PT96815A

PT96815A - Processo de preparacao de n-fenil-n-alcoxicarbonilalquilglicinamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT96815A
Application number: PT96815A
Authority: PT
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Marc Capet; Claude Cotrel; Claude Guyon; Franco Manfre; Gerard Roussel
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1990-02-19
Filing date: 1991-02-19
Publication date: 1991-10-31
Also published as: IL97270A0; EP0516729A1; NO923207D0; DK0516729T3; DE69100897D1; KR927003626A; AU7310691A; HUT61573A; IE910550A1; DE69100897T2; ES2062772T3; CA2069087A1; ZA911210B; AU639079B2; EP0516729B1; ATE99326T1; JPH05503942A; NO923207L; WO1991012265A1; FR2658518B1

Description

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-3- MEMÕRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de formula: CH(R,) - (CHJ - C00Ro i £ m £

e de composições farmacêuticas que os contêm. (I)

Na formula (I), - R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, alcoxicarbonilo ou fenilo não substituído ou substitui do por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogêneo e os radicais alquilo, alcoxilo, nitro, amino e alquiltio, - R2 representa um radical alquilo (1-8C), polifluoroal-quilo, cinamilo ou cicloalquilo não substituído ou substituído por um ou vários radicais alquilo, - r3 representa um radical fenilo (não substituído ou substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os radicais alquilo, alcoxilo e alquiltio e os átomos de halo gêneo), um radical naftilo, indolilo, quinolilo, fenilamino (cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogêneo e os radicais alquilo, alcoxilo e alquiltio) ou um radical quinolilamino, - m é igual a 0 ou 1, estando pressuposto que quando R^ representa um átomo de hidro génio ou um radical alquilo ou fenilo, R^ representa um radical naftilo, indolilo ou fenilamino, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, alquiltio ou por um ou dois átomos de halogêneo eme igual a 0, R3 não ê um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical cicloalquilo.

Nas definições anteriores e naquelas que aqui depois serão citadas, salvo menção em contrário, os radicais alquilo e alcoxilo e as porções alquilo e alcoxilo contêm 1 a 4 átomos 71 973

ST 90 009 -4- de carbono, de cadeia linear ou ramificada, e os radicais ci-cloalquilo contêm 3 a 6 átomos de carbono.

Na fórmula (I), os átomos de halogêneo são, de preferência os átomos de cloro, de bromo ou de flúor.

Os compostos de fórmula (I), contendo um ou vários centros assimétricos apresentam formas isomêricas . As misturas racêmi cas e os enantiómeros destes compostos fazem, igualmente, parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) para os quais Rg representa um radical fenilamino, cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído, podem ser preparados por reacção de um ácido de fórmula: HOOC - CH2 - NH - CO - Rg (II) na qual Rg tem os mesmos significados que anteriormente, com uma amina de fórmula (III)

NH - CHÍRJ - (CH0) - C00Ro (III) i z m 2 na qual m, R^ e Rg têm os mesmos significados que na fórmula (I) .

Esta reacção efectua-se, geralmente, num solvente inerte, tal como um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio, diclo rometano ou 1,2-dicloroetano), utilizando cloreto de tionilo, à temperatura de ebulição do solvente.

Os ácidos de fórmula (II) podem ser obtidos por reacção de um fenilisocianato cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogêneo e os radicais alquilo, alcoxilo e al-quiltio, com um derivado de fórmula: HOOC - CHg - NHg (IV)

Esta reacção efectua-se, geralmente, em meio aquoso, na presença de um agente alcalino, tal como um bicarbonato de metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°C.

As aminas de fórmula (III) para as quais m ê igual a 0 71 973 ST 90 009

podem ser obtidas por reacção de anilina com um derivado de fórmula:

Hal - CH (R, ) - (CH„) - COOR„ (V) 1 2. m λ na qual R·^ tem os mesmos significados que na fórmula (I) , m é igual a 0 e Hal representa um átomo de halogêneo (de preferên cia cloro ou bromo).

Esta reacção efectua-se, de preferencia, num solvente iner te, tal como o acetonitrilo, a dimetilformamida ou o tetra-hi-drofurano, à temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados de fórmula (V), para os quais R^ representa um radical alquilo, alcoxicarbonilo ou fenilo substituído, po dem ser obtidos por halogenação de um derivado de fórmula: HCH (R.) - (CH„) - C00Ro (VI) 1 λ m λ na qual R^ tem os mesmos significados que anteriormente, R2 tem os mesmos significados que na fórmula (I) e m ê igual a 0.

Esta halogenação efectua-se usando um agente de halogenação, tal como a N-bromossuccinimida, a N-clorossuccinimida ou o bromo em presença, eventualmente, de azo-bis-isobutironitri-lo, ou de acetamida, num solvente inerte tal como um solvente clorado (clorofórmio ou tetracloreto de carbono, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados de fórmula (VI) podem ser obtidos por reacção de um ãlcool de fórmula: hor2 (VII) na qual R2 tem os mesmos significados que na fórmula Cl) com um ácido de fórmula: HCH (R.) - (CH0) - COOH (VIII) 1 λ m na qual R^ tem os mesmos significados que na fórmula (VI) e m é igual a 0, ou com um derivado reactivo desse ácido tal como um halogeneto.

Quando se utiliza o ácido, opera-se na presença, de um ácido, tal como o ácido sulfúrico, â temperatura de ebulição do meio reaccional. 71 973 ST 90 009 -6-

Quando se utiliza um halogeneto, opera-se na presença de uma amina terciária tal como a trietilamina ou a N,N-dimetil-anilina, a uma temperatura próxima de 20°C.

Os derivados de fórmula (VIII) para os quais R^ represen ta um radical alcoxicarbonilo podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do processo descrito em Acta Chem. Scand., B29f 687 (1975).

Os derivados de fórmula (V) para os quais m ê igual a 0 podem ser, igualmente, obtidos por reacção de um álcool de fôr mula (VII) com um derivado di-halogenado de fórmula

Hal - CH(R_) - (CH~) - COHal (IX) X m Hl na qual R·^ tem os mesmos significados que na fórmula (I) , m ê igual a 0 e Hal representa um átomo de halogêneo.

Esta reacção efectua-se na presença de uma amina terciária tal como a trietilamina ou a Ν,Ν-dimetilanilina, a uma temperatura compreendida entre 0 e 30°C, num solvente inerte tal como um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio ou 1,2--dicloroetano) ou de um éter (éter dietílico, por exemplo).

Os derivados di-halogenados de fórmula (IXl podem ser obtidos por halogenação de um derivado de fórmula; HCH(R..) - (CH0) - COHal (X) 1 2 m na qual R-^ tem os mesmos significados que na fórmula (.1), m ê igual a 0 e Hal representa um átomo de halogêneo.

Esta halogenação efectua-se, geralmente, nas condições mencionadas anteriormente para a halogenação de compostos de fórmula (VI).

Os derivados de fórmula (X) podem ser obtidos por haloge nação dos ácidos correspondentes por qualquer processo conhecido do perito na arte para passar de um ácido a um halogeneto de ácido. De preferência, faz-se reagir o cloreto de tioni lo ou o brometo de tionilo.

Os derivados de fórmula (X) para os quais R^ representa um radical alcoxicarbonilo podem, igualmente, ser obtidos por aplicação ou adaptação do processo descrito em Beilstein, 2, 582. -7-

As aminas de fórmula (III), para as quais m ê igual a 1, podem ser obtidas por redução de um derivado de fórmula:

Rx - C = CH - COOR2 \\ Γ

NH (XI) na qual e R2 têm os mesmos significados que na fórmula (I).

Esta reacção efectua-se, geralmente, num solvente inerte tal como o tetra-hidrofurano, usando acido trifluoroacêtico e cianoboro-hidreto de sódio em solução em metanol, a uma tempe ratura próxima de 0°C.

Os derivados de fórmula (XI) podem ser obtidos por aplicação ou adaptação do processo descrito por F. TEXIER-BOULLET, Synthesis, 679 (1985).

Os compostos de fórmula (I) para os quais R^ representa um radical fenilamino, cujo anel fenilo esta, eventualmente, substituído, ou quinolilamino podem ser igualmente preparados por reacção de um derivado aminado de fórmula: CH(R,) - (CH_) - C00Ro , 1 2 m 2 (XII) N - CO - CH2 - NH2 na qual R^, R2 em têm os mesmos significados que na fórmula (I), com um derivado de fórmula: R4 - NH - C00CC13 (XIIIl na qual R^ representa um radical fenilo (eventualmente, substituído por um ou vãrios substituintes escolhidos de entre os átomos de halogêneo e os radicais alquilo, alcoxilo e alquil-tio) ou quinolilo.

Esta reacção efectua-se, geralmente, num solvente inerte tal como um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio ou di-clorometano), um solvente aromático (benzeno ou tolueno, por exemplo) a uma temperatura próxima de 20°C.

Os derivados aminados de fórmula (XII) podem ser obtidos por reacção de hidrazina ou de metil-hidrazina com um derivado aminado de fórmula: 71 973 ST 90 009 -8-

(XIV) na qual R^, R2 em têm os mesmos significados qUe na fórmula (I) .

Esta reacção efectua-se geralmente, num solvente inerte tal como um ãlcool (metanol ou etanol, por exemplo) um solven te clorado (diclorometano ou clorofórmio, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Os derivados de fórmula (XIV) podem ser obtidos por reacção de um cloreto de fórmula:

(XV) com um derivado de fórmula (III) na qual R^, R2 e m têm os mes_ mos significados que na fórmula (I).

Esta reacção efectua-se, geralmente, num solvente inerte tal como um solvente clorado (clorofôrmico ou 1,2-dicloroeta-no, por exemplo), na presença de um agente alcalino tal como um bicarbonato de metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de ebulição do solvente. O cloreto de fórmula (XV) pode ser obtido por aplicação do processo descrito por W. GRASSMANN et al,, Chem. Ber., 83, 244 (1950),

Os derivados de fórmula (XIII) podem ser obtidos por reacção do cloroformiato de triclorometilo com uma amina de fôr mula:

71 973 ST 90 009 9- r4 - NH2 (XVI) na qual R^ tem os mesmos significados que na fórmula (XIII).

Esta reacção efectua-se, de preferência, no seio de um solvente inerte tal como um solvente clorado (clorofórmio ou diclorometano, por exemplo), na presença de uma base tal como uma trialquilamina, a uma temperatura próxima de 0°C.

Os compostos de fórmula (I) para os quais R^ representa um radical fenilo eventualmente substituído, naftilo, indoli-lo ou quinolilo, podem ser preparados por reacção de um derivado aminado de fórmula (XII) com um acido de fórmula HOOC - R3 (XVII) na qual R^ tem os mesmos significados que anteriormente, ou com um derivado reactivo desse acido.

Quando se utiliza o ácido, opera-se na presença de um a-gente de condensação peptídica, tal como uma carbodi-imida (por exemplo, a diciclo-hexilcarbodi-imida ou o N,N'-carbonil di-imidazole) num solvente inerte tal como um êter (por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano), uma amida ( por exemplo, dimetilformamida) ou um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio ou diclorometano) a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de ebulição do solvente.

Quando se utiliza um derivado do acido, ê possível fazer reagir o anidrido, um anidrido misto, um halogeneto de ácido ou um éster (que pode ser escolhido de entre os ésteres, acti vados ou não, do ácido). Opera-se então, quer em meio orgânico, eventualmente, na presença de um aceitador de ácido tal como uma base orgânica azotada (por exemplo, uma trialquilami na, uma piridina, l,8-diazabiciclo/”5.4.0_7undeceno-7, ou o lf5-diazabiciclo/ 4.3.0_7noneno-5) num solvente tal como um dos que anteriormente se referiram ou numa mistura destes sol ventes, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional; quer em meio hidro-or-gânico bifãsico na presença de uma base de metal alcalino ou alcalino-terroso (hidróxido de sódio ou de potássio) ou de um carbonato ou bicarbonato de um metal alcalino ou alcalino-ter roso a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C. 71 973 ST 90 009 -10-

Os compostos de fórmula Cl) podem, igualmente, ser prepa rados por esterificação de um ácido de fórmula: CH (R^) - (,ch2) - COOH m N - CO - ch2 - NH - CO - R3 (XVIII) \ têm os mesmos significados que na fórmula

W // (I) usando um álcool de fórmula (VII)

Esta esterificação efectua-se, geralmente, num solvente inerte tal como um solvente clorado (por exemplo, clorofórmio ou cloreto de metileno), na presença de uma base tal como uma trialquilamina e de hexafluoro-fosfonato de benzotriazinil-1--oxi-trisdimetilaminofosfônio, a uma temperatura próxima de 25°C. O ácido correspondente pode ser obtido por hidrólise de um composto de fórmula (I).

Esta hidrólise efectua-se, geralmente num solvente clora do, tal como o clorofórmio ou o cloreto de metileno, usando o ácido trifluoroacêtico, â temperatura de ebulição do solvente.

Os compostos de fórmula (I) para os quais R1 representa um radical fenilo, substituído por um radical amino, podem ser, igualmente, preparados por redução do derivado nitrado correspondente .

Esta redução pode ser efectuada, nomeadamente, usando fer ro em pó e ácido clorídrico, numa mistura de álcool e água, à temperatura de ebulição do meio reaccional. É conhecido do perito da arte que, para a execução dos processos de acordo com a invenção, descritos anteriormente, pode ser necessário introduzir grupos protectores das funções amino a fim de evitar reacções secundárias. Estas funções podem, por exemplo, ser bloqueadas sob a forma de trifluorometil acetamida e, depois, regeneradas por acçao de metanol amonia-cal, após ter posto em prática o processo de acordo com a invenção .

Os enantiômeros dos compostos de fórmula (I), contendo

71 973 ST 90 009 -11- pelo menos um centro assimétrico, podem ser obtidos por desdobramento das misturas racêmicas, por exemplo, por cromatogra-fia em coluna quiral de acordo com W.H. PIRCKLE et al., asyme-tric synthesis, vol.l, Academic Press (.1983) ou por síntese a partir de precursores quirais.

Os compostos de formula (I) podem ser purificados pelos métodos conhecidos habituais, por exemplo, por cristalização, cromatografia ou extracções.

Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades farmacológicas interessantes. Estes compostos possuem uma forte afinidade pelos receptores da colecistoquinina (CCK) e da ga^ trina e, deste modo, são úteis no tratamento e na prevenção de desordens associadas â CCK e â gastrina ao nível do sistema nervoso e do aparelho gastrintestinal. Ê assim que estes compostos podem ser utilizados para o tratamento ou prevenção de psicoses, de problemas de ansiedade, da doença de Parkinson, da disquinésia tardia, do sindro-ma do cólon irritável, da pancreatite aguda, de úlcera e de de sordens da mobilidade intestinal, de certos tumores do esófago inferior, do cólon e do intestino, e como regulador do ape ti te.

Estes compostos têm igualmente um efeito de potenciação da actividade analgésicas de medicamentos narcóticos e não nar cõticos. Á afinidade de compostos de fórmula (I) pelos receptores de CCK foi determinada de acordo com uma técnica inspirada na de A. SAITO et al., (J. Neuro. Chem.37, 483-490(1981)) ao nível do córtex cerebral e ao nível do pâncreas.

Sabe-se, por outro lado, que os produtos que reconhecem os receptores centrais da CCK têm uma especificidade semelhan te para os receptores da gastrina, no tracto gastrintestinal (BOCK e col., J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989); REYFELD e col., Am. -J. Physiol., 240, G255-266 (1981); BEINFELD e col, Neuro-peptides, 3, 411-427 (1983)).

Nestes testes, a CI^q dos compostos de fórmula (U é, ge ralmente, inferior ou igual a 1000 hM,

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Os compostos de formula (I) apresentam uma toxicidade fraca. A sua DL^q ê geralmente superior a 40 mg/kg por via subcutânea no ratinho.

De um interesse particular são os compostos de formula (I) para os quais - representa um átomo de hidrogénio ou um radical al-coxicarbonilo ou fenilo, eventualmente, substituído por um ou vãrios substituintes escolhidos de entre os ãtomos de halogê-neo e os radicais alcoxilo, nitro e amino, - R2 representa um radical alquilo polifluoroalquilo, cinamilo, cicloalquilo não substituído ou substituído por um ou vãrios radicais alquilo, - R^ representa um radical fenilo substituído por um radical alquilo ou por um átomo de halogéneo, um radical quino-lilo, - m é igual a 0 ou 1.

Os compostos seguintes são particularmente interessantes: - 2- (4-aminofenil) -4-^2-/ 3-(3-metilfenil)ureído_7-N-fenil acetamidojacetato de terc-butilo-(RS) - 2- (3-clorof enil) -2-^2-/ 3-(3-metilf enil)ureído_7"N-fenil acetamido]acetato de terc-butilo-(RS) - 2-(2-clorof enil)-2-^2-/ 3-(3-metilf enil)ureído_7-N-f enil acetamido}acetato de terc-butilo-(RS) - 2-(3-fluorofenil)-2-^2-/ 3-(3-metilf enil)ureído_7-N-fe-nilacetamido] acetato de terc-butilo-(RS).

Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem a limitar. EXEMPLO 1

Uma suspensão de 3,77 g de 2-anilino-2-fenilacetato de l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propil-(RS) e de 2,08 g de acido 2-

__ O -/ 3-(3-metilfenil)ureído_7acêtico, em 50 cm de 1,2-dicloro-etano anidro, i aquecida ao refluxo. Adicionam-se então 1,18 g de cloreto de tionilo mantendo o refluxo atê ao fim da liber- ~ „ 3 taçao de gas. A mistura reaccional e então adicionada a 30 cm

71 973 ST 90 009 -13 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonatío de sódio 3 e, depois, adicionam-se 50 cm de cloreto de metileno. Lava-- 3 -se a fase organica com 50 cm de agua, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. O produto e purificado por cromatografia em 100 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 3,5 cm de diâmetro / eluente: cloreto de metileno-metanol (99-1 3 em volume)_/ recolhendo fracçoes de 50 cm . As fracçoes 14 a 22 são reunidas e concentradas até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Apôs recristalização em acetonitrilo obtêm-se 2,5 g de 2-{2-/_ 3-(3-metilfenil)ureído_/-N-fenilaceta-midojfenilacetato de l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propil-(RS) que funde a 160°C. 0 2-anilino-2-fenilacetato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2- -propil-(RS) pode ser preparado da seguinte forma: a uma so- 3 luçao de 10,24 g de anilina em 150 cm de acetonitrilo adicio nam-se 16,1 g de <* -bromofenilacetato de 1,1,1,3,3,3-hexafluo ro-2-propil-(RS) e a mistura é agitada ao refluxo durante 3 horas. 0 produto insolúvel ê separado por filtração e o filtra do é concentrado até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. O produto obtido e purificado por cromatografia em 100 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 2,7 cm de diâmetro /""eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (90- - ~ 3 ~ -10 em volume)_/ recolhendo fracçoes de 40 cm . As fracçoes 5 a 18 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 12 g de 2-anilino- -2-feniJacetato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propil-(RS) sob a forma de um óleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. O o<-bromofenilacetato de l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-pro- pil-(RS) pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 10 g de l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol e de 6,6 g de trietilamina em 80 cm de óxido de dietilo, mantida a uma tem peratura próxima de 5°C, adicionam-se em 20 minutos, 14 g de cloreto de c<-bromofenilacetilo e depois agita-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura próxima de 25°C. O produto insolúvel ê separado por filtração e o filtrado é lavado, su- 3 cessivamente, com 20 cm de uma solução aquosa de acido clorí

71 973 ST 90 009 14- 3 ~ drico 4Ν, 20 cm de uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, 25 cm de agua e depois seca-se sobre sul fato de magnésio e concentra-se até â secura sob pressão redu zida (2,7 kPa) a 30°C. Obtêm-se assim 16,1 g de <*-bromofenil acetato de l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propil-(RS) sob a forma de um óleo utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. O acido 2-/ 3-(3-metilfenil)uiBÍdo_7acêtico pode ser prepa rado da seguinte forma: a uma solução de 30 g de glicina e de 53 g de hidrogenocarbonato de sódio em 600 cm de agua, adicio nam-se, em 15 minutos, 53 g de isocianato de 3-metilfenilo. Agita-se a mistura reaccional durante 4 horas a uma temperatu-ra próxima de 25°C e, depois, lava-se com 200 cnt de acetato de etilo e acidifica-se até pH 1 com 200 cm de uma solução de ácido clorídrico 4N. 0 produto ê separado por filtração, lava do com água e seco ao ar. Obtêm-se assim 72 g de ácido 2-/ 3-- (3-metilfenil)ureído^7acético que funde a 208°C. EXEMPLO 2

Procedendo de uma forma análoga â que se descreve no exem pio 1, mas a partir de 4,8 g de 2-anilinoacetato de 1-metil- ciclopentilo, de 4,1 g de ácido 2-/~3-(3-metilfenil)ureído_7acé 3 tico e de 1,4 cm de cloreto de tionilo, obtim-se, após recriss talização numa mistura de acetonitrilo-óxido de di-isopropilo (40-60 em volume) , 0,6 g de 2-{2-/~3-(3-metilfenil)ureído_7-N--fenilacetamido]acetato de 1-metilciclopentilo que funde a 160°C. 0 2-anilinoacetato de 1-metilciclopentilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1 para a preparação do 2-anilino-2-fenilacetato de 1,1,1,3,3,3-hexa-fluoro-2-propil-(RS), mas a partir de 5,7 g de bromoacetato de 1-metilciclopentilo e de 4,6 g de anilina. O produto é purificado por crornatografia em 70 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro /"eluente: ciclo-hexano--acetato de etilo (70-30 em volume) 7 recolhendo fracções de 3 “ 20 cm . As fracções 3 a 6 sao reunidas e concentradas até a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 4,8 g de 2-anilinoacetato de 1-metilciclopentilo sob a forma de um óleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. 71 973 ST 90 009 -ΙΞ

Ο bromoacetato de 1-metilciclopentilo pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 10 g de 1-metilciclopenta 3 nol e de 12 g de Ν,Ν-dimetilanilina em 100 cm de 1,2-dicloro etano, mantida a uma temperatura próxima de 0°C, adicionam-se, em 5 minutos, 8,4 g de brometo de bromoacetilo. A mistura reac cional ê agitada a uma temperatura próxima de 25°C durante 16 3 horas, lava-se, sucessivamente, com 2 vezes 25 cm de uma solu ção acfutosa de acido clorídrico 4N, 25 cm de agua, 25 cm de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Se ca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. O produto obtido ê purificado por cromatografia em 120 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 3,0 cm de diâmetro 3 (eluente: diclorometano) recolhendo fracçoes de 20 cm . As fracções 2 a 4 são reunidas e concentradas até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm:-se assim, 5,7 g de bromoacetato de 1-metilciclopentilo sob a forma de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. EXEMPLO 3

Procede-se de uma forma análoga â que se descreve no exem pio 1, mas a partir de 4,8 g de 2-anilinoacetato de 2-metilci-clo-hexilo-(1RS,2SR), de 4,0 g de ácido 2-/ 3-(3-metilfenil)-ureído_7acético e de 1,4 cmJ de cloreto de tionilo. Obtêm-se assim, apôs recristalização numa mistura de acetonitrilo-óxido de di-isopropilo (40-60 em volume), 2,0 g de 2-{2-/ 3-(3-metil fenil)ureído_7-N-fenilacetamido] acetato de 2-metilciclo-hexilo--(1RS,2SR) que funde a 140°C. O 2-anilinoacetato de 2-metilciclo-hexilo-(1RS,2SR) pode ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 1, para a preparação do 2-anilino-2-fenilacetato de 1,1,1, 3,3,3-hexafluoro-2-propilo-(RS), mas a partir de 4,7 g de bromoacetato de 2-metilciclo-hexilo-(1RS,2SR) e de 3,7 g de anili na. O produto obtido ê purificado por cromatografia em 40 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 1,5 cm de diâmetro / eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volu-me) / recolhendo fracçoes de 20 cm . As fracçoes 3 a 8 são reu

71 973 ST 90 009 -16- nidas e concentradas atê à secura sob pressão reduzida (2,7 : kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 4,8 g de 2-anilinoacetato de 2--metilciclo-hexilo-(1RS,2SR) sob a forma de um óleo que ê uti lizado tal e qual nas sínteses posteriores. 0 bromoacetato de 2-metilciclo-hexilo-(1RS,2'SR) pode ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 2, para a preparação do bromoacetato de 1-metilciclopentilo, mas a partir de 6,8 g de 2-metilciclo-hexanol-(1RS,2SR), de 7,3 g de Ν,Ν-dimetilanilina e de 5 g de brometo de bromoacetilo. O produto obtido ê purificado por cromatografia em 40 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidas numa coluna de 1,5 cm de diâmetro ~ 3 (eluente;: diclorometano) recolhendo fracçoes de 20 cm . As fracções 2 a 4 são reunidas e concentradas ate â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 4,7 g de bromoacetato de 2-metilciclo-hexilo-(1RS,2SR) sob a forma de um óleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. EXEMPLO 4

Procedendo de forma análoga à que se descreve no exemplo 1, mas a partir de 3,0 g de 2-anilinoacetato de 1-metilciclo--hexilo, de 2,5 g de ácido 2-/ 3-(3-metilfenil)ureído 7acêtico e de 0,9 cm de cloreto de tionilo. O produto obtido ê purifi cado por cromatografia em 40 g de sílica (0,063-0,200 mm) con tidos numa coluna de 1,5 cra de diâmetro / eluente; ciclo-hexa no-acetato de etilo (70-30 em volume) 7 recolhendo fracções de 3 20 cm . As fracçoes 3 a 8 sao reunidas e concentradas atê a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, após recristalização numa mistura de acetonitrilo-õxido de di^iso-propilo (50-50 em volume), 0,6 g de 2-{2-/ 3-(3-metilfenil)-ureído_7-N-fenilacetamido] acetato de 1-metilciclo-hexilo que funde a 192°C. O 2-anilinoacetato de 1-metilciclo-hexilo pode ser prepa rado de uma forma análoga ã que se descreve no exemplo 1, para a preparação do 2-anilino-2-fenilacetato de 1,1,1,3,3,3--hexafluoro-2-propilc-(RS), mas a partir de 3,8 g de bromoace tato de 1-metilciclo-hexilo e de 3,0 g de anilina. O produto obtido ê purificado por cromatograf ia em 80 g de sílica (0.,063^ 71 973 ST 90 009 -17-

-0,200 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro / eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume)_/’ recolhendo 3 „ _ ' fracçoes de 2C cm . As fracçoes 2 a 6 sao reunidas e concentra das até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm--se assim 3,0 g de 2-anilinoacetato de 1-metilciclo-hexilo sob a forma de um ôleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses -pos teriores. O bromoacetato de 1-metilciclo-hexilo pode ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 2, para a preparação do bromoacetato de l-metilciclopentiláy mas a par- tir de 6,8 g de 1-metilciclo-hexanol, de 7,3 g de Ν,Ν-dimetil anilina e de 5,0 g de brometo de bromoacetilo. O produto obti do i purificado por cromatografia em 40 g de sílica (0,063- -0,200 mm) contidos numa coluna de 1,5 cm de diâmetro (eluen- 3 ~ te: diclorometano) recolhendo fracçoes de 20 cm . As fracçoes 2 a 5 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão re duzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim, 3,8 g de bromoacetato de 1-metilciclo-hexilo sob a forma de um oleo que ê utiliza, do tal e qual nas sínteses posteriores. EXEMPLO 5

Procede-se de uma forma análoga â que se descreve no exem pio 1, mas a partir de 3,3 g de 2-anilinoacetato de cinamilo, de 2,6 g de acido 2-/ 3-(3-metilfeniljúreído /acético e de 0,9 3 cm de cloreto de tionilo. O produto obtido e purificado por cromatografia em 60 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 2,0 cm de diâmetro / eluente: ciclo-hexano-acetato - _ 3 de etilo (50-50 em volume)_/ recolhendo fracçoes de 20 cm . As fracçoes 4 a 8 são reunidas e concentradas até ã secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, apos recristaliza ção em acetonitrilo, 1,4 g de 2-|2-/ 3-(3-metilfenil)ureído_7·' -N-fenilacetamido}acetato de cinamilo que funde a 158°C. 0 2-anilinoacetato de cinamilo pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 1, para a preparação do 2-anilino-2-fenilacetato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2--propilo-(RS), mas a partir de 3,8 g de bromoacetato de cinamilo e de 2,8 g de anilina. O produto obtido ê purificado por 71 973

ST 90 009 -18- cromatografia em 50 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro / eluente: ciclo-hexano-acetato 3 de etilo (70-30 em volume)_/ recolhendo fracçoes de 20 cm .

As fracçoes 3 a 6 são reunidas e concentradas até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 3,4 g de 2--anilinoacetato de cinamilo sob a forma de um õleo que ê utilizado tal e qual nas sinteses posteriores. O bromoacetato de cinamilo pode ser preparado de uma forna análoga ã que se descreve no exemplo 1, para a preparação do eC-bromofenilacetato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propilo--(RS), mas a partir de 3,9 g de álcool cinâmico, de 2,7 g de trietilamina e de 5,0 g de brometo de bromoacetilo. Obtêm-se assim 3,3 g de bromoacetato de cinamilo sob a forma de um ôleo que e utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. EXEMPLO 6

Procede-se de uma forma análoga â que se descreve no e- exemplo 1, mas a partir de 2,3 g de 2-anilinoacetato de 2,2, 2-trifluoroetilo, de 2,1 g de ácido 2-/-3-(3-metilf enil)ureído_7- 3 acético e de 0,7 cm de cloreto de tienilo. O produto obtido ê purificado por cromatografia em 40 g de sílica X0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 1,5 cm de diâmetro /"eluente: cio reto de metileno-etanol (98-2 em Volume) 7 recolhendo fracçoes 3 de 10 cm . As fracçoes 5 a 8 sao reunidas e concentradas ate â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40cC. Obtêm-se após recristalização em óxido de di-isopropilo, 0,6 g de 2 —{2 —/ 3-- (3-metilf enil)urBido_7-N-fenilacetaihdido^acetato de 2,2,2-trifluoroetilo que funde a 172°C. 0 2-anilinoacetato de 2,2,2-trifluoroetilo pode ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 1, para a preparação do 2-anilino-2-fenilacetato de 1,1,1,3,3,3--hexafluoro-2-propil-(RS), mas a partir de 3,5 g de bromoacetato de 2,2,2-trifluoroetilo e de 2,9 g de anilina. O produto obtido é purificado por cromatografia em 50 g de sílica (0,063--0,200 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro / eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (50-50 em volume) / recolhendo

71 973 ST 90 009 -19- 3 fracçoes de 20 cm . As fracçoes 3 a 5 sao reunidas e concentradas até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm--se assim 2,3 g de 2-anilinoacetato de 2,2,2-trifluoretilo sob a forma de uma pasta que ê utilizada tal e qual nas sínteses posteriores. O bromoacetato de 2,2,2-trifluoroetilo pode ser preparado de uma forma análoga S que se descreve no exemplo 1, para a preparação do o<-bromofenilacetato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro--2-propilo-(RS), mas a partir de 2,5 g de 2,2,2-trifluoroeta-nol, de 2,7 g de trietilamina e de 5,0 g de brometo de bromo-acetilo. Obtêm-se assim 2,9 g de bromoacetato de 2,2,2-trifluo roetilo sob a forma.' de um óleo que i utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. EXEMPLO 7

Procede-se de uma forma análoga â que se descreve no exem pio 1, mas a partir de 1,7 g de 2-anilinoacetato de 3-pentilo, de 1,5 g de acido 2-/ 3-(3-metilfenil)ursído_7acetico e de 0,9 g de cloreto de tionilo. O produto obtido ê purificado por cro matografia em 100 g de sílica (.0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 2,5 cm de diâmetro / eluente: ciclo-hexano-acetato ~ 3 de etilo (70-30 em volume)_/ recolhendo fracçoes de 30 cm .

As fracçoes 19 a 32 são reunidas e concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtém-se assim, apôs recristalizaçio em óxido de di-isopropilo, 0,5 g de 2-Í2-/""3--(3-metilfenil)uceído_7-N-fenilacetamido)acetato de 3-pentilo que funde a 118°C. O 2-anilinoacetato de 3-pentilo pode ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 1, para a preparação do 2-anilino-2-fenilacetato de l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propil -(.RS), mas a partir de 5,0 g de bromoacetato de 3-pentilo e de 4,5 g de anilina, 0 produto obtido ê purificado por croma- tografia em 100 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa co luna de 3,5 cm de diâmetro (eluente: diclorometano). recolhendo 3 fracçoes de 50 cm . As fracçoes 5 a 13 sao reunidas e concentradas até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C, Obtêm-se assim 8,6 g de 2-anilinoacetato de 3-pentilo sob a forma

71 973 ST 90 009 -20- de um óleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. 0 bromoacetato de 3-pentilo pode ser preparado de uma for ma similar à que se descreve no exemplo 1, para a preparação do oC-bromofenilacetato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propilo--(RS), mas a partir de 3,8 g de 3-pentanol, de 4,7 g de tri-etilamina e de 8,5 g de brometo de bromoacetilo. Obtêm-se assim 5,0 g de bromoacetato de 3-pentilo sob a forma de um õleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. EXEMPLO 8

Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 2,1 g de acido 2-/ 3- (3-metilfenil)ureído__/acético, de 3,14 g de 2-anili. 3 no-2-(4-metoxifenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 0,72 cm de cloreto de tionilo. O resíduo obtido ê purificado por croma tografia em 100 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa colu na de 3 cm de diâmetro /"eluente: ciclo-hexano-acetato de etilo (70-30 em volume)J utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de „ 3 azoto e recolhendo fracçoes de 10 cm . As fracçoes 12 a 18 sao reunidas, concentradas atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C e o resíduo obtido ê recristalizado numa mistura de óxido de di-isopropilo-acetonitriio (50-50 em volume). Ob-têm-se assim 2,3 g de 2-(4-metoxifenil)—2—{2—/ 3-(3-metilfenil)-iB£Ído_/-N-fenilacetamido}acetato de terc-butilo-(RS) que fúnde a 2 0 6 °C. 0 2-anilino-2-(4-metoxifenil)acetato de terc-butilo-(RS) pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 20 g de 2-bromo-2-(4-metoxifenil)acetado de terc-butilo-(RS) em 100 3 3 cm de acetonitrilo, adicionaram-se 12,1 cm de anilina e a tnistura reaccional ê mantida ao refluxo durante 5 horas e, depois, durante 20 horas a uma temperatura próxima de 20°C. O produto insolúvel ê separado por filtração e o filtrado ê con-centrado atê â secura sob pressao/(2,7 kPa) . O produto obtido ê purificado por cromatografia em 250 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro / eluente: acetato de etilo-ciclo-hexano (10-90 em volume)_7 utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracçoes de 10 3 ^ cm . As fracçoes 6 a 17 sao reunidas, concentradas atê â secura

71 973 ST 90 009 -21- sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C e o resíduo obtido ê cri£ talizado em 150 cm de eter de petróleo. Obtêm-se assim 12 g de 2-anilino-2-(4-metoxifenil)acetato de terc-butilo-(RS) que funde a 99°C. O 2-bromo-2-(4-metoxifenil)acetato de terc-butilo-(RS) pode ser preparado da seguinte forma: a uma suspensão de 15 g 3 de 2-(4-metoxifenil)acetato de terc-butilo em 74 cm de tetra cloreto de carbono, adicionam-se 13,2 g de N-bromossuccinimi-da e 0,1 g de azo-bis-isobutironitrilo. A mistura reaccional ê mantida ao refluxo durante 8 horas e depois a uma temperatu ra próxima de 20°C durante 20 horas. O produto insÔluvel ê se parado por filtração e o filtrado ê concentrado atê à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se assim 20 g de 2-bromo -2-(4-metoxifenil)acetato de terc-butilo-(RS) no estado de um óleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. O 2-(4-metoxifenil)acetato de terc-butilo pode ser prepa - 3 rado da seguinte forma: a uma solução de 31 cm de N,N-dimetil 3 anilina em 41,3 cm de tertiobutanol adicionam-se 18 g de cloreto de 2-(4-metóxifenil)acetilo. Agitou-se a mistura durante 20 horas a uma temperatura próxima de 20°C e depois adicionou-3 3 -se a 400 cm de oxido de dietilo e de 200 cm de agua. Separa ~ 3 -se a fase organica, lava-se com 3 vezes 200 cm de agua, 3 3 ~ vezes 200 cm de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N e, por fim, com3 vezes 200 cm de água, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). 0 produto obtido ê purificado por cromatogra-fia em 350 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 7 cm de diâmetro /""eluente; acetato de etilo-ciclo-hexano (10-90 em volume)J utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de 3 azoto e recolhendo fracçoes de 10 cm . As fracçòes 1 a 18 sao reunidas e concentradas atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 15 g de 2-(4-metoxifenil)acetato de terc-butilo no estado de um óleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. O cloreto de 2-(4-metoxifenil)acetilo pode ser preparado de acordo com o processo descrito em H. YAMAGUCHI, Yakugaku Zaski, 78, 733 (1958).

71 973 ST 90 009 -22 EXEMPLO 9

Procede-se como no exemplo 8, mas a partir de 2,1 g de ãcido 2-/~3-(3-metilfenil)ureído_7acético, de 3,18 g de 2-ani- 3 lino-2-(4-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 0,72 cm de cloreto de tionilo. O produto obtido ê purificado por cro-matografia em 250 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro /""eluente: acetato de etilo-ciclo -hexano (30-70 em volume)_7 utilizando uma sobrepressão de 40 3 kPa de azoto e recolhendo fracções de 10 cm . As fracçoes 8 a 17 são reunidas, concentradas ate â secura sob pressão reduzi da (2,7 kPa) a 40°C e o resíduo obtido ê recristalizado em õxi do de di-isopropilo. Obtêm-se assim 2,6 g de 2-(4-clorofenil)--2-^2-/ 3-(3-metilfenilbreído_y-N-fenilacetamido^acetato de terc-butilo-(RS) que funde a 167°C. O 2-anilino-2-(4-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) pode ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 8, para a preparação do 2-anilino-2-(4-metoxifenil)ace tato de terc-butilo-(RS), mas a partir de 15,3 g de 2-bromo- 3 -2-(4-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 9,1 cm de anilina em 150 cm de acetonitrilo. Obtêm-se assim 5,2 g de 2-anilino-2-(4-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) que funde a 98°C. 0 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) pode ser preparado da seguinte forma; a uma solução de 63 cm3 de 3 tertiobutanol e de 46,9 cm de Ν,Ν-dimetilanilina adicionam-se em 1 hora, 40 g de cloreto de 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetilo-

-(RS). Mantém-se a mistura a uma temperatura próxima de 20°C 3 - durante 20 horas e depois adiciona-se a 400 cm de oxido de 3 dietilo e 200 cm de água. Separa-se a fase orgânica, lava-se 3 3 com 3 vezes 200 cm de água, 3 vezes 200 cm de uma solução 3 aquosa de ácido clorídrico 2N e, por fim, com 3 vezes 2Q0 cm de água, depois seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra -se atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa). Obtêm-se assim 32,5gde2-bromo-2-(4-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS1 no estado de um êleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. O cloreto de 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetilo-(RS) pode 71 973 ST 90 009 -23-

ser preparado da seguinte forma: agita-se uma solução de 25,6 g de ácido 2-(4-clorofenil)acético e de 18,6 g de cloreto de tionilo, durante 3 horas ao refluxo atê ao fim da libertação de gás. Arrefece-se a mistura atê uma temperatura próxima de 30°C. Adicionam-se 8,45 cm^ de bromo e depois aquece-se duran te 5 horas ao refluxo. Concentra-se a mistura reaccional atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 45°C. Obtêm-se assim 40 g de cloreto de 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetilo-(RS) que ê utilizado tal e qual na etapa seguinte. EXEMPLO 10 71 973 ST 90 009 -24-

3 tiobutanol e de 39,7 cm de Ν,Ν-dimetilanilina. O produto obtido i purificado por cromatografia em 250 g de sílica (0,04--0,063 mm) contidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro / eluen te: acetato de etilo-ciclo-hexano (10-90 em volume)_/ utilizan do uma sobrepressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracções 3 ~ ~ ~ de 10 cm . As fracções 5 a 12 são reunidas e concentradas atê à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Por cristali-zaçao do resíduo obtido em 200 cm de éter de petróleo, obtém -se 20 g de 2-bromo-2-(3,4-diclorofenil)acetato de terc-buti-lo-(RS) que funde a 88°C. 0 cloreto de 2-bromo-2-(3,4-diclorofenil)acetilo-(RS) po de ser preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 9, para a preparação do cloreto de 2-bromo-2-(4-clorofenil)a-cetilo-(RS), mas a partir de 25 g de ácido 2-(3,4-diclorofenil^ acético, de 14,9 cm de cloreto de tionilo e de 7,7 cm de bro mo. Obtêm-se assim 38 g de cloreto de 2-bromo-2-(3,4-diclorofenil) acetilo- (RS) que ê utilizado tal e qual na etapa seguinte. EXEMPLO 11

Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 4,19 g de ácido 2-/ 3-(3-metilfenil)oreído_7acêtico, de 6,57 g de 2-ani- 3 lino-2-(4-nitrofenil)acetato de terc-butilo-(RS) em 100 cm 3 de 1,2-dicloroetano anidro e de 1,42 cm de cloreto de tionilo. O produto obtido ê purificado por cromatografia em 250 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro / eluente: acetato de etilo-ciclo-hexano (30-70 em volume)_/ utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracções de 10 cm . As fracções 25 a 39 são reunidas, concentradas atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C e o resídio obtido é recristalizado em acetonitrilo. Obtêm-se assim 3 g de 2-{2-/ 3-(3-metilfenil)ureído_7''N-fenil-acetamido)-2-(4-nitrofienil)acetato de terc.-butilo-(RS) que funde a 212°C. O 2-anilino-2-(4-nitrofenil)acetato de terc-butilo-(RS) pode ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 8, para a preparação do 2-anilino-2-(4-metoxifenil)-acetato de terc-butilo-(RS), mas a partir de 23,7 g de 2-bro-

71 973 ST 90 009 3 mo-2-(4-nitrofenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 13,7 cm 3 de anilina em 100 cm de acetonitrilo. 0 produto obtido e pu rifiçado por cromatografia em 250 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro / eluente: acetato de etilo-ciclo-hexano (20-80 em volume)_/ utilizando uma so- ~ 3 brepressao de 40 kPa de azoto e recolhendo fracçoes de 20 cm . As fracções 10 a 18 são reunidas e concentradas atê à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 15 g de 2-anilino-2-(4-nitrofenil)acetato de terc-butilo-(RS) no estado de um ôleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses poste riores. O 2-bromo-2-(4-nitrofenil)acetato de terc-butilo-(RS) po de ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no e-xemplo 8, para a preparação do 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) mas a partir de 56 g de cloreto de 2- 3 -(4-nitrofenil)bromoacetilo-(RS), de 84,7 cm de tertiobutanol e de 63 cm de Ν,Ν-dimetilanilina. O produto obtido ê purificado por cromatografia em 250 g de sílica (0,04-0,063 mm) con tidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro / eluente; acetato de etilo-ciclo-hexano (10-90 em volume)_7 utilizando uma sobre- 3 pressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracçoes de 20 cm .

As fracções 7 a 20 são reunidas e concentradas atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 37 g de 2-bromo-2-(4-nitrofenil)acetato de terc-butilo-(RS) no estado de um óleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. 0 cloreto de 2-bromo-2-(4-nitrofenil)acetilo-(RS) pode ser preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 9, para a preparação do cloreto de 2-bromo-2-(4-clorofenil)ace-tilo-(RS), mas a partir de 36,2 g de ácido 2-(4-nitrofenil)a-cético, de 24,4 cm de cloreto de tionilo e de 12,7 cm de bro mo. Obtêm-se assim 56 g de cloreto de 2-bromo-2- (4-nitrofenil)_ acetilo-(RS) que é utilizado tal e qual na etapa seguinte. EXEMPLO 12 A uma suspensão de 2,1 g de 2-^2-/ 3-(3-metilfenil)ureído_7” -N-fenilacetamido^-2-(4-nitrofenil)acetato de terc-butilo-(RS) 3 em 40 cm de uma mistura de etanol e de âgua (50-50 em volume)

71 973 ST 90 009 aquecida ao refluxo, adicionam-se 0,68 g de ferro em põ e 0,5 3 cm de acido clorídrico concentrado. Mantêm-se a mistura reac cional ao refluxo durante 4 horas e, apês arrefecimento, alca liniza-se atê pH 8 com uma solução aquosa saturada de hidroge nocarbonato de sódio. O produto insolúvel ê eliminado por fil 3 traçao e extrai-se o filtrado com 3 vezes 100 cm de dicloro- - 3 metano. Lavam-se os extractos orgânicos com 2 vezes 100 cm de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se ate â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. O resíduo oleo so obtido ê purificado por cromatografia em 100 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro / e- luente: metanol-diclorometano (1-99 em volume)_/ utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracções 3 de 10 cm . As fracções 8 a 14 sao reunidas e concentradas ate â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Após recrista lização em óxido de isopropilo, obtêm-se 0,8 g de 2-(4-amino-fenil)-2-^2-/ 3-(3-metilfenil)ureído_7-N-fenilacetamido^ acetato de terc-butilo-(RS) que funde a 108°C. EXEMPLO 13

Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 2,1 g de ácido 2-/ 3-(3-metilfenil)ureído_7acético, de 3,18 g de 2-ani- 3 lino-2-(3-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 0,72 cm de cloreto de tionilo. 0 produto é purificado por cromatogra-fia em 100 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro / eluente: acetato de etilo-ciclo-hexano (30-70 em volume)_7 utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracções de 10 cm . As fracções 10 a 20 são reunidas, concentradas atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C e o resíduo obtido ê recristalizado numa mistura de óxido de isopropilo-ciclo-hexano (50-50 em volume) obtendo -se 2,1 g de um sólido que ê de novo purificado por cromatograf ia em 100 g de sílica 00,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro / eluente: diclorometano-metanol (99-1 em volume)_7 utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de azoto e re- 3 colhendo fracções de 10 cm . As fracções 11 a 26 são reunidas, concentradas atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C e o resíduo obtido ê recristalizado numa mistura de tolueno-

71 973 ST 90 009 27- -ciclo-hexano (20-80 em volume). Obtem-se assim 1,7 g de 2-(3--clorofenil)-2-{2-/ 3-(3-metilfenil)meído_/-N-fenilacetamidoja cetato de terc-butilo-(RS) que funde a 100°C. O 2-anilino-2-(3-clorofenil)acetato de terc-butil-(RS) pode se preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 8, para a preparação do 2-anilino-2-(4-metoxifenil)a-cetato de terc-butilo-(RS), mas a partir de 15,3 g de 2-bromo 3 -2-(3-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 9,2 cm de 3 anilina em 100 cm de acetonitrilo. Obtem-se assim 4,8 g de 2-anilino-2-(3-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) que fun de a 96°C. O 2-bromo-2-(3-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) po de ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 9, para a preparação do 2-bromo-2-(4-clorofenil)aceta to de terc-butilo-(RS), mas a partir de 31 g de 3 cloreto de 2-(3-clorofenil)bromoacetilo-(RS), de 49,1 cm de 3 tertiobutanol e de 36,5 cm de Ν,Ν-dimetilanilina. O produto obtido ê purificado por cromatografia em 250 g de sílica (0,04- -0,063 mm) contidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro / eluen- te: acetato de etilo-ciclo-hexano (10-90 em volume)_/ utilizan do uma sobrepressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracçÕes 3~~ de 20 cm . As fracçoes 6 a 16 sao reunidas e concentradas ate à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 21 g de 2-bromo-2-(3-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) no estado de um óleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores . O cloreto de 2-bromo-2-(3-clorofenil)acetilo-CRS) pode ser preparado de acordo com o processo que se descreve no exem pio 9, para a preparação do cloreto de 2-bromo-2-(4-clorofenilj_ acetilo-(RS), mas a partir de 20 g de ácido 2-(3-clorofenil)- 3 3 acético, de 14,3 cm de cloreto de tionilo e de 7,4 cm de bro mo. Obtêm-se assim 31 g de cloreto de 2-bromo-2-(3-clorofe- nil)acetilo-(RS) que ê utilizado tal e qual na etapa seguinte. EXEMPLO 14

Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 2,1 g de ácido 2-/ 3-(3-metilfenilXireído__7acitico, de 3,2 g de 2-anili

71 973 ST 90 009 -28- no-2-(2-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 0,72 cm de cloreto de tionilo. O produto obtido ê purificado por cro matografia em 100 g de sílica (0,04-0,053 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro /"eluente: diclorometano-metanol (99-1 em volume)_7 utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de 3 azoto e recolhendo fracçoes de 10 cm . As fracçoes 7 a 15 sao reunidas, concentradas atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C e o resíduo obtido ê recristalizado numa mistura de acetonitrilo e de óxido de isopropilo (10-90 em volume). Obtêm-se assim 2 g de 2-(2-clorofenil)-2-/2-/ 3-(3-metilfenil]_ ureído_7-N-fenilacetamido]acetato de terc-butilo-(RS) que funde a 181°C. O 2-anilino-2-(2-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) pode ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 8, para a preparação do 2-anilino-2-(4-metoxifenil)-acetato de terc-butilo-(RS) mas a partir de 15,3 g de 2-bromo 3 ~ -2-(2-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 9,2 cm de anilina em 75 cm de acetonitrilo. Obtêm-se assim, 7 g de 2--anilino-2-(2-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS1 que funde a 74°C. O 2-bromo-2-(2-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) po de ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 9, para a preparação do 2-bromo-2-(4-clorofenil)aceta to de terc-butilo-(RS) mas a partir de 39 g de cloreto de 2- 3 -bromo-2-(2-clorofenil)acetilo-(RS) e de 61,6 cm de tertiobu- 3 tanol e de 45,8 cm de Ν,Ν-dimetilanilina, O produto obtido ê purificado por cromatografia em 250 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro / eluente; ace tato de etilo-ciclo-hexano (10-90 em volume)J utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracçoes de 10 cm . As fracçoes 4 a 15 são reunidas e concentradas atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtem-se assim 28,5 g de 2-bromo-2-(2-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS), no estado de um óleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. O cloreto de 2-bromo-2-(2-clorofenil)acetilo-(RS) pode ser preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 9, para a preparação do cloreto de 2-bromo-2-(4-clorofenil)ace- 71 973 ST 90 009 -29-

tilo-(RS), mas a partir de 25 g de ácido 2-(2-clorofenil)acé- 3 3 tico, de 7,8 cm de cloreto de tionilo e de 9,3 cm de bromo.

Obtêm-se assim 39 g de cloreto de 2-bromo-2-(2-clorofenil)ace tilo-(RS) que me utilizado tal e qual na etapa seguinte. EXEMPLO 15

Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 1,04 g de ácido 2-/ 3-(3-metilf enil)ureído_/acêtico, de 1,8 g de 2-ani-lino-2-(3-bromofenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 0,36 cm de cloreto de tionilo. O produto obtido é purificado por cromatografia em 100 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro / eluente: metanol- diclorometa no (1-99 em volume) utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de 3 azoto e recolhendo fracçoes de 10 cm . As fracçoes 11 a 17 são reunidas e concentradas ati â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C e o resíduo obtido e recristalizado em ciclo -hexano. Obtêm-se assim 1,4 g de 2-(3-bromofenil)-2-[2-/ 3-(3-me tilfenil)ureído_7“N-f enilacetamidoj acetato de terc-butilo-(RS) que funde a 103°C. O 2-anilino-2-(3-bromofenil)acetato de terc-butilo-(RS) pode ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 8, para a preparação do 2-anilino-2-(4-metoxifenil)-acetato de terc-butilo-(RS), mas a partir de 6 g de 2-bromo- 3 -2-(3-bromofenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 3,2 cm de 3 anilina em 50 cm de acetonitrilo. Obtêm-se assim 1,8 g de 2--anilino-2-(3-bromofenil)acetato de terc-butilo-(RS) que funde a 90°C. 0 2-bromo-2-(3-bromofenil)acetato de terc-butilo-(RS) po de ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no e-xemplo 9, para a preparação do 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS), mas a partir de 7 g de cloreto de 2- 3 -(3-bromofenil)bromoacetilo-(RS), de 9,5 cm de tertiobutanol 3 e de 7,1 cm de Ν,Ν-dimetilanilina. O produto obtido ê purifi cado por cromatografia em 100 g de sílica (0,04-0,063 mm) con tidos numa coluna de 3 cm de diâmetro / eluente; acetato de etilo-ciclo-hexano (10-90 em volume)_7 utilizando uma sobre- ~ 3 pressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracçoes de 10 cm . 71 973 ST 90 009 -30-

As fraccões 5 a 16 são reunidas e concentradas atê à secura 3 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 6 g de 2-bromo-2-(3-bromofenil)acetato de terc-butilo-(RS) no estado de um óleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores . O cloreto de 2-bromo-2-(3-bromofenil)acetilo-(RS) pode ser preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 9, para a preparação do cloreto de 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetilo- (RS), mas a partir de 5 g de acido 2-(3-bromofenil)acê- 3 3 tico, de 2,8 cm de cloreto de tionilo e de 1,5 cm de bromo.

Obtêm-se assim 7 g de cloreto de 2-bromo-2-(3-clorofenil)ace tilo-(RS) que ê utilizado tal e qual na etapa seguinte. EXEMPLO 16

Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 2,1 g de ácido 2-/ 3-(3-metilfenil)uneído_/acetico, de 3,02 g de 2-ani-lino-2-(3-fluorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 0,72 cm de cloreto de tionilo. 0 produto obtido ê purificado por cromatografia em 100 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro / eluente; metanol-diclorometano (1-99 em volume) 7 utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de „ 3 azoto e recolhendo fracçoes de 10 cm . As fracçoes 10 a 16 sao reunidas, concentradas atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C e o resíduo obtido ê recristalizado em ciclo-hexa no. Obtêm-se assim 1,3 g de 2-(3-fluorofenil)-2-Í2-/™3-(.3-me-tilfenil)uteído_/-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo-(RS) que funde a 107°C. O 2-anilino-2-(3-fluorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) pode ser preparado de uma forma análoga à que se descreve no exemplo 8, para a preparação do 2-anilinò-2-(4-metoxifenil)-acetato de terc-butilo-(RS), mas a partir de 11 g de 2-bromo- 3 -2-(3-fluorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) e de 7 cm de anilina em 100 cm de acetonitrilo. Obtêm-se assim 5,7 g de 2-anilino-2-(3-fluorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) que fun de a 90°C. 0 2-bromo-2-(3-flurof enil) acetato de terc-butilo?· (RS) pode ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no 71 973 ST 90 009 -31-

exemplo 9, para a preparação do 2-bromo-2-(4-clorofenil)acetato de terc-butilo-(RS), mas a partir de 15,5 g de cloreto de 3 2-(3-fluorofenil)bromoacetilo-(RS), de 26,1 cm de tertiobuta-nol e de 19,4 cm de Ν,Ν-dimetilanilina, O produto obtido ê purificado por cromatografia em 250 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 4,2 cm de diâmetro / eluente: ace tato de etilo-ciclo-hexano (10-90 em vclume)_7 utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracções de 10 'ϊ „ ^ cmw. As fracções 7 a 14 sao reunidas e concentradas ate a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtem-se assim 11 g de 2-bromo-2-(3-fluorofenil)acetato de terc-butilo-(RS) no estado de um óleo que ê utilizado tal e qual nas sínteses posteriores . EXEMPLO 17

Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 11,6 g de ácido 2-/ 3-(3-metilfenil)areído_/acitico, de 15 g de 3-anili- 3 ηο-3-fenilpropionato de etilo-(RS) e de 4 cm de cloreto de tionilo. 0 produto ê purificado por cromatografia em 250 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 5 cm de diâmetro /"eluente: metanol-diclorometano (2-98 em volume)J utili zando uma sobrepressão de 40 kPa de azoto e recolhendo fracções de 75 cm . As fracções 19 a 21 são reunidas, concentradas até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C e o resíduo obtido ê recristalizado em acetato de etilo. Obtêm-se assim 4,5 g de 3-{2-/ 3-(3-metilfenil)ureído_/-N-fenilacetamido^-3-fenil-propionato de etilo-(RS) que funde a 146°C. 0 3-anilino-3-fenilpropionato de etilo-(RS) pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução dé 22,3 g de 3-anilino 3 ~ -3-fenilacrilato de etilo em 400 cm de tetra-hidrofurano anidro, mantida a uma temperatura próxima de 0°C, adicionam-se 12,4 cm de acido trifluoroacêtico e depois introduz-se, em 20 minutos sob agitação, uma solução de 10,4 g de cianoboro-hidre o to de sódio em 60 cm de metanol. Mantém-se a mistura reaccio- nal durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 0°C e de- 3 pois adiciona-se a 400 cm de uma solução aquosa saturada de 3 bicarbonato de sódio diluída com 500 cm de âgua. Extrai-se a 3 fase aquosa com 3 vezes 150 cm de acetato de etilo e lavam-se -32- 71 973 ST 90 009 -32- β.ψ#&........

os extractos orgânicos com 3Ó vezes 200 cm de agua, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 45°C. Obtêm-se asim 14,1 g de 3--anilino-3-fenilpropionato de etilo-(RS) que funde a 87°C. 0 3-anilino-3-fenilacrilato de etilo pode ser preparado de acordo com o processo descrito em F. TEXIER-BOULLET., Syn-thesis, (1985), 679. EXEMPLO 18 „ 3 A uma solução de 0,72 g de 3-aminoquinolina em 30 cm de diclororaetano, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 0°C, 1 g de trietilamina e 0,49 g de cloroformiato de triclorometi lo. Agita-se a suspensão obtida durante 15 minutos a uma temperatura próxima de 0°C e depois adiciona-se uma solução de 1,3 g de 2-(2-amino-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo 3 em 10 cm de diclorometano. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20°C, e depois adi-3 cionam-se 20 cm de agua. Separa-se a fase aquosa por decanta- 3 çao e depois extrai-se de novo com 2 vezes 15 cm de 1,2-di-cloroetano. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 3 10 cm de agua, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram--se e depois concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. O óleo obtido ê purificado por cromatografia em 50 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 1,5 cm de diâmetro / eluente: diclorometano-metanol (98-2 em volu-me)_/ recolhendo fracçoes de 10 cm . Reunem-se as fracçoes contendo apenas o produto procurado e concentram-se ate â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, após re-cristalização em acetato de etilo, 0,8 g de 2-|2-/"3-(3-quino-lil)uiEÍdo_7“N-fenilácetamido3 acetato de terc-butilo que funde a 191°C. O 2-(2-amino-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 3,9 g de 2-(N-fenil-2-ftalimidoacetamido)acetato de terc-butilo em 70 3 cm de diclorometano, adicionam-se, a uma temperatura próxima de 0°C, 1,4 g de metil-hidrazina. Agita-se a mistura reaccional durante 48 horas a uma temperatura próxima de 20°C, depois

71 973 ST 90 009 3 adicionam-se 50 cm de água, agita-se e separa-se por decanta- ção a fase aquosa que ê de novo extraída com 2 vezes 40 cm de diclorometano. Reunem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e depois concentram-se até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. O Õleo obtido ê purificado por cromatografia sobre 80 g de sílica (0,063-0,2 mm) contidos numa coluna de 2 cm de diâmetro / eluente: aceta to de etilo-metanol (90-10 em volume)’_7 recolhendo fracções 3 de 20 cm . Reunem-se as fracções que contem apenas o produto procurado e concentram-se até a secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim 3,8 g de 2-(amino-N-fenilaceta mido)acetato de terc-butilo sob a forma de um éleo que ê utili zado tal e qual nas sínteses posteriores. 0 2-(N-fenil-2-ftalimidoacetamido)acetato de terc-butilo pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 94,9 g 3 de 2-anilinoacetato de terc-butilo em 360 cm de 1,2-dicloro-etano, mantida sob atmosfera de ãrgsn , adicionam-se 42 g de hidrogenocarbonato de sédio e depois, gota a gota, a uma temperatura próxima de 20°C, uma solução de 102,4 g de cloreto 3 de 2-ftalimidoacetilo em 400 cm de 1,2-dicloroetano. Agita-se a solução obtida, durante 4 horas, a uma temperatura próxima de 60°C, e depois adicionam-se 600 cm de agua. Separa-se a fase aquosa por decantação e depois extraí-se de novo com 2 3 vezes 300 cm de 1,2-dicloroetano. Reunem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e depois concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se assim, apôs recristalização em óxido de di-iso propilo, 152 g de 2-(N-fenil-2-ftalimidoacetamido)acetato de terc-butilo que funde a 120°C. O 2-anilinoacetato de terc-butilo pode ser preparado da ~ 3 seguinte forma: a uma solução de 196 g de anilina em 2100 cm de acetonitrilo, adicionam-se 204,7 g de bromoacetato de terc -butilo. Agita-se a solução obtida ao refluxo durante 4 horas.

Após arrefecimento, o produto insolúvel é separado por filtra 3 _ çao e lavado com 3 vezes 150 cm de acetonitrilo. Reunem-se os filtrados e concentram-se atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. O õleo residual ê purificado por destilação sob pressão reduzida (0,27 kPa). Obtêm-se assim 133 g de 2- 71 973 ST 90 009

-anilinoacetato de terc-butilo sob a forma de um líquido incolor qne destila a 122°C sob uma pressão de 0,27 kPa, O cloreto de 2-ftalimidoacetilo pode ser preparado de a-cordo com o processo descrito por W. GRASSMANN et al., Ber., 83, 244 (1950). EXEMPLO 19 A uma solução de 0,87 g de acido quinolino-2-carboxílico 3 em 15 cm de diclorometano anidro, adiciona-se, gota a gota, a uma temperatura próxima de 20°C, uma solução de 0,85 g de 3 N,N'-carbonildi-imidazole em 10 cm de diclorometano anidro. Agita-se a suspensão obtida durante duas horas a uma temperatura próxima de 20°C e depois adiciona-se uma solução de 2,6 g de 2-(2-amino-N-fenilacetamido)acetato de terc-butilo em 25 3 cm de diclorometano anidro. Agita-se a mistura reaccional, durante 16 horas, a uma temperatura próxima de 20°C, e depois 3 adicionam-se 50 cm de âgua. Separa-se a fase aquosa por decan taçao e depois extrai-se de novo com 2 vezes 15 cm de 1,2-di- cloroetano. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com 2 vezes 3 25 cm de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, depois com 2 vezes 25 cm de água secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se ate â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, após recristali-zação do sólido residual numa mistura de ciclo-hexano e de a-cetato de etilo (90-10 em volume), 0,8 g de 2-(N-fenilquinoli-no-2-carboxamidoacetamido)acetato de terc-butilo que fúnde a 114°C. EXEMPLO 20 A uma suspensão de 0,51 g de ácido 2—/2—/ 3-(3-metilfenil) ureído_/-N-fenilacetamido]acético e de 0,26 g de 1,1,1,3,3,3- 3 -hexafluoro-2-propanol em 30 cm de diclorometano, adicionam- -se 0,3 g de trietilamina e 0,66 g de hexafluorofosfonato de benzotriazol-l-iloxi-tris-(dimetilamino)fosfõnio. Agita-se a solução durante 2 horas a uma temperatura próxima de 25°C e 3 depois adiciona-se a 50 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase 71 973 ST 90 009 -35-

3 aquosa com 3 vezes 80 cm de acetato de etilo. Lavam-se as fa- 3 ses orgânicas reunidas, sucessivamente, com 2 vezes 30 cm de ^ 3 uma solução aquosa de acido clorídrico 2N, 2 vezes 30 cm de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sõdio, 3 50 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secam-se sobre sulfato de magnésio e concentram-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. O produto obtido ê purificado por cromatografia em 40 g de sílica (0,063-0,200 mm) contidos numa coluna de 1,5 cm de diâmetro / eluente: ciclo--hexano-acetato de etilo (50-50 em volume) 7 recolhendo frac- 3 çoes de 20 cm . As fracçoes 3 a 6 sao reunidas e concentradas até â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, após recristalização em óxido de diisopropilo, 0,6 g de 2-{2--/ 3-(3-metilfenil)ureldo_/-N-f.enilacetamido}acetato de 1,1,1, 3,3,3-hexafluoro-2-propilo que funde a 112°C. 0 acido 2-j2-/ 3-(3-metilfenil>iEeído_7-N-fenilacetamido} a- citico pode ser preparado da seguinte forma: a uma solução de 3,3 g de 2-Í2-/ 3-(3-metilf enil)ureído_7-N-fenilacetamido j aceta 1 3 to de terc-butilo em 25 cm de diclorometano, adicionam-se 7 g de ácido trifluoroacêtico. Aquece-se a solução obtida, ao refluxo, durante 4 horas, e depois concentra-se até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. Obtêm-se, apôs recristalização em éter di-isopropílico, 2 g de acido 2-^2-/ 3-(3-metil-fenil)ureído_7-N-fenilacetamido} acético. EXEMPLO 21

Procede-se como no exemplo 1, mas a partir de 0,85 g de ácido 2-/ 3-(3-metilfenil)ureído_/acêtico, de 1,25 g de 2-ani- 3 linomalonato de di-terc-butilo e de 0,3 cm de cloreto de tio nilo. O produto obtido ê purificado por cromatografia em 50 g de sílica (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâ metro / eluente: metanol-diclorometano (1,5-98,5 em volume)_/ utilizando uma sobrepressão de 40 kPa de azoto e recolhendo ~ 3 ~ ~ fracçoes de 25 cm . As fracçoes 6 a 15 sao reunidas, concentra das até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa)- a 35°C e o re- slduo obtido é cristalizado em 10 cm de óxido de dietilo.

Obtim-se assim 0,67 g de 2- 2-/ 3-(3-metilfeniDmeido 7“N-fenil -36- 71 973 ST 90 009 acetaíaido^malonato de di-terc-butilo que funde a 175°C. O 2-anilinomalonato de di-terc-butilo pode ser preparado de uma forma análoga â que se descreve no exemplo 8, para a preparação de 2-anilino-2-(4-metoxifenil)acetato de terc-buti lo-(RS), mas a partir de 2 g de 2-bromomalonato de di-terc- 3 3 -butilo e de 1,24 cm de anilina em 15 cm de acetonitrilo. 0 produto obtido ê purificado por cromatografia em 50 g de síli ca (0,04-0,063 mm) contidos numa coluna de 3 cm de diâmetro (eluente: diclorometano)utilizando uma sobrepressão de 40 kPâ ~ 3 " - de azoto e recolhendo fracçoes de 25 cm . As fracçoes 3 a 6 são reunidas, concentradas até à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 35°C. Obtêm-se assim 1,3 g de 2-anilinomalonato de di-terc-butilo que funde a 94°C. O 2-bromomalonato de di-terc-butilo pode ser preparado _ 3 da seguinte forma: a uma solução de 2,24 cm de malonato de 3 di-terc-butilo e de 1,8 g de acetamida em 45 cm de clorofõr- 3 mio aquecida ao refluxo, adicionam-se, gota a gota, 0,76 cm de bromo e aquece-se a mistura ao refluxo durante mais 11 horas. Apõs arrefecimento, separa-se a fracção insolúvel por 3 filtraçao e lava-se o filtrado com 2 vezes 10 cm de uma solu ção aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio e depois concentra-se atê â secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 35°C, Obtêm-se assim 2,1 g de 2-bromorralonato de di-terc-butilo no estado de um ôleo que é utilizado tal e qual nas sínteses posteriores. 0 presente invento refere-se, igualmente, ao processo de preparação de composições farmacêuticas constituídas, pelo menos por um composto de formula (!) no estado puro ou sob a forma de uma composição na qual ele está associado a qualquer outro produto farmaceuticamente compatível que pode ser inerte ou fisiologicamente activo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser utilizadas por via oral, parentérica, rectal ou tõpica.

Como composições solidas para administração oral, podem--se utilizar comprimidos, pílulas,· põs, (cápsulas de gelatina, hóstias) ou grânulos. Nestas composições, o princípio activo de acordo com a invenção ê misturado com um ou vários diluen 71 973 ST 9Q 009 -37- çv:

tes inertes tais como amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica, sob corrente de ãrgon. Estas composições podem igual mente compreender outras substâncias, para além de diluentes, por exemplo, um ou vãrios lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um revestimento (drageias) ou um verniz.

Como composições líquidas para administração oral, podem -se utilizar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes tais como água, etanol, glicerol, óleos vegetais ou óleo de parafina. Estas composições podem compreender outras substâncias para além de diluentes, por exemplo, produtos molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.

As composições estéreis para administração parentêrica, podem ser, de preferência, soluções aquosas ou soluções não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se utilizar âgua, propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular, o azeite, ésteres orgânicos injectãveis, por exemplo, oleato de etilo ou outros solventes orgânicos convenientes. Estas composições podem conter igual mente adjuvantes, em particular, agentes molhantes, agentes isotónicos, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterificação pode-se efectuar de várias formas, por exemplo, por filtração asseptizante, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem se dissolvidas no momento do emprego num meio ésteril injectãvel.

As composições para administração rectal são, supositôri os ou cápsulas rectais que contêm, para além do produto acti vo, excipientes tais como a manteiga de cacau, glicêridos semi-sintêticos ou polietilenoglicõis,

As composições para administração tópica pocfen ser, por exemplo, cremes, loções, colírios, colutõrios, gotas nasais ou aerossóis.

Em terapêutica humana, os compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis para o tratamento e a preven 71 973 ST 90 009

-38- ção de desordens associadas â CCK e ã gastrina ao nível do sis tema nervoso e do aparelho gastrintestinal. Estes compostos podem ser assim utilizados no tratamento e na prevenção de psi coses, de problemas de ansiedade, da doença de Parkinson, da disquinêsia tardia, do síndroma do cõlon irritável, da pancrea tite aguda, de úlceras e de desordens da mobilidade intestinal de certos tumores do esófago inferior, do cólon e do intes^ tino, como potenciador da actividade analgésica de medicamentos analgésicos, narcõticos e não narcóticos, e como regulador do apetite.

As doses dependem do efeito procurado, da duração do tra tamento e da via de administração utilizada; estão geralmente compreendidas entre 0,05 g e 1 g, por dia, por via oral, para um adulto, estando as dores unitárias compreendidas entre 10 mg e 500 mg de substância activa.

De uma forma geral, o médico determinará a posologia a-propriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do sujeito a tratar. Os exemplos seguintes ilustram as composições de acordo com a invenção.

EXEMPLO A

Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, cápsulas contendo 50 mg de produto activo com a composição seguinte; 2-(2-clorofenil)-2-{2-/ 3-(3-metilfenil)ureído /-N- -fenilacetamido}acetato de terc-butilo-(RS) 50 mg - celulose 18 mg - lactose 55 mg - sílica coloidal 1 mg - carboximetilamido sõdico 10 mg - talco 10 mg - estearato de magnésio 1 mg

EXEMPLO B

Prepararam-se, de acordo com a técnica habitual, comprimi dos contendo 50 mg de produto activo com a composição seguinte; 2- (3-bromofenil) -2-Í2-/ 3-(metilf enil)ureído /-N- -fenil-acetamido}acetato de terc-butilo-(RS) 50 mg - lactose 104 mg - celulose 40 mg - polividona 10 mg - carboximetilamido sódico 22 mg - talco 10 mg - estearato de magnésio 2 mg - sílica coloidal 2 mg - mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titânio (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimido revestido com película de 245 mg.

EXEMPLO C

Prepara-se uma solução injectâvel contendo 10 mg de produto activo com a composição seguinte: - 2-(4-aminof enil)-2-{2-/ 3-metilf enil)ureído /-N-fenil- acetamido}· acetato de terc-butilo-(RS) 50 mg - ácido benzoíco 80 mg - álcool benzilico 0,06 cm - benzoato de sõdio 80 mg - etanol a 95% 0,4 cirf* - hidróxido de sódio 24 mg - propilenoglicol , , 3 1,6 cm 3

Claims

71 973 ST 90 009

-40- REIVINDICACÕES 1 - Processo de preparação de compostos de formula CHO^) - ÍCH2)m - COOR2

N - CO - CH2 - HH -CO - R3 (I) na qual - R3 representa um ãtomo de hidrogénio ou um radical alqui lo, alcoxicarbonilo ou fenilo não substituído ou substituído por um ou vãrios substituintes escolhidos de entre os ãtomos de halogêneo e os radicais alquilo, alcoxilo, nitro, amino e alqui1tio, - R2 representa um radical alquilo (1-8C), polifluoroalqui lo, cinamilo ou cicloalquilo não substituído ou substituído por um ou vários radicais alquilo, - Rg representa um radical fenilo (.não substituído ou subs» tituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os radicais alquilo, alcoxilo e alquiltio e os ãtomos de halogêneo) um radical naftilo, indolilo, quinolilo, fenilamino (cujo anel fenilo está, eventualmente, substituído por um ou vãrios substituintes seleccionados de entre os ãtomos de halogêneo e os radicais alquilo, alcoxilo e alquiltio) ou um radical quinolil^ amino, - m ê igual a 0 ou 1, estando pressuposto que, quando R^ representa um ãtomo de hidro gênio ou um radical alquilo ou fenilo, R^ representa um radical naftilo, indolilo ou fenilamino, eventualmente, substituído por um radical alquilo, alcoxilo, alquiltio ou por um ou dois átomos de halogêneo e m é igual a 0, R2 não ê um radical alquilo contendo 1 a 4 ãtomos de carbono ou um radical cicloalquilo, bem como dos seus racêmicos e dos seus enantiõmeros, quando con têm um ou vãrios centros assimétricos, caracterizado por compre ender: A - para a preparação de compostos de formula (li na qual R^ representa um radical fenilamino cujo anel fenilo esta even 71 973 ST 90 009 -41-

tualmente, substituído, a reacção de um ácido de fórmula: hooc-ch2-nh-co-r3 (II) na qual tem os mesmos significados que anteriormente, com uma amina de formula; (III) NH-CH(R,)-tCH.) -C00Ro i 2 m 2 na qual R^, R2 em têm os mesmos significados que na formula (I) e, depois, o isolamento do produto, B - para a preparação de compostos de formula (I) para os quais R3 representa um radical fenilamino, eventualmente, sub£ tituído ou quinolilamino, a reacção de um derivado aminado de fórmula: CH(R-)-(CH~) -C00Ro 1 2 m 2

n-co-ch2-nh2 W // (XII) na qual R^, R2 em tem os mesmos significados que na fórmula (I), com um derivado de fórmula R4-NH-COOCCl3 (XIII) na qual R^ representa um radical fenilo (eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos de entre os átomos de halogêneo e os radicais alquilo, alcoxilo e alquil-tio) ou quinolilo e depois, o isolamento do produto, C - para a preparação de compostos de fórmula (I) para os quais R3 representa um radical fenilo eventualmente substituído, naftilo, indolilo ou quinolilo, a reacção de um derivado aminado de fórmula: CH (R, ) - (CHL) -C00Ro I JL 2 m 2 / N-CO-CH 2“NH2 (XII) na qual R^, R2 em têm os mesmos significados que na fórmula (I), com um ácido de fórmula (XVII) HOOC-R3 na qual tem os mesmos significados que anteriormente, ou com um derivado reactivo deste ácido, e, depois, o isolamento do produto, D - para a preparação de compostos de formula (I), a este rificação de vun ácido de fórmula CH(R..)-(CH0) -COOH 1 z m (XVIII) N-CO-CH2-NH~CO-R3 na qual R^, R^ em têm os mesmos significados que na formula (I), e, depois, o isolamento do produto, E - para a preparação de compostos de fórmula (I) para os quais R^ representa um radical fenilo substituído por um radical amino, a redução do derivado nitrado correspondente e, depois, o isolamento do produto.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado por nos compostos de fórmula (I) preparados: - R^ representar um átomo de hidrogénio ou um radical al-coxicarbonilo ou fenilo, eventualmente, substituído por um ou vários súbstituintes seleccionados de entre os átomos de halo-gêneo e os radicais alcoxilo, nitro e amino, - R2 representar um radical alquilo, polifluoroalquilo, cinamilo, cicloalquilo não substituído ou substituído por um ou vários radicais alquilo, - r3 representa um radical fenilo substituído por um radi cal alquilo ou por um átomo de halogêneo, um radical quinolilo, - m ê igual a 0 ou 1, bem como dos seus racêmicos e dos seus enantiómeros, guando contêm um ou vários centros assimétricos,
3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a associação de um composto de fórmula (I), preparado de acordo com qualquer das reivindica- 71 973 ST 90 009 -43- ções 1 ou 2, com um transportador ou diluente farmaceuticamen-te aceitável. 1' Lisboa, Por RHÔNE-POULENC RORER S.A. - O AGENTE OFICIAL -