FI85022B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar /3s(z)/-2-///1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2 -dimetyl-4-oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/ /oxi/aettiksyra. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar /3s(z)/-2-///1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2 -dimetyl-4-oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/ /oxi/aettiksyra. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85022B FI85022B FI860247A FI860247A FI85022B FI 85022 B FI85022 B FI 85022B FI 860247 A FI860247 A FI 860247A FI 860247 A FI860247 A FI 860247A FI 85022 B FI85022 B FI 85022B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- dimethyl
- oxo
- formula
- azetidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/18—Salts thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
1 o 5 022
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli-4-okso-l-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli]amino]-2-oksoetylideeni]amino] oksi]etikkahapon valmistamiseksi 5 US-patenttijulkaisussa 4 337 197, julk. 29.6.1982, on kuvattu antibakteerista aktiivisuutta omaavia O-sulfa-toituja β-laktaamihydroksaamihappoja. Patenttijulkaisun esittämistä yhdisteistä edullisia ovat sellaiset, joiden 10 kaava on K'4 R’l-NH\ § -C— R' 3 15 a λ -N- 0-S03öMw jossa R'x on asyyli, R'3 ja R'4 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat kumpikin vetyä tai alkyyliä, ja M* on ve-20 ty tai kationi.
Patenttijulkaisussa on kuvattu useita menetelmiä edellä olevien yhdisteiden valmistamiseksi, joihin sisältyy myös menetelmä, jossa käytetään välituotetta, jonka kaava on 25 OH t, .
A' -NH. | 4 ^CH-C—R' 3 -NH-O-Y' 30 0-" jossa A' on typen suojaryhmä ja Y1 on bentsyyli tai pi-vaolyyli. Kuten patenttijulkaisussa kuvataan, edellä olevan välituotteen hydroksyyliryhmä muutetaan poistuvaksi 35 ryhmäksi käyttäen esimerkiksi sellaista klassista rea-genssia kuin metaanisulfonyylikloridia. Täysin suojatun yhdisteen kaava on 2 85022 °L' «, A' -NH I ^ 4 ^CH-C-—R ' 3 5 -NH-O-Y' (L' on poistuva ryhmä), ja yhdiste voidaan syklisoida käsittelemällä emäksellä, esim. kaliumkarbonaatilla, jolio loin saadaan yhdiste, jonka kaava on £'4 A'-NH-CK 5 -c— R' 3 15 -N-o-Y'
Vaihtoehtoisena menetelmänä patenttijulkaisussa kuvataan yhdessä ainoassa vaiheessa suoritettava sykli-20 sointi käsittelemällä välituotetta, jonka kaava on OH . d .
A' -NH. | 4 ^CH-C— R r 3 25 __-NH-O-Y ' trifenyylidosfUnilla ja dietyyliatsodikarboksylaatilla. Nyt on keksitty, että [3S(Z)-2-[[[l-(2-amino-4-30 tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli-4-okso-l-sulfo-oksi)-3- atsetidinyyli]amino]-2-oksoetylideeni]amino]oksi]etikka-hapon farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, jonka hapon kaava on 35 3 ο δ ϋ 2 2
Η2Ν\ CH
^=Νχ μ f LT| i I (Ι)
N _^sC-N-0-S0.,H
i 0
O
5 I
CH2-COOH
on erittäin tehokas antibakteerinen aine.
[3S(Z)]-2-[[[2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli-4-okso-l-(sulfo-oksi]-3-atsetidinyyli]amino]-10 2-oksoetylideeni]amino]oksi]etikkahapon valmistamiseksi on toivottua parantaa US-patenttijulkaisussa 4 337 197 kuvattua menetelmää.
Yhdiste (I) valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että asyloidaan yhdiste, jonka kaava on 15 NH =H3 -9_CH3 I (X)
-N-0-S03H
20 karboksyylihapolla, jonka kaava on h2n 25 ]j>—fj-COOH (XI)
N
O
-C00R
30 jossa R on karboksyylihapon suojaryhmä, ja karboksyyliha-pon suojaryhmä R poistetaan.
Kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat epäorgaanisten ja orgaanisten 35 kationien kanssa muodostetut emäksiset suolat. Tällaisia suoloja ovat esimerkiksi ammoniumsuolat, aikaiimetallien, 4 85022 kuten natriumin ja kaliumin suolat, maa-alkalimetallien, kuten kalsiumin ja magnesiumin suolat, ja orgaanisten emästen, kuten disykloheksyyliamiinin, bentsatiinin, hyd-rabamiinin ja N-metyyli-D-glukamiinin suolat.
5 Kaavan I mukainen yhdiste on piirretty happona. Se voi olla kuitenkin myös kahtaisionien (sisäinen suola) muodossa, ja myös nämä sisältyvät ilmaisuun "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" ja keksinnön suojapiiriin. Kaavan (II)
10 OH
I nCH3 a-nh.
H-C—C H
^-C-nh-or3 15 0=5^ mukaisen yhdisteen (jossa R3 on bentsyyli, p-nitrobent-syyli, bentsyylioksimetyyli, 2-metoksi-2-propyyli, 2-etoksi-2-propyyli, tetrahydropyran-2-yyli, 2-trimetyyli-20 silyyli, tert-butyylidimetyylisilyyli tai tert-butyylidi-fenyylisilyyli) hydroksyyliryhmän muuttamista poistuvaksi ryhmäksi vaikeuttaa se, että yhdiste on tertiäärinen alkoholi. On todettu, että jos kaavan II mukainen yhdiste sulfonoidaan käyttäen pyridiinin (tai substituoidun pyri-25 diinin ja rikkitrioksidin muodostamaa kompleksia, jonka kaava on <CH3>m N · S03 (V) 30 jossa m on 0, 1, 2 tai 3, niin reaktiossa saadaan hyvällä saannolla yhdiste, jonka kaava on 35 s 85022 0-303θ ®HN'Or-'(CH3’m UCH3 ^-Η-C“—CH3 (III) 5 -NH-OR3
Pyridiini-rikkitrioksidikompleksi reagoi ensisijaisesti (kuten on toivottua) hydroksyyliryhmän kanssa.
Sulfonointireaktio voidaan suorittaa orgaanisessa 10 liuottimessa, kuten pyridiinissä, mono-, di- tai trime-tyylipyridiinissä, klooratussa hiilivedyssä (esim. di-kloorimetaani, 1,2-dikloorietaani), asetonitriilissä, di-metyyliformamidissa tai dioksaanissa. Reaktio suoritetaan edullisesti noin 0-100°C:ssa.
15 Syklisoitaessa kaavan III mukainen yhdiste emäksen avulla saadaan vastaava välituote, jonka kaava on
Ch3
A-NH. I
™ -C—CH-.
20 I 3 I (IV) -N-OR3
Emäksenä käytetään edullisesti epäorgaanista emäs- 25 tä, kuten alkalimetallikarbonaattia (esim. natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti), ja sitä tulisi käyttää ylimäärin (noin 2-10 ekvivalenttia yhtä kaavan III mukaisen reaktantin ekvivalenttia kohti). Reaktio suoritetaan edullisesti veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa. Or- 30 gaaninen komponentti voi olla etyyliasetaatti, asetonit-riili, asetoni, metyylietyyliketoni, metyylipropyyliketo-ni, metyylibutyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, 1,2-dikloorietaani, pyridiini tai mono-, di- tai trimetyyli-pyridiini.
35 Kaavan IV mukaista välituotetta voidaan käyttää kaavan VI mukaisen yhdisteen 6 85022 asyyli-NH^^ =H3 CH 0 CH3 (VI)
5 0-s=rC-N-0-S03H
valmistukseen. Kuten US-patenttijulkaisussa 4 337 197 kuvataan, kaavan IV mukaisesta välituotteesta voidaan ensin 10 poistaa suojaryhmä "R3", jolloin saadaan vastaava hydrok-saamihappo, jonka kaava on CH3 A-NIL £ H-C—C H - 15 (VII)
-N-OH
0
Erilaisten "R3"-ryhmien poistamiseen käytetyt reaktiot 20 ovat alalla tunnettuja ja riippuvat tietenkin kulloinkin kyseessä olevasta "R3"-ryhmästä.
Sulfonoimalla kaavan VII mukainen yhdiste saadaan vastaava yhdiste, jonka kaava on 25 A-NH CH3 -C-CH .
-3 (VIII)
q-ssstC-N-0-S03H
30 tai sen emässuola; sulfonointi voidaan suorittaa reaktiossa rikkitrioksidin ja pyridiinin, dimetyyliformamidin tai 2,6-lutidiinin kompleksin kanssa.
Poistamalla kaavan VIII mukaisen yhdisteen 3-ami-35 noryhmän suojaryhmä "A" saadaan vastaava avainasemassa oleva välituote, jonka kaava on 7 85022 CH-, NH2v^ = 3 ^x:h-c-ch 3 | (X)
K ^--=====^-N-O-SO
Suojaryhmän poistamiseen käytetty menetelmä riippuu kulloinkin kyseessä olevasta suojaryhmästä.
10 Valmistettaessa haluttua kaavan I mukaista yhdis tettä kaavan (X) mukainen yhdiste asyloidaan karboksyyli- happoyhdisteellä, jonka kaava on h2n
15 jj--jj-COOH (XD
N
0 (!:h2-coor 20 jossa R on karboksyyliryhmän suojaryhmä, joka jälkeenpäin poistetaan tavanomaisella tavalla. Asylointi suoritetaan tavanomaisella tavalla käyttäen karboksyylihappoa sellaisenaan tai karboksyylihappohalogenidia tai -anhydridiä tai aktiivista esteriä.
25 [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-triatsolyyli-2-[[2,2- dimetyyli-4-okso-l-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli]amino]-2-oksoetylideeni]amino]oksi]etikkahapon farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat yllättäen vahvempia antibaktee-risia aineita kuin muut O-sulfatoidut fi-laktaamihydrok- 30 saamihapot. Erityisesti tämän keksinnön mukaisten suolojen adsorptio-ominaisuudet oraalisessa lääkeannossa nisäkkäälle ovat selvästi paremmat ja samalla niiden β-lak-taamipysyvyys β-laktamaasientsyymien vaikutusta vastaan on kliinisesti ja myös kemiallisesti parantunut.
35 Keksinnön mukainen yhdiste eroaa lähimmän tunnetun tekniikan tason eli US-patenttijulkaisun 4 337 197 mukai- 8 85022 sista yhdisteistä lähinnä siinä, että keksinnön mukainen yhdiste on dimetyylimonosulfaktaami, kun taas mainitun US-julkaisun mukaiset yhdisteet ovat monometyylisulfak-taameja. Keksinnön mukaisen dimetyyliyhdisteen antibakte-5 riaalista tehoa, β-laktamaasi-stabiliteettia, kemiallista stabiliteettia ja oraalista absorptiota verrattiin erilaisten US-julkaisusta tunnettujen monometyyliyhdisteiden vastaaviin ominaisuuksiin. Näiden kokeiden tulokset osoittivat selvästi, että keksinnön mukainen dimetyyliyh-10 diste oli selvästi parempi kuin tunnetut monometyyliyh-disteet.
Selvin ero havaittiin tutkittujen yhdisteiden oraalisessa absorptiossa. In vivo -seulonta osoitti, että keksinnön mukaisen 2,2-dimetyylimonosulfaktaamin oraali-15 nen absorptio hiirillä oli noin 80 - 100 %, kun taas tunnetut 4-monometyylimonosulfaktaamit absorboituivat huomattavasti vähemmän eli ainoastaan noin 2 - 3 %. Lisäksi keksinnön mukaisen 2,2-dimetyylimonosulfaktaamin kemiallinen stabiilisuus ja β-laktamaasi-stabiilisuus oli olen-20 naisesti parempi kuin tunnettujen 4-monometyylimonosulf-aktaamien. Keksinnön mukaisen dimetyyliyhdisteen stabiliteetti esim. ΤΕΜ-β-laktamaasientsyymiä vastaan havaittiin yli 100-kertaiseksi tunnettuihin monometyyliyhdisteisiin verrattuna. Nämä keksinnön mukaisen yhdisteen ominaisuu-25 det olivat täysin odottamattomia lähin tunnettu tekniikan taso huomioiden.
Kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää hoidettaessa nisäkäslajien, kuten kotieläinten (esim. koirat, kissat, hevoset 30 ym.) ja ihmisten gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia infektioita. Suolat sopivat erityisen hyvin oraaliseen lääkeantoon, mutta kaikkia sellaisia lääkkeenantota-poja, joita aikaisemmin on käytetty penisilliinien ja ke-falosporiinlen lääkeannossa, voidaan myös käyttää.
35 Gram-negatiivisten bakteeri-infektioiden käsitte lyyn käsittelyä tarvitsevalle nisäkkäälle voidaan antaa 9 85022 kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa noin 1 mg/kg/vrk - noin 350 mg/kg/vrk, edullisesti noin 10 mg/kg/vrk - noin 100 mg/kg/vrk.
Oraaliseen lääkeantoon kaavan I mukaisen yhdisteen 5 farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan valmistaa tablettien, kapselien tai vesiliuosten tai -suspensioiden muotoon.
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksinnön mukaista menetelmää. Menetelmällä valmistetaan [3S(Z)]~ 10 2-[[[l-(2-amino-4-tiatsolyyli)—2—[[2,2,-dimetyyli-4-okso- l-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli]amino]-2-oksoetylideeni]-amino]oksi]etikkahappo kiraalisena materiaalina ja rasee-misen seoksen komponenttina.
Esimerkki 1 15 [3±(Z)]-2-[[[1—(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[2,2-dimetyyli- 4-okso-l-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli]amino]-2-oksoetyli-deeni]amino]oksi]etikkahappo, dinatriumsuola_ A) N-tert-butyylioksikarbonyyli )-N2-( fenyylimetoksi )-D, L-20 3-hydroksivalinamidi_ N-tert-butyylioksikarbonyyli-D,L-3-hydroksivalii-nin (24,84 g, 106,6 mmol) ja hydroksibentsotriatsolimono-hydraatin (16,33 g, 106,6 mmol) liuos vedettömässä tetra-hydrofuraanissa (500 ml) jäähdytettiin -10°C:seen, ja 25 liuokseen lisättiin 22 g (106,6 mmol) disykloheksyylikar-bodi-imidiä. Seosta sekoitettiin typpikehässä 0°C:ssa tunnin ajan. Sitten aktivoituun esteriseokseen lisättiin 15 minuutin aikana O-bentsyylihydroksyyliamiinin (13,13 g, 106,6 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa 30 (250 ml), ja seosta sekoitettiin typpikehässä 0°C:ssa tunnin ajan. Liukenematon aine suodatettiin pois, ja suo-dos haihdutettiin vakuumissa vaahdoksi. Vaahto uutettiin etyyliasetaatilla, ja lisää liukenematonta ainesta poistettiin suodattamalla. Suodos pestiin 2 kertaa 5-%:isella 35 natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivat tiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin siirapiksi, joka ίο 8 5 022 kiteytettiin 130 ml:sta isopropyylieetteriä, jolloin saatiin 24,7 g otsikon yhdistettä, sp. 76-78°C. Emäliuos haihdutettiin siirapiksi (10 g) ja kromatografoitiin kolonnissa, joka sisälsi 300 g SilicAR CC-4 kloroformissa.
5 Kolonni eluoitiin ensin 1 litralla kloroformia ja sitten 2 litralla metanoli/kloroformiseosta 2:100. Viimeksi mainitulla liuotinsysteemillä eluoitu lisää tuotetta (TLC Rf 0,9 kloroformi/metanoli 3:1) sekä epäpuhtautta, joka liikkui liuotinrintamaan. Yhdistetyt fraktiot haihdutet-10 tiin vakuumissa siirapiksi (8 g), joka kiteytettiin 25 ml:sta isopropyylieetteriä, jolloin saatiin vielä 5 g otsikon yhdistettä, sp. 76-78°C.
B) N-(tert-butyylioksikarbonyyli) -N2- ( f enyylimetoksi) - D,L-3-(sulfo-oksivalinamidi, pyridiniumsuola_ 15 500 ml:n pyöröpohjakolviin pantiin vedetöntä pyri- diiniä (8,08 ml, 0,10 mol) ja se jäähdytettiin -10°C:seen typpikehässä. Siihen lisättiin tipoittain (voimakas sekoitus magneettisekoittimella) trimetyylisilyylikloori-sulfonaattia (15,6 ml, 0,10 mol), minkä jälkeen erittäin 20 paksua reaktioseosta (johtuen tuotteen saostumisesta) sekoitettiin 0,5 tuntia 0°C:ssa. Klooritrimetyylisilaani poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin 15 g pyridiini-rikkitrioksididikompleksia.
N- (tert-butyylioksikarbonyyli) -N2- (fenyylimetok-25 si)-D,L-3-hydroksivalinamidia (16,92 g, 50 mmol) liuotettiin 200 ml:aan vedetöntä pyridiiniä, ja liuokseen lisättiin 9,87 g (62,5 mmol) pyridiini-rikkitrioksidikomplek-sia. Seosta sekoitettiin 55°C:ssa typpikehässä 2 tuntia. Sitten lisättiin toinen annos (790 mg, 5 mmol) pyridiini-30 rikkitrioksidikompleksia ja sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan. TLC (n-butanoli/etikkahappo/vesi 3:1:1) osoitti tuloksena olevan yhtenäinen tuote, Rf 0,7 (lähtöaine liikkui liuotinrintamaan). Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa öljyksi, öljyn asetonitriililiuos haihdutet-35 tiin vakuumissa (3 kertaa), jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona. Saantoa on pidettävä kvantitatiivisena.
ιι 85022 C) (3-)-3-/7tert-butyylioksikarbonyyli)amino7~4,4-dime- tyyli-1-(fenyylimetoksi)-2-atsetidinoni_
Kolvi, joka sisälsi epäpuhdasta N-(tert-butyylioksi-o karbonyyli)-NÄ-(fenyylimetoksi-D,L-3-(sulfo-oksi)valinami-5 din pyridiniumsuolaa (noin 50 mmol), pantiin jäähauteeseen, ja siihen lisättiin voimakkaasti sekoittaen 400 ml etyyliasetaattia ja sitten kaliurrkarbonaatin (42,8 g, 0,31 mol) liuos 90 mlrssa vettä. Saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti palautusjäähdyttäen (öljyhauteen lämpötila 95°C) 10 typpikehässä 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja faasit erotettiin. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml), ja kaikki orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin vakuumissa. öljy liuotettiin etyyliasetaatti/ 15 heksaaniseokseen 40:60 (125 ml) ja liuos suodatettiin nopeasti silicAR CC-7 -kerroksen (350 ml, 10 cm) lävitse käyttäen 3-4 litraa etyyliasetaatti/heksaaniseosta 40:60. Suodos haihdutettiin vakuumissa. Kiinteä haihdutusjäännös (12,2 g) kiteytettiin 50 ml:sta isopropyylieetteriä, 20 jolloin saatiin 7,15 g otsikon yhdistettä, sp. 110°C.
Haihduttamalla emäliuos saatiin 4,75 g kumimaista kiinteätä ainetta, joka sisälsi vielä noin 15 % yhdistettä 1 H-NMR-spektrm mukaan.
D) (3-)-3-/Ttert-butyylioksikarbonyyli) amino7-1-hydrok- /:' 25 si-4,4-dimetyyli-2-atsetidinoni____ (3-)-3-/Ttert-butyylioksikarbonyyli)amino7-4,4-dimetyyli-1-(fenyylimetoksi)-2-atsetidiononi (8,07 g, 25 mmol) hydrattiin 2 tuntia normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 40 ml:ssa metanolia käyttäen katalysaattori-30 na 0,6 g 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria. Reaktioseos suodatettiin Celite-kerroksen lävitse ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin asetonitriiliä, se haihdutettiin (2 kertaa), jolloin saatiin 5,78 g otsi-: : kon yhdistettä kiinteänä vaahtona.
12 85022 E) (3-)-3-/Ttert-butyylioksikarbonyyli)amino7-2-okso-4,4- dimetyyli-1-atsetidinyylisulfaatti, kaliumsuola_ (3-)-3-/Ttert-butyylioksikarbonyyli)amino7~1-hyd-roksi-4,4-dimetyyli-2-atsetidinonin (5,78 g, 25 mmol) 5 liuokseen vedettömässä pyridiinissä (120 ml) lisättiin annoksittain 0°C:ssa argonkehässä pyridiini.S03-kompleksia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, sitten seos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 32 ml:aan asetonin ja 0,5-m vesipitoisen KH2PO^-10 puskurin (pH 7) 10:90-seosta, ja pH säädettiin arvoon 5,2 1-m KOH-liuoksella. Liuos kromatografioitiin Dowex-50 K+) -hartsilla (270 ml) käyttäen eluanttina asetoni/vesi-seosta 10:90. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 13,6 g raakatuotetta.
15 Se puhdistettiin edelleen kromatografoimalla HP-20 -hartsilla (680 ml) käyttäen ensin 200 ml vettä ja sitten asetoni/vesiseosta 10:90. Sopivat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 7,13 g otsikon yhdistettä, sp. 163-170°C (hajoaa).
20 F) (3-)-3-amino-2-okso-4,4-dimetyyli-1-atsetidinyylisul- faatti_ 5,48 g (15 mmol) (3-)-3-/Ttert-butyylioksikarbonyyli) amino7_4,4-dimetyyli-1-atsetidinyylisulfaatin kaliumsuolaa suspendoitiin argonkehässä -10°C:ssa 20 ml:aan vedetöntä 25 dikloorimetaania. Suspensioon lisättiin anisolia (6 ml) ja sitten 2 minuutin aikana 26 ml trifluorietikkahappoa. Reaktioseosta sekoitettiin -10°C:ssa 20 minuuttia, sitten seos haihdutettiin vakuumissa. Jäännöstä trituroitiin eetterissä (3 kertaa), se kuivattiin sitten vakuumissa, jol-30 loin saatiin otsikon yhdiste valkeana kiinteänä raakatuot- teena.
G) /3-(Ζ17-2-//ΖΪ-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyy-li-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7~2-oksoety-lideeni7amino7oksi7etikkahappo, difenyylimetyyliesteri, 35 natriumsuola_ (Z)-(2-amino-4-tiatsolyyli)/7^2-difenyylimetoksi)-2- '3 85022 oksoetoksi7iniino7etikkahappoa (6,52 g, 16 mmol) ja tri-etyyliamiinia (2,5 ml, 18 mmol) liuotettiin argonkehässä -30°C:ssa 60 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisättiin tipoittain difenyylikloorifosfaattia (3,5 ml 17, mmol), 5 ja reaktioseosta sekoitettiin -30°C:ssa 1,5 tuntia.
Edellä valmistettu epäpuhdas (3-)-3-amino-2-okso- 4,4-dimetyyli-1-atsetidinyylisulfaatti liuotettiin 0°C:ssa 10 ml:aan dimetyyliformamidia, ja liuokseen lisättiin 6,6 ml trietyyliamiinia. Tämä liuos lisättiin tipoit-10 tain -30°C:ssa edellä olevaan seka-anhydridiin. Reaktioseosta sekoitettiin -30 - -20°C:ssa 3,5 tuntia, sitten seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan. Liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 60 ml:aan asetonin ja 0,5-m NaH2PO^-puskurin 15 (pH 7) seokseen, ja pH säädettiin 2-m NaOH-liuoksella arvoon 6,0. Liuos kromatografioitiin Dowex 50 (Na+) -hartsilla käyttäen eluointiin asetoni/vesiseosta 20:80. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja lyofilisoitiin kuivaksi raakatuotteeksi. Raakatuote liuotettiin 200 ml:aan vesi-20 pitoista asetonitriiliä ja liukenemattomat epäorgaaniset suolat suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 19,21 g otsikon yhdistettä, joka sisälsi epäuhtautena lähtöainehappoa.
H) /3-(Z]_7-2-/77T-(2-amino-4-tiätsoiyyli)-2-//2,2-dime-25 tyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7~2- oksoetylideeni7amino7oksi7etikkahappo, dinatriumsuola
Epäpuhdas /3 — (Z)^7—2—///T— (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7“ amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7etikkahappo, difenyyli-30 metyylieetteri, natriumsuola (19,3 g) suspendoitiin argonkehässä -10°C:ssa dikloorimetaanin (50 ml) ja anisolin (6 ml) seokseen. Suspensioon lisättiin trifluorietikka-happoa (90 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä tritu-35 roitiin eetterissä (3 kertaa). Raakatuote liuotettiin 14 85022 40 mitään 0,5-m NaH2PO^-puskuria (pH 7,0) ja liuoksen pH säädettiin 2-m NaOH-liuoksella arvoon 6,8. Tämä liuos kromatofrafoitiin 900 ml:11a HP-20 - hartsia käyttäen elu-oitiin vettä. Sopivat fraktiot jaettiin kahteen osaan.
5 Vähemmän puhdas osa kromatografioitiin uudelleen 500 ml:11a HP-20 -hartsia. Sopivat fraktiot liitettiin ensimmäisessä kromatografioinnissa saatuihin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 3,8 g otsikon yhdistettä, sp. 195-210°C (hajoaa). Analyysi, laskettu kaavalle C^ ^Ά·\ 3N5°9S2Na2 * ^ ^ Η20: 10 C 27,46 H 3,41 N 13,25 S 12,22
Saatu: C 27,46 H 3,48 N 13,06 S 12,04.
Esimerkki 2 /3S (Z)_7~///T — (2-amino-4-tiatsolyyli ) -2-//2,2-dimetyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetyli-15 deeni7aniino7oksi7etikkahappo, dinatriumsuola A) N-(tert-butyylioksikarbonyyli)-L-3-hydroksivaliini, g-metyylibentsyyliamiinisuola_ N-tert-butyylioksikarbonyyli-8-hydroksivaliinin 20 (7,02 g, 30 mmol) liuota 250 ml:ssa etyylieetteriä käsitel tiin S-(-)-a-metyylibentsyyliamiinilla (3,63 g, 30 mmol), ja saatuun liuokseen lisättiin ymppikiteiksi aikaisemmasta resoluutiosta saatua hienojakoista suolaa. 8 tunnin seisotuksen jälkeen 25°C:ssa muodostunut valkea kiinteä 25 aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 4,78 g epäpuhdasta otsikon yhdistettä, sp. 137-1 40°C.
8,87 g epäpuhdasta materiaalia kiteytettiin uudelleen liuottamalla palautusjäähdytyslärupötilassa 200 ml:aan 30 asetonitriiliä ja jäähdyttämällä liuos 25°C:seen. Seisottamalla tunnin ajan, suodattamalla, pesemällä asetonitrii-lillä ja etyylieetterillä ja ilmakuivaarna1la saatiin 6,81 g otsikon yhdistettä, sp. 144-146°C. Kiteyttämällä vielä kerran 6,81 g:n näyte 150 ml:sta asetonitriiliä 35 saatiin 6,02 g otsikon yhdistettä, sp. 1 46-1 47°C, /ct7D = -4,5° (c = 2,0, metanoli) 15 85022 B) N-(tert-butyylioksikarbonyyli)-L-3-hydroksivaliini N-(tetrabutyylioksikarbonyyli)-L-3-hydroksivalii-nin a-metyylibentsyyliamiinin suolaa (6,02 g, 17 nunol) ravisteltiin etyyliasetaatin (250 ml) ja 10-%:isen kalium-5 bisulfaattiliuoksen (100 ml) seoksessa, ja kerrokset ero tettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin vaahdoksi. Trituroimalla vaahtoa heksaanissa saatiin otsikon yhdiste vapaastivaluvana valkeana jauheena (3,79 g), 10 sp. 116-118°C /α7ρ = +7,6° (c = 2,0, etyyliasetaatti).
Osa otsikon yhdisteestä muutettiin diatsometaanin avulla metyyliesteriksi. Metyyliesterin (5 mg) ja tris-/3-(heptafluoripropyylihydroksimetyleeni)-d-kamforaatto7-europium(III):n (10 mg) seoksen protoni-NMR (400 MHz) 15 0°C:ssa osoitti enantiomeerien suhteeksi 95:5.
Poistamalla suojaryhmä (kloorivetyhappo/etyyliase-taatti) saatiin vapaan aminohapon hydrokloridi, jonka absoluuttinen atereokemia verrattaessa kirjallisuuden ilmoittamaan kiertokykyyn oli S (katso Bull. Chem. Soc.
20 Japan, 39, 2287 (1966)).
2 C) N-(tert-butyylioksikarbonyyli)-N -(fenyylimetoksi)-L- 3-hydroksivalinamidi_
Noudattamalla esimerkin 1A menetelmää, mutta käyttä-; mällä N-tert-butyylioksikarbonyyli)-D,L-3-hydroksivaliinin 25 sijasta N-(tert-butyylioksikarbonyyli)-L-3-hydroksivaliinia, saatiin otsikon yhdiste.
D) (3S)-3-/7tert-butyylioksikarbonyyli)amino7-4,4-dimetyyli- 1-(fenyylimetoksi)-2-atsetidinoni_
Noudattamalla esimerkkien IB ja 1C menetelmiä, mutta 30 käyttämällä N-(tert-butyylioksikarbonyyli)-N -(fenyylime toksi) -D,L-3-hydroksivalinamidin sijasta N-(tert-butyyli-— 2 oksikarbonyyli)-N -(fenyylimetoksi)-L-3-hydroksivalinamidia, saatiin otsikon yhdiste. Kiteytyksestä saatu emäliuos puhdistettiin flash-kromatografiällä LPS-1 -silikageelillä 35 (eluointi etyyliasetaatti/heksaaniseoksella 20:80).
ie 85022 E) (3S)-3-/ltert-butyylioksikarbonyyli)amino7~1-hydroksi- 4.4- dimetyyli-2-atsetidinoni___
Noudattamalla esimerkin 1D menetelmää, mutta käyttämällä (3-)-3-/Ttert-butyylioksokarbonyyli)amino7~4,4-dime-5 tyyli-1-(fenyylimetoksi)-2-atsetidinonin sijasta (3S)-3- ^Itert-butyylioksikarbonyyli)amino7-4,4-dimetyyli-1-(fenyylimetoksi) -2-atsetidinonia , saatiin otsikon yhdiste.
F) (3S)-3-^Ttert-butyylioksikarbonyyli)amino7-2-okso-4,4- dimetyyli-1-atsetidinyylisulfaatti, kaliumsuola_ 10 Noudattamalla esimerkin 1E menetelmää, mutta käyttä mällä (3-)-3-/Ttert-butyylioksikarbonyyli)amino7-1-hydrok-si-4,4-dimetyyli-2-atsetidinonin sijasta (3S)-3-/7tert-butyylioksikarbonyyli)amino7~1-hydroksi-4,4-dimetyyli-2-atsetidinonia, saatiin otsikon yhdiste. Haihtuvien ainei-15 den poistamisen jälkeen saatu epäpuhdas jäännös liuotettiin asetonin ja 0,5-m KH2PO^-puskurin (pH 7,2) seokseen (10:90) ja pH säädettiin 3-m KOH-liuoksella arvoon 5,0. Tämä liuos kromatografoitiin Dowex (K+-muoto)-hartsilla ja puhdistettiin sitten HP-20:lla.
20 G) /3S(Z)7-2-//ZT-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyy- li-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso-etylideeni7amino7oksi7etikkahappo, difenyylimetyyliesteri natriumsuola___
Di-isopropyylietyyliamiinia (0,54 ml, 3,09 mmol) 25 lisättiin (Z)-(2-amino-4-tiatsolyyli)//2-difenyylimetoksi- 2>-oksoetoksi7iming7etikkahapon (1,152 g, 2,82 mmol) ja di-metyyliformamidin (9,4 ml) seokseen. Seos jäähdytettiin -20°C:seen, siihen lisättiin difenyylikloorifosfaattia (0,59 m, 2,81 mmol) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan, 30 jolloin saatiin seka-anhydridiä (3S)-3-^7tert-butyylioksikarbonyyli)amino7_2-okso- 4.4- dimetyyli-1-atsetidinyylisulfaatti, kaliumsuola (0,98 g, 2,81 mmol) suspendoitiin dikloorimetaaniin (7,5 ml) ja suspensio jäähdytettiin -10°C:seen. Siihen - 35 lisättiin anisolia (2,13 ml) ja sitten 9,4 ml trifluori- etikkahappoa. Saatua seosta sekoitettiin -10°C:ssa tunnin 17 85022 ajan. Sitten lisättiin tolueenia (noin 5 ml) ja haihtuvat aineet haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin heksaa-nissa ja vedettömässä eetterissä, jolloin haihduttamalla saatiin jäännöksenä valkea jauhemainen (3S)-amino-2-okso-5 4,4-dimetyyli-1-atsetidinyylisulfaatti.
Jäännös jäähdytettiin -20°C:seen ja liuotettiin 9,4 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisättiin di-isopropyylietyyliamiinia (1,47 ml, 8,34 mmol) ja sitten välittömästi seka-anhydridi. Reaktioseosta sekoitet-10 tiin -20°C:ssa 3 tuntia. Haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin 0°C:ssa asetoni/vesiseok-seen 2=.80 ja pH-arvo säädettiin natriumbikarbonaatti-liuoksella 6,5:ksi.
Saatu seos puhdistettiin kromatografoimalla kolon-15 nissa Dowex 50 x 2-400-hartsilla (Na+-muoto), eluointi asetoni/vesiseoksella 20:80, ja sitten kromatografoimalla HP-20:lla (eluointi vedellä, asetoni/vesiseoksella 5:95, asetoni/vesiseoksella 10-90, asetoni/vesiseoksella 20:80, asetoni/vesiseoksella 30:70 ja asetoni/vesiseoksella 20 40:60), jolloin saatiin otsikon yhdiste.
H) /3S (Z)_7-2-/7/T- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dimetyy-li-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoety-lideeni7amino7oksi7etikkahappo, dinatriumsuola 25 /3S (Z)_7-2-///T-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//2,2-dime- tyyli-4-okso-1-(sulfo-oksi)-3-atsetidinyyli7amino7_2-oksoetylideeni/amino/oksi/etikkahappo, difenyylimetyylies-teri, natriumsuola suspendoitiin -10°C:ssa 11,1 ml:aan dikloorimetaania. Suspensioon lisättiin anisolia . (1 ,11 ml) 30 ja sitten tipoittain 18,7 ml trifluorietikkahappoa. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 40 minuuttia. Sitten lisättiin tolueenia, ja haihtuvat aineet haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin vedettömässä eetterissä, seos haihdutettiin, jolloin saatiin valkea kiinteä aine. Se liuotettiin veteen 35 (pH 2,75) ja puhdistettiin kromatografioimalla HP-20:llä (eluointi vedellä, asetoni/vesiseoksella 5:95, asetoni/ ie 85022 vesiseoksella 5:95, asetoni/vesiseoksella 10:90 ja aseto-ni/vesiseoksella 20:80), jolloin lyofilisoinnin jälkeen saatiin 640 mg otsikon yhdisteen kahtaisionia. Kahtaisioni liuotettiin veteen ja liuokseen lisättiin 2 ekvivalenttia 5 natriumbikarbonaattia (244 mg, 2,9 mmol) (pH = 5,75). Kromatofrafoimalla saatu liuos HP-20:lla (eluointi vedellä) saatiin lyofilisoinnin jälkeen 572 mg otsikon yhdistettä sp. 140-142°C (hajoaa).
Analyysi, laskettu kaavalle 2H.j . 1,56 H20: 10 C 28,31 H 3,10 N 13,64
Saatu: C 28,31 H 3,19 N 13,76.
Claims (4)
10 Lri il N njsSssC-N-O-SO-jH 1 1 i 0 0 (:h2-cooh 15 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että asyloidaan yhdiste, jonka kaava on
20 NH =H3
2 -C-ch3 I (X) -N-0-S03H 25 karboksyylihapolla, jonka kaava on h2n \p-N \ C-COOH (XI) 30 sJZ Π N 0 (!:h2-coor 35 jossa R on karboksyylihapon suojaryhmä, ja karboksyyliha-pon suojaryhmä R poistetaan. 20 8 5 0 2 2 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbar [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[2,2-di-5 metyl-4-oxo-l-(sulfooxi)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoetyli- den]amino]oxi]ättiksyra med formeln H2N\ O ?H3 Il f \ C-C-NH-CH--C-CH, io Ln I I (I) N .---s C-N-0-S0-.H '1} I 0 3 O 1:h2-cooh 15 och farmaceutiskt godtagbara salter därav, k ä n n e -t e c k n a t därav, att en förening med formeln MU CH-5 NH„ ^ = 3 -9_ch3 20 (X) -N-0-S03H 25 acyleras med en karboxylsyra med formeln h2n \f=-N \--C-COOH (XI) iJ II
30 N 0 J;h2-coor där R är en skyddsgrupp för karboxylsyra, och skydds-35 gruppen R för karboxylsyra avlägsnas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/695,775 US4638061A (en) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate |
| US69577585 | 1985-01-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860247A0 FI860247A0 (fi) | 1986-01-20 |
| FI860247A FI860247A (fi) | 1986-07-29 |
| FI85022B true FI85022B (fi) | 1991-11-15 |
| FI85022C FI85022C (fi) | 1992-02-25 |
Family
ID=24794413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860247A FI85022C (fi) | 1985-01-28 | 1986-01-20 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar /3s(z)/-2-///1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2 -dimetyl-4-oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/ /oxi/aettiksyra. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4638061A (fi) |
| JP (2) | JPH0780840B2 (fi) |
| KR (1) | KR900000675B1 (fi) |
| CN (1) | CN1014894B (fi) |
| AR (1) | AR242024A1 (fi) |
| AT (1) | AT389511B (fi) |
| AU (1) | AU588017B2 (fi) |
| BE (1) | BE904121A (fi) |
| CA (2) | CA1283924C (fi) |
| CH (3) | CH667872A5 (fi) |
| CS (1) | CS253740B2 (fi) |
| DD (3) | DD248592A5 (fi) |
| DE (1) | DE3602347A1 (fi) |
| DK (1) | DK39486A (fi) |
| EG (1) | EG17682A (fi) |
| ES (3) | ES8706112A1 (fi) |
| FI (1) | FI85022C (fi) |
| FR (1) | FR2576596B1 (fi) |
| GB (2) | GB2170201B (fi) |
| GR (1) | GR860239B (fi) |
| HU (1) | HU196367B (fi) |
| IE (2) | IE59629B1 (fi) |
| IL (1) | IL77661A (fi) |
| IT (1) | IT1190604B (fi) |
| LU (1) | LU86262A1 (fi) |
| NL (1) | NL8600136A (fi) |
| NO (1) | NO170014C (fi) |
| NZ (1) | NZ214836A (fi) |
| PH (3) | PH22425A (fi) |
| PL (3) | PL149156B1 (fi) |
| PT (1) | PT81914B (fi) |
| RO (1) | RO93483B (fi) |
| SE (3) | SE467824B (fi) |
| YU (2) | YU45760B (fi) |
| ZA (1) | ZA86302B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751220A (en) * | 1986-12-19 | 1988-06-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline salts of [3S(Z)]-2[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy]acetic acid |
| US5143913A (en) * | 1988-04-04 | 1992-09-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | [3S(Z)]-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]imino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxo-1-azetidinyl sulfate |
| JPH01290674A (ja) * | 1988-04-04 | 1989-11-22 | E R Squibb & Sons Inc | アゼチジニル誘導体 |
| US4973747A (en) * | 1989-08-15 | 1990-11-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing 3-hydroxy 2-keto acids |
| CA2783572C (en) * | 2005-12-07 | 2016-08-09 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| WO2017180794A1 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Skyline Antiinfectives, Inc. | Deuterated o-sulfated beta-lactam hydroxamic acids and deuterated n-sulfated beta-lactams |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337197A (en) * | 1980-10-31 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates |
| JPS58113174A (ja) * | 1981-12-26 | 1983-07-05 | Toyama Chem Co Ltd | 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤 |
| JPS58194856A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−アゼチジノン誘導体 |
| JPS58206589A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−アゼチジノン誘導体 |
| US4565654A (en) * | 1983-03-28 | 1986-01-21 | University Of Notre Dame Du Lac | N-Acyloxy monocyclic β-lactams |
-
1985
- 1985-01-28 US US06/695,775 patent/US4638061A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-15 ZA ZA86302A patent/ZA86302B/xx unknown
- 1986-01-15 NZ NZ214836A patent/NZ214836A/xx unknown
- 1986-01-15 CA CA000499611A patent/CA1283924C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-15 GB GB08600825A patent/GB2170201B/en not_active Expired
- 1986-01-16 PH PH33290A patent/PH22425A/en unknown
- 1986-01-16 YU YU5886A patent/YU45760B/sh unknown
- 1986-01-17 AU AU52460/86A patent/AU588017B2/en not_active Ceased
- 1986-01-17 FR FR868600631A patent/FR2576596B1/fr not_active Expired
- 1986-01-20 FI FI860247A patent/FI85022C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-21 IL IL77661A patent/IL77661A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-01-22 NL NL8600136A patent/NL8600136A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-01-22 LU LU86262A patent/LU86262A1/fr unknown
- 1986-01-24 IE IE20586A patent/IE59629B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-24 IE IE930750A patent/IE930750L/xx unknown
- 1986-01-26 EG EG35/86A patent/EG17682A/xx active
- 1986-01-27 DK DK39486A patent/DK39486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-01-27 ES ES551252A patent/ES8706112A1/es not_active Expired
- 1986-01-27 CH CH305/86A patent/CH667872A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 CH CH2357/88A patent/CH670824A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 HU HU86375A patent/HU196367B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 SE SE8600355A patent/SE467824B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 DE DE19863602347 patent/DE3602347A1/de not_active Ceased
- 1986-01-27 NO NO860273A patent/NO170014C/no unknown
- 1986-01-27 KR KR1019860000501A patent/KR900000675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 CH CH2358/88A patent/CH670825A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 PT PT81914A patent/PT81914B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-27 RO RO122011A patent/RO93483B/ro unknown
- 1986-01-28 DD DD86292942A patent/DD248592A5/de unknown
- 1986-01-28 CS CS86625A patent/CS253740B2/cs unknown
- 1986-01-28 GR GR860239A patent/GR860239B/el unknown
- 1986-01-28 JP JP61017708A patent/JPH0780840B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-28 DD DD86292943A patent/DD248584A5/de unknown
- 1986-01-28 AT AT0020386A patent/AT389511B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 PL PL1986262317A patent/PL149156B1/pl unknown
- 1986-01-28 DD DD86286545A patent/DD241600A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 IT IT19206/86A patent/IT1190604B/it active
- 1986-01-28 BE BE0/216191A patent/BE904121A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-01-28 PL PL1986262318A patent/PL262318A1/xx unknown
- 1986-01-28 AR AR86302968A patent/AR242024A1/es active
- 1986-01-28 CN CN86100736A patent/CN1014894B/zh not_active Expired
- 1986-01-28 PL PL25766886A patent/PL257668A1/xx unknown
- 1986-09-09 ES ES557057A patent/ES8801917A1/es not_active Expired
- 1986-09-09 ES ES557056A patent/ES8800897A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-02-18 PH PH34871A patent/PH23084A/en unknown
- 1987-02-18 PH PH34872A patent/PH23093A/en unknown
- 1987-09-08 YU YU01670/87A patent/YU167087A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-08 GB GB08800425A patent/GB2198133B/en not_active Expired
-
1989
- 1989-11-24 CA CA000615565A patent/CA1279322C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-03 SE SE9002338A patent/SE468896B/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-03 SE SE9002337A patent/SE502442C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-21 JP JP7032368A patent/JPH0853404A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80271B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1-sulfo-2-azetidinoniderivat, och nya som mellanprodukt anvaendbara 2-azetidinonderivat. | |
| EP0336369A1 (en) | 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones | |
| LU84947A1 (fr) | Composes d'azetidine | |
| US4760060A (en) | 3-heteroaralkylthio carbacephem compounds and antibacterial pharmaceutical composition | |
| Gordon et al. | Sulfenyl transfer rearrangement of sulfenimines (thiooximes). A novel synthesis of 7. alpha.-methoxycephalosporins and 6. alpha.-methoxypenicillins | |
| FI85022B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar /3s(z)/-2-///1-(2-amino-4-tiazolyl)-2-//2,2 -dimetyl-4-oxo-1-(sulfooxi)-3-azetidinyl/amino/-2-oxoetyliden/amino/ /oxi/aettiksyra. | |
| GB2124207A (en) | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives | |
| SU1517762A3 (ru) | Способ получени моносульфоктама | |
| US4708956A (en) | 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions | |
| FI91865C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi | |
| EP0167100B1 (en) | Penem derivatives | |
| US4572801A (en) | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production | |
| SU1272981A3 (ru) | Способ получени @ -лактамов (его варианты) | |
| HU186556B (en) | Process for producing 2-oxo-1-square bracket-bracket-acyl-amine-bracket closed-sulfonyl-square bracket closed-azetidine derivatives | |
| US4694083A (en) | Certain carbamate ester derivatives forming salts with pyridinium or picolinium cations which are useful as intermediates | |
| CA1063108A (en) | Azetidinone derivatives and process for preparation thereof | |
| US4673739A (en) | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production | |
| CN115304594B (zh) | 磺酰脲环取代的化合物的盐型及其晶型 | |
| Singh et al. | Desulfation and rearrangement of tigemonam to an isoxazolidin‐5‐one and the synthesis of the rearrangement product | |
| US4812564A (en) | Process for preparing 4,4-dialkyl-2-azetidinones utilizing a pyridine (or substituted pyridine) sulfur trioxide complex | |
| KR900001171B1 (ko) | (3s)-3-아미노-2-옥소-4,4-디메틸-1-아제티디닐술페이트 화합물 및 그의 염기성 염류, 및 그의 제조 방법 | |
| JP3914276B2 (ja) | 新規なセファロスポリン誘導体またはその塩 | |
| US4883869A (en) | Novel beta-lactams containing amino acid substituents | |
| KR900000738B1 (ko) | [3s(z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산 화합물 및 약물학적으로 허용되는 그의 염류, 및 그의 제조 방법 | |
| HU186490B (en) | Process for producing salts of 4-bracket-substituted mercapto-bracket closed-2-oxo-azetidine-sulfonic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |