la) képletű vegyületek erős fájdalomcsillapító hatást mutatnak az R. Vinegar, J. F. Truax, J. L. Selph és P. R. Johnston (J. Pharmacol. Meth 23: 51-61,1990) irodalmi helyen leírt ujjperec-algéziás ki- 50 sérlet szerint (a tripszinnel előidézett patkány-hátsóvégtag túlérzékenységi kísérletének módosítása). A kísérlet során használt patkányok hímnemű, 160-180 g testsúlyú Lewis-patkányok, melyeket 5-6 állatból álló csoportokba osztottunk. Az ujjperec-algéziás kísérlet 55 nem túlérzékenységi, hanem algéziás (érzékenységi) teszt. A tesztvegyületeket orális szondán keresztül adagoljuk az éheztetett patkányoknak, egy órával később F alakú mechanikus csipeszt alkalmazunk a hátsó végtag ujjperecéibe, ez kiváltja a fájdalomreakciót (vokalizá- 60 ció vagy repülés). A fájdalomreakcióra adott látenciát (másodpercek) meghatározzuk, maximálisan megengedett idő 3 másodperc. Az ED50 értékeket lineáris regressziós analízissel becsüljük meg, és ez az a dózis, amelynél az adott vegyület a latenciás reakciót úgy hosszabbítja meg, hogy 50%-os gátlást eredményezzen a következő képlet szerint:
(3 s-kontroll-latencia)-(3 s-tesztlatencia)/3 s kontroll-Iatencia χ 100 A példa száma
1.
2.
3.
6.
7.
8.
p.o. EDS0, mg/kg 60 30 >45 >45 >45 hatástalan 45-nél

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, ahol
    R1 és R2 egymástól függetlenül klór-, fluor- vagy brómatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy trifluormetil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 nem lehet egyidejűleg fluoratom;
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 és R2 közül legalább az egyik klóratom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (1A) általános képletű vegyület, ahol
    Rla klóratom,
    R2a klór-, fluor- vagy brómatom vagy metilcsoport,
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amely lehet:
    (E)-2-(4-klór-6-fluor-1 -indanilidén)-N-metil-acetamid;
    (E)-2-(4-klór-6-fluor-l-indanilidén)-acetamid;
    (E)-2-(4,6-diklór-1 -indanilidén)-acetamid;
    (E)-2-(6-fluor-4-metil-1 -indanilidén)-acetamid;
    (E)-2-(6-fluor-4-metil-l-indanilidén)-N-metil-acetamid;
    (E)-2-(6-klór-4-fluor-l-indanilidén)-acetamid;
    (E)-2-(4-bróm-6-fluor-1 -indanilidén)-acetamid; vagy (E)-2-(4-klór-6-metil-1 -indanilidén)-acetamid vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászati alkalmazásra.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyulladásos állapotok kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmazásra.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületből legalább egyet vagy gyógyászatilag elfogadható só13
    HU 219 241 Β ját tartalmazza egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
  8. 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása gyulladással, artritisszel vagy fájdalommal összefüggő állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  9. 9. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet NHR3R4 általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol R*-R4 jelentése a fenti, és X kilépőcsoport; és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet, amelyet így kapunk, sóvá alakítjuk.
  10. 10. A (II) általános képletű intermedier, ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, és X jelentése kilépőcsoport.
  11. 11. A (III) általános képletű intermedier - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti.
  12. 12. A (IV) általános képletű intermedier - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti (IV) általános képletű intermedier, amely
    2-(4-klór-6-fluor-l -hidroxi-1 -indanil)-ecetsav.
  14. 14. A 11. igénypont szerinti (III) általános képletű intermedier, amely (E)-2-(4-klór-6-fluor-l-indanilidén)-ecetsav.
  15. 15. A 10. igénypont szerinti (II) általános képletű intermedier, amely (E)-2-(4-klór-6-fluor-l-indanilidén)-acetil-klorid.
  16. 16. A 12. igénypont szerinti (IV) általános képletű intermedier, amely
    2-(4,6-diklór-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsav.
  17. 17. A 11. igénypont szerinti (III) általános képletű intermedier, amely (E)-2-(4,6-diklór-l-indanilidén)-ecetsav.
  18. 18. A 10. igénypont szerinti (II) általános képletű intermedier, amely (E)-2-(4,6-diklór-1 -indanilidén)-acetil-klorid.
  19. 19. A 12. igénypont szerinti (IV) általános képletű intermedier, amely
    2-(6-fluor-1 -hidroxi-4-metil-1 -indanil)-ecetsav.
  20. 20. A 11. igénypont szerinti (III) általános intermedier, amely (E)-2-(6-fluor-4-metil-1 -indanilidén)-ecetsav.
  21. 21. A 10. igénypont szerinti (II) általános képletű intermedier, amely (E)-2-(6-fluor-4-metil-1 -indanilidén)-acetil-klorid.
  22. 22. A 12. igénypont szerinti (IV) általános képletű intermedier, amely
    2-(6-klór-4-fluor-1 -hidroxi-1 -indanil)-ecetsav.
  23. 23. A 11. igénypont szerinti (Ill)általános képletű intermedier, amely (E)-2-(6-klór-4-fluor-l-indanilidén)-ecetsav.
  24. 24. A 10. igénypont szerinti (II) általános képletű intermedier, amely (E)-2-(6-klór-4-fluor-1 -indanilidén)-acetil-klorid.
  25. 25. A 12. igénypont szerinti (IV) általános képletű intermedier, amely
    2-(4-bróm-6-fluor-1 -hidroxi-1 -indanil)-ecetsav.
  26. 26. A 11. igénypont szerinti (III) általános képletű intermedier, amely (E)-2-(4-bróm-6-fluor-1 -indanilidén)-ecetsav.
  27. 27. A 10. igénypont szerinti (II) képletű intermedier, amely (E)-2-(4-bróm-6-fluor-1 -indanil)-acetil-klorid.
  28. 28. A 12. igénypont szerinti (IV) általános képletű intermedier, amely
    2-(4-klór-6-metil-l-hidroxi-l-indanil)-ecetsav.
  29. 29. A 11. igénypont szerinti (III) általános képletű intermedier, amely (E)-2-(4-klór-6-metil-1 -indanilidén)-ecetsav.
  30. 30. A 10. igénypont szerinti (II) általános képletű intermedier, amely (E)-2-(4-klór-6-metil-1 -indanilidén)-acetil-klorid.
HU9603103A 1994-05-10 1995-05-09 Amide derivatives, their preparation, intermediates and pharmaceutical compns. contg. the said amide derivatives HU219241B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94303350 1994-05-10
PCT/GB1995/001040 WO1995030645A1 (en) 1994-05-10 1995-05-09 Amide derivatives and their therapeutic use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9603103D0 HU9603103D0 (en) 1997-01-28
HUT76465A HUT76465A (en) 1997-09-29
HU219241B true HU219241B (en) 2001-03-28

Family

ID=8217701

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603103A HU219241B (en) 1994-05-10 1995-05-09 Amide derivatives, their preparation, intermediates and pharmaceutical compns. contg. the said amide derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5708033A (hu)
EP (1) EP0759026B1 (hu)
JP (1) JP3419462B2 (hu)
KR (1) KR100361788B1 (hu)
CN (1) CN1079788C (hu)
AT (1) ATE183496T1 (hu)
AU (1) AU702606B2 (hu)
BR (1) BR9507677A (hu)
CA (1) CA2190009A1 (hu)
DE (1) DE69511544T2 (hu)
DK (1) DK0759026T3 (hu)
ES (1) ES2134472T3 (hu)
FI (1) FI964482A (hu)
GR (1) GR3031458T3 (hu)
HK (1) HK1014532A1 (hu)
HU (1) HU219241B (hu)
IL (3) IL124966A (hu)
MX (1) MX9605458A (hu)
MY (1) MY113062A (hu)
NO (1) NO308654B1 (hu)
NZ (1) NZ285134A (hu)
RU (1) RU2145954C1 (hu)
SI (1) SI0759026T1 (hu)
TW (1) TW340109B (hu)
WO (1) WO1995030645A1 (hu)
ZA (1) ZA953753B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6391282B1 (en) * 1997-11-10 2002-05-21 Flemington Pharmaceutical Corp. Antihistamine sprays and ointments for relief of delayed contact dermatitis
DE19837069C1 (de) * 1998-08-17 2000-01-05 Bayer Ag Substituierte Zimtsäuren und Zimtsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von substituierten Indanoncarbonsäureestern
EP1358150A1 (en) * 2001-02-06 2003-11-05 Glaxo Group Limited Use of bicyclic esters or amides for the treatment of diseases responsive to enhanced potassium channel activity
US6956129B2 (en) * 2001-02-16 2005-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives and a process for the preparation of polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives
EP1243262B1 (en) * 2001-03-20 2006-05-31 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain
DE60100055T2 (de) 2001-03-21 2003-07-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue Verwendung einer Klasse von Peptidverbindungen zur Behandlung von Allodynie oder andere Arten von chronischen oder Phantomschmerzen
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
AU2004204825B2 (en) * 2003-01-13 2007-07-19 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating functional bowel disorders
NZ550482A (en) 2004-04-16 2010-08-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
WO2006021412A2 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Schwarz Pharma Ag Use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
NZ567108A (en) * 2005-12-20 2011-10-28 Nps Pharma Inc Fluorinated compounds
EP2462990B2 (en) 2006-06-15 2018-04-18 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising lacosamide and levetiracetam with synergistic anticonvulsant effect
RU2522460C1 (ru) * 2013-01-09 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования "Кемеровский государственный университет" (КемГУ) Способ получения алкенилантрахинонов

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE371190B (hu) * 1972-03-24 1974-11-11 Kabi Ab
US3325358A (en) * 1962-06-06 1967-06-13 Merck & Co Inc Method of treating inflammation
NO136750C (no) * 1972-06-19 1977-11-02 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsm}te for fremstilling av indanderivater
JPS5623982B2 (hu) * 1972-12-07 1981-06-03
US5416118A (en) * 1992-04-09 1995-05-16 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
GB9309621D0 (en) * 1993-05-11 1993-06-23 Wellcome Found Amide derivatives and their therapeutic use

Also Published As

Publication number Publication date
IL113665A0 (en) 1995-08-31
SI0759026T1 (en) 1999-10-31
CN1079788C (zh) 2002-02-27
NO964750L (no) 1996-11-08
EP0759026B1 (en) 1999-08-18
NO964750D0 (no) 1996-11-08
ZA953753B (en) 1996-11-11
HU9603103D0 (en) 1997-01-28
RU2145954C1 (ru) 2000-02-27
DE69511544D1 (de) 1999-09-23
FI964482A0 (fi) 1996-11-07
HUT76465A (en) 1997-09-29
MX9605458A (es) 1998-02-28
AU2413895A (en) 1995-11-29
IL124966A0 (en) 1999-01-26
JPH09512814A (ja) 1997-12-22
BR9507677A (pt) 1997-08-19
US5708033A (en) 1998-01-13
JP3419462B2 (ja) 2003-06-23
ATE183496T1 (de) 1999-09-15
WO1995030645A1 (en) 1995-11-16
NZ285134A (en) 1998-03-25
HK1014532A1 (en) 1999-09-30
EP0759026A1 (en) 1997-02-26
NO308654B1 (no) 2000-10-09
ES2134472T3 (es) 1999-10-01
IL113665A (en) 1999-12-22
AU702606B2 (en) 1999-02-25
DK0759026T3 (da) 2000-02-28
DE69511544T2 (de) 1999-12-23
GR3031458T3 (en) 2000-01-31
MY113062A (en) 2001-11-30
CN1153510A (zh) 1997-07-02
CA2190009A1 (en) 1995-11-16
FI964482A (fi) 1996-11-07
TW340109B (en) 1998-09-11
KR100361788B1 (ko) 2003-01-24
IL124966A (en) 1999-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU660854B2 (en) New arylalkyl (thio)amides, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
HU219241B (en) Amide derivatives, their preparation, intermediates and pharmaceutical compns. contg. the said amide derivatives
CH672637A5 (hu)
CA2162708C (en) Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
WO1996034856A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
US4351770A (en) Preparation of N(2-pyrrolidinylmethyl)2-methoxy-5-benzenesulfonamidobenzamides
JPH0331704B2 (hu)
EP0087655B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acemetacin
US4404215A (en) Piperidyl phenyl trifluoroethanols
HU190543B (en) Process for producing 5-/vynil-or 4-ethinyl-benzoyl/-1,2-dihydro-3h-pyrrolo /1,2-a/pyrrol-1-carboxylic acids and their derivatives
US5238962A (en) Benzamide derivatives
AT390948B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzamid-derivaten
US6124284A (en) Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
HUT65231A (en) Process for preparing butenamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredient
CZ284006B6 (cs) Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
JPS59227863A (ja) ベンズアゼピン化合物
AU684778C (en) Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees