JPH05503942A - Ｎ―フエニル―ｎ―アルコキシカルボニルアルキルグリシンアミド類、それらの製造およびそれを含有する薬物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−フェニル−Ｎ−アルコキシカルボニルアルキルグリノンアミド類、それらの 製造およびそれを含有する薬物本発明は、式 式中、 Ｒ，は水素原子またはアルキルまたはアルコキンカルボニル基またはフェニル基 であり、前記フェニル基は置換されていないか、あるいはハロゲン原子およびア ルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルチオ基から選択される１ま たは２以上の置換基により置換されており、Ｒ２はアルキル（１−８Ｃ）　、ポ リフルオロアルキルまたはシンナミル基またはシクロアルキル基であり、前記ノ クロアルキル基は置換されていないか、あるいは１または２以上のアルキル基に より置換されており、 Ｒ８はフェニル基（置換されていないか、あるいはアルキル、アルコキンおよび アルキルチオ基およびハロゲン原子から選択される１または２以上の置換基によ り置換されている）、ナフチル、インドリル、キノリルまたはフェニルアミノ基 （ここでフェニル環はハロケン原子およびアルキル、アルコキンおよびアルキル チオ基から選択される１または２以上の置換基により置換されていてもよい）ま たはキノリルアミノ基であり、そして ｍは０または１であり、 ただし、Ｒ２が水素原子またはアルキルまたはフェニル基であり、Ｒ３はナフチ ル、インドリルまたはフェニルアミノ基であり、これらの基はアルキル、アルコ キシまたはアルキルチオ基（こよるか、あるいは１または２つのハロゲン原子に より置換されていてもよく、そしてｍは０であるとき、Ｒ２は１〜４個の炭素原 子を有するアルキル基またはシクロアルキル基ではない、 の化合物に関する。

上の定義および下に記載するであろう定義において、特記しない限り、アルキル およびアルコキノの基およびアルキルおよびアルコキシの部分は直鎖もしくは分 枝鎖の中に１〜４個の炭素原子を含有し、そしてノクロアルキル基は３〜６個の 炭素原子を有する。

式（１）において、ハロゲン原子は好ましくは塩素、臭素またはフッ素の原子で ある。

１または２以上の非対称中心を含有する式（１）の化合物は異性体の影響を形成 する。これらの化合物のラセミ体および対掌体は、また、本発明の一部分を形成 する。

Ｒ３がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環がハロケン原子およびアルキ ル、アルコキンおよびアルキルチオ基から選択される１または２以上の置換基に より置換されていてもよい、式（ｒ）の化合物は、式・ ＨＯＯＣ−ＣＨ２ＮＨＣｏ　Ｒ３（Ｉ　Ｉ）式中、 Ｒ８は前述と同一の意味を有する、 の酸を、式： 式中、 Ｒ１およびＲ３は式（１）におけるのと同一の意味を有する、のアミンに作用さ せることによって製造することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、クロロホルム 、ジクロロメタンまたは１．２−ジクロロエタン）中で、塩化チオニルにより、 溶媒の沸点において実施する。

式（ＩＩ）の酸は、フェニルイソシアネート（ここでフェニル環はハロゲン原子 およびアルキル、アルコキンおよびアルキルチオ基から選択される［ラクナ（Ｉ ａｃｕｎａ）］またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）を、式； ％式％（） の誘導体に作用させることによって製造することができる。

この反応は、一般に、水性媒質中で、アルカリ性物質、例えば、アルカリ金属重 炭酸塩の存在下に、１５〜３０℃の温度において実施する。

ｍがＯである式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のアミンは、アニリンを、式：Ｈａ　ｌ　ＣＨ（ Ｒ１）　（ＣＨ２）　、ＣＯＯＲ２（Ｖ）式中、 Ｒ１は式（１）におけるのと同一の意味を有し、ｍはＯてあり、そして Ｈａｌはハロケン原子（好ましくは塩素または臭素）である、の誘導体に作用さ せることによって製造することができる。

この反応は、好ましくは、不活性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルホル ムアミドまたはテトラヒドロフラン中で、溶媒の沸点において実施する。

Ｒ１がアルキル、アルコキンカルボニルまたは置換フェニルである、式（Ｖ）の 誘導体は、式・ ＨＣＨ（Ｒ１）　（ＣＨ２）　、ＣＯＯＲ２（Ｖｒ）式中、 Ｒ１は前述と同一の意味を有し、 Ｒ２は式（１）におけるのと同一の意味を有し、そしてｍは０である、 の誘導体をハロゲン化することによって製造することができる。

このハロゲン化は、ハロゲン化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ク ロロスクシンイミドまたは臭素により、適当ならばアゾビスイソブチロニトリル 、またはアセトアミドの存在下に、不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、 クロロホルムまたは四塩化炭素）中で、２０°Ｃ〜溶媒の沸点の温度において実 施する。

式（Ｖｌ）の誘導体は、式： ＨＯＲ２（ＶＩＩ） 式中、 Ｒ２は式（Ｉ）におけるのと同一の意味を有する、のアルコールを、式： ％式％（） 式中、 Ｒ１は式（Ｖｌ）におけるのと同一の意味を有し、そしてｍは０である、 の酸、またはこの酸の反応性誘導体、例えば、ハライドに作用させることによっ て製造することができる。

酸を使用するとき、この反応は酸、例えば、硫酸の存在下に、反応媒質の沸点に おいて実施する。

ハライドを使用するとき、この反応は第三アミン、例えば、トリエチルアミンま たはＮ、Ｎ−ジメチルアニリンの存在下に、約２０℃において実施する。

Ｒ１がアルコキシカルボニル基である式ｆｆ１ＩＩ）の誘導体は、アクタ・ケミ 力・スカンジナビア（Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、５ｃａｎ、）Ｂ２９．６８７　（１ ９７５）に記載されている方法の応用または適合により調製することができる。

ｍが０である式（Ｖ）の誘導体は、式（ＶＩＩ）のアルコールを、式： ％式％（） 式中、 Ｒ１は式（１）におけるのと同一の意味を有し、ｍは０であり、そして Ｈａｌはハロゲン原子である、 のジハロケン化誘導体に作用させることによって製造することができる。

この反応は、第三級アミン、例えば、トリエチルアミンまたはＮ、　Ｎ−ジメチ ルアニリンの存在下に、０〜３０℃の温度において、不活性溶媒（例えば、クロ ロホルムまたは１．２−ジクロロエタン）または二一チル（例えば、ジエチルエ ーテル）中で実施する。

化（ＩＸ）のジハロゲン化誘導体は、式：％式％（） 式中、 Ｒ１は式（Ｉ）におけるのと同一の意味を有し、ｍは０であり、そして Ｈａｌはハロゲン原子である、 の誘導体のハロゲン化により製造することができる。

このハロゲン化は、一般に、式（ｖＩ）の化合物の７１０ケン化について前述の 条件下に実施する。

式（Ｘ）の誘導体は、対応する酸を、酸を酸ノ１ライドに転化のために当業者に 知られている任意の方法により、ハロゲン化することによって調製することがで きる。好ましくは、この反応は塩化チオニルまたは臭化チオニルを使用して実施 する。

Ｒ１がアルコキシカルボニル基である式（Ｘ）の誘導体は、また、ノくイルステ ィン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）２．５８２に記載されている方法の応用または適合 により製造することができる。

ｍが１である式（ＩＩＩ）のアミンは、式：式中、 Ｒ１およびＲ２式（Ｉ）におけるのと同一の意味を有する、の誘導体の還元によ り製造することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、メタノー ル中のトリフルオロ酢酸およびシアノホウ水素化ナトリウムの溶液を使用して、 約０℃の温度において実施する。

式（ＸＩ）の誘導体は、Ｆ、デキシーアーブウレット（Ｔｅｘｉｅｒ−Ｂｏｕｌ ｌｅｔ）、合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、６７９　（１９８５）に記載されてい る方法の応用または適合により製造することができる。

Ｒ８がフェニルアミノ基（ここでフェニル環は置換されていてもよい）、または キノリルアミノ基である、式（１）の化合物は、また、式：式中、 Ｒ１、Ｒ２およびｍは式（Ｉ）におけるのと同一の意味を有する、のアミン誘導 体を、式： ％式％） 式中、 Ｒ４はフェニル基（ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシおよびアルキルチ オ基から選択される１または２以上の置換基により置換されていてもよい）また はキノリル基である、の誘導体、１つの［ｓｉｃ］に作用させることによって製 造することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、クロロホルム またはトルエン）中で、約２０℃の温度において実施する。

式（ＸＩＩ）のアミノ誘導体は、ヒドラジンまたはメチルヒドラジンを、式： 式中、 Ｒ１、Ｒ２およびｍは式（１）におけるのと同一の意味を有する、の誘導体に作 用させることによって製造することができる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、アルコール（例えば、メタノールま たはエタノール）または塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはクロロホル ム）中で、０℃〜溶媒の沸点の温度において実施する。

式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の誘導体は、式 のクロライドを、Ｒ１、Ｒ２およびｍが式（Ｉ）におけるのと同一の意味を有す る、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の誘導体に作用させることによって生成せしめることがで きる。

この反応は、一般に、不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、クロロホルム または１．２−ジクロロエタン）中で、アルカリ性物質、例えば、アルカリ金属 重炭酸塩の存在下に、２０°Ｃ〜溶媒の沸点の温度において実施する。

式（ＸＶ）のクロライドは、Ｗ、グラスマン（Ｇｒａｓｓｍａｎｎ）ら、ケミカ ル・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、）８３．２４４　（１９５０）に記載されて いる方法の応用または適合により製造することができる。

式（ＸＩＩＩ）の誘導体は、トリクロロメチルクロロホルメートを、式 ％式％（） 式中、 Ｒ４は式（ＸＩＩＩ）におけるのと同一の意味を有する、のアミンに作用させる ことによって製造することができる。

この反応は、好ましくは、不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、クロロホ ルムまたはジクロロメタン）中で、塩基、例えば、トリアルキルアミンの存在下 に、約０℃の温度において実施する。

Ｒ３が置換されていてもよいフェニル基またはナフチル、インドリルまたはキノ リルである、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のアミン誘導体を、式： ％式％） 式中、 Ｒ３は前述と同一の意味を有する、 の酸、またはこの酸の反応性誘導体に作用させることによって製造することがで きる。

酸を使用するとき、この反応はペプチド縮合剤、例えば、カーポジイミド（例え ば、ジシクロへキンルカーボジイミドまたはＮ、　Ｎ’　−カルポニルンイミダ ゾール）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）または塩素化溶媒（例えば 、クロロホルムまたはジクロロメタン）中で、０℃〜 酸の誘導体を使用するとき、無水物、混合無水物、酸７％ライドまたはエステル （これは酸の活性化または非活性化エステルから選択することができる）との反 応を実施することができる。次いで、この反応は有機溶媒中で、適当ならば酸受 容体、例えば、窒素有機塩基（例えば、トリアルキルアミン、ビリノン、１，８ −ビスアザビシクロ［５，４，Ｏｌウンデク−７−エンまたは１，５−ジアザビ ンクロ［４，３，０］　ノン−５−エン）の存在下に、前述の溶媒またはこれら の溶媒の混合物中で、０℃〜反応反応物の還流温度において実施するか、あるい は２相の水性−有機媒質中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩基（水酸 化ナトリウムまたは水酸化カリウム）またはアルカリ金属またはアルカリ土類金 属の炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、０〜４０℃の温度において実施する。

式（１）の化合物は、また、式。

式中、 Ｒ１，Ｒ３およびｍは式（Ｉ）におけるのと同一の意味を有する、の酸を式（Ｖ ｌｌ）のアルコールでエステル化することによって製造することができる。

このエステル化は、一般に、不活性溶媒、例えば、塩素化溶媒（例えば、クロロ ホルムまたは塩化メチレン）中で、塩基、例えば、トリアルキルアミンおよび１ −ペンゾトリアジニルオキシドリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフル オロホスホネートの存在下に、約２５℃の温度において実施する。

対応する酸は式（Ｉ）の化合物の加水分解により製造することができる。

この加水分解は、一般に、塩素化溶媒、例えば、クロロホルムまたは塩化メチレ ン中で、トリフルオロ酢酸により、溶媒の沸点において実施する。

Ｒ１がアミノ基により置換されたフェニル基である式（１）の化合物は、また、 対応するニトロ誘導体の還元により調製することができる。

この還元は、とくに、鉄粉末および塩酸により、アルコール／水混合物中で、反 応媒質の沸点において実施することができる。

当業者は理解するように、前述の本発明による方法を実施するために、二次反応 を防止するためにアミン基を保護する基を導入することができる。これらのアミ ノ基は、例えば、トリフルオロメチルアセトアミドの形態でブロッキングし、次 いで本発明による方法を実施した後、アンモニア性メタノールの作用により再生 することができる。

少なくとも１つの非対称部位を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えば、キラルカ ラムクロマトグラフィーによりＷＨ，パークル（Ｐ　ｉ　ｒ　ｃ　１　ｅ）ら、 非対称合成（Ａｓｙｍｅｔｒｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｖｏｌ。

１、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）（１９８３）のに よりを使用するか、あるいはキラル前駆体から合成により、ラセミ体の分割によ り得ることができる。

式（Ｉ）の化合物は、普通の既知の方法により、例えば、結晶化、クロマトグラ フィーにかけ、または抽出により精製することができる。

式（１）の化合物は価値ある薬理学的性質を有する。これらの化合物は、コレン ストキニン（ＣＣＫ）レセプタおよびガストリンに対して強い親和性を有し、し たがって神経系および胃腸系におけるＣＣＫレセプタおよびガストリンに関連す る疾患の処置および予防において有用である。

こうして、これらの化合物は、精神病、不安の疾患、パーキンソン病、晩発性ジ スキネジー、刺激性結腸症候群、急性膵臓炎、潰瘍および腸の運動の疾もおよび 食道下部、結腸および腸のある種の腫瘍の処置および予防のために、および食欲 調節剤として使用することができる。これらの化合物は、また、麻酔性および非 麻酔性の薬物の無痛覚活性に対して促進作用を有する。

ＣＣＫレセプタに対する式（１）の化合物の親和性は、Ａ、サイトウ（Ｓａｉｔ ｏ）ら（Ｊ、Ｎｅｒｕｏ、Ｃｈｅｍ、３７．４８３−４９０（１９８１）］の技 術により示唆される技術により、大脳皮質および膵臓において決定した。

これらの試験において、式（Ｉ）の化合物のＩＣｓ。は、一般に、１０００ナノ モルより小さいか、あるいはそれに等しい。

さらに、ＣＣＫの中枢のレセプタを認識する産生物は胃腸管におけるガストリン レセプタについて同様な特異性を有することが知られている［ポック（Ｂ　ｏ　 ｃ　ｋ）ら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ ｈｅｍ、）、３２．１６−２３　（１９８９）；レイフェルト（Ｒｅｙｆｅｌｄ ）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィシオロンー（Ａｍ、Ｊ、Ｐｙｓ　ｉ ｏ　１．）　、２４０、Ｇ２５５−２６６　（１９８１）；ベインフェルト（Ｂ ｅｉｎｆｅｌｄ）ら、ニューロペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔ　１ｄｅｓ）　、 ３．４１１−４２７　（１９８３）　コ　。

式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらのＬＤ５Ｑは、一般に、マウスに 対して皮下投与したとき４Ｑｍｇ／ｋｇより高い。

各記号が次の意味を有する式（Ｉ）の化合物は、と（に価値がある：Ｒ１は水素 原子またはアルコキシカルボニル基またはフェニル基であり、前記フェニル基は 水素原子およびアルコキシ、ニトロおよびアミノ基から選択される１または２以 上の置換基により置換されていてもよ（、Ｒ２はアルキル、ポリフルオロアルキ ルまたはンンナミル基またはシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は 置換されていないか、あるいは１または２以上のアルキル基により置換されてお り、Ｒ３はアルキル基によるか、あるいはハロゲン原子により置換されたフェニ ル基であるか、あるいはキノリル基であり、そしてｍは０または１である。

次の化合物は、とくに価値があるニ ー　ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−（４−アミノフェニル）−４−（２−［３−（３ −メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテート −ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−（３−クロロフェニル）−２−＋２−［３−（３− メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテート −ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−（２−クロロフェニル）−２−［２−［３−（３− メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミドｌアセテート −ｔ−ブチル（Ｒ５）−２−（３−フルオロフェニル）　−２−＋２−　［３− （３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテート。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

３−へキサヒドロ−２−プロピル（Ｒ５）−２−アニリノ−２−フェニルアセテ ートおよび２．０８ｇの２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸の 懸濁液を加熱還流させる。次いで１．１８ｇの塩化チオニルを添加し、ガスの発 生がやむまで還流を維持する。反応混合物を３００ｍ３の水性飽和重炭酸ナトｌ Ｊ’７ム溶液中に注ぎ、次いで５０ｃｍ３の塩化メチレンを添加する。有機相を ５Ｑｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰ ａ、）下に４０°Ｃにお（、Ｘて濃縮乾固する。生成物を直径３．５ｃｍのカラ ムの中に含有される１００ｇのンリカ（０，０６３〜０．２００ｍｍ）のクロマ トグラフィー［溶離剤：塩化メチレン／メタノール（９９／１容量）］により精 製し、５Ｑｃｍ”の分画を集める。分画１４〜２２を一緒にし、そして減圧（２ ７ｋＰａ）下に４０８Ｃにおいて濃縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後 、２．５ｇの１．１．　１．　３．　３．　３−へキサヒドロ−２−プロピル（ Ｒ５）−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニル アセタミド）フェニルアセテートが得られる、融点１５６ｏ（。

１．１，１．３．３．３−ヘキサヒドロ−２−プロピル（ＲＳ）−２−アニリノ −２−フェニルアセテートは、次の方法で調製することができる：１６．１ｇの １．　１．　１．　３．　３．　３−ヘキサヒドロ−２−プロピル（Ｒ５）−α −ブロモフェニルアセテートを１５０ｃｍ３のアセトニトリル中の１０．２４ｇ のアニリンの溶液に添加し、そしてこの混合物を還流下に３時間撹拌する。不溶 性生成物を濾過により分離し、そして濾液を減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０ ℃においてａ縮乾固する。直径２．７ｃｍのカラムの中に含有される１００ｇの ンリカ（０，０６３〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤、ンクロ ヘキサン／酢酸エチル（９０／１０容量）］により精製し、４０Ｃｍ３の分画を 集める。分画５〜１８を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０° Ｃにおいて濃縮乾固する。次いで、１２ｇの１．　１．　１．　３．　３．　３ −へキサヒドロ−２−プロピル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−フェニルアセテー トが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

１．１．１．３．３．３−へキサヒドロ−２−プロピル（Ｒ３）−α−ブロモフ ェニルアセテートは、次の方法で調製することができる１４ｇのα−ブロモフェ ニルアセチルクロライドを、８００ｍ３のジエチルエーテル中の１０ｇの１．　 １．　１．　３．　３．　３−へキサヒドロ−２−プロパツールおよび６．６ｇ のトリエチルアミンの溶液に２０分かけて添加し、温度を約５℃に維持し、次い でこの混合物を約２５℃において２時間撹拌する。不溶性生成物を＃過により分 離し、濾液を順次に２００ｍ３の４Ｎ水性塩酸、２０ｃｍ３の水性飽和重炭酸ナ トリウム溶液および２５ｃｍ３の水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し 、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に３０℃において濃縮乾固する。次いて、１６ １ｇの１．　１．　１．　３．　３．　３−へキサヒドロ−２−プロピル（ＲＳ ）−α−ブロモフェニルアセテート［ｓｉｃ］が油の形態で得られ、これをその まま引き続く合成において使用する。

２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸は、次の方法で調製するこ とができる　５３ｇの３−メチルフェニルイソノアネートを、６００ｃｍ３の水 中の３０ｇのグリシジおよび５３ｇの重炭酸ナトリウムの溶液に１５分かけて添 加する。反応混合物を約２５°Ｃの温度において４時間撹拌し、次いで２００ｃ ｍ３の酢酸エチルで洗浄し、そして２００ｃｍ３の４Ｎ塩酸でｐＨ１酸性化する 。生成物を濾過により分離し、水で洗浄し、そして空気中で乾燥する。次いで、 ７２ｇの２−４３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸が得られる、融点２ ０８°ｃ。

実施例２ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として４．８ｇの１ −メチルシクロペンチル２−アニリノアセテート、４，１ｇの２−　［３−（３ −メチルフェニル）ウレイド］酢酸および１４ｃｍ’の塩化チオニルを使用する と、０．６ｇの１−メチルシクロペンチル２−　＋２−　［３−（３−メチルフ ェニル）ウレイド］　−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテートが、アセトニトリ ル／ンイソプロピルエーテル（４０／６０容量）から再結晶化後、得られた、融 点１５００Ｃ。

１−メチシンクロベンチル２−アニリノアセテートは、１．　１．　１゜３、　 ３．　３−ヘキサヒドロ−２−プロピル（Ｒ５）−２−アニリノ−２＝フエニル アセテートの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法において調製 することができるが、出発物質として５７ｇの１−メチルシクロペンチルブロモ アセテートおよび４．６ｇのアニリンを使用する。生成物を直径２ｃｍのカラム の中に含有される７０ｇのシリカ（０゜０６３〜０．２００ｍｍ）のクロマトグ ラフィー［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０容量）］により精 製し、２００ｍ３の分画を集める。分画３〜６を一緒にし、そして減圧（２，７ ｋＰａ、）下に４０℃において濃縮乾固する。次いて、４８ｇの１−メチル７ク ロペンチル２−アニリノアセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続 く合成において使用する。

１−メチルシクロペンチルブロモアセテートは、次の方法で調製することができ る。８４ｇのブロモアセチルプロミドを、１００ｃｍ３の１．２−ノクロロエタ ン中の１０ｇの１−メチル７クロペンチルールおよび１２ｇのＮ、　Ｎ−ジメチ ルアニリンの溶液に５分かけて添加し、約０°Ｃの温度に保持する。反応混合物 を２５℃に近い温度において１６時間撹拌し、そして順次に２５ｃｒｎ３の４Ｎ 塩酸溶液で２回、２５ｃｍ３の水および２５ｃｍ３の水性飽和重炭酸ナトリウム 溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋ　 Ｐ　ａ）下に４００Ｃにおいて濃縮乾固する。直径３．Ｑｃｍのカラムの中に含 有される１２０ｇのシリカ（０，０６３〜０．２００ｍｍ）のり０７トグラフイ ー（溶離剤、ンクロロメタン）により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画 ２〜４を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾 固する。次いで、５．７ｇの１−メチルシクロペンチルブロモアセテートが油の 形態で得られ、これをそのまま引き続（合成において使用する。

実施例３ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質とじて４．８ｇの２ −メチルシクロヘキシル（ＩＲ３，２ＳＲ）−２−アニリノアセテート、４０ｇ の２−　Ｅ３−　（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸および１．４ｃｍ３の 塩化チオニルを使用する。アセトニトリル／ジイソプロピルエーテル（４０／６ ０容１［）から再結晶化後、２．０ｇ０）２−ｊｆルシクｏヘキノｈ　（ＩＲ５ ，２ＳＲ）−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェ ニルアセタミド）アセテートが得られる、融点１４０°ｃ０ ２−メチルシクロヘキシル（ＩＲ５，２ＳＲ）−２−アニリノアセテートは、１ ．１．１．３．３．３−ヘキサヒドロ−２−プロピル（Ｒ５）−２−アニリノ− ２−フェニルアセテートの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法 において調製することができるが、出発物質として４７ｇの（ＩＲ５，２ＳＲ） −２−メチルシクロヘキシルブロモアセテートを使用する。得られた生成物を直 径１．３ｃｍのカラムの中に含有される４０ｇのシリカ（０，０６３〜０．２０ ０ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤・ンクロヘキサン／酢酸エチル（７０／ ３０容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画３〜８を一緒にし 、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃においてａ縮乾固する。次いで、４． ８ｇの２−メチルシクロヘキシル（ＩＲ８，２ＳＲ）−２−アニリノアセテート が油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

（ＩＲ３，２ＳＲ）−２−メチルシクロへキシルブロモアセテートは、１−メチ ルシクロベンチルブロモアセテ−１・の調製について実施例２に記載する方法に 類似する方法において調製することができるが、出発物質として６．８ｇの（Ｉ Ｒ５，２ＳＲ）−２−メチルシクロヘキサノール、７．３ｇのＮ、　Ｎ−ジメチ ルアニリンおよび５ｇのブロモアセチルプロミドを使用する。得られた生成物を 直径１．５ｃｍのカラムの中に含有される４０ｇのシリカ（０，０６３〜０．２ ００ｍｍ）のクロマトグラフィー（溶離剤・ジクロロメタン）により精製し、２ ０ｃｍ３の分画を集める。分画２〜４を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　 ａ）下に４０℃において濃縮乾固する。次いで、４．７ｇの（ＩＲ８，２ＳＲ） ＝２−メチルシクロへキシルブロモアセテートが油の形態で得られ、これをその まま引き続く合成において使用する。

実施例４ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３．０ｇの１ −メチルシクロヘキシル２−アニリノアセテート、２．５ｇの２−　［３−（３ −メチルフェニル）ウレイド］酢酸および０．　９Ｃｍ３の塩化チオニルを使用 する。得られた生成物を直径１．５ｃｍのカラムの中に含有される４０ｇのシリ カ（０，０６３〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：ンクロヘキ サン／酢酸エチル（７０／３０容Ｊ１）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集 める。分画３〜８を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において 濃縮乾固する。アセトニトリル／ジエチルエーテル混合物（５０１５０）から再 結晶化後、０．６ｇの１−メチルシクロへキンルー２−　＋２−　ｒ３−　（３ −メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテートが得られ る、融点１９２℃。

１−メチルシクロヘキシル２−アニリノアセテートは、１．　１．　Ｌ３、　３ ．　３−ヘキサヒドロ−２−プロピル（ＲＳ）−２−アニリノ−２−フェニルア セテートの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法において調製す ることができるが、出発物質として３８ｇの１−メチルシクロヘキシルブロモア セテートおよび３．０ｇのアニリンを使用する。得られた生成物を直径２ｃｍの カラムの中に含有される８０ｇのノリ力（０，０６３〜０．２００ｍｍ）のクロ マトグラフィー［溶離剤：ンクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０容量）］に より精製し、２００ｍ３の分画を集める。分画２〜６を一緒にし、そして減圧（ ２゜７ｋＰａ）下に４０℃においてａ′４乾固する。次いで、３．０ｇの１−メ チルノクロヘキシル２−アニリノアセテートが油の形態で得られ、これをそのま ま引き続く合成において使用する。

１−メチルシクロへキシルブロモアセテートは、１−メチルシクロペンチルブロ モアセテートの調製について実施例２に記載する方法に類似する方法において調 製することができるが、出発物質として６６８ｇの１−メチルシクロヘキサノー ル、７．３ｇのＮ、　Ｎ−ジメチルアニリンおよび５０ｇのブロモアセチルプロ ミドを使用する。得られた生成物を直径１．５ｃｍのカラムの中に含有される４ ０ｇのシリカ（０，０６３〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー（溶離剤ニ ジクロロメタン）により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画２〜５を一緒 にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０°Ｃにおいて濃縮乾固する。次いで 、３８ｇの１−メチルシクロへキシルブロモアセテートが油の形態で得られ、こ れをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例５ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として３４３ｇのシ ンナミル２−アニリノアセテート、２．６ｇの２−［３−（３−メチルフェニル ）ウレイド］酢酸および０．９ｃｍ３の塩化子オニルを使用する。得られた生成 物を直径２．０ｃｍのカラムの中に含有さｔ’Ｌ６６０ｇＯ）ノリ７’；ｌ　（ ０，０６３〜０．２００ｍｍ）　のりｏマドグラフィー［溶離剤ニジクロヘキサ ン／酢酸エチル（５０１５０容量）コにより精製し、２０ｃｍ３の分画を集める 。分画４〜８を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０°Ｃにおいて濃 縮乾固する。アセトニトリルから再結晶化後、１．４ｇのノンナミル２−　＋２ −　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセ テートが得られる、融点１５８℃。

シンナミル２−アニリノアセテートは、１．　１．　１．　３．　３．　３−ヘ キサヒドロ−２−プロピル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−フェニルアセテートの 調製について実施例１に記載する方法に類似する方法において調製することがで きるが、出発物質として３．８ｇのシンナミルブロモアセテートおよび２．８ｇ のアニリンを使用する。得られた生成物を直径２．０ｃｍのカラムの中に含有さ れる５０ｇのシリカ（０，０６３〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶 離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０容量）］により精製し、２０ｃ ｍ３の分画を集める。分画３〜６を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ） 下に４０℃において濃縮乾固する。次いで、３４ｇのシンナミル２−アニリノア セテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

シンナミルブロモアセテートは、１．　１．　１．　３．　３．　３−へキサヒ ドロ−２−プロピル（Ｒ５）−α−ブロモフェニルアセテートの調製について実 施例１に記載する方法に類似する方法において調製することができるが、出発物 質として３．９ｇのンンナミルアルコール、２．７ｇのトリエチルアミンおよび ５．０ｇのブロモアセチルプロミドを使用する。次いで、３．３ｇのンンナミル ブロモアセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使 用する。

実施例６ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．３ｇの２ ．　２．　２−トリフルオロエチル２−アニリノアセテート、２．１ｇの２−　 ［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸および０．７ｃｍ３の塩化チオニ ルを使用する。得られた生成物を直径１５ｃｍのカラムの中に含有される４０ｇ のシリカ（０，０６３〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤・塩化 メチレン／エタノール（９８／２容量）コにより精製し、１９ｃｍ３の分画を集 める。分画５〜８を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃にお いて濃縮乾固する。ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、２．　２．　２〜 トリフルオロエチル２−　（２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコーＮ −フェニルアセタミド）アセテートが得られる、融点１７２°Ｃ０２、２，２− トリフルオロエチル２−アニリノアセテートは、１，１゜１、　３．　３．　３ −へキサヒドロ−２−プロピル（ＲＳ）−２−アニリノ−２−フェニルアセテー トの調製について実施例１に記載する方法に類似する方法において調製すること ができるが、出発物質として３５ｇの２．　２．　２−１−リフルオロエチルブ ロモアセテートおよび２．９ｇのアニリンを使用するっ得られた生成物を直径２ ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（０，０６３〜０．２００ｍｍ） のクロマトグラフィー［溶離剤：ノクロヘキサン／酢酸エチル（５０１５０容量 ）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画３〜５を一緒にし、そして 減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。次いで、２．３ｇの２ ．　２．　２−）＝リフルオロエチル２−アニリノアセテートがペーストの形態 で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。　２，２．２−トリ フルオロエチルブロモアセテートは、１．　１゜１、　３．　３．　３−ヘキサ ヒドロ−２−プロピル（Ｒ３）−α−ブロモフェニルアセテートの調製について 実施例１に記載する方法に類似する方法において調製することができるが、出発 物質として２．５ｇの２，２゜２−トリフルオロエタノール、２．７ｇのトリエ チルアミンおよび５゜Ｏｇのブロモアセチルプロミドを使用する。２９ｇの２． 　２．　２−トリフルオロエチルブロモアセテートが油の形態て得られ、これを そのまま引き続く合成において使用する。

実施例７ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１．７ｇの３ −ペンチル２−アニリノアセテート、１．５ｇの２−［３−（３−メチルフェニ ル）ウレイド］酢酸および０．９ｇの塩化チオニルを使用する。得られた生成物 を直径２．５ｃｍのカラムの中に含有される１００ｇのシリカ（０，０６３〜０ ．２００ｍ、ｍ）のり０７トグラフイー［溶離剤ニジクロヘキサン／酢酸エチル （７０／３０容量）］により１ｍし、３０ｃｍ３の分画を集める。分画１９〜３ ２を一緒にし、そして減圧（２，７に、Ｐａ）下に４０°Ｃにおいて濃縮乾固す る。ジエチルエーテルから再結晶化後、０５ｇの３−ペンチル２−　［２−［３ −（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテートが 得られる、融点１１８℃。

３−ペンチル２−アニリノアセテートは、１．　１．　１．　３．　３．　３− ヘキサヒドロ−２−プロピル（Ｒ５）−２−アニリノ−２−フェニルアセテート の調製について実施例１に記載する方法に類似する方法において調製することが できるが、出発物質として５．Ｏｇの３−ペンチルブロモアセテートおよび４５ ｇのアニリンを使用する。得られた生成物を直径３．５ｃｍのカラムの中に含有 される１００ｇのシリカ（０，０６３〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー （溶離剤ニジクロロメタン）により精製し、５０ｃｍ３の分画を集める。分画５ 〜１３を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固す る。次いで、３−ペンチル２−アニリノアセテートが油の形態で得られ、これを そのまま引き続く合成において使用する。

３−ペンチルブロモアセテートは、１．　１．　１．　３．　３．　３−へキサ ヒドロ−２−プロピル（Ｒ３）−α−ブロモフェニルアセテートの調製について 実施例１に記載する方法に類似する方法において調製することができるが、出発 物質として３．８ｇのペンタン−３−オール、４．７ｇのトリエチルアミンおよ び８．５ｇのブロモアセチルプロミドを使用する。次いで、３−ペンチルブロモ アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する 。

実施例８ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．１ｇの２ −　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、３．１４ｇのｔ−ブチル（ Ｒ８）−２−アニリノ−２−（４−メトキンフェニル）アセテートおよび０．７ ２ｃｍ３の塩化チオニルを使用する。得られた残留物を直径３ｃｍのカラムの中 に含有される１００ｇのシリカ（００４〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラフィ ー［溶離剤　ノクロへキサン／酢酸エチル（７０／３０容量）］により精製し、 ４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして１９ｃｍ３の分画を集める。分 画１２〜１８を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０°Ｃにおいて濃 縮乾固し、そして得られた残留物をジイソプロピルエーテル／アセトニトリル（ ５０１５０容量）の混合物から再結晶化する。次いで、２．３ｇのｔ−ブチル（ Ｒ８）−２−アニリノ−２−（４−メトキンフェニル）−２−＋２−　Ｃ３−Ｃ ３−メチルフェニル）ウレイドヨーＮ−フェニルアセタミド）アセテートが得ら れる、融点２０６℃。

ｔ−ブチル（Ｒ８）−２−アニリノ−２−（４−メトキシフェニル）アセテート は、次の方法で調製することができる　１２．１ｃｍ３のアニリンを１００ｃｍ ３のアセトニトリル中の２０ｇのｔ−ブチル（ＲＳ）−２−ブロモ−２−（４− メトキンフェニル）アセテートの溶液に添加し、そして反応混合物を還流下に５ 時間、次いで２０’Ｃに近い温度において２０時間保持する。不溶性生成物を濾 過により分離し、モして濾液を減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下にｆｉＩ１１乾固す る。得られた生成物を直径４２ｃｍのカラムの中に含有される２５０ｇのシリカ （０，０４〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／フ クロヘキサン（１０／９０容量）コにより精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧 力を使用し、そして１０ｃｍ３の分画を集める。分画６〜１７を一緒にし、そし て減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に４０℃において濃縮乾固し、そして得られた残 留物を１５０ｃｍ３の石油エーテルから結晶化する。次いで、１２ｇのｔ−ブチ ル（Ｒ８）−２−アニリノ−２−（４−メトキシフェニル）アセテートが得られ る、融点９９℃。

ｔ−ブチル（Ｒ５）−２−ブロモ−２−（４−メトキンフェニル）アセテートは 、次の方法で調製することができる：１３．２ｇのＮ−ブロモスクシンイミドお よび０．１ｇのアゾビスイソブチロニトリルを、７４ｃｍ３の四塩化炭素中の１ ５ｇのｔ−ブチル２−（４−メトキシフェニル）アセテートの懸濁液に添加する 。反応混合物を還流下に８時間、次いで２０℃に近い温度において２０時間保持 する。不溶性生成物を濾過により分離し、そして濾液を減圧（２，７ｋＰａ）下 に濃縮乾固する。

次いで、２０ｇのｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（４−メトキンフェニ ル）アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成において使用 する。

ｔ−ブチル２−（４−メトキンフェニル）アセテートは、次の方法で調製するこ とができる。１８ｇの２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドを、４ １．　３　ｃｍ３のｔ−ブタノール中の３１０ｍ３のＮ。

Ｎ−ジメチルアニリンの溶液に添加する。この混合物を２０℃に近い温度におい て２０時間撹拌し、次いで４００ｃｍ３のジエチルエーテルおよび２００ｃｍ３ の水中に注ぐ。有機相を分離し、２００ｃｍ３の水で３回、２００ｃｍ３の２Ｎ 水性塩酸溶液で３回、最後に２００ｃｍ”の水で３回洗浄し、次いで硫酸マグネ シウムで乾燥し、そして減圧（２７ｋＰａ）下に濃縮乾固する。得られた生成物 を直径７ｃｍのカラムの中に含有される３５０ｇのノリ力（０，０４〜０．０６ ３ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤、酢酸エチル／シクロヘキサン（１０／ ９０容量）］により精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そしてＩ ＯＣｍ３の分画を集める。分画１〜１８を一緒にし、そして減圧（２７ｋＰａ） 下に４０°Ｃにおいて濃縮乾固する。次いで、１５ｇのし一ブチル２−（４−メ トキノフェニル）アセテートが油の形態て得られ、これをそのまま引き続（合成 において使用する。

２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドは、Ｈ，ヤマグチ、薬学雑誌 、７８．７３３　（１９５８）に記載されている方法により調製することができ る。

実施例９ 実施例８に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．１ｇの２ −　［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコ酢酸、３．１８ｇのｔ−ブチル（ Ｒ３）−２−アニリノ−２−（４−クロロフェニル）アセテートおよび０．７２ ｃｍ３の塩化チオニルを使用する。得られた生成物を直径４．２ｃｍのカラムの 中に含有される２５０ｇのシリカ（領　０４〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラ フィー［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（７０／３０容量）コにより精製 し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして１０ｃｍ３の分画を集める 。分画を８〜１７−緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃 縮乾固し、そして得られた残留物をジイソプロピルエーテルがら再結晶化する。

次いで、２．６ｇのｔ−ブチル（Ｒ８）−２−アニリノ−２−（４−クロロフェ ニル）−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニル アセタミド）アセテートが得られる、融点１６７℃。　ｔ−ブチル（Ｒ３）−２ −アニリノ−２−（４−クロロフェニル）アセテートは、ｔ−ブチル（ＲＳ）− ２−アニリノ−２−（４−メトキンフェニル）アセテートの調製について実施例 ８に記載する方法に類似する方法において調製することができるが、出発物質と して１５０ｃｍ３のアセトニトリル中の１５．３ｇ（７）ｔ−ブチル（Ｒ８）− ２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテートおよび９．１ｃｍ３のアニ リンを使用する。次いで、５．２ｇのｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリツー２− （４−クロロフェニル）アセテートが得られる、融点９８℃。

ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテートは、 次の方法で調製することができる　４０ｇの（ＲＳ）−２−ブロモ−２−（４− クロロフェニル）アセチルクロライド、６３ｃｍ３のｔ−ブタノールおよび４６ ．９ｃｍ３のＮ、　Ｎ−ジメチルアニリンの溶液に１時間かけて添加する。この 混合物を２０℃に近い温度において２０時間保持し、次いで４００ｃｍ３のジエ チルエーテルおよび２０００ｍ３の水中に注ぐ。有機相を分離し、２００ｃｍ３ の水で３回、２００ｃｍ３の２Ｎ水性塩酸溶液で３回、最後に２００ｃｍ３の水 で３回洗浄し、次いで硫酸マグネ／ラムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ） 下に濃縮乾固する。次いで、３２５ｇのｔ−ブチル（Ｒ８）−２−ブロモ−２− （４−クロロフェニル）アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続 く合成において使用する。

（Ｒ５）−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセチルクロライドは、次 の方法で調製することができる：２５．６ｇの２−（４−クロロフェニル）酢酸 および１８．６ｇの塩化チオニルの溶液を、カスの発生が止むまで、還流下に３ 時間撹拌する。この混合物を３０℃に近い温度に冷却する。８．４５ｃｍ３の臭 素を添加し、次いでこの混合物を５時間還流する。反応混合物を減圧（２，７ｋ Ｐａ）下に４５℃においてａ縮乾固する。次いて、４０ｇの（Ｒ５）−２−ブロ モ−２−（４−クロロフェニル）アセチルクロライドが得られ、これをそのまま 引き続く合成において使用する。

実施例１０ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．１ｇの２ −　［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコ酢酸、３．５２ｇのｔ−ブチル（ Ｒ３）−２−アニリノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテートおよび０ ．７２ｃｍ３の塩化チオニルを使用する。得られた生成物を直径３ｃｍのカラム の中に含有される１００ｇのノリ力（００４〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラ フィー［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０容量）］により精製 し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして１０ｃｍ３の分画を集める 。分画１３〜２４を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において 濃縮乾固し、そして得られた残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶化する 。次いで、２．６ｇのｔ−ブチル（ＲＳ）−２−アニリノ−２−（３，４−ジク ロロフェニル）−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ− フェニルアセタミド）アセテートが得られる、融点１７６°Ｃ０ ｔ−ブチル（Ｒ８）−２−アニリノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテ ートは、ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−（４−メトキンフェニル）ア セテートの調製について実施例８に記載する方法に類似する方法において調製す ることができるが、出発物質としてアセトニトリル中の１７ｇのｔ−ブチル（Ｒ ５）−２−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテートおよび９．１ ｃｍ３のを使用する。次いで、９．０ｇのｔ−ブチル（ＲＳ）−２−アニリノ− ２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテートが得られる、融点９４°Ｃ０ｔ− ブチル（Ｒ５）−２−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテートは 、ｔ−ブチル（ＲＳ）−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテートの 調製について実施例９に記載する方法に類似する方法において調製することがで きるが、出発物質として３８ｇの（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（３，４−ジクロ ロフェニル）アセチルクロライド、５３．２ｃｍ３のｔ−ブタノールおよび３９ ．７ｃｍ３のＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを使用する。得られた生成物を直径４． ２ｃｍのカラムの中に含有される２５０ｇのシリカ（００４〜０．０６３ｍｍ） のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（１０／９０容量 ）］により精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして１００ｍ３ の分画を集める。分画５〜１２を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４ ０℃において濃縮乾固する。得られた残留物を２０００ｍ３の石油エーテルから 再結晶化すると、２０ｇのｔ−ブチル（Ｒ８）−２−ブロモ−２−（３，４−ジ クロロフェニル）アセテートが得られる、融点８８℃。

（Ｒ５）−２−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチルクロライド は、（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセチルクロライドの 調製について実施例９に記載する方法に類似する方法において調製することがで きるが、出発物質として２５ｇの２−　（３゜４−ジクロロフェニル）酢酸、１ ４．　９　ｃｍ３の塩化チオニルおよび７゜７ｃｍ３の臭素を使用する。次いで 、３８ｇの（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル クロライドが得られ、これをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例１１ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質とじて１００ｃｍ３ の無水１．２−ジクロロエタンおよび１．４２ｃｍ３の塩化チオニル中の４．１ ９ｇの２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、６．５７ｇのｔ− ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−（４−ニトロフェニル）アセテートを使用 する。得られた生成物を直径４．２ｃｍのカラムの中に含有される２５０ｇの７ リカ（０，０４〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル ／シクロヘキサン（３０／７０容量）］により精製し、４ＱｋＰａの窒素の過剰 の圧力を使用し、そして１０Ｃｍ３の分画を集める。分画を２５〜３９−緒にし 、そして減圧（２，７に、Ｐａ）下に４０’Ｃにおいて濃縮乾固し、そして得ら れた残留物をアセトニトリルから再結晶化する。次いで、３ｇの１−ブチル（Ｒ ５）−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルア セタミドｌ　−２−（４−ニトロフェニル）アセテートが得られる、融点２１２ ℃。

ｔ−ブチル（Ｒ，５）−２−アニリノ−２−（４−ニトロフェニル）アセテート は、ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−（４−メトキシフェニル）アセテ ートの調製について実施例８に記載する方法に類似する方法において調製するこ とができるが、出発物質として１００ｃｍ３のアセトニトリル中の２３．７ｇの ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）アセテートおよ び１３．７ｃｍ３のアニリンを使用する。得られた生成物を直径４．２ｃｍのカ ラムの中に含有される２５０ｇのシリカ（０，０４〜０．０６３ｍｍ）のクロマ トグラフィー［溶離剤・酢酸エチル／シクロヘキサン（２０／８０容量）］によ り精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして２０ｃｍ３の分画を 集める。分画１０〜１８を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃に おいて濃縮乾固する。次いで、１５ｇのｔ−ブチル（ＲＳ）−２−アニリノ−２ −（４−ニトロフェニル）アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き 続く合成において使用する。

ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）アセテートは、 ｔ−ブチル（Ｒ５）−２−アニリノ−２−（４−メトキンフェニル）アセテート の調製について実施例８に記載する方法に類似する方法において調製することが できるが、出発物質として５６ｇの（Ｒ５）−２−（４−ニトロフェニル）ブロ モアセチルクロライド、８４７０ｍ３のｔ−ブタノールおよび６３ｃｍ３のＮ、 　Ｎ−ジメチルアニリンを使用する。得られた生成物を直径４．２ｃｍのカラム の中に含有される２５０ｇのシリカ（０，０４〜１０６３ｍｍ）のクロマトグラ フィー［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（１０／９０容量）コにより精製 し、４ＱｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして２０Ｃｍ３の分画を集める 。分画７〜２０を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０’Ｃにおいて 濃縮乾固する。次いで、３７ｇのｔ−ブチル（Ｒ８）−２−ブロモ−２−（４− ニトロフェニル）アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成 において使用する。

（Ｒ５）−２−（４−ニトロフェニル）アセチルクロライドは、（Ｒ８）−２− ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセチルクロライドの調製について実施例 ９に記載する方法に類似する方法において調製することができるが、出発物質と して３６．２ｇの２−（４−ニトロフェニル）酢酸、次いで、２４．４ｃｍ”の 塩化チオニルおよび１２．　７　ｃｍ３の臭素を使用する。次いで、５６ｇの（ Ｒ５）−２−（４−ニトロフェニル）アセチルクロライドが得られ、これをその まま引き続く合成において使用する。

実施例１２ ０６８ｇの鉄粉末および０．５ｃｍ３の濃塩酸を、還流下に加熱した４０ｃｍ３ のエタノールおよび水（５０１５０容ｊ１）の混合物中の２．１ｇのｔ−ブチル （Ｒ８）−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニ ルアセタミドｌ　−２−（４−二トロフェニル）アセテートの懸濁液に添加する 。反応混合物を還流下に４時間保持し、そして冷却後、それを水性飽和重炭酸ナ トリウム溶液でアルカリ性とする。不溶性生成物を濾過により除去し、そして濾 液を３回１０００ｍ３のジクロロメタンで抽出する。有機抽出液を２回１００ｃ ｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ ）下に４０℃において濃縮乾固する。油状得られた残留物を直径３ｃｍのカラム の中に含有される１００ｇのｇのシリカ（０，０４〜０．０６３ｍｍ）ノクロマ トグラフィ−［溶離剤：メタノール／ジクロロメタン（１／９９容量）］により 精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして１０ｃｍ３の分画を集 める。分画８〜１４を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃におい て濃縮乾固する。イソプロピルエーテルから再結晶化後、次いで、０．８ｇのｔ −ブチル（ＲＳ）　−２−（４−アミノフェニル）−２−（２−［３−（３−メ チルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテートが得られる、 融点１０８℃。実施例１３ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．１ｇの２ −　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、３．１８ｇのｔ−ブチル（ Ｒ５）−２−アニリノ−２−（３−クロロフェニル）アセテートおよび０．７２ ｃｍ３の塩化チオニルを使用する。生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含有され る１００ｇのシリカ（０，０４〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離 剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（３０／７０容量）］により精製し、４０ｋＰ ａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして１０ｃｍ３の分画を集める。分画１０〜 ２０を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０°Ｃにおいて濃縮乾固し 、そして得られた残留物をイソプロピルエーテル／フクロヘキサン（５０１５０ 容量）の混合物から再結晶化すると、２．１ｇの固体が得られ、これを直径３ｃ ｍのカラムの中に含有される１００ｇのシリカ（０，０４〜０．０６３ｍｍ）の クロマトグラフィー［溶離剤ニジクロロメタン／メタノール（９９／１容量）］ により精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして１０ｃｍ３の分 画を集める。分画１１〜２６を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０ ℃において濃縮乾固し、そして得られた残留物をトルエン／シクロヘキサン混合 物（２０／８０容量）から再結晶化する。１．７ｇのｔ−ブチル（Ｒ５）−２− （３−クロロフェニル）−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド ］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテートが得られる、融点１００℃。

ｔ−ブチル（Ｒ８）−２−アニリノ−２−（３−クロロフェニル）アセテートは 、ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−（４−メトキノフェニル）アセテー トの調製について実施例８に記載する方法に類似する方法において調製すること ができるが、出発物質として１００ｃｍ３のアセトニトリル中の１３３ｇのｔ− ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）アセテートおよび９ ．２ｃｍ３のアニリンを使用する。次いで、４．８ｇのｔ−ブチル（Ｒ３）−２ −アニリノ−２−（３−クロロフェニル）アセテートが得られる、融点９６℃。

ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）アセテートは、 ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセチルクロラ イドの調製について実施例９に記載する方法に類似する方法において調製するこ とができるが、出発物質として３１ｇの（ＲＳ）−２−（３−クロロフェニル） ブロモアセチルクロライド、４９．１ｃｍ”のｔ−ブタノールおよび３６．５ｃ ｍ”のＮ、　Ｎ−ジメチルアニリンを使用する。得られた生成物を直径４．２ｃ ｍのカラムの中に含有される２５０ｇのシリカ（領　０４〜０．０６３ｍｍ）の クロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（１０／９０容量） コにより精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして２０ｃｍ３の 分画を集める。分画６〜１６を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０ ’Ｃにおいて濃縮乾固する。次いで、２１ｇのｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ −２−（３−クロロフェニル）アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま 引き続く合成において使用する。

（Ｒ３）−２−（３−クロロフェニル）アセチルクロライドは、（Ｒ８）−２− ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセチルクロライドの調製について実施例 ９に記載する方法に類似する方法において調製することができるが、出発物質と して２０ｇの２−（３−クロロフェニル）酢酸、１４．３ｃｍ３の塩化チオニル および７．４ｃｍ３の臭素を使用する。次いで、３１ｇの（Ｒ８）−２−（３− クロロフェニル）アセチルクロライドが得られ、これをそのまま引き続く合成に おいて使用する。

実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．１ｇの２ −　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、３．２ｇのｔ−ブチル（Ｒ ，５）−２−アニリノ−２−（２−クロロフェニル）アセテートおよび０．７２ ｃｍ３の塩化チオニルを使用する。得られた生成物を直径３ｃｍのカラムの中に 含有される１００ｇのソリ力（００４〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラフィー ［溶離剤：ノクロロメタン／メタノール（９９／１容量）］により精製し、４Ｑ ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして１０ｃｍ３の分画を集める。分画７ 〜１５を一緒にし、そして減圧（２，７に、Ｐａ）下に４０°Ｃにおいて濃縮乾 固し、そして得られた残留物をアセトニトリルおよびイソプロピルエーテル（１ ０／９０容量）の混合物から再結晶化する。次いで、２ｇの１−ブチル（Ｒ３） −２−（２−クロロフェニル）−２−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウ レイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテートが得られる、融点１８１℃。

ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−（２−クロロフェニル）アセテートは 、ｔ−ブチル（Ｒ８）−２−アニリノ−２−（４−メトキシフェニル）アセテー トの調製について実施例８に記載する方法に類似する方法において調製すること ができるが、出発物質としてを７５ｃｍ３のアセトニトリル中の１５３ｇのｔ− ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）アセテートおよび９ ．２ｃｍ３のアニリン使用する。次いて、７ｇのｔ−ブチル（ＲＳ）−２−アニ リノ−２−（２−クロロフェニル）アセテートが得られる、融点７４°Ｃ，。

ｔ−ブチル（Ｒ８）−２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）アセテートは、 ｔ−ブチル（Ｒ８）−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテートの調 製について実施例９に記載する方法に類似する方法において調製することができ るが、出発物質として３９ｇの（ＲＳ）−２−ブロモ−２−（２−クロロフェニ ル）アセチルクロライドおよび６１．５ｃｍ３のｔ−ブタノールおよび４５．８ ｃｍ３のＮ、　Ｎ−ジメチルアニリンを使用する。得られた生成物を直径４．２ ｃｍのカラムの中に含有される２５０ｇのシリカ（００４〜鉤　０６３　ｍｍ） のクロマトグラフィー［溶離剤−酢酸エチル／シクロヘキサン（１０／９０容量 ）］により精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして１００ｍ３ の分画を集める。分画４〜１５を一緒にし、そして減圧（２７ｋＰａ）下に４０ ℃においてａ縮乾固する。次いで、２８．５ｇのｔ−ブチル（Ｒ５）−２−ブロ モ−２−（２−クロロフェニル）アセテートが油の形態で得られ、これをそのま ま引き続く合成において使用する。

（Ｒ５）−２−ブロモ−２−（２−クロロフェニル）アセチルクロライドは、（ Ｒ３）−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテートの調製について実 施例９に記載する方法に類似する方法において調製することができるが、出発物 質として２５ｇの２−（２−クロロフェニル）酢酸、７．８ｃｍ３の塩化チオニ ルおよび９．３ｃｍ３の臭素を使用する。次いで、３９ｇの（Ｒ３）−２−ブロ モ−（２−クロロフェニル）アセチルクロライドが得られ、これをそのまま引き 続（合成において使実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質 として１．０４ｇの２−　［３＝　（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、１ ．８ｇのｔ−ブチル（Ｒ５）−２−アニリノ−２−（３−ブロモフエニル）アセ テートおよび０．３６ｃｍ３の塩化チオニルを使用する。得られた生成物を直径 ３ｃｍのカラムの中に含有される１００ｇのシリカ（００４〜０．０６３ｍｍ） のクロマトグラフィー［溶離剤：メタノール／ジクロロメタン（１／９９容量） コにより精製し、ｊｏｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして１００ｍ３の 分画を集める。分画１１〜１７を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４ ０８Ｃにおいて濃縮乾固し、そして得られた残留物をシクロヘキサンから再結晶 化する。

次いで、１．４ｇのｔ−ブチル（Ｒ８）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（ ２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコーＮ−フェニルアセタミド）アセ テートが得られる、融点１０３°Ｃ０ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２− （３−ブロモフェニル）アセテートは、ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２ −（４−メトキンフェニル）アセテートの調製について実施例８に記載する方法 に類似する方法において調製することができるが、出発物質として５０ｃｍ３の アセトニトリル中の６ｇのｔ−ブチル（Ｒ５）−２−ブロモ−２−（３−プロモ フエニル）アセテートを使用する。次いで、１．８ｇのｔ−ブチル（Ｒ５）−２ −アニリノ−２−（３−ブロモフェニル）アセテートが得られる、融点９０°ｃ 。

ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（３−ブロモフェニル）アセテートは、 ｔ−ブチル（Ｒ８）−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテートの調 製について実施例９に記載する方法に類似する方法において調製することがてき るが、出発物質として７ｇの（Ｒ５）−２−（３−ブロモフェニル）アセチルク ロライド、９．５ｃｍ”のｔ−ブタノールおよび７．１．ｃｍ３の＼、Ｎ−ジメ チルアニリンをｆ重用する。

得られた生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含有される１００ｇのシリカ（０， ０４〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘ キサン（１０／９０容量）コにより精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使 用し、そしてｌＱｃｍ３の分画を集める。分画５〜１６を一緒にし、そして減圧 （２，７ｋＰａ）下に４０℃においテａ！！ｉ乾固スル。６ｇのｔ−ブチル（Ｒ ３）−２−ブｏモー２−（３−ブロモフェニル）アセテートが油の形態で得られ 、これをそのまま引き続（合成において使用する。

（Ｒ８）−２−（３−ブロモフェニル）アセチルクロライドは、（Ｒ８）−２− ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセチルクロライドの調製について実施例 ９に記載する方法に類似する方法において調製することができるが、出発物質と して５ｇの２−（３−ブロモフェニル）酢酸、２．８ｃｍ’の塩化チオニルおよ び１．５ｃｍ３の臭素を使用する。

７ｇの（Ｒ５）−２−（３−ブロモフェニル）アセチルクロライドが得られ、こ れをそのまま引き続（合成において使用する。

実施例１６ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として２．１ｇの２ −　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、３．０２ｇのｔ−ブチル（ Ｒ３）−２−アニリノ−２−（３−フルオロフェニル）アセテートおよび１７２ ｃｍ”の塩化チオニルを使用する。直径３ｃｍのカラムの中に含有される１００ ｇのシリカ（０，０４〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：メタ ノール／ジクロロメタン（１／９９容量）コにより精製し、４０ｋＰａの窒素の 過剰の圧力を使用し、そしてｌＱｃｍ３の分画を集める。分画１０〜１６を一緒 にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固し、そして得ら れた残留物をシクロへキサンから再結晶化する。次いで、１．３ｇのｔ−ブチル （Ｒ３）−２−（３−フルオロフェニル）＝（３−メチルフェニル）ウレイド］ −Ｎ−フェニルアセタミド）アセテートが得られる、融点１０７℃。

ｔ−ブチル（Ｒ，５）−２−アニリノ−２−（３−フルオロフェニル）アセテー トは、ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ−２−（４−メトキンフェニル）アセ テートの調製について実施例８に記載する方法に類似する方法において調製する ことができるが、出発物質として１０１００Ｃのアセトニトリル中のｌ１ｇのｔ −ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）アセテートおよ び７ｃｍ３のアニリンを使用する。次いで、５．７ｇのｔ−ブチル（Ｒ８）−２ −アニリノ−２−（３−フルオロフェニル）アセテートが得られる、融点９０° Ｃ０ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）アセテー トは、ｔ−ブチル（Ｒ５）−２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）アセテー トの調製について実施例９に記載する方法に類似する方法において調製すること ができるが、出発物質として１．５ｇの（Ｒ８）−２−（３−フルオロフェニル ）ブロモアセチルクロライド、クロライド、２６，１ｃｍ３のｔ−ブタノールお よび１９．４Ｃｍ３のＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを使用する。得られた生成物を 直径４．２ｃｍのカラムの中に含有される２５０ｇのシリカ（０，０４〜０．０ ６３ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤・酢酸エチル／シクロヘキサン（１０ ／９０容量）］により精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして ｌＱｃｍ’の分画を集める。分画７〜１４を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰ ａ）下に４０℃においてａ縮乾固する。次いで、ｌ１ｇのｔ−ブチル（Ｒ５）− ２−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）アセテートが油の形態で得られ、こ れをそのまま引き続く合成において使用する。

実施例１７ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として１１．６ｇの ２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、１５ｇのエチル（Ｒ３） 　−３−アニリノ−３−フェニルプロピオネートおよび４．ｃｍ３の塩化チオニ ルを使用する。得られた生成物を直径５ｃｍのカラムの中に含有される２５０ｇ のｇのシリカ（０，０４〜０．　０６３ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤： メタノール／ジクロロメタン（２／９８容量）］により精製し、４３ｋＰａの窒 素の過剰の圧力を使用し、そして７５ｃｍ３の分画を集める。分画１９〜２１を 一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において１縮乾固し、そして 得られた残留物を酢酸エチルから再結晶化する。次いで、４．５ｇのエチル（Ｒ ８）−３−＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコーＮ−フェニルア セタミド）アセテートが得られる、融点１４６℃。

エチル（Ｒ３）−３−アニリノ−３−フェニルプロピオネートは、次の方法で調 製することができる：１２．４ｃｍ３のトリフルオロ酢酸を４００ｃｍ３の無水 テトラヒドロフラン中の２２．３ｇのエチル３−アニリノ−３−フェニルアクリ レートの溶液に添加し、０℃に近い温度に保持し、次いで６０ｃｍ３のメタノー ル中の１０．４ｇのシアノホウ水素化ナトリウムの溶液を撹拌しながら２０分か けて導入する。反応混合物を０℃に近い温度に保持し、次いで４００ｃｍ３の水 性飽和重炭酸すトリウム溶液中に注ぎ、５００ｃｍ”の水で希釈する。水性相を ３回１５０ｃｍ３の酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出液を３０回２００ｃｍ ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に ４５℃において濃縮乾固する。次いで、１４．１ｇのエチル（Ｒ３）−３−アニ リノ−３−フェニルプロピオネートが得られる、融点８７８Ｃ０ エチル３−アニリノ−３−フェニルアクリレートは、Ｆ、テキノールーボウレソ ト（Ｔｅｘｉｅｒ−Ｂｏｕｌｌｅｔ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、（１９ ８５）　、６７９゜実施例１８ １ｇのトリエチルアミンおよび領　４９ｇのトリクロロメチルクロロホルメート を、０℃に近い温度において、３０ｃｍ３のジクロロメタン中の０．７２ｇの３ −アミノキノリンの溶液に添加する。得られた懸濁液を００Ｃに近い温度におい て１５分間撹拌し、次いで１０ｃｍ３のジクロロメタン中の１．３ｇのｔ−ブチ ル２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセテートの溶液を添加する 。反応混合物を２０°Ｃに近い温度において２時間撹拌し、次いで２０ｃｍ３の 水を添加する。水性相をデカンテーションにより分離し、次いで３回１５ｃｒｎ ３の１．２−ンクロロエタンで再抽出する。有機相を一緒にし、２回１０ｃｍ３ の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧（２７ｋＰａ） 下に４０℃において濃縮乾固する。得られた浦を直径１．５ｃｍのカラムの中に 含有される５０ｇのｇのソリ力（０，０６３〜０２００ｍｍ）のクロマトグラフ ィー［溶離剤　ジクロロメタン／メタノール（９８／２容量）コにより精製し、 １０ｃｍ３の分画を集める。所望の生成物のみを含有する分画を一緒にし、そし て減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。酢酸エチルから再結 晶化後、０．８ｇのｔ−ブチル２−　＋２−　［３−（３−キノリル）ウレイド コーＮ−フェニルアセタミド）アセテートが得られる、融点１９１℃。

ｔ−ブチル２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミド）アセテートは、次の 方法で調製することができる：１．４ｇのメチルヒドラジンを、０°Ｃに近い温 度において、７０ｃｍ３のジクロロメタン中の３．９ｇｃ）ｔ−ブチル２−（Ｎ −フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセテートの溶液に添加する。反 応混合物を２０℃に近い温度において４８時間撹拌し、次いで５０ｃｍ３の水を 添加し、この混合物を撹拌し、水性相をデカンテーションにより分離し、そして ２回４０ｃｍ３のジクロロメタンで再抽出する。水性相を一緒にし、硫酸マグネ シウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮 乾固する。得られた油を直径２ｃｍのカラムの中に含有される８０ｇのシリカ（ ０，０６３〜０．２００ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤：酢酸エチル／メ タノール（９０／１０容量）］により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。所望 の生成物のみを含有する分画を一緒にし、そして減圧（２，７ｋＰａ）下に４０ ℃において濃縮乾固する。次いで、３．８ｇのｔ−ブチル２−（２−アミノ−Ｎ −フェニルアセトアミド）アセテートが油の形態で得られ、これをそのまま引き 続く合成において使用する。

ｔ−ブチル２−（Ｎ−フェニル−２−フタルイミドアセトアミド）アセテートは 、次の方法で調製することができる：４２ｇの重炭酸ナトリウムを３６０ｃｍ” の１，２−ジクロロエタン中の９４．９ｇのｔ−ブチル２−アニリノアセテート の溶液に添加し、アルゴン雰囲気下に保持し、次いで４００ｃｍ３の１．２−ジ クロロエタン中の１０２．４ｇの溶液を２０°Ｃに近い温度において滴々添加す る。得られた溶液６０°Ｃに近い温度において４時間撹拌し、次いで６００ｃｍ ３の水を添加する。

水性相をデカンテーションにより分離し、次いて２回３０００ｍ３の１゜２−ジ クロロエタンで抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 し、次いで減圧（２，７ｋＰａ）下に４０°Ｃにおいて濃縮乾固する。ジイソプ ロピルエーテルから再結晶化後、１５２ｇの１−ブチル２−（Ｎ−フェニル−２ −フタルイミドアセトアミド）アセテートが得られる、融点１２０°ｃ。

ｔ−ブチル２−アニリノアセテートは、次の方法で調製することができる：２０ ４．７ｇのｔ−ブチルブロモアセテートを２１００ｃｍ３のアセトニトリルの溶 液に添加する。得られた溶液を還流下に４時間撹拌する。冷却後、不溶性生成物 を濾過により分離し、そして３回１５０ｃｍ３のアセトニトリルて洗浄する。濾 液を一緒にし、そして減圧（２７ｋＰａ）下に４０８Ｃにおいてａ縮乾固する。

残留油を減圧（２，７ｋＰａ）下に蒸留により精製する。次いで、１３３ｇのｔ −ブチル２−アニリノアセテートが領　２７ｋＰａの圧力下に１２２℃において 蒸留する無色の液体の形態で得られる。

２−フタルイミドアセチルクロライドは、Ｗ　グラスマン（Ｇｒａｓｓｍａｎｎ ）ら、ベリヒテ（Ｂｅ　ｒ、）、８３．２４４　（１９５０）に記載されている 方法により調製することができる。

実施例１９ １０ｃｍ３の無水ジクロロメタン中の０８５ｇのＮ、　￥　−カルボニルジイミ ダゾールの溶液を、２０℃に近い温度において、１５ｃｍ３の無水ジクロロメタ ン中の０．８７ｇの２−キノリンカルボン酸の溶液に滴々添加する。得られた懸 濁液を２０℃に近い温度において３時間撹拌し、次いで２５ｃｍ３の無水ジクロ ロメタン中の２．６ｇのｔ−ブチル２−（２−アミノ−Ｎ−フェニルアセトアミ ド）アセテートの溶液を添加する。反応混合物を２０°Ｃに近い温度において１ ６時間撹拌し、次いて５０ｃｍ３の水を添加する。水性相をデカンテーションに より分離し、次いで２回１５ｃｍ３の１，２−ジクロロエタンで再抽出する。有 機相を一緒にし、２回２５ｃｍ３の水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで２ 回２５ｃｍ３の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減 圧（２，７ｋＰａ）下に４０°Ｃにおいて濃縮乾固する。

残留固体をシクロヘキサンおよび酢酸エチル（９１／１０容量）の混合物から再 結晶化後、０．８ｇのｔ−ブチル−（Ｎ−フェニル−２−キノリンカルボキンア ミドアセトアミド）アセテートが得られる、融点１１４°Ｃ０ 実施例２０ ０．３ｇのトリエチルアミンおよび０．６６ｇの１−ベンゾトリアジニルオキシ トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスホネートを、３０ｃ ｍ３のジクロロメタン中の０．５１ｇの２−　＋２−（３−（３−メチルフェニ ル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）酢酸および０．２６ｇの１．　１． 　１．　３．　３．３−ヘキサヒドロプロパン−２−オールの懸濁液に添加する 。この溶液を２５℃に近い温度において２時間撹拌し、次いで５０ｃｍ３の飽和 水性塩化ナトリウム溶液中に注ぐ。有機相を分離し、そして水性相を３回８０ｃ ｍ３の酢酸エチルで抽出する。−緒にした有機相を順次に２回３０ｃｍ３の２Ｎ 水性塩酸溶液、２回３０ｃｍ’の水性飽和重炭酸ナトリウム溶液および５０ｃｍ ３の飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして 減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃において濃縮乾固する。得られた生成物を直径 １．５ｃｍのカラムの中に含有される４０ｇのシリカ（０，０６３〜０．２００ ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤　シクロヘキサン／酢酸エチル（５０１５ ０容量月により精製し、２０ｃｍ３の分画を集める。分画３〜６を一緒にし、そ して減圧（２，７ｋＰａ）下に４０℃においてａ縮乾固する。ジイソプロピルエ ーテルから再結晶化後、０．６ｇの１．　１．　１．　３．　３．　３−へキサ ヒドロ−２−プロピル２−　＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］ −Ｎ−フェニルアセタミド）アセテートが得られる、融点１１２℃。

２−　＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタ ミド）酢酸は、次の方法で調製することができるニアｇのトリフルオロ酢酸を２ ５ｃｒｎ”のジクロロメタン中の３３ｇのｔ−ブチル２−　＋２−　［３−（３ −メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテートの溶液に 添加する。得られた溶液を４時間還流し、次いで減圧（２，７に、Ｐａ）下に４ ０°Ｃにおいてａ縮乾固する。ジイソプロピルエーテルから再結晶化後、２ｇの ２−　＋２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイドコ　Ｎ−フェニルアセタ ミド）酢酸が得られる。

実施例２１ 実施例１に記載する方法に類似する手順に従うが、出発物質として０８５ｇの２ −　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］酢酸、１、２５　ｇのシーｔ−ブ チル２−アニリノ７０ネートおよび０．３ｃｍ３の塩化チオニルを使用する。得 られた生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（０，０４ 〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラフィー［溶離剤　メタノール／ジクロロメタ ン（１，５／９８．　５容量）］により精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力 を使用し、そして２５ｃｍ３の分画を集める。分画６〜１５を一緒にし、そして 減圧（２，７ｋＰａ）下に３５°Ｃにおいて濃縮乾固し、そして得られた残留物 を１０ｃｍ３のから結晶化する。次いで、０．６７ｇのジ−ｔ−ブチル２−　＋ ２−　［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）マ ロネートが得られる、融点１７５℃。

ノーｔ−ブチル２−アニリノマロネートは、ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−アニリノ −２−（４−メトキシフェニル）アセテートの調製について実施例８に記載する 方法に類似する方法において調製することができるが、出発物質として１５ｃｍ ３のアセトニトリル中の２ｇのジ−ｔ−ブチル２−ブロモマロネートおよび１． ２４ｃｍ３のアニリンを使用する。

得られた生成物を直径３ｃｍのカラムの中に含有される５０ｇのシリカ（０，０ ４〜０．０６３ｍｍ）のクロマトグラフィー（溶離剤ニジクロロメタン）により 精製し、４０ｋＰａの窒素の過剰の圧力を使用し、そして２５ｃｍ３の分画を集 める。分画３〜６を一緒にし、そして減圧（２，７ｋ　Ｐ　ａ）下に３５８Ｃに おいてａ縮乾固する。次いで、ジ−ｔ−ブチル２−アニリノマロネートが得られ る、融点９４℃。

シーｔ−ブチル２−ブロモマロネートは、次の方法で調製することができる：０ ．７６ｃｍ３の臭素を４５ｃｍ３のアニリン中の２．２４ｃｍ３のジ−ｔ−ブチ ルマロネートおよび１．１８ｇのアセトアミドの溶液に滴々添加し、還流加熱し 、そしてこの混合物をさらに１１時間還流する。

冷却後、不溶性物質を濾過により分離し、モして濾液を２回１０Ｃｍ３の水性飽 和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧（２ ，７ｋＰａ）下に３５℃において濃縮乾固する。次いで、２．１ｇのジ−ｔ−ブ チル２−ブロモマロネートが油の形態で得られ、これをそのまま引き続く合成に おいて使用する。

本発明は、また、純粋な形態または組成物の形態の少な（とも１種の式（１）の 化合物から成る薬物に関し、この組成物において式（１）の化合物は任意の他の 製剤学的に適合性の、不活性または生理学的に活性である生成物と組み合わされ る。本発明による薬物は、経口的に、非経口的にまたは経直腸的に、あるいは局 所的に投与することができる。

使用できる経口的投与のための固体の組成物は、錠剤、火剤、粉末（ゼラチンカ プセル剤、サシニー）および顆粒である。これらの組成物において、本発明によ る活性生成物を１種または２種以上の不活性希釈剤、例えば、澱粉、セルロース 、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン雰囲気下に混合する。これら の組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、１種または２種以上の滑剤、例 えば、ステアリ酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、コーティング（コーティ ングした錠剤）またはグレーズを含有することができる。

使用できる経口的投与のための液状組成物は、不活性希釈剤、例えば、水、エタ ノール、植物油またはパラフィン油を含有する、製剤学的に許容されつる溶液、 懸濁液、乳濁液、ンロツブおよびエリキシルである。

これらの組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤、増粘剤 、香味剤または安定剤を含有することができる。

非経口的投与のための無菌の組成物は、好ましくは水性または非水性の溶液、懸 濁液または乳濁液である。使用できる溶媒または賦形剤は、次の通りである：水 、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、とくにオリーブ油 、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エステル、または池の有機溶媒 。これらの組成物は、また、アジュバント、とくに湿潤剤、等張化剤、乳化剤お よび分散剤を含有することができる。滅菌は、種々の方法において、例えば、滅 菌濾過によって、組成物中の滅菌剤の混入によって、照射によって、あるいは加 熱によって実施することができる。それらは、また、使用時に、注射可能な無菌 の媒質中に溶解できる、無菌の固体組成物の形態で調製することができる。

経直腸的投与のための組成物は、活性化合物の外に、賦形剤、例えば、カカオバ ター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールを含有する、座薬または 経直腸的カプセル剤である。

局所的適用のための組成物は、例えば、クリーム、ローション、芽洗浄液、口洗 浄液、鼻の点滴剤またはエアゾール噴霧剤であることができる。

ヒトの治療において、本発明による生成物は、本発明による化合物は神経系およ び胃腸系におけるＣＣＫおよびガストリンに関連する疾患の処置および予防にお いてとくに有用である。こうして、これらの化合物は、精神病、不安の疾も、パ ーキンソン病、晩発性ジスキネジー、刺激性結腸症候群、急性膵臓炎、潰瘍およ び腸の運動の疾患および食道下部、結腸および腸のある種の腫瘍の処置および予 防のために、および食欲調節剤として使用することができる。

投与量は、所望の効果、処置の期間および使用する投与のモードに依存する。投 与量は、大人について経口的に投与して、一般に、０．０５ｇ〜Ｉｇ／日であり 、単一の投与量は１０ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分である。

一般に、医師は、年令、体重および処置すべき患者の他のすべての因子に依存し て適当な薬量学を決定するであろう。

次の実施例は、本発明による製剤学的組成物を例示する。

実施例Ａ ３０ｍｇの活性化合物および次の組成を有するカプセル剤を、慣用の技術により 調製する・ −ｔ−ブチル（Ｒ５）−２−（２−クロロフェニル）−２−＋２−　［３−（（ ３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテート　５０ ｍｇ −セルロース　１８ｍｇ −ラクトース　５５ｍｇ −　コロイド状ノリ力　１ｍｇ −ナトリウムカルボキンメチル澱粉　１０ｍｇ実施例Ｂ ５０ｍｇの活性化合物および次の組成を有する抗生物質を、慣用の技術により調 製する −　ｔ−ブチル（Ｒ，５）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ｆ：２−　［３ −（（３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテート ５０ｍｇ −　ラクトース　１０４ｍｇ −セルロース　４０ｍｇ −ポリビドン　１０ｍｇ −ナトリウムカルボキンメチル澱粉　２２ｍｇ−タルク　１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ −　コロイド状ノリ力　２ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび二酸化チタン（７２／３． ５／２４．５）の混合物、２４０ｍｇの完全にコーティングされた１個の錠剤に ついて適量 実施例Ｃ ＩＱｍｇの活性化合物および次の組成を有する注射可能な溶液を調製するニ ー　ｔ−ブチル（Ｒ３）−２−（４−アミノフェニル）−２−＋２−［３−（（ ３−メチルフェニル）ウレイド］−Ｎ−フェニルアセタミド）アセテート　５０ ｍｇ −安置鉱酸　８０ｍｇ −　ベンンルアルコール　０．０６ｃｍ３−　安置鉱酸ナトリウム　８０ｍｇ −９５％エタノール　０．４ｃｍ３ −　水酸化ナトリウム　２４ｍｇ 国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、 Ｒ１は水素原子またはアルキルまたはアルコキシカルボニル基またはフェニル基 であり、前記フェニル基は置換されていないか、あるいはハロゲン原子およびア ルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびアルキルチオ基から選択される１ま たは２以上の置換基により置換されており、Ｒ２はアルキル（１−８Ｃ）、ポリ フルオロアルキルまたはシンナミル基またはシクロアルキル基であり、前記シク ロアルキル基は置換されていないか、あるいは１または２以上のアルキル基によ り置換されており、 Ｒ３はフェニル基（置換されていないか、あるいはアルキル、アルコキシおよび アルキルチオ基およびハロゲン原子から選択される１または２以上の置換基によ り置換されている）、ナフチル、インドリル、キノリルまたはフェニルアミノ基 （ここでフェニル環はハロゲン原子およびアルキル、アルコキシおよびアルキル チオ基から選択される１または２以上の置換基により置換されていてもよい）ま たはキノリルアミノ基であり、そして ｍは０または１であり、 ただし、Ｒ１か水素原子またはアルキルまたはフェニル基であり、Ｒ３はナフチ ル、インドリルまたはフェニルアミノ基であり、これらの基はアルキル、アルコ キシまたはアルキルチオ基によるか、あるいは１または２つのハロゲン原子によ り置換されていてもよく、そしてｍは０であるとき、Ｒ２は１〜４個の炭素原子 を有するアルキル基またはシクロアルキル基ではない、 の化合物は、ならびにそれらが１または２以上の非対称中心を含有するとき、そ れらのラセミ体およびそれらの対掌体。
2. ２．Ｒ１が水素原子またはアルコキシカルボニル基またはフェニル基であり、前 記フェニル基は水素原子およびアルコキシ、ニトロおよびアミノ基から選択され る１または２以上の置換基により置換されていてもよく、 Ｒ２がアルキル、ポリフルオロアルキルまたはシンナミル基またはシクロアルキ ル基であり、前記シクロアルキル基は置換されていないか、あるいは１または２ 以上のアルキル基により置換されており、Ｒ３かアルキル基によるか、またはハ ロゲン原子により置換されたフェニル基であるか、あるいはキノリル基であり、 そしてｍは０または１である、 請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらが１または２以上の 非対称中心を含有するとき、それらのラセミ体およびそれらの対掌体。
3. ３．Ｒ３がフェニルアミノ基であり、ここでフェニル環がハロゲン原子およびア ルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される１または２以上の置換 基により置換されていてもよい、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物を製 造するにあたり、式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、 Ｒ３は前述と同一の意味を有する、 の酸を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）式中、 Ｒ１およびＲ３は請求の範囲第１項記載と同一の意味を有する、のアミンと反応 させ、次いで生成物を単離することを特徴とする上記式（Ｉ）の化合物の製造方 法。
4. ４．Ｒ３がフェニルアミノ基（ここでフェニル環はハロゲン原子およびアルキル 、アルコキシおよびアルキルチオ基から選択される１または２以上の置換基によ り置換されていてもよい）、またはキノリルアミノ基である請求の範囲第１項記 載の式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）式中、 Ｒ１、Ｒ２およびｍは請求の範囲第１項記載と同一の意味を有する、のアミン誘 導体を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩＩ）式中、 Ｒ４はフェニル基（ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシおよびアルキルチ オ基から選択される１または２以上の置換基により置換されていてもよい）また はキノリル基である、の誘導体、１つの［ｓｉｃ］と反応させ、次いで生成物を 単離することを特徴とする前記式（Ｉ）の化合物の製造方法。
5. ５．Ｒ３がフェニル基（アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基およびハロ ゲン原子から選択される１または２以上の置換基により置換されていてもよい） またはナフチル、インドリルまたはキノリルである、請求の範囲第１項記載の式 （Ｉ）の化合物を製造するにあたり、式：▲数式、化学式、表等があります▼（ ＸＩＩ）式中、 Ｒ１、Ｒ２およびｍは請求の範囲第１項記載と同一の意味を有する、のアミン誘 導体を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩ）式中、 Ｒ３は前述と同一の意味を有する、 の酸、またはこの酸の反応性誘導体と反応させ、次いで生成物を単離することを 特徴とする前記式（Ｉ）の化合物の製造方法。
6. ６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）式中、 Ｒ１、Ｒ３およびｍは請求の範囲第１項記載と同一の意味を有する、の酸をエス テル化し、次いで生成物を単離することを特徴とする請求の範囲第１項記載の化 合物の製造方法。
7. ７．Ｒ１がアミノ基で置換されたフェニル基である請求の範囲第１項記載の式（ Ｉ）の化合物を製造するにあたり、対応するニトロ誘導体を還元し、次いで生成 物を単離することを特徴とする上記式（Ｉ）の化合物の製造方法。
8. ８．請求の範囲第１項記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を活性成分とし て含有することを特徴とする薬物。
9. ９．請求の範囲第２項記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を活性成分とし て含有することを特徴とする薬物。
10. １０．神経系および胃腸系におけるＣＣＫおよびガストリンに関連する疾患を処 置または予防するための請求の範囲第８および９項記載の薬物。