JPH09512814A - アミド誘導体およびそれらの治療用途 - Google Patents

アミド誘導体およびそれらの治療用途

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（Ｒ1およびＲ2は独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6ハロアルキルから選択されるが、但しＲ1およびＲ2は双方ともフルオロではない；Ｒ3およびＲ4は独立して水素およびＣ1-6アルキルから選択される）とその薬学上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体、医学上、特に炎症、関節炎または痛みを伴う症状の予防または治療上におけるそれらの使用、それらを含んでなる医薬組成物、並びにそれらの製造法が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 アミド誘導体およびそれらの治療用途 本発明は、置換炭素環式アミドのグループ、それらを含有した医薬組成物、そ れらの製造法、並びに治療上、特に炎症症状の治療におけるそれらの用途に関す る。 我々は、新規グループの置換炭素環式アミドが有益な抗炎症的および鎮痛的性 質を有することを発見した。これらの化合物は他の薬理性質を比較的有していな い。 したがって、本発明は下記式（Ｉ）の化合物： （上記式中Ｒ1およびＲ2は同一でもまたは異なっていてもよく、各々クロロ、フ ルオロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6ハロアルキルで あるが、但しＲ1およびＲ2は双方ともフルオロではない；Ｒ3およびＲ4は独立し て水素およびＣ1-6アルキルから選択される）あるいはその薬学上許容される塩 、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を提供する。 適切なＲ1およびＲ2は独立してクロロ、フルオロ、ブロモまたはＣ1-4アルキ ル、好ましくはクロロ、フルオロ、ブロモまたはメチルから選択される。式（Ｉ ）の特に好ましい化合物には、Ｒ1およびＲ2のうち少くとも一方がクロロである ものがある。最も好ましくは、Ｒ1はクロロであり、Ｒ2はクロロ、フル オロ、ブロモまたはメチルである。 好ましくは、Ｒ1およびＲ2のうち少くとも一方はクロロである。 適切には、Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはＣ1-4アルキル、好ましくは水 素、メチルまたはエチルから選択される。 式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、下記式（ＩＡ）の化合物： （上記式中Ｒ1aはクロロであり、Ｒ2aはクロロ、フルオロ、ブロモまたはメチル であり、Ｒ3およびＲ4は同一でもまたは異なっていてもよく、各々水素、メチル またはエチルである）あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物または生理学 的機能性誘導体である。 本発明の好ましい化合物には： （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−メチル アセトアミド （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）−Ｎ−メチル アセトアミド （Ｅ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−メチル−１−インダニリデン）アセトアミド またはそれらの薬学上許容される塩がある。 ここで用いられる用語： ａ）“Ｃ1-6アルキル”とは、直鎖、分岐鎖または環状アルキル基を含めた、 １〜６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。このようなアルキル基は、好 ましくは１〜３の炭素原子を有しており、更に好ましくはメチル、エチル、プロ ピル、プロピ−２−イル、ブチル、ブチ−２−イル、２−メチルプロピ−２−イ ル、シクロプロピルまたはシクロブチルである。アルキル基は、最も好ましくは メチル、エチルまたはシクロプロピルである。 ｂ）基または基の一部としての“Ｃ1-6アルコキシ”とは、酸素原子を介して 親部分に結合された、１〜６の炭素原子を有する一価直鎖または分岐鎖基を意味 する。このようなアルコキシ基は好ましくは１〜４の炭素原子を有しており、更 に好ましくはメトキシまたはエトキシ、最も好ましくはメトキシである。 ｃ）“ハロアルキル”とは、１〜５のフルオロまたはクロロ原子、好ましくは フルオロ原子で置換されたアルキルを意味する。 ｄ）“生理学的機能性誘導体”とは、ヒトのような受容者への投与時に上記化 合物、活性代謝産物またはそれらの残留物を（直接または間接的に）与えること ができる、本発明の化合物のいずれか他の生理学上許容される誘導体、例えばエ ステルを意味する。 ｅ）“塩”とは、以下で更に記載されるような塩基塩を意味する。 ｆ）“溶媒和物”とは、本発明の化合物とその溶媒との一定割合での組合せを 意味する。 式（Ｉ）の化合物が様々な幾何異性体およびいずれかの割合にあるその混合物 として存在できることは明らかであろう。本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の 化合物の個々のＥおよびＺ異性体を含めたこのような幾何異性体または幾何異性 体の混合物と、いずれかの割合にあるこのような異性体の混合物も含む。式（Ｉ ） の好ましい化合物は、エキソ二重結合に隣接した基とカルボニル基がエキソ二重 結合の反対側にある場合である。式（Ｉ）の化合物は１以上の炭素中心がキラル である形で存在してもよい。本発明には、その範囲内に、いかなる他の光学異性 体も実質上含まない、即ちそれが５％以下の各可能な光学異性体と、ラセミ混合 物を含めたいずれかの割合にある１種以上の光学異性体の混合物も含む。 薬学上許容される塩は本発明の範囲内にあり、親（即ち、塩基性）化合物と比 較してそれらの大きな水溶性のため医学的適用に特に適している。このような塩 は、明らかに薬学上許容されるアニオンまたはカチオンを有していなければなら ない。適切な薬学上許容される塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよび カリウム塩のようなアルカリ金属塩と、マグネシウムおよびカルシウム塩のよう なアルカリ土類塩がある。 薬学上許容されないアニオンを有する塩も、薬学上許容される塩の製造または 精製および／または非治療、例えばインビトロ適用での使用上において有用な中 間体として、本発明の範囲内に属する。 式（Ｉ）の化合物は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風 関節炎を含めた炎症性関節炎の症状、並びにヘルニア様／破裂／脱出椎間板症候 群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、繊維筋肉痛症候群、靭帯捻挫および局所筋骨格 伸張に伴う他の炎症症状を含めた非関節炎症症状の治療にも使用できる。式（Ｉ ）の化合物がイブプロフェン、ナプロキセンまたはアスピリンのような他の抗炎 症剤と比較して低い潰瘍誘発性を示すことは、特に注目される。 式（Ｉ）の化合物の鎮痛活性は、痛み、例えば炎症および／または外傷に伴う 痛みをコントロールする上でそれらを有用にする。したがって、本発明の化合物 は弱いおよび強い鎮痛剤としての用途を有する。 別な面において、本発明は以下を含む： （ａ）医学用、特に炎症、関節炎または痛みを伴う臨床症状の予防または治療 用としての式（Ｉ）の化合物とその薬学上許容される塩、溶媒和物または生理学 的機能性誘導体 （ｂ）式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物または生 理学的機能性誘導体と、そのための薬学上許容されるキャリアおよび場合により 他の治療成分を含んでなる医薬組成物 （ｃ）式（Ｉ）の化合物の有効治療量をホストに投与することからなる、ホス ト、例えばヒトを含めた哺乳動物における炎症、関節炎または痛みを伴う症状の 治療または予防方法 （ｄ）炎症、関節炎または痛みを伴う症状の治療または予防用薬剤の製造に関 する式（Ｉ）の化合物の使用 （ｅ）式（Ｉ）の化合物およびその中間体（ここで記載されたような、その塩 、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を含む）の製造法 本発明による化合物は、炎症、関節炎および／または痛みを伴う症状の治療用 に、他の治療剤と組合せて用いることができる。このような他の治療剤の例には 、コデイン、オキシコドン、アセトアミノフェン、フェナセチンまたはイブプロ フェンのような鎮痛剤、メトトレキセートまたはアザチオプリンのような抗関節 炎剤、エフェドリンまたはシュードエフェドリンのようなうっ血除去剤がある。 ここで活性成分としても称される式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、経口、直 腸、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈 内および皮内を含む）を含めたいずれか適切な経路により治療のために投与され る。好ましい経路がレシピエントの症状および年齢、疾患の性質と、選択される 活性成分に応じて変わることも明らかであろう。 例えば筋肉緊張増加、炎症、関節炎または痛みの治療のための個々の活性成分 の必要量は、治療すべき症状の程度と受容者の同一性を含めたいくつかのファク ターに勿論依存しており、最終的には担当医の裁量に委ねられる。 一般的に、前記症状の場合、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物また は生理学的機能性誘導体（親化合物として評価される）の適切な用量は、０．０ ５〜１００ｍｇ／受容者体重ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／体 重ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．５〜２０ｍｇ／体重ｋｇ／日、最適には 最も好ましくは１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。望ましい用量は、１ 日かけて適切な間隔で投与される２、３、４、５、６またはそれ以上の分割用量 として与えられることが好ましい。これらの分割用量は、例えば単位剤形当たり １〜１５００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１０〜７００ ｍｇの活性成分を含有させて、単位剤形として投与される。 活性成分を単独で投与することも可能であるが、医薬組成物としてそれを与え ることが好ましい。本発明の組成物は、前記のような少くとも１種の活性成分を そのための１種以上の許容されるキャリアと場合により他の治療剤と一緒に含ん でなる。各キャリアは、組成物の他の成分と適合して、受容者に有害でないとい う意味で“許容され”ねばならない。 組成物には経口、直腸、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、膣または非経口 （皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものがある。組成物は 好ましくは単位剤形で供与され、調剤業界で周知のいずれかの方法により製造さ れる。このような方法では、活性成分を１種以上の補助成分からなるキャリアと 混合する工程を含んでいる。一般的に、組成物は活性成分を液体キャリアまたは 微細固体キャリアまたは双方と均一かつ十分に混合し、その後必要であれば製品 を成形することにより製造される。 経口投与に適した本発明の組成物は、各々既定量の活性成分を含有したカプセ ル、カシェまたは錠剤のような個別単位；粉末または顆粒；水性または非水性液 体中の溶液または懸濁液；水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマル ジョンとして供与される。活性成分はボーラス、舐剤またはペーストとして供与 してもよい。 錠剤は、場合により１種以上の補助成分と共に圧縮または成形により製造され る。圧縮錠剤は、場合により結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば 、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシ メチルセルロース）、界面活性または分散剤と混合して、適切な機械において粉 末または顆粒のような易流動形で活性成分を圧縮することにより製造される。成 形錠剤は適切な機械において不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化合物の混合物 を成形することにより作られる。錠剤は場合によりコートするかまたは溝を付け て、望ましい放出プロフィールを示すために例えば様々な割合でヒドロキシプロ ピルメチルセルロースを用いて、そこにある活性成分の緩徐的または制御的な放 出を行うように処方してもよい。錠剤は、胃以外の腸部分で放出を行うように、 場合により腸溶性コーティングで作ってもよい。 前記のような経口使用に適した組成物は、胃酸度を中和すると考えられる緩衝 剤も含有してよい。このような緩衝剤は、それらの共役塩と混合された弱酸また は塩基のような様々な有機または無機剤から選択される。 口内での局所投与に適した組成物には、フレーバー化ベース、通常スクロース およびアラビアまたはトラガカントガムの中に活性成分を含んだロゼンジ；ゼラ チンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアガムのようなベース中に 活性成分を含んだ香錠；適切な液体キャリア中に活性成分を含んだ洗口液がある 。 直腸投与用の組成物は、例えばカカオ脂またはサリチレートを含んだ適切なベ ースで坐剤として供与してもよい。 膣投与に適した組成物は、適切であると当業界で知られたこのようなキャリア を活性成分に加えて含有したペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト 、フォームまたはスプレー処方として供与される。 非経口投与に適した組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤と、組成物を所 定受容者の血液と等張にさせる溶質を含有してもよい水性および非水性滅菌注射 溶液；血液成分または１種以上の器官に化合物を向けるように考えられたリポソ ームまたは他の微粒状系として懸濁剤および増粘剤を含有してもよい水性および 非水性滅菌懸濁剤がある。組成物は単位用量またはマルチ用量密封容器、例えば アンプルおよびバイアルで供与して、使用直前に滅菌液体キャリア、例えば注射 用水の添加のみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよい。即 席注射溶液および懸濁液は、既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤か ら製造してもよい。 経皮投与に適した組成物は、長期間にわたり受容者の表皮と完全に接触するよ うに適合された別々なパッチとして与えてもよい。このようなパッチは、適切に は、上記化合物について例えば０．１〜０．２Ｍ濃度で、場合により緩衝化され た水溶液として活性化合物を含有する。１つの具体的可能性として、活性化合物 はPharmaceutical Research,3(6),318(1986)で一般的に記載されたように、イオ ン導入法によりパッチから放出してもよい。 好ましい単位投薬組成物は、活性成分の上記のような１日用量または単位、１ 日分割用量、あるいはその適切なフラクションを含有したものである。 特に前記された成分に加えて、本発明の処方物は問題の組成物のタイプを考慮 して、当業界で慣用的な他の剤を含有してもよいと理解されるべきであり、例え ば経口投与に適したものには甘味剤、増粘剤および香味剤のような別な剤がある 。 本発明の化合物はいずれかの常法でおよび本発明に従い製造され、例えば下記 方法により製造できる。 このため、本発明には、下記式（II）の化合物 をアミンＮＨＲ3Ｒ4（Ｒ1〜Ｒ4は前記のとおりであり、Ｘは脱離基である）と反 応させることからなる、式（Ｉ）の化合物とその塩、溶媒和物および生理学的機 能性誘導体の製造法を更に含む。 適切な脱離基には、塩素もしくは臭素のようなハロゲン原子、活性化エステル （例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェニル、ニトロフ ェニル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、混合無水物（例えばエトキシカ ルボニルオキシ）またはＣ1-6アルコキシ（例えばエトキシ）基がある。 適切には、反応は不活性溶媒、例えばジクロロメタンのようなハロゲン化アル カン中、極端でない温度、例えば−２０〜１２０℃、好ましくは０〜３０℃で行 われる。 Ｒ3およびＲ4が水素であるとき、化合物ＨＮＲ3Ｒ4、即ちＮＨ3は好ましくは 水酸化アンモニウムとして水和形で用いられ、Ｘはハロゲン原子である。 Ｘがハロゲン原子である式（II）の化合物は、下記式(III)の化合物 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は前記のとおりである）から、約−２０℃〜還 流温度の温度で、場合により触媒（例えばＤＭＦ）の存在下適切な有機溶媒（例 えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン）中でハロゲン化剤（例えば、塩化 オキサリルまたは塩化チオニル）との反応により製造することができる。 Ｘがアルコキシ（例えばエトキシ）である式（II）の化合物は、約０℃〜還流 温度の温度で場合により触媒量の酸（例えばトシル酸）の存在下適切な極性溶媒 （例えば、エタノールのような有機アルコール）との反応により、式(III)の化 合物から製造できる。 Ｘが活性化エステル（前記のとおり）である式（II）の化合物は、０〜５０℃ でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタンのような溶媒中フェノ ールまたはＮ−ヒドロキシ化合物とカルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシル カルボジイミドまたは１−（３−メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド）との反応により、式(III)の化合物から製造できる。 Ｘが活性化エステルである式（II）の化合物は、適切な温度、例えば０℃〜室 温でテトラヒドロフランのような適切な溶媒中アルキルハロエステル、例えばエ チルクロロホルメートとの反応により、式(III)の化合物から製造できる。 式（Ｉ）の化合物は、適切なカップリング試薬（例えばジシクロヘキシルカル ボジイミド（ＤＣＣ）またはエチルクロロホルメート）との反応、その後こうし て形成された活性化エステル（これは単離しない）と適切なアミンＨＮＲ3Ｒ4と の反応により、式(III)の化合物から直接製造できる。 式(III)の化合物は、約−２０℃〜還流温度の温度で、適切な有機溶媒（例え ばジクロロメタン）中適切な脱水剤（例えば、トリフルオロ酢酸のような酸）と の反応により、下記式（IV）の化合物 （上記式中Ｒ1およびＲ2は前記のとおりである）の脱水により製造できる。 式（IV）の化合物は、約０℃〜還流温度の温度で適切な極性溶媒（例えばエタ ノール）中塩基（例えば水酸化ナトリウム）によるか、または約０℃〜還流温度 の温度で水性酸（例えば塩酸）による対応Ｃ1-6アルキルエステル、例えばエチ ルのケン化により製造できる。 式（IV）の化合物のアルキルエステルは、約０℃〜還流温度の温度で適切な有 機溶媒（例えば、エチルエーテル、ベンゼン）中金属（例えば亜鉛、好ましくは 活性化亜鉛）および触媒量のハロゲン（例えばヨウ素）の存在下においてＸ1Ｃ Ｈ2Ｃ（Ｏ）ＯＲ5（式中Ｘ1は塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子（ 好ましくは臭素）であり、Ｒ5はＣ1-6アルキル、好ましくはエチルである）との 反応によるか、あるいは約−１００℃〜室温の温度（例えば−７８℃）で適切な 溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中酢酸エチルのリチウム塩との反応により、 下記式（Ｖ）の化合物 （上記式中Ｒ1およびＲ2は前記のとおりである）から製造できる。 式（Ｖ）の化合物は、約０℃〜還流温度の温度で適切な溶媒（例えばジクロロ メタン）中ルイス酸（例えば塩化アルミニウム）の存在下における環化により、 下記式（VI）の化合物 （上記式中Ｒ1、Ｒ2およびＸ1は前記のとおりである）から製造できる。 式（VI）の化合物は、約０℃〜還流温度の温度でニートによるかまたは適切な 有機溶媒（例えば、塩化メチレンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中にお いてハロゲン化剤（例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニル）との反応によ り、対応酸から製造できる。 その酸は （ｉ）約０℃〜還流温度の温度で適切な極性溶媒（例えば、水またはエタノー ル）中塩基（例えば水酸化ナトリウム）によるか、または約０℃〜還流温度の温 度で水性酸（例えば塩酸）による対応Ｃ1-6アルキルエステルのケン化により製 造することができる。 Ｃ1-6アルキルエステルは、１〜４気圧の水素ガス下において環境温度で適切 な溶媒（例えば９５％エタノール）および触媒（例えば酸化白金）中で対応Ｃ1- 6 アルキルアクリル酸エステルの接触水素付加により製造できる。 アクリル酸エステルは、適切な溶媒（例えば、アセトニトリルまたはジメチル ホルムアミド）中触媒（例えば、酢酸パラジウム（II）／トリ−ｏ−トリルホス フィンまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド）およ び三級アミン（例えばトリエチルアミン）の存在下において下記式(VII)の化合 物 （上記式中Ｒ1およびＲ2は前記のとおりであり、Ｈａｌは脱離基（例えばＢｒ、 ＩまたはＯＳＯ2ＣＦ3）である）とアクリル酸のＣ1-6エステル（好ましくはア クリル酸エチル）との反応により製造できる。 ＨａｌがＢｒまたはＩである式(VII)の化合物は商業的に得られるか、あるい は当業者に周知であるかまたは文献から得られる方法により製造できる。 ＨａｌがＯＳＯ2ＣＦ3である式(VII)の化合物は、適切な溶媒（例えばジクロ ロメタン）中塩基（例えばピリジン）の存在下で無水トリフルオロメタンスル ホン酸との反応により、対応フェノールから製造できる。フェノール類は商業的 に得られるか、あるいは当業者に周知であるかまたは文献から得られる方法によ り製造できる。 前記酸は、また、 （ii）１〜４気圧の水素ガス下において環境温度で適切な溶媒（例えば９５％ エタノールおよび触媒（例えば酸化白金）中で対応アクリル酸の接触水素付加に より製造することができる。 アクリル酸は、適切な溶媒（例えばピリジン）中適切な塩基（例えばピペリジ ン）の存在下でマロン酸との反応により、対応アルデヒドから製造できる。 アルデヒド類は商業的に得られるか、あるいは当業者に知られるかまたは文献 から得られる方法により製造できる。 前記酸は、また、 (iii)還流温度で強塩基（例えば、水性水酸化カリウム）との反応、その後還 流温度で強酸（例えばＨ2ＳＯ4）との処理により、下記式(VIII)の化合物 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は前記のとおりである）から製造することがで きる。 式(VIII)の化合物は、−５０℃〜還流温度の温度で有機溶媒（例えば無水ジエ チルエーテル）中、場合によりハロゲン化銅（例えばヨウ化銅（Ｉ））の存在下 において、下記式（IX）の化合物 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は前記のとおりである）を式(VII)の化合物と反 応させることにより製造できる。 式（IX）の化合物は、有機溶媒（例えばエチルエーテルまたはジクロロメタン ）中室温〜還流温度の温度で下記式（Ｘ）の化合物 （上記式中Ｒ5は前記のとおりである）をホルムアルデヒドと反応させることに より製造できる。 式（Ｘ）の化合物は商業的に、あるいは当業者に周知であるかまたは化学文献 から容易に得られる技術により得られる。 一方、式（Ｉ）の化合物は、適切な有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＳＯ ）中でＲ3Ｒ4ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ6）2（式中Ｒ3およびＲ4は前記のとお りであり、Ｒ6はＣ1-6アルキルである）を塩基（例えばＮａＨ）と反応させて、 得られたアニオン種を約０℃〜還流温度の温度で式（Ｖ）の化合物と反応させる ことにより製造できる。アニオン性安定試薬〔例えば、ヘキサメチルジシリザン またはクラウンエーテル（例えば、１５−クラウン−５）〕の添加は反応を助け ることができる。 化合物Ｒ3Ｒ4ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ6）2は、Ｒ3およびＲ4に応じて、商 業的に、あるいは当業者に周知であるかまたは化学文献から容易に得られる方法 により得られる。一方、これらの化合物は適切な有機溶媒（例えばＴＨＦ）中約 ０〜５０℃の温度で適切なＲ3Ｒ4ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ（式中Ｘはハロゲン原子で ある）を適切なＰ（ＯＲ6）3と反応させることにより製造できる。 化合物Ｒ3Ｒ4ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘは、適切な有機溶媒（例えばジエチルエーテ ル）中約０℃〜還流温度の温度で適切なアミンＲ3Ｒ4ＮＨをＸＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｘ と反応させることにより製造できる。 化合物ＸＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｘは商業的に、あるいはこのような化合物を製造する 当業者に周知であるかまたは化学文献から容易に得られる方法により得られる。 一方、式（Ｉ）の化合物は適切な有機溶媒（例えばジメトキシエタン）中約０ 〜５０℃の温度でＲ3Ｒ4ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｐ(+)（Ｐｈ）3Ｃｌ(-)（式中Ｒ3およ びＲ4は前記のとおりであり、Ｐｈはフェニルである）を適切な塩基（例えばＮ ａＨ）と反応させて、得られたアニオン種を約０℃〜還流温度の温度で各々式（ Ｖ）の化合物と反応させることにより製造できる。 化合物Ｒ3Ｒ4ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｐ(+)（Ｐｈ）3Ｃｌ(-)は、適切な有機溶媒（例 えばＴＨＦ）中約２０℃〜還流温度の温度でＲ3Ｒ4ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘを約５０ モル％過剰のＰ（Ｐｈ）3（トリフェニルホスフィン）と反応させることにより 製造できる。 式（Ｉ）の化合物と、これら化合物の製造に用いられるいずれの中間体も、下 記任意変換のうち１以上で行える： （ｉ）こうして形成された式（Ｉ）の化合物またはその中間体を塩基塩または 他のその生理学的機能性誘導体に変換する、 （ii）式（Ｉ）の化合物またはその中間体の塩基塩または他のその生理学的機 能性誘導体が形成されたとき、上記塩または誘導体を式（Ｉ）の化合物またはそ の中間体あるいはその異なる誘導体に変換する。 本発明には、式のある化合物の製造にとり特に有用な新規中間体も更に含む。 したがって、前記のような式（II）、(III)および（IV）の中間体が提供される 。 特に有用な新規中間体には以下がある： ２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸 （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロ リド ２−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸 （Ｅ）−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）アセチルクロリド ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダニル）酢酸 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）アセチルクロ リド ２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸 （Ｅ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロ リド ２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニル）アセチルクロリド ２−（４−クロロ−６−メチル−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸 （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−メチル−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−メチル−１−インダニリデン）アセチルクロリ ド 下記例は本発明について説明しているが、その範囲の制限として解釈されるべ きでない。例１ （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−メチル アセトアミドの製造 ａ）２−クロロ−４−フルオロケイ皮酸の製造 ピリジン（１００ｍｌ）中２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２０ ．０ｇ、０．１３mol、Aldrich）およびマロン酸（２６．２ｇ、０．２５mol、A ldrich）の混合液に５０℃でピペリジン（１０ｍｌ）を滴下した。７０℃で１８ 時間後、混合液を濃ＨＣｌ（１２０ｍｌ）および水（１．５ｌ）の氷冷溶液中に 注いだ。得られた固体物をロ過し、水で何度も洗浄して、白色固体物として２− クロロ−４−フルオロケイ皮酸２４．４ｇ（９６％）を得た：アセトン：水混合 液から１．５ｇの再結晶化により、白色固体物として２−クロロ−４−フルオロ ケイ皮酸１．１ｇを得た：ｍｐ２４３−２４５℃ ｂ）３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロピオン酸の製造 ９５％エタノール（１４０ｍｌ）中２−クロロ−４−フルオロケイ皮酸(２２ ．９ｇ、０．１１mol)および酸化白金水化物（０．５ｇ、ＥＭ Scientific）の 混合液をParr水素付加装置に入れた。適量の水素を取り込んだ後、触媒をロ過し 、混合液を真空下で濃縮して、紫色固体物として３−（２−クロロ−４−フルオ ロフェニル）プロピオン酸２２．６ｇ（９８％）を得た。この物質は更に精製せ ずに用いた。 ３ａ）３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を２，４−ジクロロケイ 皮酸（２５．０ｇ、０．１２mol、Aldrich）から例１ｂで記載された場合と同様 の手法で製造した。この物質は更に精製せずに用いた。 ｃ）４−クロロ−６−フルオロ−１−インダノンの製造 ３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロピオン酸（２１．６ｇ、０． １１mol）およびジクロロメタンの混合液に室温で塩化オキサリル（１９．２ｍ ｌ）を滴下した。混合液をガス発生が止むまで室温で撹拌した。過剰の塩化オキ サリルを蒸留により除去して、３−（２−クロロ−４−フルオロフェ ニル）プロピオニルクロリドを得た。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中３−（２ −クロロ−４−フルオロフェニル）プロピオニルクロリドの溶液を室温でジクロ ロメタン（１００ｍｌ）中塩化アルミニウム（１７．３ｇ、０．１３mol 、Aldr ich）の混合液に滴下した。添加が終了した後、混合液を２．５時間還流した。 反応混合液を氷水（１．５ｌ）中に注いだ。２相を分離し、ジクロロメタン相を ０．１Ｎ水性水酸化ナトリウムで洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4）乾燥し、濃縮して、粗 製４−クロロ−６−フルオロ−１−インダノンを得た。溶出液としてヘキサン： ジクロロメタン（１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色 固体物として４−クロロ−６−フルオロ−１−インダノン１１．１ｇ（５５％） を得た：ｍｐ９４−９６℃ ３ｂ）４，６−ジクロロ−１−インダノンを３−（２，４−ジクロロフェニル） プロピオン酸（２４．３ｇ、０．１１mol）から例１ｃで記載された場合と同様 の手法で製造した。溶出液としてヘキサン：ジクロロメタン（１：１）を用いた シリカゲルクロマトグラフィーにより、白色固体物として４，６−ジクロロ−１ −インダノン１２．２ｇ（５５％）を得た。ヘキサンから１．０ｇの再結晶化に より、白色固体物として４，６−ジクロロ−１−インダノン０．７ｇを得た：ｍ ｐ１１８−１２０℃ ｄ）２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸 エチルの製造 酢酸エチル（５．９ｇ、０．０７mol）を（テトラヒドロフラン（３５ｍｌ） 中ジイソプロピルアミン（６．８ｇ、０．０７mol）の冷却（ドライアイス−ア セトン浴）溶液へのヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２６．８ｍｌ、０．０７mo l）の２．５Ｍ溶液の滴下により製造された）リチウムジイソプロピルアミドの 撹拌冷却（ドライアイス−アセトン浴）溶液に滴下した。３０分間後、テトラヒ ドロフラン（１００ｍｌ）中４−クロロ−６−フルオロ−１−インダノン（ １２．４ｇ、０．０７mol）の溶液を滴下し、混合液を１時間撹拌した（ドライ アイス−アセトン浴）。水（８０ｍｌ）中塩化アンモニウム（１０．６ｇ、０． ２０mol）の溶液を加え、混合液を環境温度に戻した。水相を分離し、ジエチル エーテルで抽出した。合わせた有機相を（硫酸ナトリウム）乾燥し、ロ過し、真 空下で濃縮して、粗製２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１− インダニル）酢酸エチル１９．５ｇを得た。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル （８：２）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより黄色油状物１５．２ｇ （８３％）を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）：δ７．１３−７．２８（ｍ，２Ｈ ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），２．７９（２ｍ’ｓ，４Ｈ ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）．３ ｃ）２−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチルを ４，６−ジクロロ−１−インダノンから例１ｄで記載された場合と同様の手法で 製造した。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（８：２）を用いたシリカゲルク ロマトグラフィーにより黄色油状物１０．６ｇ（６５％）を得た；ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）：δ７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ，１Ｈ），４． ２１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ ｍ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）． ｅ）２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸 の製造 ２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エ チル（１４．５ｇ、０．０５mol）、１Ｎ水酸化ナトリウム（５２ｍｌ）および 無水エタノール（１００ｍｌ）の混合液を室温で１８時間撹拌した。混合液を真 空下で濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を１．０Ｎ 塩酸（５２ｍｌ）で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽 出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮して、粗製２−（４−ク ロロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸１２．５ｇ（９６ ％）を得た。この物質は更に精製せず直ちに用いた。 ３ｄ）２−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸を２− （４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチル（９．９ｇ 、０．０３mol）から例１ｅで記載された場合と同様の手法で製造した。この物 質は更に精製せず直ちに用いた。 ｆ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸の製 造 トリフルオロ酢酸（２７．４ｍｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）中２−（ ４−クロロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸（１２．５ ｇ、０．０５mol）の撹拌冷却（氷−メタノール浴）溶液に加えた。１．５時間 後、混合液を真空下で濃縮した。ジクロロメタンを残渣に加え、混合液を真空下 で濃縮して、粗製（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデ ン）酢酸１０．６ｇを得た。溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用 いたサンプル１．０ｇのシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色固体物とし て（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸０．３ ２ｇを得た：ｍｐ２２９−２３０℃ ３ｅ）（Ｅ）−２−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）酢酸を２−（４ ，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸（８．６ｇ、０．０３ mol）から例１ｆで記載された場合と同様の手法で製造した。サンプル１．０ｇ をイソプロパノール：水混合液から再結晶化して、白色固体物として（Ｅ）−２ −（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）酢酸０．６ｇを得た：ｍｐ２４５ −２４７℃ ｇ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチル クロリドの製造 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ− １−インダニリデン）酢酸（９．６ｇ、０．０４mol）の懸濁液を塩化オキサリ ル（１０．７ｇ、０．０８mol）で処理し、室温で３時間撹拌した。得られた溶 液を真空下で濃縮し、残渣を更に精製せずに用いた。 ３ｆ）（Ｅ）−２−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）アセチルクロリ ドを（Ｅ）−２−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）酢酸（５．３ｇ、 ０．０２mol）から例１ｇで記載された場合と同様の手法で製造した。得られた 残渣は更に精製せずに用いた。 ｈ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−メ チルアセトアミドの製造 ジクロロメタン（３６ｍｌ）中（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１ −インダニリデン）アセチルクロリド（４．０ｇ、０．０１５mol）の溶液を４ ０％水性メチルアミン（２．６ｍｌ、０．０３mol）およびジクロロメタン（１ ００ｍｌ）の氷冷混合液に滴下し、混合液を環境温度で１８時間撹拌した。反応 混合液を真空下で濃縮し、残渣を５％水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルに分 配した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出液として酢酸エチル： ヘキサン（１：１）を用いて精製し、白色固体物として（Ｅ）−２−（４−クロ ロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド１．５９ｇ （４４％）を得た：ｍｐ１７３−１７５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１０ −７．３０（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｒ，１Ｈ），３ ．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ ｓ，３Ｈ）．例２ （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド ジクロロメタン（３６ｍｌ）中（例１ｇで製造されたような）（Ｅ）−２−（ ４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロリド（４．０ｇ 、０．０１５mol）の溶液を３０％水性水酸化アンモニウム（２．０ｍｌ、０． ０３mol）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の氷冷混合液に滴下し、混合液 を環境温度で１８時間撹拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、残渣を５％水性 炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルに分配した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム で乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーにより溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で精製した。得られた 固体物のペンタンによる摩砕により、白色固体物として（Ｅ）−２−（４−クロ ロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド１．４７ｇ（４３％）を 得た：ｍｐ１８２−１８４℃例３ （Ｅ）−２−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）アセトアミドを中間 体３ｆから例２で記載された場合と同様の手法で製造した。残渣をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーにより溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（３：２）に より精製した。得られた固体物のペンタンによる摩砕により、白色固体物として （Ｅ）−２−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）アセトアミド１．０１ ｇ（５２％）を得た：ｍｐ２１０−２１２℃例４ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）アセトアミド の製造 （ａ）（Ｅ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アクリル酸エチルの 製造 アセトニトリル（６０ｍｌ）中２−ブロモ−５−フルオロトルエン（１７．６ ｇ、０．０９mol、Aldrich）、酢酸エチル（９．３ｇ、０．０９mol）、トリエ チルアミン（９．４ｇ、０．０９mol）、酢酸パラジウム（II）（２．７ｇ、０ ．０１mol）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（７．３ｇ、０．０２mol）の混 合液をParrボンベに入れて、１１０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、混 合液をジエチルエーテルで希釈し、ロ過した。ロ液を真空下で濃縮し、橙色油状 物３３．０ｇを得た。溶出液として最初にヘキサン：ジクロロメタン（８：２） 、その後ヘキサン：ジクロロメタン（６：４）を用いたシリカゲルクロマトグラ フィーにより、淡黄色固体物として（Ｅ）−３−（４−フルオロ−２−メチルフ ェニル）アクリル酸エチル１８．０ｇ（９３％）を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ７．７８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．７８（ｍ，１Ｈ， ＡｒＨ），７．０２−７．１５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．４８（ｄ，１Ｈ，ＣＨ ＝，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．１７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2），２．３８（ｓ，３Ｈ，Ｃ Ｈ3），１．２４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）． ｂ）３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロピオン酸エチルの製造 ９５％エタノール（１２５ｍｌ）中（Ｅ）−３−（４−フルオロ−２−メチル フェニル）アクリル酸エチル（３２．９ｇ、０．１６mol）および酸化白金水化 物（０．５ｇ、ＥＭ Scientific）の混合液をParr装置に入れた。適量の水素を 取り込んだ後、触媒をロ過し、ロ液を真空下で濃縮して、３−（４−フルオロ− ３−メチルフェニル）プロピオン酸エチル３３．７ｇを得た。サンプル１．０ｇ をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶出液としてヘキサン：ジクロロメタン で精製し、無色油状物として３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロピ オン酸エチル０．９２ｇを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．７８−７．２６ （ｍ，３Ｈ，Ａｒ），４．１３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｃ Ｈ2），２．５４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．２ ４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）． ｃ）３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロピオン酸の製造 氷浴温度に冷却されたエタノール（１５０ｍｌ）中３−（４−フルオロ−３− メチルフェニル）プロピオン酸エチル（３２．７ｇ、０．１６mol）の混合液に １．０Ｎ水酸化ナトリウム（１５６ｍｌ）溶液を一度に加え、混合液を室温で１ ８時間撹拌した。混合液を真空下で濃縮し、残渣を水に溶解し、水相をジエチル エーテルで洗浄した。水相を氷浴で冷却し、１．０Ｎ塩化水素（１６０ｍｌ）溶 液の添加により酸性化した。得られた固体物のロ過により３−（４−フルオロ− ２−メチルフェニル）プロピオン酸２５．８ｇ（９１％）を得た。サンプル０． ５ｇを水から再結晶化して、白色固体物として３−（４−フルオロ−２−メチル フェニル）プロピオン酸０．２６ｇを得た：ｍｐ１１２−１１３℃ ｄ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）アセトア ミドの製造 例１ｃ〜１ｇおよび２で記載された方法に従い（Ｅ）−２−（６−フルオロ− ４−メチル−１−インダニリデン）アセチルクロリド（４．０ｇ、０．０１８mo l）から下記中間体を経て製造した： （ｉ）６−フルオロ−４−メチル−１−インダノン、白色固体物、ｍｐ９０− ９２℃ （ii）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダニル） 酢酸エチル、淡黄色油状物、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．７６−６．８８（ｍ ， Ｈ，ＣＨ2’ｓ），２．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ），１．２８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）． （iii）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダニル ）酢酸、更に精製せず直ちに用いる （iv）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）酢酸 、 ２−プロパノールから０．５ｇの再結晶化により白色固体物として（Ｅ）−２− （６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）酢酸０．２３ｇを得た：ｍ ｐ２４３−２４６℃ （ｖ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）アセ チルクロリド、更に精製せずに用いる 溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（６：４）によるシリカゲルクロマトグラ フィーと、得られた固体物のペンタンによる摩砕により、灰白色固体物として（ Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）アセトアミド１ ．８ｇ（４９％）を得た：ｍｐ１７８−１８０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ2），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ2 ），６．３４（ｔ，１Ｈ，＝ＣＨ），３．１５−３．２０，２．８０−２．８ ４（２ｍ’ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ2），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）．例５ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）−Ｎ−メチル アセトアミドの製造 上記化合物は例１ｈで記載された場合と類似した方法により（Ｅ）−２−（６ −フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）アセチルクロリド（４．０ｇ、 ０．０１８mol）から製造した。アセチルクロリドを例１ｇで記載されたように 製造した。溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（６：４）によるシリカゲルクロ マトグラフィーと、得られた固体物のペンタンによる摩砕により、灰白色固体物 として（Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）−Ｎ− メチルアセトアミド１．７１ｇ（４３％）を得た：ｍｐ２０２−２０４℃；ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．７８（ｂｒ ｄ，１Ｈ，ＮＨ），７．０７−７． １１（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），６．３１ （ｔ，１Ｈ，＝ＣＨ），３．１７−３．２２，２．８０−２．８４（２ｍ’ｓ， ４Ｈ，２×ＣＨ2），２．６４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 ）．例６ （Ｅ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド の製造 ａ）４−クロロ−２−フルオロフェニル トリフルオロメタンスルホネートの製 造 ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中４−クロロ−２−フルオロフェノール（２５ ．０ｇ、０．１７mol、Aldrich）およびピリジン（１３．５ｇ、０．１７mol、A ldrich）の混合液を氷浴温度でジクロロメタン（１２０ｍｌ）中無水トリフルオ ロメタンスルホン酸（５０．０ｇ、０．１８mol、Aldrich）の溶液に滴下した。 環境温度で６０時間撹拌後、反応混合液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ 過し、真空下で濃縮して、粗製４−クロロ−２−フルオロフェニルトリフルオロ メタンスルホネート４５ｇを得た。溶出液としてヘキサンによるシリカゲルクロ マトグラフィーにより、無色油状物として４−クロロ−２−フルオロフェニル トリフルオロメタンスルホネート３２．２ｇ（６８％）を得た；ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：δ７．２０−７．３３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）． ｂ）（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリル酸エチルの製 造 ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中４−クロロ−２−フルオロフェニル ト リフルオロメタンスルホネート（５．０ｇ、０．０２mol）、酢酸エチル（１． ８ｇ、０．０２mol、Aldrich）、トリエチルアミン（１．８ｇ、０．０２mol） およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１．４ｇ、 ０．００２mol、Aldrich）の混合液をParrボンベに入れて、１１０℃で １２時間加熱した。環境温度まで冷却後、混合液をジエチルエーテルで希釈し、 ロ過した。ロ液を水洗し、ロ過し、真空下で濃縮して、橙色油状物６．６ｇを得 た。最初に溶出液としてヘキサン：ジクロロメタン（７：３）を用いたシリカゲ ルクロマトグラフィーにより、（ａ）放置時に固化する緑色油状物として純粋な （Ｅ）−エチル ３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリル酸１．５ ７ｇ、および（ｂ）少量の不純物を含有した（Ｅ）−エチル ３−（４−クロロ −２−フルオロフェニル）アクリル酸０．９３ｇを得た。アセトン：水混合液か ら（ａ）の再結晶化により、白色固体物として（Ｅ）−３−（４−クロロ−２− フルオロフェニル）アクリル酸エチル０．８２ｇを得た：ｍｐ３８−４０℃ ｃ）３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピオン酸の製造 上記化合物は例４ｂおよび４ｃで記載された方法に従い（Ｅ）−エチル ３− （４−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリル酸（３７．９ｇ、０．１７mol ）から下記中間体を経て製造した： （ｉ）３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロピオン酸エチル．サン プル１．０ｇをシリカゲルクロマトグラフィーにより溶出液としてヘキサン：酢 酸エチル（９８：２）で精製し、無色油状物として３−（４−クロロ−２−フル オロフェニル）プロピオン酸エチル０．３８ｇを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： δ７．０３−７．１８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），４．１３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2），２ ．９３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），１．２３（ｔ，３ Ｈ，ＣＨ3）． サンプル０．５ｇを水から再結晶化して、白色固体物として３−（４−クロロ −２−フルオロフェニル）プロピオン酸０．１８ｇを得た：ｍｐ８３−８５℃ ｄ）６−クロロ−４−フルオロ−１−インダノンの製造 上記化合物は例１ｃで記載された場合と同様の方法により３−（４−クロロ− ２−フルオロフェニル）プロピオン酸（８．４ｇ、０．０４mol）から製造した ： 溶出液としてヘキサン：塩化メチレン（７：３）でシリカゲルクロマトグラフィ ーにより、白色固体物として６−クロロ−４−フルオロ−１−インダノン４．１ ｇ（５４％）を得た：ｍｐ１０５−１０７℃ ｅ）２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸 エチルの製造 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中酢酸エチル（８．３ｇ、０．０９mol）の 溶液を窒素雰囲気下−７８℃でテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中リチウムジ イソプロピルアミドの溶液（シクロヘキサン１．５Ｍ溶液６２．７ｍｌ、１０． １ｇ、０．０９mol、Aldrich）に滴下した。３０分間後、テトラヒドロフラン（ １７５ｍｌ）中６−クロロ−４−フルオロ−１−インダノンの溶液を滴下し、混 合液を−７８℃で７０分間撹拌した。反応を水（１００ｍｌ）中塩化アンモニウ ム（１５．１ｇ、０．２７mol）の溶液で停止させ、反応混合液を一夜かけて環 境温度に戻した。各相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた 有機相を（硫酸ナトリウム）乾燥し、ロ過し、真空下で濃縮して、粗製２−（６ −クロロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチル２４． ４ｇを得た。溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（９：１）を用いたシリカゲル クロマトグラフィーにより、黄色油状物として２−（６−クロロ−４−フルオロ −１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチル１４．７ｇ（５７％）を得た。 溶出液としてジクロロメタンによるシリカゲルでのサンプル０．５ｇの再結晶化 により、無色油状物として２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ− １−インダニル）酢酸エチル０．２７ｇを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６． ９６−７．１２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），４．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）， ２．７５（２ｍ’ｓ，３Ｈ，ＣＨ2’ｓ），２．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１． ２８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）． ｆ）（Ｅ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダニリデン）アセトア ミドの製造 上記化合物は例１ｅ〜１ｇおよび２で記載された場合と同様の方法により２− （６−クロロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチル（ １６．０ｇ、０．０６mol）から下記中間体を経て製造した： （ｉ）２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル） 酢酸．更に精製せずに用いる （ii）（Ｅ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸 サンプル１．０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶出液としてヘ キサン：酢酸エチル（１：１）で精製し、その後２−プロパノールで再結晶化さ せて、白色固体物として（Ｅ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダ ニリデン）酢酸０．２１ｇを得た：ｍｐ２５４−２５６℃ （iii）（Ｅ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダニリデン）ア セチルクロリド．更に精製せずに用いる 溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（７：３）によるシリカゲルクロマトグラ フィーと、得られた固体物のペンタンによる摩砕により、白色固体物として（Ｅ ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド１． ７７ｇ（４９％）を得た：ｍｐ１７１−１７３℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）： δ７．４３（ｄ，１Ｈ，Ａｒ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ），７．３１（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ2），６．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ2），６．４６（ｔ， １Ｈ，＝ＣＨ），３．１７−３．２２，２．９２−２．９７（２ｍ’ｓ，４Ｈ， ２×ＣＨ2）．例７ （Ｅ）−２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド の製造 ａ）２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンの製造 四塩化炭素（５００ｍｌ）中２−ブロモ−４−フルオロトルエン（４６．６ｇ 、０．２５mol、Aldrich）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（４６．３ｇ、０．２６ mol、Aldrich）および過酸化ベンゾイル（０．５ｇ、０．００２mol、Aldrich） の混合液を還流し、１８時間照射する（２５０ワット、赤外線ランプ）。室温ま で冷却後、サクシンイミドをロ過し、ロ液を真空下で濃縮した。溶出液としてヘ キサンによるシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色固体物として２−ブロ モ−１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン４１．８ｇ（６２％）を得た ：ｍｐ４７−４９℃ ｂ）２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジル）マロン酸ジエチルの製造 ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中マロン酸ジエチル（２５．９ｇ、０．１６mo l）の溶液を環境温度でジメトキシエタン（２５ｍｌ）中水素化ナトリウム（鉱 油中６０％分散物６．０ｇ、０．１５mol、Aldrich）の懸濁液に滴下した。１時 間後、ジメトキシエタン（１２５ｍｌ）中２−ブロモ−１−（ブロモメチル）− ４−フルオロベンゼン（４０．８ｇ、０．１５mol）の溶液を滴下し、混合液を １．５時間還流した。反応混合液を環境温度まで冷却し、真空下で濃縮した。残 渣をジクロロメタンと水に分配した。ジクロロメタン抽出液を（硫酸ナトリウム ）乾燥し、真空下で濃縮して、黄色油状物６３．４ｇを得た。ジクロロメタン： ヘキサン（３：２）でのシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色油状物とし て２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジル）マロン酸ジエチル２１．３ｇ（４ ０％）を得た（少量の不純物を含有した第二フラクション１１．５ｇを得たが、 これは更に精製せずに用いることができた）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２ １−７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．９０−６．９７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），４ ．１１−４．２１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2），３．７７（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），３ ．３０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ2），１．２２（ｔ，６Ｈ，２×ＣＨ3）． ｃ）３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロピオン酸の製造 水（２００ｍｌ）中２−（２−ブロモ−４−フルオロベンジル）マロン酸ジエ チル（３１．８ｇ、０．０９mol）および水酸化カリウム（１０．３ｇ、０．１ ８mol）の混合液を４．５時間還流した。混合液を真空下で濃縮して、エタノー ルを除去した。得られた溶液に濃硫酸（１５．７ｍｌｇ、０．２９mol）を加え 、混合液を１８時間還流した。反応混合液を氷浴で冷却し、得られた固体物をロ 過し、水洗し、風乾して、粗製３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロ ピオン酸２０．６ｇ（９１％）を得た。この物質は更に精製せずに用いた。 ｄ）（Ｅ）−２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトア ミドの製造 上記化合物は、例１ｃ〜１ｇおよび２で記載された場合と同様の方法により３ −（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）プロピオン酸（１９．６ｇ、０．０８ mol）から下記中間体を経て製造した： （ｉ）４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダノン．ヘキサンからサンプル０ ．８ｇの再結晶化により、白色固体物として４−ブロモ−６−フルオロ−１−イ ンダノン０．５４ｇを得た：ｍｐ１２９−１３１℃ （ii）２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル） 酢酸エチル．ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いたシリカゲルクロマトグラ フィーにより、淡黄色油状物として２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−ヒド ロキシ−１−インダニル）酢酸エチル１４．１ｇ（７０％）を得た；ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3）：δ６．９８−７．１９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），４．２１（ｑ，２Ｈ， ｓ），２．３１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．２８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）． （iii）２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル ）酢酸．更に精製せず直ちに用いる （iv）（Ｅ）−２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸 ．更に精製せずに用いる （ｖ）（Ｅ）−２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセ チルクロリド．更に精製せずに用いる 溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（７：３）による最終生成物のシリカゲル クロマトグラフィーと、得られた固体物のペンタンによる摩砕により、白色固体 物として（Ｅ）−２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセ トアミド１．４ｇ（４７％）を得た：ｍｐ１８３−１８５℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ6）：δ７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ），７．３７（ｍ，２Ｈ，Ａｒおよび ＮＨ2），６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ2），６．３９（ｔ，１Ｈ，＝ＣＨ） ，３．１７−３．２２，２．８６−３．００（２ｍ’ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ2）．例８ （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−メチル−１−インダニリデン）アセトアミドの 製造 上記化合物は、例６ａ、６ｂ、４ｂ、４ｃ、１ｃ〜１ｇおよび２で記載された 場合と同様の方法により２−クロロ−４−メチルフェノール（５０．０ｇ、０． ３５mol、Aldrich）から下記中間体を経て製造した： （ｉ）２−クロロ−４−メチルフェニル トリフルオロメタンスルホネート． 溶出液としてヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、無色油状 物として２−クロロ−４−メチルフェニル トリフルオロメタンスルホネート５ ８．２ｇ（６１％）を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．６（ｓ，１Ｈ， Ａｒ），７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，Ａｒ），７．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８．９５Ｈｚ，Ａｒ），３．９５（ｓ，３Ｈ）． （ii）（Ｅ）−エチル ３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）アクリル酸 ．溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（９５：５）を用いたシリカゲルクロマト グ ラフィーにより純粋な（Ｅ）−エチル ３−（２−クロロ−４−メチルフェニル ）アクリル酸２４．１ｇ（収率７０％）を得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．８９（ｄ，１Ｈ，ＣＨ＝，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８．２Ｈｚ），６．６７（ｄ，ＣＨ＝，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．２１（ｑ， ２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ）． （iii）３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）プロピオン酸エチル．溶出 液としてヘキサン：酢酸エチル（９８：２）を用いたシリカゲルクロマトグラフ ィーにより、無色油状物として３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）プロピ オン酸エチル２９．１０ｇを得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．０３−７．２ ４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），４．１３（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2），２．９３（ｔ，２Ｈ， ＣＨ2），２．６０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１． １７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）． （iv）３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）プロピオン酸．精製せずに用 いた；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．２ ５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），２．８９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７５（ｔ，２Ｈ， ＣＨ2），２．２７（ｓ，１Ｈ）． （ｖ）４−クロロ−６−メチル−１−インダノン．溶出液としてヘキサン：酢 酸エチル（９９：１−９５：５勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに より４−クロロ−６−メチル-１−インダノン１４．１２ｇ（６４％）を得た； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．５６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．３７（ｓ，１ Ｈ，Ａｒ），２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２ ．３５（ｓ，３Ｈ）． （vi）２−（４−クロロ−６−メチル−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢 酸エチルの製造．溶出液としてヘキサン：酢酸エチル（８：２）を用いたシリカ ゲルクロマトグラフィーにより、黄色油状物として２−（４−クロロ−６−メチ ル−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチル６．３６ｇと、回収された出 発物質６．５４ｇを得た。回収された出発物質は同一の反応条件に再度付した。 前のとおりの後処理およびクロマトグラフィーにより、無色油状物として合計収 量１２．７６ｇ（８６％）で２−（４−クロロ−６−メチル−１−ヒドロキシ− １−インダニル）酢酸エチル６．４ｇを得た；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．０９ （ｓ，２Ｈ，Ａｒ），５．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０（ｍ，２Ｈ， ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｃ Ｈ3）． （vii）２−（４−クロロ−６−メチル−１−ヒドロキシ−１−インダニル） 酢酸．更に精製せず直ちに用いる （Viii）（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−メチル−１−インダニリデン）酢酸 ．更に精製せずに用いる （ix）（Ｅ）−２−（４−クロロ−６−メチル−１−インダニリデン）アセチ ルクロリド．更に精製せずに用いる 溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（１：１−３：１勾配）を用いた最終生成 物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、白色固体物として（Ｅ）−２−（４ −クロロ−６−メチル−１−インダニリデン）アセトアミド２．０１ｇ（６９％ ）を得た：ｍｐ２１３−２１５℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．３５（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．２９（ｓ，１Ｈ，Ａ ｒ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ2），６．４１（ｔ，１Ｈ，＝ＣＨ，Ｊ ＝２．６Ｈｚ），３．１７−３．２２，２．９０−２．９７（２ｍ，４Ｈ，２× ＣＨ2），２．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ3）．医薬組成物 下記組成物例において、“活性成分”とは式（Ｉ）の化合物あるいはその塩基 塩、酸付加塩または他の生理学的機能性誘導体、例えば例１〜８の化合物である 。例９ 錠剤組成物 下記組成物Ａ、ＢおよびＣは、ポビドンの溶液による諸成分の湿式造粒、その 後にステアリン酸マグネシウムの添加と、圧縮により製造する。組成物Ａ 組成物Ｂ 組成物Ｃ 下記組成物ＤおよびＥは混合成分の直接圧縮により製造する。組成物Ｅのラク トースは直接圧縮タイプ（Dairy Crest−"Zeparox"）である。組成物Ｄ 組成物Ｅ 組成物Ｆ（制御放出処方） 組成物は、ポビドンの溶液による諸成分（下記）の湿式造粒、その後にステア リン酸マグネシウムの添加と、圧縮により製造する。 例１０ カプセル組成物 組成物Ａ カプセル組成物は、前例における組成物Ｄの諸成分を混合して、２部分硬ゼラ チンカプセル中に充填することにより製造する。組成物Ｂ（下記）も同様の手法 で製造する。組成物Ｂ 組成物Ｃ 組成物Ｄ 組成物Ｄのカプセルは、活性成分をレシチンおよび落花生油中に分散させて、 軟質弾性ゼラチンカプセル中に分散物を充填することにより製造する。組成物Ｅ カプセル組成物はＧＥＭ−Ｔタイプ１０４７ジェットミルを用いて活性成分を 微粉化し、組成物Ｅの残留成分と混合して、２部分硬ゼラチンカプセル中に充填 することにより製造する。組成物Ｆ（制御放出カプセル） 下記制御放出カプセル組成物は、押出機を用いて成分ａ、ｂおよびｃを押出し 、その後押出物を球状化して、乾燥させることにより製造する。次いで乾燥され たペレットを放出制御膜（ｄ）でコートして、２ピース硬ゼラチンカプセル中に 充填する。 例１１ 注射用組成物 活性成分を９５％エタノールおよびＰＥＧ４００（１：１）に溶解する。次い でバッチを水で所定容量に調整して、滅菌微孔フィルターで滅菌１０ｍｌ琥珀ガ ラスバイアル（タイプ１）中にロ過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシール で密封する。例１２ シロップ 活性成分をグリセロールとほとんどの精製水の混合液に溶解する。次いで安息 香酸ナトリウムの水溶液を上記溶液に加え、その後ソルビトール溶液、最後にフ レーバーを加える。容量を精製水で調整して、よく混合する。例１３ 坐剤 Witepsol Ｈ１５の１／５を最高４５℃でスチームジャケットパンで溶融させ る。活性成分を２００μＭ篩に通して、滑らかな分散物が得られるまで、カッテ ィングヘッド装備のSilverson を用いて混和しながら溶融ベースに加える。混合 物を４５℃に維持して、残りのWitepsol Ｈ１５を懸濁物に加え、撹拌して、確 実に均一な混合物にする。全懸濁物を２５０μＭステンレススチールスクリーン に通し、連続撹拌しながら４０℃に冷却させる。３８〜４０℃の温度で、２．０ ２ｇの混合物を適切な２ｍｌプラスチック型中に充填する。坐剤を室温まで冷却 させる。例１４ ペッサリー 上記成分を直接混合して、ペッサリーを得られた混合物の直接圧縮により製造 する。例１５ 抗炎症活性 式（Ｉ）の化合物は、R.Vinegar,J.F.Traux and J.L.Selph（Pro.Soc.Exp.Bio l.Med.143:711-714,1973）により記載されたような標準カラゲナン胸膜炎アッセ イの修正法を用いて証明されるように、抗炎症活性を有している。これらの実験 に用いられたラットはLewis 雄性、体重１６０〜１８０ｇであり、動物５匹から なるグループに分けた。試験化合物はカラゲナン５０μｇの胸膜内注射の０．５ 時間前に経口により絶食ラットに与えた。４時間後、胸膜滲出液を集め、浮腫容 量および細胞数を調べた。ＥＤ50値は直線回帰分析により評価したが、所定薬物 がラット胸膜内でカラゲナン誘導性細胞蓄積および浮腫形成を５０％阻害を生じ た用量を表す。 例１６ 弱鎮痛剤 式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、R.Vinegar,J.F.Truax,J.L.Selph and P. R.Johnston(j.Pharmacol.Meth.,23:51-61,1990)により記載されたようなトリプ シン誘導性ラット後肢痛覚過敏アッセイの修正法を用いて証明されるように、弱 い鎮痛活性を有している。これらの研究に用いられたラットはLewis 雄性、体重 １６０〜１８０ｇであり、動物５〜６匹からなるグループに分けた。試験化合物 は、１後肢でトリプシン２５０μｇの足底下注射の０．５時間前に経口により絶 食ラットに与えた。１時間後に、ラットは注射された後肢蹠骨部分でＦ形機械力 クランプを用いて痛覚過敏について評価した。潜伏（秒）〜疼痛応答（発声また は飛び上がり）を調べたが、４秒間が認められる最大潜伏期（latency）である 。ＥＤ50値は直線回帰分析により評価したが、所定薬物が潜伏応答を伸ばして下 記式を用いた５０％阻害を生じる用量を表す： 例１７ 強鎮痛剤 式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は、指節骨疼痛アッセイ〔R.Vinegar,J.F.Tr uax,J.L.Selph and P.R.Johnston(J.Pharmacol.Meth.,23:51-61,1990)により記 載されたようなトリプシン誘導性ラット後肢痛覚過敏アッセイの修正法〕を用い て証明されるように、強い鎮痛活性を有している。これらの研究に用いられたラ ットはLewis 雄性、体重１６０〜１８０ｇであり、動物５〜６匹からなるグルー プに分けた。指節骨疼痛アッセイは疼痛試験（痛覚過敏なし）である。試験化合 物は経口により絶食ラットに与えた。１時間後に、Ｆ形機械力クランプを１後肢 の指節骨に適用して、そこで疼痛応答（発声または飛び上がり）を起こさせた。 潜伏（秒）〜疼痛応答（発声または飛び上がり）は３秒の最大許容時間で調べた 。 ＥＤ50値は直線回帰分析により評価したが、所定薬物が潜伏応答を伸ばして下記 式を用いた５０％阻害を生じる用量を表す：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 59/54 2115−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 59/54 59/56 2115−4Ｈ 59/56 231/02 9547−4Ｈ 231/02 231/12 9547−4Ｈ 231/12 235/34 9547−4Ｈ 235/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物： （上記式中Ｒ1およびＲ2は独立してクロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ1-6アルキル 、Ｃ1-6アルコキシまたはＣ1-6ハロアルキルから選択されるが、但しＲ1および Ｒ2は双方ともフルオロではない；Ｒ3およびＲ4は独立して水素およびＣ1-6アル キルから選択される）あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物または生理学 的機能性誘導体。 ２． Ｒ1およびＲ2のうち少くとも一方がクロロである、請求項１に記載の化 合物。 ３． 下記式（ＩＡ）の化合物： （上記式中Ｒ1aはクロロであり、Ｒ2aはクロロ、フルオロ、ブロモまたはメチル であり、Ｒ3およびＲ4は独立して水素、メチルおよびエチルから選択される）。 ４． （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ −メチルアセトアミド （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）−Ｎ−メチル アセトアミド （Ｅ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド （Ｅ）−２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド または （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−メチル−１−インダニリデン）アセトアミド あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体である 、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 ５． 医学上で使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載された式 （Ｉ）の化合物あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能 性誘導体。 ６． 炎症症状の予防または治療上で使用するための、請求項１〜４のいずれ か一項に記載された式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和 物または生理学的機能性誘導体。 ７． 請求項１〜４のいずれか一項に記載された少くとも１種の式（Ｉ）の化 合物あるいはその薬学上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を そのための１種以上の薬学上許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物。 ８． 請求項１〜４のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物あるいはそ の薬学上許容される塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体の治療上の有効量 を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における炎症、関節炎または痛み を伴う症状の予防または治療方法。 ９． 炎症、関節炎または痛みを伴う症状の予防または治療用薬剤の製造に関 する、請求項１〜４のいずれか一項に記載された式（Ｉ）の化合物の使用。 １０． 下記工程のいずれかを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載され た式（Ｉ）の化合物の製造法： （ａ）下記式（II）の化合物 をアミンＮＨＲ3Ｒ4（Ｒ1〜Ｒ4は前記のとおりであり、Ｘは脱離基である）と反 応させるか、 （ｂ）下記式(III)の化合物 を適切なカップリング試薬と反応させ、その後アミンＨＮＲ3Ｒ4（Ｒ1〜Ｒ4は前 記のとおりである）と反応させるか、または （ｃ）化合物Ｒ3Ｒ4ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2ＰＯ（ＯＲ6）2（式中Ｒ3およびＲ4は前 記のとおりであり、Ｒ6はＣ1-6アルキルである）を塩基と反応させ、その後下記 式（Ｖ）の化合物 （上記式中Ｒ1およびＲ2は前記のとおりである）と反応させるか、 （ｄ）化合物Ｒ3Ｒ4ＮＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｐ(+)（Ｐｈ）3Ｃｌ(-)（式中Ｒ3および Ｒ4は前記のとおりであり、Ｐｈはフェニルである）を適切な塩基と反応させ、 その後式（Ｖ）の化合物と反応させ、 上記各々についてその後で場合により （ｅ）こうして製造された式（Ｉ）の化合物をその塩または生理学的機能性誘 導体に変換する。 １１． 式（II）または（III）、あるいは下記式（IV） （上記式中Ｒ1およびＲ2は前記のとおりである）の新規中間体。 １２． ２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル ）酢酸 （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロ リド ２−（４，６−ジクロロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸 （Ｅ）−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（４，６−ジクロロ−１−インダニリデン）アセチルクロリド ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダニル）酢酸 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−４−メチル−１−インダニリデン）アセチルクロ リド ２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸 （Ｅ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（６−クロロ−４−フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロ リド ２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（４−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニル）アセチルクロリド ２−（４−クロロ−６−メチル−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸 （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−メチル−１−インダニリデン）酢酸 （Ｅ）−２−（４−クロロ−６−メチル−１−インダニリデン）アセチルクロリ ド から選択される新規中間体。
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