FI91865C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91865C
FI91865C FI872784A FI872784A FI91865C FI 91865 C FI91865 C FI 91865C FI 872784 A FI872784 A FI 872784A FI 872784 A FI872784 A FI 872784A FI 91865 C FI91865 C FI 91865C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
oxo
carbonyl
acid
formula
Prior art date
Application number
FI872784A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI872784A0 (fi
FI91865B (fi
FI872784A (fi
Inventor
Hermann Breuer
Jakob-Matthias Drossard
Peter Hans Ermann
Henner Straub
Uwe Dietmar Treuner
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI872784A0 publication Critical patent/FI872784A0/fi
Publication of FI872784A publication Critical patent/FI872784A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91865B publication Critical patent/FI91865B/fi
Publication of FI91865C publication Critical patent/FI91865C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

91 865
Menetelmå terapeuttisesti kayttiJkelpoisten 2-okso-l- [[(substituoitu sulfonyyli)amino]karbonyyli]atsetidiinien valmistamiseksi 5 KeksinnOn kohteena on menetelmå terapeuttisesti
kSyttbkelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I
?2 10 R1"NH : R3 ^CH—γ λ_N-C-NH-SO.-R , (I) il o o 15 tai sen farmaseuttisesti hyvSksyttåvien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa i i ? „ R on -Ai_Iiw ^,,“A2”^"A6"R4' 20 (i) 0
/—\ ? i I
-Ai-N N-A2-C-A6-R4, tal 0,^—Cd (11) c> (lli) 25 r~\ „ -A..-N Ν-Ας-Rw* >-V->
Rj on karboksyylihaposta johdettu asyyliryhmft, 30 jolla on kaava ?\ -C-C=N-0-R.
I i
Rg 35 '"'i Λ /* ι— 2 ?sa65 jossa Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli, 2-amino-5-halogeeni-4-tiatsolyyli, 4-aminopyrimidin-2-yyli, 5-amino-l,2,4-tia-diatsol-3-yyli, 2-tienyyli, 2-furanyyli tai 6-aminopyri- CH2-(CH2)e 5 din-2-yyli ja R* on vety, alkyyli, sykloalkyyli, -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3, 2-pyratsolyyli-metyyli, (2-okso- 3-pyrrolidinyyli)metyyli, alkyyliaminokarbonyyli, aryyli-aminokarbonyyli tai substituoitu alkyyli; R2 ja R3 ovat joko samoja tai erilaisia ja ovat 10 vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, fenyy-li, substituoitu fenyyli tai 4-, 5-, 6- tai 7-jSseninen heterosyklinen ryhmå tai toinen R2;sta ja R3:sta on vety ja toinen on atsido, halogeenimetyyli, dihalogeenimetyy-li, trihalogeenimetyyli, alkoksikarbonyyli, 2-fenyyliete-15 nyyli, 2-fenyyli-etynyyli, karboksyyli, -CH2X1, -S-X2, X3 X3 0
I I II
-0-X2, -0-C-X,, -S-C-X. tai -A-C-NX6X7;
I I
x5 x5
. ^—OH HO -y ^-0H
20 R4 on —(/ y— OH tai ~\ i / '
X X
X on vety, halogeeni, sulfo, karboksyyli, amino-sulfonyyli, karbamoyyli, syaani, alkyyli, alkanoyyli tai 25 alkoksikarbonyyli; X3 on atsido, amino, hydroksi, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, alkanoyyliamino, fenyylikarbonyyliamino, (substituoitu fenyyli)karbonyyliamino, alkyylisulfonyy-lioksi, fenyylisulfonyylioksi, (substituoitu fenyyli)sul-30 fonyylioksi, fenyyli, substituoitu fenyyli, syaani, Ϊ -A-C-NX6X7, -S-X2, tai -0-X2; X2 on alkyyli, substituoitu alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, fenyylialkyyli, (substituoitu fenyy-35 li)alkyyli, alkanoyyli, fenyylialkanoyyli, (substituoitu 91865 3 fenyyli)alkanoyyli, fenyylikarbonyyli, (substituoitu fe-nyyli)karbonyyli tai heteroaryylikarbonyyli; toinen X3:sta ja X4:sta on vety ja toinen on vety tai alkyyli, tai X3 ja X4 muodostavat yhdessS sen hiili-5 atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, sykloalkyyli-ryhman; X5 on formyyli, alkanoyyli, fenyylikarbonyyli, (substituoitu fenyyli)karbonyyli, fenyylialkyylikarbonyy-li, (substituoitu fenyyli)alkyylikarbonyyli, karboksyyli, 10 al-koksikarbonyyli, aminokarbonyyli, (substituoitu amino )karbonyyli tai syaani; X6 ja X7 ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety, alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, tai X6 on vety ja X7 on amino, substituoitu amino, alkanoyyliamino tai 15 alkoksi, tai X6 ja X7 muodostavat yhdessS sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 4-, 5-, 6- tai 7-jése-nisen heterosyklisen ryhmSn; A on -CH=CH-, -(CH2)b-, -(CH2)„-0-, -(CH^-NH-tai -CH2-S-CH2-; 20 m on 0, 1 tai 2; 0
II
Ax on yksinkertainen sidos, -NH-C-, -NH- tai O
-NH-NH-ft-; ' 25 A2 on yksinkertainen sidos, -NH-, -CH2-CH2-NH- tai
O
II
-C-NH-NH-,’
As on -(CH2)p-, -NH-CH2-, -N=CH- tai -C-NH-iC^),-; 30 NH2 I 2 A6 on -CH=CH-, -(CH2)p-, -NH-(CH2)p- tai -CH-; p on 0, 1, 2, 3 tai 4; ja g on 0 tai 1.
Mainitut kaavan I mukaiset 2-okso-l-[[(substituoi-35 tu sulfonyyli)amino]karbonyyli]atsetidiinit ja niiden farmaseuttisesti hyv&ksyttSvat suolat osoittavat antibak-teerista aktiivisuutta.
_______ ___ -· T7TZ- ______ 91865 4
Edelia mainittuja symboleja (esim. A2, A2, A5 ja A6) kSytetSån kuvaamaan moniatomisia ryhmia. N3må ryhmat liitetaan tassa esitettyihin rakennekaavoihin esitetyssa muodossa (ts. vasenunalta oikealle). Esimerkiksi, jos R on 5 i—i ° ryhma -Aj-N JJ-R4 ja Ax on -NH-C-, R-ryhmå olisi ° I-t* ? I-1 -NH-C-N N-R4, ei -C-NH-N N-R..
V Y
10 Seuraavassa on esitetty erilaisia termeja taman keksinnbn β-laktaamien kuvaamiseksl. Nama maaritelmat patevat termeihin niita kåytettaessa lapi patenttijulkaisun (ellei niita ole muulla tavalla rajoitettu tietyissa ta-pauksissa) joko yksittaisesti tai suuremman ryhman osana.
15 Termit "alkyyli" ja "alkoksi" viittaavat seka haa- rautuneisiin ettå suoriin ketjuryhmiin. Ryhmat, joissa on 1-10 hiiliatomia, ovat edullisia.
Termi "sykloalkyyli" viittaa sykloalkyyliryhmiin, joissa on 3, 4, 5, 6 tai 7 hiiliatomia.
20 Termi "substituoitu alkyyli" viittaa alkyyliryh- miin, jotka on substituoitu yhdelia tai useammalla (edul-lisesti 1, 2 tai 3) atsido-, amino (-NH2) -, halogeeni-, hydroksi-, karboksi-, syaani-, alkoksikarbonyyli-, amino-karbonyyli-, alkanoyylioksi-, alkoksi-, fenyylioksi-, 25 (substituoitu fenyyli)oksi-, merkapto-, alkyylitio-, fe-nyylitio-, (substituoitu fenyyli)tio-, alkyylisulfinyyli-tai alkyylisulfonyyli-ryhmilia.
Termit "alkanoyyli", "alkenyyli" ja "alkynyyli" viittaavat seka suoriin ettS haarautuneisiin ketjuryh-30 miin. Ryhmat, joissa on 2-10 hiiliatomia, ovat edullisia.
Termit "halogeeni" ja "halo" viittaavat fluoriin, klooriin, bromiin ja jodiin.
Termi "substituoitu fenyyli" viittaa fenyyliryh-maan, joka on substituoitu 1, 2 tai 3 amino (-NH2)-, ha-35 logeeni-, hydroksyyli-, trifluorimetyyli-, alkyyli-(l-4 hiiliatomia), alkoksi- (1-4 hiiliatomia), alkanoyylioksi-, aminokarbonyyli- tai karboksiryhmaiia.
l! 91865 5
Ilmaisu "4-, 5-, 6- tai 7-jSseninen heterosyklinen ryhma" (johon viitataan "Rx":na) viittaa substituoituihin ja substituoimattomiin, aromaattisiin ja ei-aromaattisiin ryhmiin, jotka sisaitavat yhden tai useampia (edullisesti 5 1, 2 tai 3) typpi-, happi- tai rikkiatomeja. Tyypillisié substituentteja ovat okso- (=0), halogeeni-, hydroksi-, nitro-, amino-, syaani-, trifluorimetyyli-, alkyyli-, jossa on 1-4 hiilta, alkoksi-, jossa on 1-4 hiilta, al-kyylisulfonyyli-, fenyyli-, substituoitu fenyyli-, 2- 10 ^0\-CH=N- furfurylideeniamino- ( (j_jj ), bentsylideeniamino- ja substituoidut alkyyliryhmåt (joissa alkyyliryhmSssa on 1-4 hiilta). Eras esimerkki "4-, 5-, 6- tai 7-jasenisesta heterosyklisesta ryhmasta" on "heteroaryyli"-ryhma. Termi 15 "heteroaryyli" viittaa niihin 4-, 5-, 6- tai 7-jasenisiin heterosyklisiin ryhmiin, jotka ovat aromaattisia. Taval-lisia heteroaryyliryhmia ovat substituoidut ja substi-tuoimattomat pyridinyyli-, furanyyli-, pyrrolyyli-, tie-nyyli-, 1,2,3-triatsolyyli-, 1,2,4-triatsolyyli, imidat-20 solyyli-, tiatsolyyli-, tiadiatsolyyli-, pyrimidinyyli-, oksatsolyyli-, triatsinyyli- ja tetratsolyyli-ryhmat. Ta-vallisia ei-aromaattisia heterosyklisia ryhmia (ts. tay-sin tai osittain tyydytettyja heterosyklisia ryhmia) ovat subtituoidut ja substituoimattomat atsetidinyyli, okseta-25 nyyli, tietanyyli, piperidinyyli, piperatsinyyli, imidat- solidinyyli, oksatsolidinyyli, pyrrolidinyyli, tetrahyd-ropyrimidinyyli, dihydrotiatsolyyli ja heksahydroatsepi-nyyli. Tyypillisia substituoituja 4-, 5-, 6- tai 7-jase-nisia heterosyklisia ryhmia ovat l-alkyyli-3-atsetidinyy-30 li, 2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-alkyylisulfonyyli-2-ok- so-l-imidatsolidinyyli, 3-bentsylideeniamino-2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-alkyyli-2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-fenyyli (tai substituoitu fenyyli)-2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-bentsyyli-2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-(2-35 aminoetyyli)-2-okso-l-imidatsolidinyyli, 3-amino-2-okso- 1-imidatsolidinyyli, 3-[(alkoksikarbonyyli)amino]-2-okso- 6 91565 1- imidatsolidinyyli, 3-[2-[(alkoksikarbonyyli)amino]etyy-li]-2-okso-l-imidatsolidinyyli, 2-okso-l-pyrrolidinyyli, 2- okso-3-oksatsolidinyyli, 4-hydroksi-6-metyyli-2-pyrimi-dinyyli, 2-okso-l-heksahydroatsepinyyli, 2-okso-3-pyrro- 5 lidinyyli, 2-okso-3-tetrahydrofuranyyli, 2,3-diokso-l-piperatsinyyli, 2,5-diokso-l-piperatsinyyli, 4-alkyyli- 2,3-diokso-l-piperatsinyyli ja 4-fenyyli-2,3-diokso-l-piperatsinyyli.
Termi "substituoitu amino" viittaa ryhmåan, jolla 10 on kaava -NX8X9, jossa X8 on vety, alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, fenyylialkyyli tai (substituoitu fenyyli )alkyyli ja X9 on alkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli, fenyylialkyyli, (substituoitu fenyyli)alkyyli, hyd-roksi, syaani, alkoksi, fenyylialkoksi tai amino (-NH2).
15 Termi "asyyli" viittaa yleisesti kaikkiin orgaani- siin radikaaleihin, jotka on valmistettu orgaanisista ha-poista (kuten karboksyylihaposta) poistamalla hydroksyy-liryhmS. Tyypillisiå asyyliryhmiå ovat ne asyyliryhmåt, joita on aikaisemmin kSytetty B-laktaamiantibioottien 20 asylointiin, kåsittåen 6-aminopenisillaanihapon ja joh- dannaiset ja 7-aminokefalosporaanihapon ja johdannaiset; katso esim. Cephalosporins and Penicillins, toimittanut Flynn, Academic Press (1972), Saksalainen hakemusjulkaisu 2 716 677, julkaistu lokakuu 10, 1978, BE-patentti 25 867 994, julkaistu 11. joulukuuta, 1978, US-patentti 4 152 432, julkaistu 1. toukokuuta 1979, US-patentti 3 971 778, julkaistu 27. heinSkuuta 1976. US-patentti 4 172 199, julkaistu 23. lokakuuta 1979, ja GB-patentti 1 348 894, julkaistu 27. maaliskuuta 1974. Tietyt asyyli-30 ryhmåt ovat, tietenkin, edullisia.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissS karboksyylihaposta johdettu asyyliryhmå on (substituoitu oksi-imino)aryy-liasetyyliryhma, jolla on kaava 35 ? -C-C=N-0-R.
I 1
R
g 7 91 865 jossa Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli, 2-amino-5-halogeeni-4-tiatsolyyli, 4-aminopyrimidin-2-yyli, 5-amino-l,2,4-tia-diatsol-3-yyli, 2-tienyyli, 2-furanyyli tai 6-aminopyri-din-2-yyli ja R* on vety, alkyyli, sykloalkyyli, 5 ) 1. 2 tai 3 -C-COOH, 2-pyratsolyylimetyyli, (2-okso-3-pyrrolidinyy- li)metyyli, alkyyliaminokarbonyyli, aryyliaminokarbo-
O
«1 nyyli (kuten -C-NH-R'g, jossa R'g on substituoitu fenyyli 10 tai Rg) tai substituoitu alkyyli (jossa alkyyliryhmS on substituoitu yhdelia tai useammalla halogeeni-, syaani-, nitro-, amino-, merkapto-, alkyylitioryhmålia, aromaatti-sella ryhmaiia (kuten substituoitu fenyyli), karboksyyli-(kasittaen niiden suolat), amido-, alkoksikarbonyyli-, 15 fenyylimetoksikarbonyyli-, difenyylimetoksikarbonyyli-, hydroksialkoksifosfinyyli-, dihydroksifosfinyyli-, hyd-roksi(fenyylimetoksi)fosfinyyli-, dialkoksifosfinyyli-tai tetrasolyyli-substituenteilla).
Edullisia (substituoitu oksi-imino)aryyliasetyyli-20 ryhmia ovat ne, joissa Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli. Edullisia ovat myOs ne ryhmat, joissa Rt on metyyli, etyyli, karboksimetyyli, 1-karboksi-l-metyylietyyli, 2,2,2-tri-fluorietyyli tai 1-karboksisyklopropyyli).
Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat emaksisia 25 suoloja erilaisten epaorgaanisten ja orgaanisten emSsten kanssa, jotka suolat myOs kuuluvat taman keksinnOn pii-riin. Tailaisia suoloja ovat ammoniumsuolat, alkalimetal-lisuolat, maa-alkalimetallisuolat, suolat orgaanisilla emaksilia, esim. disykloheksyyliamiini, bentsatiini, N-30 metyyli-D-glukamiini, hydrabamiini, koliini ja vastaavat.
.· Farmaseuttisesti hyvaksyttavat suolat ovat edullisia, vaikka muutkin suolat ovat kayttOkelpoisia, esim. tuot-teen eristamisessa tai puhdistamisessa.
Joitakin kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan ki-35 teyttaa tai uudelleenkiteyttaa vetta sisaitavista liuot-timista. Naissa tapauksissa voi muodostua vesi-hydraatio.
8 91865 Tåsså keksinnOsså tarkastellaan stbkiometrisia hydraatte-ja kuten mytts yhdisteita, jotka sisaltavåt eri maaria vettå, jota voi muodostua menetelmissa, kuten lyofili-soinnissa.
5 Kaavan I mukaiset B-laktaamit sisSltåvåt vShintSin yhden kiraalisen keskuksen - B-laktaamiytimen hiiliatomin 3-asemassa, johon asyyliaminosubstituentti ("R^NH-") on kiinnittynyt. Taman keksinnOn kohteena on ne B-laktaamit, joita edelia on kuvattu ja joissa β-laktaamiytimen ste-10 reokemia 3-aseman kiraalikeskuksessa on sama kuin hiiliatomin konfiguraatio tavallisesti esiintyvien penisillii-nien (esim. penisilliini G) 6-asemassa ja kuten konfiguraatio hiiliatomissa tavallisesti esiintyvien kefalospo-riinien (esim. kefalosporiini G) 7-asemassa. TårnSn kek-15 sinniin piiriin kuuluvat myos raseemiset seokset, jotka kasittavat edelia kuvattuja B-laktaameja.
Kaavan I mukaisilla B-laktaameilla ja niiden far-maseuttisesti hyvaksyttavilia suoloilla on aktiivisuutta gram-positiivisia ja gram-negatiivisia organismeja vas-20 taan. Taman keksinndn mukaisesti saatavia yhdisteita voi-daan kayttaa aineina bakteeri-infektioiden vastustamises-sa (kasittaen virtsa-alueen infektiot ja hengityselinten infektiot) nisåkaslajeissa, kuten kotieiaimissa (esim. koirissa, kissoissa, lehmisså, hevosissa ja vastaavissa) 25 ja ihmisissa.
Nisakkaiden bakteeri-infektioiden vastustamiseksi voidaan taman keksinndn mukaisesti saatavaa yhdistetta antaa sita tarvitsevalle nisakkaaile noin 1,4 mg/kg/pai-va - 350 mg/kg/paiva, edullisesti noin 14 mg/kg/paiva -30 100 mg/kg/paiva. Kaikkia antomuotoja, joita aikaisemmin ; on kaytetty penisilliinien ja kefalosporiinien kuljetta- miseen tulehduskohtaan, voidaan my6s kayttaa taman kek-sinndn mukaisesti saataville B-laktaameille. Tailaisia antomenetelmia ovat oraalinen, laskimonsisainen, lihak-35 sensisainen ja perapuikkona tapahtuva antomuoto.
Il 91865 9
KeksinnOn mukaiselle menetelmSlle kaavan I mukais-ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, etta asyloidaan yhdiste, jolla on kaava VII
?2
5 NH- I
-?'R3 X-N-C-NH-S02-R (VII) or o 10 R^OH-karboksyylihapon asyyliryhmån kanssa, jolloin R, R1# R2 ja R3 merkitsevåt samaa kuin kaavassa I.
Kaavan I mukaisia β-laktaameja voidaan valmistaa 3-suojatusta amino-2-atsetidinonista, jolla on kaava 15 11 ?2
RC-NH I
5 \ I
CH- C-R.
i-L 3 20 ^
Kaavassa II ja lSpi koko patenttijulkaisun "R5" viittaa aminosuoja-ryhmaan. Nama ryhmat ovat hyvin tunnettuja β-laktaamikemian piirissfl, ja erityisen ryhmSn valinta ei ole tarkeSå. Bentsyylioksikarbonyyli, trityyli ja t-bu-25 toksikarbonyyli ovat tyypillisia suojaryhmia. Kaavan II
mukaisen β-laktaamln reaktlo Isosyanaatln kanssa, jolla on kaava
III 0=C-N-S02-Y
30 jossa Y on poistuva ryhma, kuten kloori, antaa vastaavan yhdlsteen jolla on kaava 10 91S65 IV R_ i *
R -NH I
5 N
CH-C-R0 1 3
5 .t-N-C-NH-SO--Y
</ il
Reaktio suoritetaan edullisesti inertissa orgaanisessa liuottimessa, esim. etyyliasetaatissa, tetrahydrofuraa-10 nissa, dimetoksietaanissa, dikloorimetaanissa, asetonit-riilissS tai nåiden liuottimien seoksissa. Poistuvan ryh-mSn "Y" korvaaminen halutulla ryhmaiia "R" voidaan ai-kaansaada kSyttSen tarkoitukserunukaista nukleofiilia, jolla on kaava 15
V RH
valinnaisesti emaksen (esim. trietyyliamiinin) låsnSol-lessa, ja se antaa vastaavan yhdisteen, jolla on kaava 20 VI $2 R5-NH---R3
-N-C-NH-SO.-R
ft
Vaihtoehtoisesti poistuvan ryhmSn korvaaminen voidaan ai-kaansaada saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoi-maan kaavan V mukaisen yhdisteen suojatun muodon kanssa. Korvausreaktion jaikeen suojaryhmat voidaan poistaa kayt-30 tåen alalla tunnettuja menetelmiå kaavan VI mukaisen yhdisteen saamiseksi. Viela toinen menetelma poistuvan ryh-man korvaamiseksi kasittaa kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktion kaavan V mukaisen yhdisteen trimetyylisilyyli-johdannaisen (kuten R-Si(CH3)3) kanssa, valinnaisesti 35 emaksen lasnaollessa.
Il 11 91565
Kaavan V mukaisen yhdisteen suojatut muodot ja kaikki tSssS kuvatut lShtbaineet, jotka sisaitSvSt kate-koliosan, ovat niitS yhdisteitS, joissa hydroksyyliryhmSt ovat suojattuja. TyypillisS suojaryhmiå ovat silyyli 5 (esim. trimetyylisilyyli), bentsyyli ja asyyli (esim. asetyyli). Jos silyyliå kåytetSSn, mydhempi suojauksen polsto voidaan suorittaa hydrolyysilia tai fluorin avulla tapahtuvalla lohkaisulla. Jos kåytetaan bentsyylia, my£J-hempi suojauksen poisto voidaan suorittaa hydrauksella.
10 Jos kSytetaan asyylia, myOhempi suojauksen poisto voidaan aikaansaada hydrolyysilia.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen suojauksen poisto kayttaen tavallisia menetelmia antaa vastaavan paavaii-tuotteen, jolla on kaava 15 VI1 h NH2 1 >H-f-R3
.C-N-C-NH-S02-R
20 cr o tai sen suolan. Tietyn suojauksenpoistoreaktion kayttii riippuu tietenkin lasnaolevasta suojaryhmasta (*'R5"). Esimerkiksi, jos R5 on t-butoksikarbonyyli-suojaryhma, 25 suojauksen poisto voidaan suorittaa kåsittelemailå kaavan VI mukaista yhdistetta hapolla (esim. muurahaishapol-la tai trifluorietikkahapolla). Jos esimerkiksi R5 on bentsyylioksikarbonyyli-suojaryhma, suojauksen poisto voidaan suorittaa kaavan VI mukaisen yhdisteen katalyyt-30 tiselia hydrauksella. Vaihtoehtoisesti R5-suojaryhma voidaan poistaa samanaikaisesti muiden katekolisuojaryhmien kanssa vSlittOmSsti seuraten edelia kuvattua korvausreak-tiota.
Hyvin tunnettuja asylointimenetelmia voidaan kSyt-35 taa kaavan VII mukaisen vaiituotteen muuttamiseksi vas- ____ - ____... ......
91865 12 taavaksi kaavan I mukaiseksi tuotteeksi. Tavalliset mene-telmåt kåsittåvåt kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktion karboksyylihapon (Rj-OH) tai vastaavan karboksyylihappo-halidin tai karboksyylihappoanhydridin kanssa. Reaktio 5 karboksyylihapon kanssa etenee helpoinunin karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin ja aineen, joka kyke-nee muodostamaan aktiivisen esterin in situ, kuten N-hyd-roksibentsotriatsolin, låsnåollessa. Niisså tapauksissa, joissa asyyliryhmå (R:) sisåltåå reaktiivisen funktionaa-10 lisen ryhmån (kuten amino- tai karboksyyliryhmiå), voi olla tarpeen ensin suojata nåmå funktionaaliset ryhmåt, sitten suorittaa asylointireaktio ja lopuksi poistaa suo-ja saadusta tuotteesta.
Vaihtoehtoinen menetelmå kaavan I mukaisen yhdis-15 teen valmistamiseksi kåsittåå 3-atsido-2-atsetidinonin kåytOn, jolla on kaava x r2 V Λ 20 CH-C-R·, I I 3 X-NH .
/
O
I· -C-nh-S02-R aktivoiva ryhmS voidaan saattaa kaavan X mu-25 kaisen yhdisteen 1-asemaan (kåyttåen edellå kuvattuja me-netelmiå) antamaan vastaava yhdiste, jolla on kaava XI h \ ' CH-C-R-.
30 I I 3
yC-N-(jj-NH-S02-R
Cr 0
Kaavan XI mukaisen vålituotteen pelkistys antaa vastaavan vålituotteen, jolla on kaava 13 91 S 6 5 VII *2 NH_ 1
2v\ I
CH-C-R_ I I 3
-N-C-NH-SO--R
5 X g
Pelkistys voidaan suorittaa katalyyttiselia hydrauksella (esim. palladium/hiilellS tai platinaoksidilla) tai pel-kistysaineilla kuten sinkilia tai trifenyylifosfiinilla.
10 Kuten edellå on kuvattu, nåista pSSvSituotteista (kaavan VII mukaiset yhdisteet), on mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia tuotteita kayttåen tavanomaisia asylointimene-telmia.
Kaavan I mukaisia atsetidinoneja voidaan mytts val-15 mistaa aminohapoista, joilla on kaava
XV OH
^ U"R2 -C-R3
20 -0H
Aminoryhma suojataan aluksi (suojaryhmaiia "R5", esim. t-butoksikarbonyyli). Suojatun aminohapon karboksyyliryhmS saatetaan sitten reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaa- 25 va XVI z-o-nh2 jossa Z on alkyyli, bentsyyli tai trifenyylimetyyli, kar-30 bodi-imidin lasnfiollessa, antamaan yhdiste, jolla on kaa- va
XVII OH
R--NH VR, 5 \ 2 35 ίΗ-
,C-NH-O-Z
: Gr Q i P < c 14 > i o O Id
Kaavan XVII mukaisen yhdisteen hydroksyyliryhmå muutetaan poistuvaksi ryhmåksi ("OL") reagenssilla, kuten metaani-sulfonyylikloridilla tax pyridiini-SO^-kompleksilla.
Taysin suojattu yhdiste, jolla on kaava 5
XVIII OL
RC-NH vR- 5 v I Λ 2 OH-CN—R3
A-NH-O-Z
10 « syklisoidaan kasittelemalla emåksellå, esim. kalium-karbonaatilla. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanises-sa liuottimessa tai orgaanisessa liuotin/vesi-seoksessa 15 palautusjååhdytysolosuhteissa ja se antaa yhdisteen, jolla on kaava
XIX
R..-NH KR0 5 \ Λ 2 20 XCH-c—r3
.C-N-O-Z
Vaihtoehtoisesti kaavan XVII mukaisen yhdisteen syk-25 lisointi voidaan suorittaa ilman hydroksyyliryhman muutta-mista ensinpoistuvaksi ryhmåksi. Kaavan XVII mukaisen yhdisteen kåsittely trifenyylifosfiinilla ja dietyyliatso-dikarboksylaatilla tai trifenyylifosfiinilla, hiilitetra-kloridilla ja trietyyliamiinilla antaa kaavan XIX mukai-. 30 sen yhdisteen.
Tyypillisiå menetelmiå kaavan XVIII mukaisen yhdisteen muuttamiseksi kaavan XIX mukaiseksi yhdisteeksi on kuvattu julkaisuissa J. Amer. Chem. Soc., 102, 7026 (1980) ja J. Org. Chem., 47, 5160 (1982).
35 Molemmat edellå kuvatut menetelmåt kaavan XVII mu kaisen yhdisteen renkaan sulkemiseksi johtavat inversioon ti 15 31S65 stereokemiassa hiiliatomissa, joka sisåltåa ja R^ substituentit, kun R2 ja R^ eivåt ole samoja.
Suojaryhmån poisto 1-asemasta kaavan XIX mukaises-ta atsetidinonista voidaan aikaansaada natriumpelkistyk-5 sella, kun Z on alkyyli, ja se antaa vålituotteen, jolla on kaava II RC-NH *\R0 5 \ ^>2 x:h-c—Ro I i 3
1 o ,c- NH
cr (ainakin toinen R2:sta ja R^:sta on vety). Jos Z on bent-syyli, katalyyttinen hydraus (esim. palladium/hiili) antaa 15 aluksi vastaavan N-hydroksi-yhdisteen, joka titaanitri-kloridikasittelyn jalkeen antaa kaavan II mukaisen vali-tuotteen. Jos Z on trifenyylimetyyli, muurahaishappo tai 70-%:nen etikkahappo/vesi antaa aluksi vastaavan N-hyd-roksi-yhdisteen.
20 0 —(ϋ—NH—S02_ R aktivointiryhma voidaan saattaa kaavan II mukaisen yhdisteen 1-asemaan kayttaen edella kuvattuja menetelmia ja saadun yhdisteen suojaus voidaan poistaa ja asyloida.
25 Kaavan V mukaiset nukleofiilit, joissa R on
O
f-1 II
-ArN\^k_A2"C-A6"R4 ja A ja A~ ovat kumpikin yksinkertainen sidos, voidaan ^ I | 30 valmistaa saattamalla 2-imidatsolidinonin (HN^ ^NH) , silyloitu johdannainen tai 2-imidatsolidinonin anioni, joka on muodostettu voimakkaan ei-nukleofiilisen emaksen kanssa, reagoimaan aktivoidun, tarkoituksenmukaisesti suo-35 jatun hapon johdannaisen kanssa, jolla on kaava ΠΊ c / Γ 16 y i ο65
ο , II
XX R -Α'-C-OH , 4 6 antamaan, suojauksen poiston jålkeen, vastaava yhdiste, jolla on kaava 5 ,-, ? , XXI HN N-C-A£-R4
V
10 Kuten on låpi koko patenttijulkaisun kaytetty, symboli
NH
I ^ A' on -CH=CH-, -(CH„) -, tai -CH-, jossa p on 0, 1, 2, D 2 p 3 tai 4 (ts. kaikki A -ryhmåt paitsi -NH(CH_) -). Reaktio b 2 p voidaan suorittaa inertisså orgaanisessa liuottimessa, 15 kuten dimetyyliformamidissa, asetonitriilissa, dikloorime-taanissa tai tetrahydrofuraanissa. Kaavan XX mukainen happo voidaan aktivoida disykloheksyylikarbodi-imidillå tai disykloheksyylikarbodi-imidin ja hydroksibentsotriat-solin yhdistelmalla. Aktivoitu ja sopivasti suojattu 20 kaavan XX mukaisen yhdisteen johdannainen voi myos olla vastaava happokloridi (valmistettu reagensseista, kuten fosforipentakloridista, tionyylikloridista, oksalyyliklo-ridista tai trifenyylifosfiini/hiilitetrakloridista) tai • sekoitettu anhydridi (valmistettu reagensseista, kuten 25 difenyylifosforyylikloridista, pivaloyylikloridista tai isobutyylikloroformaatista).
Kaavan XX mukaisen yhdisteiden suojatut muodot ka-sittavåt ne yhdisteet, joissa hydroksyyliryhmåt ovat suojattu ja, jos X on karboksyyli, tåma ryhmå on suojattu, ja 30 liH„ • 2 jos Ag on -CH-, aminoryhma on suojattu. Tyypillisia suo-jaryhmia hydroksyyliryhmille ovat silyyli, asetyyli, bentsyyli ja metyyli; karboksyyliryhmille bentsyyli, t-butyyli ja difenyylimetyyli; aminoryhmålle t-butoksi-35 karbonyyli ja bentsyylioksikarbonyyli. Kaytetty menetel- ll r\ *1 0/-1- 17 ^ i 0 O 5 ma kaavan XXI mukaisen yhdisteen suojauksen poistoon riip-puu kaytetystå suojaryhmåstå: hydrolyysi poistaa silyyli-ja asetyyli-ryhmåt; hydraus poistaa bentsyyli- ja bent-syylioksikarbonyyliryhmåt; vesipitoinen bromivetyhappo 5 korkeassa låmpotilassa tai booritribromidi poistaa metyy-liryhmat; ja trifluorietikkahappo poistaa t-butoksikarbo-nyyliryhmat.
Kaavan XX mukaisia yhdisteitå, joissa A' on b -(CI^) - (ja p on O tai 1) tai -CH=CH-, on kaupaliisesti 10 saatavilla. NH„ I 2
Kaavan XX mukaisia yhdisteitå, joissa A£ on -CH-, voidaan valmistaa kuten kirjallisuudessa on kuvattu; ks. esimerkiksi Physiol. Chemie, 98:226 (1917) ja saksalai-nen hakemusjulkaisu 2 151 521.
15 Kaavan XX mukaisia yhdisteitå, joissa A' on -(CH„) - 6 2 p ja p on 2, 3 tai 4, voidaan muodostaa konjugoimalla yhdis- 0
H
te, jolla on kaava R^-CH (tarkoituksenmukaisesti suojattu) Wittig-reagenssin kanssa, jolla on kaava 20 XXII ( 0>-^3P=ch-,ch2)pJ-0h (tarkoituksenmukaisesti suojattu karboksyyliryhmån koh~ 25 dalta), seuraavaksi hydraamalla saatu eksosyklinen kak-soissidos ja poistamalla suojaus antamaan
XXIII O
II
R4-(CH2)p-C-OH, 30 jossa p on 2, 3 tai 4.
Kaavan V mukainen nukleofiili, jossa R on O
1-1 II ...
-A.J-N N-A2~C-Ag-R4 , A1 on yksinkertainen sidos ja A2
35 S
___ - ___.... d___ 91865 18 on -NH-, voidaan valmistaa saattamalla aktivoitu tai valin-naisesti suojattu kaavan XX mukaisen yhdisteen johdannai-nen reagoimaan 1-amino-2-imidatsolidinonin (HN-*. .isi-NH ) kanssa, antamaan suojaukseen poiston jalkeen 6 5 0 xxiv Tn-nh-c-a:-r.
6 4 10 Reaktio voidaan suorittaa inertisså liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa. Kaavan XX mukainen happo voidaan aktivoida desykloheksyylikarbodi-imidin, N-hydroksi-bentsotriatsolin ja 4-dimetyyliaminopyridiinin seoksella. Kaavan V mukaiset nukleofiilit, joissa R on 15 ° -A^ -Nx^^^J-A^-C-Ag-R^ , on yksinkertainen sidos ja A^ on -CH2-CH2-NH-, voidaan valmistaa saattamalla aktivoitu tai valinnaisesti suojattu kaavan XX mukaisen 20 yhdisteen johdannainen reagoimaan 1-(2-aminoetyyli)-2-imi-datsolidinonin (HN,V^^^N-CH2CH2NH2) kanssa, antamaan suo- jauksen poiston jalkeen 25 XXV 0
i-» H
HNv^^/N-CH2-CH2-NH-C-A^ -R4
Kaavan V mukaiset nukleofiilit, joissa R on ' 30 o • i-) *l -A^-N N-A2~C-Ag-R^, A^ on yksinkertainen sidos ja A2 (0
O
II
A2 on -C-NH-NH-, voidaan valmistaa saattamalla 19 91 365 XXVI o o ff \_CH2-0-C-NH-NH-C-Ci reagoimaan 2-imidatsolidinonin silyloidun muodon, 2-imi-5 datsolidinonin anionin, joka on muodostettu voimakkaan ei-nukleofiilisen emåksen kanssa, tai 2-imidatsolidinonin kanssa orgaanisen emåksen låsnåollessa, antamaan XXVII 0 0 10 V_/—.
Kaavan XXVII mukaisen yhdisteen katalyyttinen hydraus an-taa yhdisteen, jolla on kaava 15
XXVIII O
Il r-»
H N-NH-C-NVsv'N-H
20 joka voidaan kytkea aktivoituun ja valinnaisesti suojattuun kaavan XX mukaisen yhdisteen johdannaiseen antamaan, suo-jauksen poiston jålkeen,
XXIX O O
25 ΗΝ^^Ν-Ϊ-NH-NH-C-A^-R4
Vaihtoehtoisesti kaavan XXVIII mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla ensin 1-kloorikarbonyyli-30 2-imidatsolidinoni reagoimaan t-butoksikarbonyylin suo-jatun hydratsiinin kanssa antamaan
XXX |_ O O
HnT ~ri-^-NH-NH-C-0-C (CH )
35 Y
Q 1 Q C C
2 Q ^ i U ϋ ja poistamalla kaavan XXX mukaisen yhdisteen suojaus.
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on 0 0 -A^ jk-A-R^, on -NH-^- ia A^ on yksinkertai- 5 <5 nen sidos, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava XXXI p 9 10 Cl-ί-δΓ Tfe-i-AI-R, Y 6 4 (tarkoituksenmukaisesti suojattu), reagoimaan heksametyy-lidisilatsaanin kanssa antamaan 15
XXXII 0 O
(CH3)3-Si-NH-C-£^3-i-A--R4 20 Kaavan XXXI mukaisia yhdisteitå (tarkoituksenmukaisesti suojattuja) voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXI mukaisen yhdisteen silyloitu muoto (valinnaisesti suojattu) reagoimaan fosgeenin kanssa.
Kaavan XXXII mukaisen yhdisteen ei-silyloitu johdannai-25 nen voidaan valmistaa kaavan XXXII yhdisteen silyyliryhmån hydrolyyttisella lohkaisulla tai saattamalla kaavan XXI mukaisen yhdisteen suojattu muoto reagoimaan kloorisulfo-nyyli-isosyanaatin kanssa, mitå seuraa saadun vålituot-teen hydrolyysi ja suojaryhmien lohkaisu antamaan 30
XXXIII 0 O
Il r — —i li H„N-C-*L ,N-C-A' -R>i 2 V 6 4 91 8 f c 2i
Kaavan V mukaisia nukleoflilejå, joissa R on 0 0 -A^ , A^ on -NH-J- ja A2 on -NH-, voi-
5 daan valmistaa saattamalla yhdisteen XXXIV
HI^^S-NH-Prot 10 jossa symboli Prot voi olla amino-suojaryhmå, kuten t-bu-toksikarbonyyli tai bentsyylioksikarbonyyli, silyloitu muoto reagoimaan fosgeenin kanssa, antamaan
15 XXXV O
Cl-C-C~~3l-NH-Prot , joka voidaan saattaa reagoimaan heksametyylisilatsaanin 20 kanssa antamaan
XXXVI O
Il i-r (CH3) 2-Si-NH-C-N^^^N-NH-Prot .
25
Kaavan XXXVI mukaisen yhdisteen silyyliryhman hydrolyyt-tinen lohkaisu antaa
XXXVII O
30 NH2-i-S^^^ij-NH-Prot
Kaavan XXXVII mukaisen yhdisteen amino-suojaryhmån lohkaisu antaa
91 C C r I OuO
XXXVIII o II i-r h2n-c-nx^^n-nh2 5 Kaavan XXXVIII mukaisen yhdisteen reaktio kaavan XX mukai-sen yhdisteen valinnaisesti suojatun aktivoidun muodon kanssa antaa XXXIX O 0 1Λ 11 '-1 I· 10 H.N-C-N. N-NH-C-A'-R .
2 γ 6 4
Kaavan XXXVIII mukaisen yhdisteen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava 15
XL
-N=C H— 20 reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, mitå seu-raa reaktiotuotteen lieva hydrolyysi, mikå antaa yhdisteen, jolla on kaava XLI 9 25 H2N-C-5^7n-N=CH^Q> joka, hydrolyysin jatkuessa, esim. palautusjåahdyttåen lai-mean vesipitoisen hapon kanssa, antaa kaavan XXXVIII mukai-30 sen yhdisteen suolan.
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on 0 O
-ΑΓ5^^-Α2-ά-Α·-Η4 , A1 on -ΝΗ-ί- ja A2 on -CH2-CH2-NH-, 35 voidaan valmistaa aluksi poistamalla 1 -(aminokarbonyyli)-3- li „ 51865 [2-[[(t-butoksi) karbonyyliVamino7etyyli_7-2-imidatsolidi-nonin suojaus ja kytkemållå saatu yhdiste kaavan XX mukai-sen yhdisteen aktivoituun muotoon (valinnaisesti suojattu) antamaan suojauksen poiston jalkeen 5 XLII 0 0 H2N-(!:-C^^li-CH2-CH2-NH-i-A^-R4
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on 0 0 0 .-7 H 11 it -A^-ft- 7ti-A2-C-A^-R4, A1 on -NH-C- ja on -C-NH-NH-, 6 voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXIX mukainen yhdis-15 te (valinnaisesti silyloitu ja suojattu) reagoimaan fos-geenin kanssa antamaan yhdisteen, jolla on kaava
XLIII 0 O O
Λ JZ-r II II
20 ci-c-rTTr-c-rh-rh-c-ai-r.
6 4 valinnaisesti suojattu johdannainen, joka voidaan saattaa reagoimaan heksametyylidisilatsaanin kanssa antamaan (va-25 linnaisesti suojattu) yhdiste, jolla on kaava XL IV O 0 0 (CH.) -Si-NH-C-lfr Tfo-i-NH-NH-i-A'-R,, J o o 4 30
Kaavan XLIV mukaisen yhdisteen ei-silyloitu johdannainen voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXIX mukaisen yhdisteen suojattu muoto reagoimaan kloorisulfonyyli-isosya-naatin kanssa, mita seuraa saadun vålituotteen hydrolyy-35 si ja suojaryhmien lohkaisu, mikå antaa 91 S65 24
XLV O OQ
Ϊ r-, II » H_N-c-k. .n-c-nh-nh-c-ai-r, 2 ^ 6 4 5 Vaihtoehtoisesti yhdiste XXVII voidaan saattaa rea- goimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, mita seuraa saadun vålituotteen hydrolyysi ja suojaryhmien lohkaisu, mika antaa yhdisteen 10 XLVI 0 0 0 Η2Ν-ϋ-^ . N-C-NH-NH-i-O-CH^-· 0 XLVI:n suojauksen poisto hydrauksella antaa 15 XLVII 0 0 h2n-(!-S~ S-c-nh-nh2 o' 20 joka voidaan yhdistaa kaavan XX mukaisen yhdisteen akti-voituun (valinnaisesti suojattuun) johdannaiseen, anta-maan XLVIII 0 00
II __, I II
25 H-N-C-fjTTS-C-NH-NH-C-AI-R, 2 ^ 6 4
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on 0 30 -A^ -il tf-A^C-Ag-R^ , A^ on -NH- ja A2 on yksinkertai- (f nen sidos, voidaan valmistaa yhdistamallå kaavan XXXIV mukainen yhdiste kaavan XX mukaisen yhdisteen aktivoituun muotoon (valinnaisesti suojattu) ja lohkaisemalla suoja-35 ryhmå antamaan 25 91 S65
XLIX O
H N-l yK-Aj-R^ C) 5 Kaavan V mukaisia nukleofiilejå, joissa R on -A1 -Nsv^^/.N-A2~å-Ag-R4, A1 on -NH- ja A2 on -NH-, voidaan valmistaa kytkemållå mono-suojattu (edullisesti t-butoksi-10 karbonyylillå tai bentsyylioksikarbonyylilla) 1,3-diamino-2-imidatsolidinonin johdannainen kaavan XX mukaisen yhdis-teen aktivoidun muodon (valinnaisesti suojattu) kanssa ja poistamalla suojaus saadusta yhdisteesta, mika antaa
15 L _ O
h-N-nT 7n-nh-c-a;-r.
2 V
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on 20 O
1-r jl -A1-N\^/N-A2-C-A^-R4, A1 on -NH- ja A2 on -CH^CH^NH-, voidaan valmistaa nitrosoimalla kaavan XXV yhdiste (so-pivasti suojattu) antamaan yhdiste, jolla on kaava 25 tt 0 LI |_| |j 0=N-Nv~ Tn-CH -CH -NH-C-Al-R, 2 2 6 4 30 (sopivasti suojattu) ja pelkiståmållå tåma yhdiste ja poistamalla suojaus, antamaan
LII _ O
h2n-n_ .n-ch2-ch2-nhJ-a^-r4 35 <5 _____— - · ----SSS - C Λ *\ /* Γ~ 26 ^ 1 d65
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on 1-. f . Ϊ -A -N. ,N-A -C-A' -R , A. on -NH- ja A on -C-NH-NH-,
1 Z b 4 I Z
5 voidaan valmistaa nitrosoimalla, pelkiståmalla ja poista-malla suojaus suojatusta kaavan XXIX mukaisen yhdisteen johdannaisesta. Saadulla yhdisteella on kaava LUI O 0
i-1 II II
10 H2N-NvSv^/N-C-NH-NH-C-A^-R4
Vaihtoehtoisesti kaavan LUI mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXXIV mukainen yhdiste 1b reagoimaan fosgeenin kanssa antamaan LIV 0 i i \\
Prot-NH-N·. ^N-C-Cl 6 20 joka saatettaessa reagoimaan mono-suojatun hydratsiinin kanssa emåksen låsnaollessa, antaa LV 0 * 1 1 2 5 Prot-NH-N. ^N-C-NH-NH-Prot; (Molempien suojaryymien on oltava erilaisia).
Valinnainen hydratsidi-suojaryhmån poisto antaa 30
LVI O
r-1 li
Prot-NH-KL _^-N-C-NH-NH
Ύ 35 Kaavan LVI mukaisen yhdisteen kytkenta kaavan XX mukai-• sen yhdisteen aktivoidun, valinnaisesti suojatun muodon 27 91 865 kanssa, mitM seuraa suojauksen poisto, antaa yhdisteen, jolla on kaava LIII.
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on _ 0 0
I I II , II
5 -A -iiL -N-A2“C-A^-R4, A1 on -NH-NH-C- 3a A2 on yksin- <5 kertainen sidos, voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXXI mukainen yhdiste (edullisesti sen suojattu johdan-nainen) reagoimaan hydratsiinin (edullisesti monosuojattu 10 muoto) kanssa emaksen låsnåollessa, tai hydratsiinin tai raono-suojatun hydratsiinin silyloidun muodon kanssa anta-maan kaavan LVII 0 ___ 0
II l 1 II
15 H N-NH-CH>A ^N-C-A^-R4 , c> suojattu johdannainen, jonka suojaus voidaan poistaa kayt-tåen tavallisia menetelmia.
20 Valinnaisesti kaavan XXVIII mukainen yhdiste (joko sen silyloitu johdannainen tai sen anioni, joka on muodos-tettu reaktiossa voimakkaan emaksen kanssa), voidaan saat-taa reagoimaan kaavan XX mukaisen aktivoidun muodon (tar-koituksenmukaisesti suojattu) kanssa ja poistetaan suo-25 jaus, mika antaa kaavan LVII mukaisen yhdisteen.
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on 0 O
i 1 11 I
-A1 -ISk .N-A2-C-A£-R4 , A1 on -NH-NH-C- ja A2 on -NH-, <5 30 voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXXV mukainen suojattu johdannainen reagoimaan mono-suojatun hydratsiini joh-dannaisen kanssa emaksen lasnaollessa antamaan yhdisteen, jolla on kaava 28 91565
LVIII _ O
5 suojattu johdannainen. Ryhmåt, joita kåytetaån kaavan LVIII mukaisen yhdisteen påassa olevan aminoryhmån suojaamiseen, tulisi valita niin, etta ei-hydratsino aminoryhmån suoja-ryhmå voidaan valinnaisesti poistaa. Saatu yhdiste voidaan kytkeå kaavan XX mukaisen hapon (tai sen suojatun johdannai-10 sen) aktivoidun muodon kanssa antamaan (suojauksen poiston jalkeen) yhdiste, jolla on kaava
LIX O O
I j-1 II
HN-NH-C-NX /N-NH-C-A'-R.
2 6 4 15 5
Vaihtoehtoisesti kaavan LV mukaisen yhdisteen suo-jaus voidaan valinnaisesti poistaa antamaan yhdiste, jolla on kaava 20
LX _ O
H2N-lLNs^^N-'!!-NH-NH-Prot 25 joka voidaan kytkea kaavan XX mukaisen yhdisteen (tai sen suojatun johdannaisen) aktivoituun muotoon ja poistaa suo- jaus, mikå antaa yhdisteen, jolla on kaava LIX.
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on
__r O O
I I I! II
30 -A^N. ,N-A2~C-A^-R4 , A1 on -NH-NH-C- ja A2 on -CH2-CH2~NH-, voidaan valmistaa saattamalla perakkåisesti reagoimaan kaavan XXV mukainen yhdiste (tai sen silyloitu ja/tai suojattu johdannainen) fosgeenin kanssa, mita seu-35 raa hydratsiini (tai sen mono-suojattu johdannainen) antamaan suojauksen poiston jalkeen 29 91 S65
LXI O _ O
H2N-NH-C-N^^k-CH2-CH2-NH-!!-A£-R4 .
5 Vaihtoehtoisesti 1 -(2-aminoetyyli)-2-imidatsoli- dionin amino-suojattu johdannainen (valinnaisesti sily-loitu) voidaan saattaa reagoimaan fosgeenin kanssa ja sitten hydratsiinin mono-suojatun johdannaisen kanssa emaksen lasnåollessa antamaan yhdisteen, jolla on kaava 10 LXI I O _^ H2N-NH-H-N>.N-CH2-CH2-NH2 .
o 15 suojattu johdannainen. Ryhmåt, joita kaytetaån kaavan LXII mukaisen yhdisteen paåsså olevien aminoryhmien suojaami-seen, tulisi valita niin, ettå aminoetyyli-ryhman suoja-ryhmå voidaan valinnaisesti poistaa. Saatu mono-ei-suo-jattu yhdiste voidaan kytkea kaavan XX mukaisen hapon 20 (tai sen suojatun johdannaisen) aktivoituun muotoon antamaan (suojauksen poiston jalkeen) kaavan LXI mukainen yhdiste .
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on
O O O
I-1 II II II
25 -A -N\ ^,N-A,-C-A;-R. , A. on -NH-NH-C- ja A„ on -C-NH-NH-, I 2 6 4 1 2 0 voidaan valmistaa saattamalla kaavan XXVIII mukainen yhdiste (valinnaisesti sen silyloituna johdannaisena) reagoimaan fosgeenin kanssa antamaan yhdiste, jolla on kaava 30 LXIII O _j Cj δ 35 joka voidaan kytkea hydratsiinin suojattuun johdannaiseen /, antamaan yhdisteen 30 91 865
LXIV O j_) O
H2N-NH-H-N^^N-})-NH-NH2 .
5 suojattu johdannainen. Ryhmåt, joita kåytetåan kaavan LXIV mukaisen yhdisteen pååsså olevien aminoryhmien suojaukseen, tulisi valita niin, etta yksi suojaryhmistå voidaan valin-naisesti poistaa. Saatu mono-ei-suojattu yhdiste voidaan kytkea valinnaisesti suojatun kaavan XX mukaisen hapon ak-10 tivoidun muodon kanssa antamaan (suojauksen poiston jal-keen) yhdiste, jolla on kaava LXV O j-. O 0 Η,,Ν-ΝΗ-^-Ν. ,Ν-ϊ-ΝΗ-ΝΗ-ϋ-Α'-R, .
Δ O 4 15 d
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on ΛΛ, ? -A^-N N-A2~C-Ag-R4 , voidaan valmistaa kåyttåen edel-
2 0 Q. ^ ..Q
la kuvattuja menetelmiå kaavan V mukaisten nukleofiilien,
_ O
I 1 II
joissa R on -A -N>. ^N-A_-C-A;-R. valmistamiseksi, 1 2 6 4 25 mutta korvaamalla 2-imidatsolidinonireagenssit tarkoituk-senmukaisella 2,3-piperatsiinidionilla.
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on I-1 —A -N. -N-A -R. , A. on yksinkertainen sidos ja Ar on Ί d 4 1 5 30 δ
-(CH_) voidaan valmistaa saattamalla yhdisteen, jolla ^ P
on kaava LXVI
35 NH -(CH ) -R
2 2 p 4 3i 91865 valinnaisesti suojattu johdannainen reagoimaan 2-(kloori-etyyli)isosyanaatin kanssa antamaan yhdiste, jolla on kaava
LXVII
5 0
Cl-CH -CH -NH-I-NH-(CH„) -R.
2 2 2 p 4
Kaavan LXVI mukaisia yhdisteitå voidaan helposti aikaan-saada kåyttåen kirjallisuudessa esitettyjå menetelmiå.
10 LXVII'n kåsittely emåksellå antaa yhdisteen, jolla on kaava LXVIII _j 15 0
Kaavan V mukaisia nukleofiilejå, joissa R on r—l -A^-R^, A^ on yksinkertainen sidos ja A^ on 20 δ -N=CH-, voidaan valmistaa kondensoimalla 1-amino-2-imi-datsolidinoni aldehydin kanssa, jolla on kaava
: LXIX O
25 HC-R4 (tai sen metyyli- tai bentsyylieetteri, tai sen silyloitu johdannainen) antamaan yhdiste, jolla on kaava 3 0 LXX j1 HN. ,N-N=CH-R,
V
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on 35 i—1 .* -A.J -n-v^^N-A^-R^ , A^ on yksinkertainen sidos ja A^ on 32 91 S65 -NH-CH2~, voidaan valmistaa hydraamalla kaavan LXX mu-kainen yhdiste antamaan yhdiste, jolla on kaava LXXI ._
5 HNv ^ N-NH-CH -R
Y 2 4
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on I-1 10 -A^, A^ on yksinkertainen sidos ja A,. on f y -C-NH-ICH-) -, voidaan valmistaa saattamalla 1-kloorikar-
Z CJ
bonyyli-2-imidatsolidinoni reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 15 LXX 11 H2N-(CH2)q-R4 (tai sen hydroksi-suojatun johdannaisen kanssa) emaksen 20 lasnaollessa tai kaavan LXXII mukaisen yhdisteen silyloi-dun johdannaisen kanssa, antamaan suojauksen poiston jal-keen yhdiste, jolla on kaava
LXXIII _ O
2 5 ffiT~~>-l-NH-(CH2)q-R4 5
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on i-1 ° 30 -Ai ~^\μ^ν”Α5~κ4 33 A^ on -NHci-, voidaan valmistaa saat tamalla kaavojen LXVIII, LXX, LXXI tai LXXIII mukaisen yhdisteen hydroksi-suojattu johdannainen (valinnaisesti si-lyloitu) reagoimaan fosgeenin kanssa antamaan
II
33 91865 LXXIV O _
Cl-H-fTT^N-Ac-R,
V
5 joka voidaan saattaa reagoimaan heksametyylisilatsaanin kanssa antamaan LXXV O |_|
h2n-c-n^^n-a5-r4 10 O
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on
I I
-A >*·Ν-Α -R ja A, on -NH-, voidaan valmistaa nit- 1 5 4 1 15 & rosoimalla kaavojen LXVIII, LXX, LXXI tai LXXIII mukai-sen yhdisteen tarkoituksenmukaisesti suojattu johdannai-nen (esimerkiksi typpihapokkeen kanssa), pelkiståmållå saatu yhdiste (kayttaen esimerkiksi sinkkiå happamissa 20 olosuhteissa) ja poistamalla suojaus antamaan LXXVI _| Η2Ν-Λγ>Α5-Κ4 25
Vaihtoehtoisesti kaavan LXXVI mukaisia yhdisteitå, joissa A,, on -N=CH-, voidaan valmistaa saattamalla mono-suojattu 1,3-diamino-2-imidatsolidinoni reagoimaan kaavan LXIX mukaisen yhdisteen (tai sen suojatun johdannaisen) 30 kanssa ja poistamalla suoja tuotteesta.
Vaihtoehtoisesti kaavan LXXVI mukaisia yhdisteitå, joissa Aj- on voidaan valmistaa pelkiståmållå hiili-typpi kaksoissidos niisså kaavan LXXVI yhdisteisså, joissa A^ on -N=CH- (esim. natriumsyanoboorihydridin kans-35 sa).
34 91865
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on i-1 0 . C I I' -Nv^^^N-A^-R^ ja A^ on -NH-NH-C-, voidaan valmistaa 5 saattamalla kaavan LXXIV mukainen yhdiste reagoimaan mo- nosuojatun hydratsiinin kanssa emåksen lasnaollessa, tai hydratsiinin silyloidun johdannaisen kanssa. Tuotteilla, suojauksen poiston jalkeen, on kaava 10 LXXVII 0 __, II i l H-N-NH-C-N Ν-Α,-R. .
V
Kaavan V mukaisia nukleofiilejå, joissa R on 15 /~\ -A -N N—Ac—R./ A. on yksinkertainen sidos ja Ar on 1 \ / 5 4 1 J J 5 0===-J=*0 -(CH.J -, voidaan valmistaa saattamalla kaavan LXVI mu-
3 P
kainen yhdiste (tai sen hydroksyyli-suojattu johdannai-20 nen) reagoimaan atsiridiinin kanssa antamaan
LXXVIII
H2N-CH2-CH2-NH-(CH2)p-R4 .
25
Kaavan LXXVIII mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan dialkyylioksalaatin kanssa antamaan LXXIX /-v 30 h/ N-<CH2)p-R4 · —«=0
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on 35 -A.- Γ\ -Ac-R./ A on yksinkertainen sidos ja A on 1 \ / 5 4 1 5
. Q- iQ
l! 35 91865 -N=CH- tai -NHCl·^-, voidaan valmistaa kayttaen edellå kuvattu-ja menetelmiå kaavan V mukaisten nukleof iilien valmistamiseksi, joissa R on -a -JlT "Jn-A -R · A1 on yksinkertainen sidos 1 5 4 1 5 ja A on -N=CH- tai -NH-CH mutta korvaamalla 1-amino-b 2 2-imidatsolidinoni 1-amino-2,3-piperatsiinidionilla. Saa-duilla yhdisteilla olisi kaava LXXX --- 10 HN^ ^N~N=CH-R4 ja LXXXXI ---
Hl/ N-NH-CH2-R4 15
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on -A^-N^ \j-A^-R4, A^ on yksikertainen sidos ja A^ on 20 0=^-^=»0
O
J-NH-(CH^) voidaan valmistaa saattamalla kaavan 2 q
LXXXII j y O
25 HN Ν-Ϊ-Cl mukainen suojattu johdannainen reagoiraaan kaavan LXXII mukaisen yhdisteen (tai sen hydroksyyli-suojatun johdan-30 naisen) kanssa emaksen låsnaollessa tai kayttaen kaavan LXXII mukaista silyloitua johdannaista. Aikaansaadun va-lituotteen suojaus voidaan poistaa antamaan LXXXIII j-^ 0 35 HN ,N-C-NH-(CH2)g-R4 36 91865
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on -A -N^ \sJ-An-R,. ja A. on -NH-, voidaan valmistaa nitro-1 \ / 5 4 1 0=^-fc===»0 5 soimalla kaavojen LXXIX, LXXX tai LXXXIII mukaisen yhdis-teen suojattu johdannainen (esimerkiksi typpihapokkeen kanssa), pelkiståmalla saatu yhdiste (kayttaen esimerkiksi sinkkia happamissa olosuhteissa) ja poistamalla suo-jaus antamaan 10 LXXXIV _^ h2n-n^ /n-a5-r4 15 Vaihtoehtoisesti niita kaavan LXXXIV mukaisia yhdis- teitå, joissa A^ on -N=CH-, voidaan valmistaa saattamalla monosuojattu 1,4-diamino-2,3-piperatsiinidioni reagoimaan kaavan LXIX mukaisen yhdisteen (tai sen suojatun johdan- naisen) kanssa ja poistamalla tuotteen suojaus.
20 Vaihtoehtoisesti niita kaavan LXXXIV mukaisia yh- disteita, joissa Ar on -NH-CH -, voidaan valmistaa pelkis- -3 2 tamallå hiili-typpisidos niisså kaavan LXXXIV mukaisissa yhdisteisså, joissa A^ on -N=CH- (esimerkiksi natriumsya-noboorihydridin kanssa).
25 Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on -A,-/ \) -Ar-R„ ja A on -NH- L, voidaan valmistaa 1 Λ / 5 4 0=1-fc=»0 saattamalla kaavan 30 LXXXV y-^ ,N-AS-R4 —<1s=0 35 mukainen hydroksi-suojattu johdannainen reagoimaan fosgee-·1 nin kanssa antamaan 37 91865 LXXVI O j^
Cl-C-N N-Ac-R.
o-^-^-o5 4 5 joka voidaan saattaa reagoimaan heksametyylidisilitsaanin kanssa antamaan LXXXVII 0 é-y H,N-å-N N-A.-R.
10 2 οΛ /^o5 4
Kaavan V mukaisia nukleofiileja, joissa R on / \ ί -A -N N-Ac-R. ja A. on -NH-NH-C-, voidaan valmistaa 1 5 saattamalla kaavan LXXXVI mukainen yhdiste reagoimaan hyd-ratsiinin suojatun johdannaisen kanssa antamaan (suojauk-seen poiston jalkeen) 20 LXXXVI 11 O j-y H.N-NH-C-N N-A -R.
2 ^ / 5 4
Kaavan V mukaisia nukleofiilejå, joissa R on 25 ,_, o I ii -A^ -Nv^^^N-A^-C-Ag-R^ ja Ag on -NH- (CH^) ~, voidaan val-
5 P
mistaa saattamalla valinnaisesti suojattu yhdiste, jolla on kaava 30 cv i—l
H-A1 -Ns^^N-A2-H
35 reagoimaan isosyanaatin kanssa, jolla on kaava • 1 1 » »
* M
ΕΞ_ 38 91 S65 CVI 0=C=N-(CH_) -R.
2 p 4 antamaan, suojauksen poiston jålkeen, yhdiste, jolla on kaava 5 CVII ,-, 0
I 1 II
H-A.-N. -N-A -C-NH- (CH_) -R, 1 \/ 2 2 p 4
Vaihtoehtoisesti kaavan CVI mukainen yhdiste, va-linnaisesti suojattu, voidaan saattaa reagoimaan fosgeenin kanssa antamaan yhdiste, jolla on kaava CVIII .-- o
1 ζ I I II
15 H-A1 -N. .N-A -C-Cl , <5 joka kåsittelemållå kaavan LXVI mukaisella yhdisteella an- taa yhdisteen, jolla on kaava CVII.
2 Π
Vaihtoehtoisesti kaavan V nukleofiileja, joissa II ii ii ii R on -A1 -NXs^/.N-A2-C—Ag—R4 , A1 on -NH-C- tai -NH-NH-C-ja Ag on -NH-(CH_) -, voidaan valmistaa saattamalla yh- c ^ diste, jolla on kaava CIX --r 0
I 1 II
HN. .N-A -C-NH-(CH) -R, Y 2p 4 30 (valinnaisesti silyloitu) reagoimaan fosgeenin kanssa, antamaan yhdiste, jolla on kaava CX 0 i-1 0 35 Cl-i-Nx^/N-A2-J!-NH-(CH2)p-R4 91865 39
Kaavan CX mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan hek- sametyylidisilatsaanin kanssa, mitå seuraa jåljelle jåå- neen, typpeen kiinnittyneen silyyliryhman hydrolyysi, an- tamaan vastaava yhdiste, jolla on kaava 5 CXI 0 ,-r 0
H I ί II
H.N-C-N. .N-A_-C-NH-(CH_) -R.
2 2 2 p 4 10 tai monosuojatun hydratsiinin kanssa, antamaan, suojauksen poiston jålkeen CXII 0 -^ 0 H„N-NH-i-k . Ν-Α„-(ϋ-ΝΗ- (CH_) -R.
15 2 2 2 p 4
Kaavan V mukaisia nukleofiilejå, joissa R on / \ ? -A -N N-A_-C-Ac-R. ja A,, on -NH-(CH_) -, voidaan val-
2° ΙΛ-jUo2 6 4 6 2 P
mistaa kåyttåen edellå kuvattuja menetelmia kaavan V mu-kaisten nukleofiilien, joissa R on I-1 ? -A -N- -N-A0-C-NH-(CH_) -R,, valmistamiseksi, mutta kor- 25 1 2 2 p 4 vaamalla 2-imidatsolidinoni-lahtoaineet 2,3-piperatsiini-dioni-låhtoaineilla.
Kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa R-j^ on 0
30 II
-C-C=N-0-Ri ja Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli ja Ri on me-
K
- ' ,. L-_______ 40 91 S65 tyyli, etyyli, karboksimetyyli, 1-karboksi-1-metyylietyy-
Cih-(/CH2's li, 1-karboksi-1-etyyli tai -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3, ovat edullisia. Naiden edullisten R-^ asyyliryhmien 5 kaytto antaa tuotteen, joka esiintyy syn- tai anti-isomee-rina tai isomeerien seoksena. Syn-isomeeri osoittaa suu-rempaa aktiivisuutta kuin anti-isomeeri.
Seuraavat esimerkit ovat tåmån keksinnbn spesifi-sia suoritusmuotoja.
10 Esimerkki 1 (S)-2-amino-N-/1-77//3-7( 3,4-dihydroksibentsoyyli)aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli/sulfonyyli/aminq/karbonyyli/-2-okso-2-atsetidinyyli7~a-(metoksi-imino)-4-tiatsoliaset-amidi, trietyyliamiinisuola (1:1) 15 A) 1-773,4-bis (asetyylioksi) bentsoyyli/amino_7-2- imidatsolidinoni 1-amino-2-imidatsolidinonia (2,61 g, 0,026 moolia) liuotettiin 200 ml:aan dikloorimetaania. Liuos jaahdytet-tiin 0 °C: seen ja lisattiin 4,1 ml trietyyliamiinia, mitå 20 seurasi 7,5 g 3,4-bis(asetyylioksi)bentsoyylikloridia (0,029 moolia). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti ja huoneen lampotilassa viela ylimåårainen tunti. Sakka suo-datettiin liuoksesta antamaan 8,3 g 1-/73,4-bis (asetyylioksi )bentsoyyli/aminq/-2-imidatsolidinonia.
25 B) (S)-7l-//773-/73,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyli.7- amino7~2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli/amino7karbo-nyyli7~2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylime-tyyliesteri 1-/73,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyli7amino/-2-imi-30 datsolidinonia (3,2 g, 0,01 moolia) suspendoitiin 50 ml:aan etyyliasetaattia. Lisattiin N-metyyli-N-(trimetyylisilyy-li)trifluoriasetamidia (3,99 g, 0,02 moolia) ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia ja kuumennettiin 80 °C:seen (hau-de) 30 minuutiksi. Kirkas liuos lisattiin 0 °c:ssa liuok-35 seen, jossa oli (S)~71 ~77(kloorisulfonyyli)amino/karbonyy- 41 91865 li7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyy-liesteria (0,01 moolia) joka oli valmistettu 2,2 g:sta (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyy-liesteriå ja 0,9 ml:sta kloorisulfonyyli-isosyanaattia 5 60 ml:ssa etyyliasetaattia huoneen låmpotilassa (1 tunti).
Seosta sekoitettiin suolaliuoksen kanssa (kahdesti), kui-vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan jauhamisen jalkeen eetterissa 5,6 g raakaa (S)-/1~////3-[[Z , 4-bis (asetyylioksi)bentsoyyli7aminq7-2-okso-1-imidat-1 0 solidinyyli_7 sulfonyyli7amino7karbonyyli/-2-okso-3-atseti-dinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteria.
C) (S) -[Λ -[[CO>-C{ 3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7“ 2-okso-1 -imidatsolidinyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyylies-15 teri
Raakaa (S) --CCCfi-CC$ r 4-bis (asetyylioksi)bentso-yyli7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7aminq7-karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fe-nyylimetyyliesteriå (5,6 g, 0,008 moolia) liuotettiin 20 200 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuos lisåttiin, sekoit- taen, liuokseen, jossa oli 112 g (1,5 moolia) ammonium-asetaattia 900 ml:ssa vetta. Seosta sekoitettiin hyvin 3,5 tuntia, jolloin vain pienia maaria lahtdaineita voi-tiin havaita (ohutlevykromatografia). Liuos haihdutet-25 tiin pieneen tilavuuteen, sitten kylmakuivattiin. Saatu tuote suspendoitiin pieneen maaraan vetta ja eristettiin suodattamalla antamaan 2,9 g (S)-/'1-/7Y/3-/’(3,4-dihydrok-sibentsoyyli)amino_7-2-okso-1-imidatsolidinyyli_7sulfonyy-li7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiini-30 happo, fenyylimetyyliesterin ammoniumsuolaa.
Tama aines suspendoitiin 25 ml:n kanssa vetta, ker-rostettiin 100 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja tehtiin happamaksi (jailla jåahdyttaen) pH-arvoon 1,5 lisaåmalla 2N kloorivetyhappoa. Etyyliasetaattifaasi pestiin vedel-35 la, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin an- 42 9 1 8 6 5 tamaan 1,9 g (S)-/Ί-/7773-7(3,4-dihydroksibentsoyyli) amino_7--2-okso-1 -imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli_7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliester iå .
5 D) (S)-3-amino-N-/2*3-/'(3,4-dihydroksibentsoyyli)- aminq7-2-okso-1 -imidatsolidinyyliJ7sulfonyyli_7-2-okso-1 -atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuola (S) -1-77773-7(3,4-dihydroksibentsoyyli) amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli/-2-10 okso-3-atsetidinyyli7 karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-riå (1,7 g, 0,003 moolia) lisatiin huoneen lampotilassa seokseen, joka oli valmistettu 5 ml:sta trifluorietikka-happoa ja 1,2 ml:sta tioanisolia. Seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa yon yli. Trifluorietikkahappo haihdutet-15 tiin ja jaannosta kasiteltiin eetterilla antamaan 1,6 g (S) -3-amino-N-/73-/’(3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7~2-okso-1-imidatsolidinyylijsulfonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi , trifluoriasetaattisuolaa.
E) (S) -2-amino-N-/l-/7773-/"(3,4-dihydroksibentsoyy-20 li)aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7kar- bonyyli/-2-okso-2-atsetidinyyli7~a-(metoksi-imino)-4-tiat-soliasetamidi, trietyyliamiinisuola (1:1) (S) -3-amino-N-/T3-/"( 3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7~ • 2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7-2-okso-1-atsetidii- 25 nikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa (0,54 g, 0,001 moolia) liuotettiin huoneen lampotilassa 10 ml:aan dimetyy-liformamidia. Sitten lisattiin 0,32 g (0,001 moolia) (Z)-2-amino-«C- (metoksi-imino) -4-tiatsolietikkahappo, N-hydrok-sibentsotriatsoliesteria, mita seurasi 0,14 ml (0,001 moo-30 lia) trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin huoneen låmpo-tilassa yon yli. Dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjos-så ja jaånnos jauhettiin eetterissa antamaan 0,7 g raakaa tuotetta. Raaka tuote liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml asetonia ja 10 ml vetta. Liuoksen pH saådettiin 6,5:een 35 lisåamallå natriumbikarbonaattiliuosta. Asetoni haihdutet- • « 43 91865 tiin tyhjosså ja vesipitoinen liuos puhdistetiin pylvås-kromatografisesti HP-20:llå, eluoiden vedellå, sitten vesi/asetonilla (9:1), antamaan 0,27 g (S)-2-amino-N-/l-////3-/(3,4-dihydroksibentsoyyli) amino/-2-okso-1 -imidat-5 solidinyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7“2-okso-2“atse- tidinyyli7~a-(metoksi-imino)-4-tiatsoliasetamidi, trietyy-liamiinisuolaa (1:1), sulamispiste 186 °C, haj.
Esimerkki 2 2-///1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-////3-/(3,4-1 0 dihydroksibentsoyyli) amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli_7- sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi_7-2-metyylipropanoiinihappo, di-natriumsuola A) 2-///1 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 -////3- 15 /(3,4-dihydroksibentsoyyli)amino7-2-okso-1-imidatsolidi- nyyli7sulfonyyli/amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7- aminq7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyyli-propanoiini-happo, difenyylimetyyliesteri (Z)-2-amino-a-//i - (dif enyy 1 ime toks ikarbonyy 1 i) -1 -20 metyylietoksi7iminq7“4-tiatsolietikkahappoa (0,88 g, 0,002 moolia) liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia, mitå seurasi 0,3 g N-hydroksibentsotriatsolia (joka sisalsi 13 % vettå), mitå seurasi 0,5 g disykloheksyylikarbodi-imidiå ja 0,28 ml trietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin huoneen 25 låmpotilassa 1 tunti, sitten lisåttiin 1,08 g (0,002 moolia) (S)-3-amino-N-//3-/( 3,4-dihydroksibentsoyyli)aminq7~ 2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli/-2-okso-1-atsetidii-nikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa (ks. Esimerkki 1 D). Seosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa yon yli.
30 Sakka (disykloheksyyliurea) suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjosså. Jåljellejååneen siirappimaisen ai-neen jauhaminen eetterisså antoi 1,8 g otsikkoyhdistettå raa'assa muodossa.
B) 2-///1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-////3- 35 /"(3,4-dihydroksibentsoyyli) amino/-2-okso-1 -imidatsolidi- 44 91S65 nyyl_i/sulf onyyli/amino/karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyy-1 i7amino7~ 2 -ok soe ty 1 ideeni/7 amino7ok sij- 2 -me tyy 1i-propano-iinihappo, dinatriumsuola 2-//7Ί- ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/71-/77/3-/-13,4-5 dihydroksibentsoyyli)amino7~2-okso-1-imidatsolidinyyli/-sulfonyyliJ?’aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7ami-no7-2-oksoetylideeli7amino7oksi7-2-metyylispropanoiini-happo, difenyylimetyyliesteriå (1,8 g, 0,002 moolia) sus-pendoitiin 3 ml:aan anisolia. -10 °C:ssa lisåttiin 15 ml 10 trifluorietikkahappoa tipoittain ja seosta sekoitettiin tasså låmpotilassa 1 tunti. N. 100 ml:n lisays eetteriå -10 °C:ssa saosti raa'an otsikkoyhdisteen hapon (1,3 g).
Raaka tuote suspendoitiin 50 ml:aan vetta ja suspension pH saådettiin 6,5:een lisaamalla natriumbikarbonaatti-15 liuosta muodostamaan melkein kirkas liuos. Suodatetun liuoksen kylmakuivauksen jalkeen saatiin 1,1 g raakaa tuotetta.
Kormatografia HP-20:lla (eluutio vedella ja vesi/ asetonilla 90:10) antoi 0,17 g raakaa tuotetta, sulamis-20 piste >240 °C ja 0,23 g hieman epapuhdasta tuotetta.
Esimerkki 3 /3S (Z)J/-2-/771- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/71-/7772- (3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsinq/sulfonyyli7amino7karbo-'. nyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7“ 25 amino_7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) (S) -/1 ~77/7'2- (3,4-dihydroksibentsoyyli)hyd- ratsinq7sulfonyyli7amino_7karbonyyli7'-2-okso-3-atsetidi-nyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 1,6 g (0,01 moolia) 3,4-30 dihydroksibensoehappo, hydratsidia 20 ml:ssa etyyliase-taattia, lisatiin 11,4 ml trimetyylisilyylikloridia (0,09 moolia) ja 8,4 ml trietyyliamiinia (0,06 moolia).
Seosta sekoitettiin huoneen lampotilassa yon yli, suo-datettiin (5,8 g trietyyliamiinihydrokloridia) ja haih-35 dutettiin antamaan silyloitua 3,4-dihydroksibentsoehap- f:' 45 91865 po, hydratsidia siirappimaisena aineena. Siirappimainen ai-nes liuotettiin 30 ml:aan dikloorimetaania ja lisattiin tipoittain (S) -/1 -///(kloorisulfonyyli) amino/karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyli-5 esteriå, joka oli valmistettu 2,2 g:sta (0,01 moolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå ja 0,9 ml:sta kloorisulfonyyli-isosyanaattia 70 ml:ssa etyyliasetaattia. Seosta sekoitettiin yon yli huoneen låmpotilassa ja pestiin 50 ml :11a suolaliuosta.
10 Orgaaninen faasi kuivattiin (magnesiumsulfaatti), haihdu-tettiin ja jåannostå kåsiteltiin eetterillå antamaan 3,8 g raakaa (S) -/1 -//7"/2- (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydra tsino.7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7kar-bamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå. Raaka (S)-/1////2-15 (3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino/sulfonyyli/aminq7kar- bonyyli7~2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylime-tyyliesteri muutettiin natriumsuolakseen (asetoni/vesi; natriumbikarbonaatti), joka puhdistettiin pylvåskromato-grafisesti (HP-20, eluutio vedella, sitten asetoni/ve-20 della 1:9) antamaan 1,2 g puhdasta (S)-/1-////2-(3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsino/sulf onyy li/-2-okso-1 -atse-tidinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesterin natrium-suolaa, josta saatiin 0,8 g (S)-/1-////2-(3,4-dihydroksi-bentsoyyli) hydrat s ino_7 sul f onyyli/aminq/karbonyy li/-2-okso-25 3-atsetidinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå.
B) (S)-3-amino-N-//2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-hydratsino/ sulf onyyli_7-2-okso-1 -atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuola (S) -/1 -////2- (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsino/-30 sulfonyyli7aminq7karbonyyli_7-2-okso-3-atsetidinyyli7karba-miinihappo, fenyylimetyyliesteriå (0,8 g) lisattiin seok-seen, jossa oli 3 ml trifluorietikkahappoa ja 0,75 ml tio-anisolia, ja seosta sekoitettiin yon yli huoneen lampoti-lassa. Trifluorietikkahappo poistettiin tyhjSssa ja jaån-25 nostå jauhettiin eetterissa antamaan 0,5 g (S)-3-amino-N- • 46 9 1 8 6 5 [[2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-hydratsino7sulfonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa.
C) /”3S (Z )J-2-/7/Ί - (2-amino-4-tiatsolyyli) - 2-[[Λ -[CCD·-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino/sulfonyyli7ami- 5 no_7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso-ety-1ideeni7aminq7oksi7~2-metyylipropanoiinihappo, difenyyli-metyyliesteri (Z) -2-3ΐηϊηο~α-//Ί- (difenyylimetoksikarbonyyli) -1-metyylietoksi/iminq7-4-tiatsolietikkahappoa (0,44 g, 0,001 10 moolia) liuotettiin 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja 0,15 ml trietyyliamiinia (0,0011 moolia) lisattiin, mita seurasi (jååhdyttåmisen jalkeen -30 °C:seen) 0,21 ml (0,001 moolia) difenyyliklorofosfaattia. Reaktioseosta sekoitettiin -10 °C:ssa 2 tuntia ja 0 °C:ssa 1 tunti, haihdutettiin tyhjossa 15 dimetyyliformamidin poistamiseksi ja jauhettiin eetteris- sa antamaan 1,1 g raakaa /3S (Z )_7~2-/7Zi ~ (2-amino-4-tiatso-lyyli) -2-//Π -CCCC^~ (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsino7 “ sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, di-20 fenyylimetyyliesteria, jota kasiteltiin vedella pH 3:ssa antamaan 0,7 g ainetta, jota kaytettiin seuraavassa vai-heessa ilman lisapuhdistusta.
D) /"3S (Z )J7-2-[C£\ - ( 2-amino-4-tiatsolyyli)-2-££\-tr&-(3 f4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7sulfonyyli/ami- 2 5 nq7karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetyli- deeni7amino_7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatrium-suola
Trifluorietikkahappoa (10 ml) lisattiin tipoittain -10 °C:ssa suspensioon, jossa oli 0,7 g /3S (Z )J-2-[[£\ -30 (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-f[\ ~CCLO-~ (3,4-dihydroksibentso yyli) hydratsino7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-at-setidinyyli7amino-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyyli-propanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriå 2 ml:ssa aniso-lia. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 1 tunti ja tuotteen 35 trifluoriasetaattisuola saostettiin reaktioseoksesta -10 °C:ssa, antamaan 0,5 g raakaa tuotetta.
i.
47 91865
Raaka aines muutettiin dinatriumsuolakseen (aseto-ni/vesi, pH 6,5) ja puhdistettiin pylvåskromatografisesti (HP-20, eluutio vedellå) antamaan 0,09 g otsikkoyhdistet-ta, sulamispiste 235 °C, haj.
5 Esimerkki 4 [3S (Z)_/-2-ECC\- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 -ΓΩΖΓΟ-η 3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7-2-okso-1 -imi-datsolidinyyli7karbonyyli7aminoJ7sulfonyyli7amino_7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7~2-oksoety1ideeni7~ 10 aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) 3-/3,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyli/-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidi 3-amino-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidi, mo-nohydrokloridia (12 g, 0,006 moolia) suspendoitiin 300 15 ml:aan dikloorimetaania. Suspensio jååhdytettiin 0 °C:seen ja 29,2 ml trietyyliamiini (0,198 moolia) lisattiin, seos-ta sekoitettiin toiset 20 minuuttia. /3,4-bis(asetyyli-oksi)bentsoyyli7kloridia (10,5 g) liuotettuna 200 ml:aan dikloorimetaania, lisatiin tipoittain sekoittaen 0 °C:ssa 20 ja seosta sekoitettiin yon yli huoneen lampotilassa, suo-datettiin ja kasiteltiin 50 ml :11a vetta. 5 minuutin se-koittamisen jalkeen 3-/3,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyli/-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidi kiteytyi seoksesta (7,2 g), joka oli kontaminoitunut pienella maaralla tri-25 etyyliamiinihydrokloridia. Epapuhtaus poistettiin kasit- telemalla vedella antamaan 6,6 g 3-/¾,4-bis(asetyylioksi)-bentsoyyli7-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidia, sulamispiste 222-224 °C.
B) 3- (3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidat-30 solidiinikarboksiamidi
Suspensioon, jossa oli 6,2 g (0,017 moolia) 3-/3,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyH7-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidia 50 mlrssa 1:1 seosta, jossa oli etanoli/vetta, lisattiin tipoittain 2,1 ml ammoniakkia. 10 minuutin se-35 koittamisen jalkeen muodostui kirkas liuos, mista 3-(3,4- 48 91 865 dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiami-di alkoi kiteytya 15 minuutin jålkeen, antaen 3,8 g.
C) (S) -/Ί-LCCCC£3 “ZT( 3 / 4-dihydroksibentsoyyli) ami-nq7~2-okso-1-imidatsolidinyyli/karbonyyIi7aminq7sulfonyy- 5 li7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihap-po, fenyylimetyyliesteri 3-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsoli-diinikarboksiamidia (1,4 g, 0,005 raoolia) suspendoitiin 30 ml:aan etyyliasetaattia ja 4,1 ml (0,023 moolia) N-me-10 tyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia lisattiin.
Yhden tunnin sekoittamisen jalkeen oli muodostunut kirkas liuos silyloitua 3-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidia. Kyseinen liuos lisattiin liuokseen, jossa oli (S)-/Ί-/’/’(kloorisulfonyyli) aminq7~ 15 karbonyy 1 iJ7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyy- limetyyliesteria, valmistettuna 1,1 g:sta (0,005 moolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyy-liesteria ja 0,5 mlrsta kloorisulfonyyli-isosyanaattia 30 ml:ssa etyyliasetaattia huoneen lampotilassa. Seosta 20 sekoitettiin yon yli huoneen lampotilassa, sekoitettiin 30 minuuttia 30 ml:n kanssa suolaliuosta, kuivattiin (magne-siumsulfaatti), haihdutettiin ja jåannostå kasiteltiin eet-terillå antamaan 2,8 g (S) - £\-Z77"ZY7*3-Z~(3,4-dihydroksibentsoyyli) amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7karbonyyli7-25 amino_7 sulf onyyliJamino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7- karbamiinihappo, fenyy1imetyyliesteria.
D) (S) -N-ZTY't 3-amino-2-okso-1 -atsetidinyyli) karbo-nyyli7aminoy sulfonyyli7-3-/”(3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7~ 2-okso-1-imidatsolidiinikarboksiamidi- trifluoriasetaatti- 30 suola (S) -/Ί-/77777^-/13.4-dihydroksibentsoyyli) aminq7~ 2-okso-1-imidatsolidinyyli7karbonyyli7amino7sulfonyyli7-aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteria (1,4 g) lisattiin seokseen, jossa 35 oli 6 ml trifluorietikkahappoa ja 1,5 ml tioanisolia. Seos- 49 9 1 8 6 5 ta sekoitettiin yon yli huoneen låmpotilassa. Trifluori-etikkahappo poistettiin tyhjosså ja jåånnostå jauhettiin eetterisså antamaan 1,4 g raakaa (S) -N-777(3-amino-2-okso-1 -atsetidinyyli) karbonyyl47amino7sulf onyy (3, 4-di- 5 hydroksibentsoyyli)aminq7~2-okso-1-imidatsolidiinikarbok- siamidi , trifluoriasetaattisuolaa.
E) Z"3S ( Z )7-2-/77^ “ ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/7) “ Z"/ZZZZ3"7(3,4-dihydroksibentsoyyli)aminq7-2-okso-1-imidat-solidinyy li7karbonyyl i7aminq7 sulf onyy 1 i7aminq7karbonyy li7-10 2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7- 2- metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri (Z)-2-amino-α-££)-(difenyylimetoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi7-imino7-4-tiatsolietikkahappoa (0,88 g, 0,002 moolia) ja 0,3 ml trietyyliamiinia liuotettiin 20 ml:aan 15 dimetyyliformamidia. Seos jaahdytettiin -30 °C: seen. 0,4 2 ml difenyyliklorofosfaattia (0,002 moolia) lisåttiin ti-poittain, mita seurasi 1,2 g (0,002 moolia) (S)-N~77/"(3-amino-2-okso-1-atsetidinyyli)karbonyyli/amino/ sulfonyyl ij- 3- 7K 3,4-dihydroksibentsoyyli)aminq7-2-okso-1-imidatsoli- 20 diinikarboksiamiditrifluoriasetaattisuolaa, 0,3 ml trietyy liamiinia ja 10 ml dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1 tunti 0 °C:ssa. Dimetyyli-formamidi poistettiin tyhjosså ja jåånnostå kasiteltiin vedella pH 3:ssa antamaan 2,0 g raakaa /3S (Z)J~2-£££\ - ( 2-25 amino-4-tiatsolyyli)-2-7ΖΊ-/777ZZ3-7( 3,4-dihydroksibentso- yyli)aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7karbonyyli7amino7-sulfonyylj7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyylj7aminq/-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriå.
30 F) /3S (Z)7“2-7ZT"1 _ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-7/1- CCCCTO>~/"(3,4-dihydroksibentsoyyli)amino7“2-okso-1-imi-datsolidinyyli7karbonyyli7aminq7sulfonyyli7aminq7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7ami-no/oksj7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola 50 9 1 8 6 5
Suspensioon, jossa oli 2 g raakaa £SS(Z)J-2-{Tf\-(2-amino-4-tiatsolyyli) -2-£C\ -/ZZ"/ZZ3-Z*(3,4-dihydroksi-bentsoyyli)amino7-2-okso-1 -imidatsolidinyyli7karbonyyli_7-aminq7sulf onyyli7aminq7karbonyyli_7-2-okso-3-atsetidinyy-5 li7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi^-2-metyylipropano-iinihappo, difenyylimetyyliesteria 5 ml:ssa anisolia, li-såttiin -10 °C:ssa 30 ml trifluorietikkahappoa. Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 1 tunti ja raaka reaktiotuote saostettiin lisaamalla eetteria -10 °C:ssa. Aine muutet-10 tiin natriumsuolakseen (asetoni/vesi; pH6,5) ja puhdistet-tiin pylåvskromatografisesti HP-20:lla (eluutio vedellå) antamaan 0,3 g 0>S ( Ζ)_7~2/"/ΖΪ ~ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-CCS-ΓΓΓΓΓΓ3 — /~(3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7~2-okso-1 -imidat-solidinyyli7karbonyyli7amino7sulf onyyli7aminq7karbonyyli_7-15 2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuolaa, sulamispiste >250 °C, haj.
Esimerkki 5 S (Z)7-2-/7Zi- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-ΓΓ1-/7773- (3,4-20 dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyy- li7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso-ety1ideeni7amino7oksi7~2-metyylipropanoiinihappo, dinat-riumsuola A) 1 -/3,4-bis (asetyylioksi) bentsoyyli_7-2-imidatso-25 lidinoni 2-imidatsolidinonia (8,6 g, 0,1 moolia) suspendoi-tiin 300 ml:aan vedetonta etyyliasetaattia. Sekoituksen-alaiseen suspensioon lisattiin huoneen låmpotilassa 38 ml klooritrimetyylisilaania (0,3 moolia), mita seurasi 42 ml 30 trietyyliamiinia (0,3 moolia). Seosta sekoitettiin yon yli huoneen lampotilassa, sakka suodatettiin seoksesta ja suo-dos haihdutettiin tyhjossa antamaan 34,2 g kiinteåtå jaån-nbstå. Jåånnos liuotettiin uudelleen 150 ml:aan etyyliasetaattia ja jåahdytettiin 0 °C:seen. Sekoituksenalaiseen 35 liuokseen lisattiin tipoittain liuos, jossa oli 17,6 g 51 91865 /"3,4-bis (asetyylioksi)bensoyyli7kloridia (0,068 moolia) 50 ml:ssa etyyliasetaattia (1 tunti). Reaktioseosta se-koitettiin huoneen lampotilassa yon yli. Kiteet suoda-tettiin seoksesta antamaan 18,2 g raakaa 1-/3,4-bis(ase-5 tyylioksi)bentsoyyli7-2-imidatsolidinonia, joka oli kon- taminoitunut 2-imidatsolidinonilla. Raaka aines suspen-doitiin 100 ml:aan vetta, suspensiota sekoitettiin 2 tun-tia ja suodatettiin antamaan 14,2 g raakaa 1-/3,4-bis (ase-tyylioksi)bentsoyyliJ7-2-imidatsolidinonia, sulamispiste 10 154-156 °c.
B) 1-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-imidatsolidinoni 1-/3,4-bis(asetyylioksi)bentsoyyli7-2-imidatsolidi-nonia (11 g, 0,035 moolia) suspendoitiin seokseen, jossa oli 50 ml etanolia ja 50 ml vetta, seokseen lisattiin 4,2 15 ml (0,07 moolia) vesipitoista ammoniakkiliuosta sekoittaen. 15 minuutin kuluttua muodostui kirkas liuos, joka haihdu-tettiin pieneen tilavuuteen. 1-(3,4-dihydroksibentsoyyli)- 2- imidatsolidinoni kiteytyi liuoksesta antaen 6,1 g otsik-koyhdistetta, sulamispiste 208-210 °C.
20 C) (S)-/~1(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso- 1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso- 3- atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri 1- (3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-imidatsolidinonia (2,2 g, 0,01 moolia) suspendoitiin 70 ml:aan etyyliasetaat-25 tia. Suspensioon lisattiin 6,1 ml (0,033 moolia) N-metyy-li-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia sekoittaen.
30 minuutin kuluttua muodostui kirkas liuos (liuos A).
Samanaikaisesti 2,2 g (0,01 moolia) (S)-(2-okso- 3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå 30 suspendoitiin 70 ml:aan etyyliasetaattia. Suspensioon lisattiin sekoittaen huoneen lampotilassa 1 ml kloorisulfo-nyyli-isosyanaattia, muodostamaan kirkas liuos (B), jota sekoitettiin 1 tunti huoneen lampotilassa. 0 °C:ssa liuos A lisattiin liuokseen B ja seosta sekoitettiin huoneen 35 lampotilassa y5n yli, pestiin 100 ml:lla suolaliuosta, 52 9 1 8 6 5 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja jauhet-tiin eetterilla antamaan 7,0 g raakaa amorfista (S)-/1-/7775-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyy-li^7sulf onyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7 -5 karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteria.
Raaka aines muutettiin natriumsuolakseen (vesipito-nen asetoni, natriumbikarbonaatti, pH 6 - 6,5, kylmåkui-vaus), josta 4 g saatiin talteen. Natriumsuola puhdistet-tiin pylvåskromatografisesti HP-20:llå (eluoiden vedella, 10 vesi/asetonilla (95:5) ja vesi/astonilla (9:1)).
Saatiin 2,3 g (S)-7l~/7773-(3,4-dihydroksibentsoyyli) -2-okso-1 -imidatsolidinyyli_7 sulf onyyli/aminojkarbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylime-tyyliesterin natriumsuolaa, joka muutettiin (S)-/Ί-77773-15 (3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sul- f onyyli_7aminq7karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamii-nihappo, fenyylimetyyliesteriksi (liuottamalla veteen, ha-pottamalla, uuttamalla etyyliasetaatilla, haihduttamalla ja kåsittelemalla eetterilla), saanto oli 2,1 g 20 D) (S)-3-amino-N-773“(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2- okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7-2-okso-1-atsetidiini-karboksiamidi, trifluoriasetaattisuola (S) -71-7/773- (3,4-dihydroksibentsoyyli) -2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli7~2-okso-3-25 atsetidinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteria (2,1 g, 0,004 moolia) lisatiin sekoituksenalaiseen seok-seen, joka oli muodostettu 10 ml:sta trifluorietikkahap-poa ja 2,5 ml:sta tioanisolia. Seosta sekoitettiin yon yli huoneen lampotilassa, haihdutettiin tyhjossa ja kiin-30 tea jaannos jauhettiin eetterisså antamaan 2,1 g raakaa (S)-3-amino-N-7/3-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikarbok-siamidi , trifluoriasetaattisuolaa.
E) /3s (Z)7-2-7/71- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[[Λ-35 777/3-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidi- M 91865 nyy li_7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7- aminq7-2-oksoetylideeni7amino.7oksi7-2-metyylipropanoiini- happo, difenyylimetyyliesteri (Z) -2-amino-a-/7”1 - (dif enyylimetoksikarbonyyli) -1 - 5 metyylietoksi7-imino7-4-tiatsolietikkahappoa (0,88 g) liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia, 0,30 ml tri- etyyliamiinia lisattiin ja jaahdytyksen jålkeen -30 °C:seen, 0,42 ml difenyyliklorofosfaattia lisattiin. Seosta sekoi- tettiin 1 tunti -30 °C:ssa. Seokseen lisatiin 1,1 g (S)— 10 -3-amino-N-/7*3- (3,4-dihydroksibentsoyyli) -2-okso-1 -imi- datsolidinyyli/sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikarboksi- amidi, trifluoriasetaattisuolaa, mitå seurasi 0,30 ml tri- etyyliamiinia ja 10 ml dimetyyliformamidia. Reaktioseosta o o sekoitettiin -10 C:ssa 2 tuntia ja 0 C:ssa 1 tunti. Liuo-15 tin haihdutettiin tyhjosså ja jåSnnos jauhettiin eetteris-sa; jåannos jahmettyi hitaasti. Raaka aines suspendoitiin veteen, suspension pH saadettiin 3,5:een. Suodatuksen ja kuivauksen jalkeen saatiin 1,6 g raakaa /3s (Ζ)_7-2-/"ΖΖϊ-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/7^-/7/^3-(3,4-dihydroksibentso-20 yyli) -2-okso-1-imidatsolidinyyli_7sulfonyyli7amino7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7-aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyvli-esteria.
P) /3s (Z)_7-2-/777l-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//Ί-25 /7773-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidi- nyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyy-li7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoii-nihappo, dinatriumsuola
Raaka /3S (Z)_7—2—/77^·— (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-30 7Γ1-/7Ζ73-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsoli- dinyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyy-li7aminq7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoii-nihappo, difenyylimetyyliesteriå (1,6 g) suspendoitiin 4 mlraan anisolia. -10 °C:ssa tiputettiin 20 ml trifluori-35 etikkahappoa suspensioon ja seosta sekoitettiin -10 °C:ssa -- - ____uL__ 54 9 1 8 6 5 1 tunti. Raaka /3S (Z)J-2-£££-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-CD -CCCC$~ (3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsoli-dinyyli7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropa-5 noiinihappo saostui lisååmållå eetteriå -10 °C:ssa, an-taen 1 g.
Raaka tuote muutettiin natriumsuolakseen (vesi/ase-toni:natriumbikarbonaatti, pH 6) ja puhdistettiin pylvas-kromatografisesti HP-20:llå, eluoiden vedellå), antamaan 10 130 mg puhdasta £3S ( Z )J-2-£[£\ - (2-amino-4-tiatsolyyli)-2- £C\ -[CCD>-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-okso-1-imidatsolidi- nyyli7sulf onyyli_7 aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7~ amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiini-happo, dinatriumsuolaa.
15 Esimerkki 6 /*3S (Z)J-2-£££\- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\-££££l- (3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7sulfonyyli7aniinQ7kar- bonyyli7“2-okso-3-atsetidinyyll7amino7-2-oksoetylideeni7-amino7oksi7etikkahappo, dinatriumsuola 20 A) (S)-3-amino-N-/7'2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)- hydratsino7sulfonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarboksamidi 7,4 ml bis(trimetyylisilyyli)asetamidia (0,03 moo-lia) lisåttiin suspensioon, jossa oli 2,47 g (0,005 moo-lia) (S) -[\-ΓΓ££^~ (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsino/-25 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7kar-bamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå (ks. Esimerkki 3 A) 40 ml:ssa asetonitriiliå. 15 minuutin sekoituksen jalkeen saatiin kirkas liuos. 1 g palladium/hiilta (10 %) lisat-tiin ja vetya kuplitettiin liuoksen låpi sekoittaen. Kata-.! 30 lyytti suodatettiin liuoksesta ja lisåttiin 2 ml metano- lia liuokseen, mitå seurasi muutama tippa etikkahappoa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia jååhdyttåen (jåå/vesi) ja sakka suodatettiin liuoksesta, pestiin asetonitriilillå ja petrolieetterillå antamaan 1,5 g (S)-3-amino-N-/Z2-(3,4-35 dihydroksibentsoyyli) hydratsinq7sulfonyyliJ7-2-okso-1 -atse- tidiinikarboksiamidia.
55 91865 B) £3S (Z)J-2-£££- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-[[[[2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsinq7 sulfonyyli7ami-no_/karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7~2-oksoetyli-deeni7aminq7oksi7etikkahappo, difenyylimetyyliesteri 5 (Z)-2-amino-a-££{ difenyylimetoksikarbonyyli)metok- si-7imino7-4-tiatsolietikkahappoa (1,65 g, 0,004 moolia) liuotettiin 40 ml:aan vedetontå dimetyyliformamidia, 1,7 ml trietyyliamiinia (0,012 moolia) lisattiin, jaåhdytyksen jålkeen -30 °C:een lisattiin 0,88 ml difenyyliklorofos-10 faattia sekoittaen. Seosta sekoitettiin -30 °:ssa 1 tunti. 1,43 g (0,004 moolia) (S)-3-amino-N-/"/2-(3,4-dihydroksibentsoyyli) hydra tsinq7sulf onyyli_7-2-oksi-1 -atse t idiin i-karboksiamidia lisattiin, mita seurasi 5 ml dimetyyliformamidia ja 0,56 ml trietyyliamiinia (0,004 moolia). Reak-15 tioseosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1 tunti 0 °C:ssa. Dimetyyliformamidi poistettiin tyhjosså ja jaån-nostå sekoitettiin yon yli eetterin kanssa. Seos jåhmet-tyi antamaan 5,3 g ainesta, jota kasiteltiin 250 ml:11a vettå ja 250 ml :11a etyyliasetaattia. Seoksen pH saådet-20 tiin 2 - 2,5:een lisaåmålla 2N kloorivetyhappoa. Liukene-maton aines suodatettiin seoksesta antamaan 1,1 g raakaa /3S ( Z)]-2-£[[\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/"/*1 -[[£[2- (3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino/sulfonyyli7amino7karbonyy-li7~2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7aminq7-25 oksi/etikkahappo, difenyylimetyyliesteriå.
C) £3S (Z )J-2-£££λ - (2-amino-4-tiatsolyyli) - 2-££\ -££££2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsinojsulfonyyli7 -aminoJkarbonyyli7-2-oksi-3-atsetidinyyliJ7amino7-2-oksoety-Iideeni7aminq7oksdj/etikkahappo, dinatriumsuola 30 Suspensioon, jossa oli 1,1 g £3s(Z)J-2-£££\ -(2-ami- no-4-tiatsolyyli)-2-//1-££££2-(3,4-dihydroksibentsoyyli) -hydratsino7sulfonyyli_/aminoJ7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7etikkahappo, di-fenyylimetyyliesteriå 2,2 ml:ssa anisolia,lisattiin 11 ml 35 trifluorietikkahappoa -10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin • -- --. c__ 56 9 1 8 6 5 -10 °C:ssa 1 tunti. Sitten, samassa lSmpbtilassa, lisattiin 60 ml eetteria saostamaan /Is (Z)J-2-ClT\ - (2-amino-4-tiatso-lyyli) -2-/7"! (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsinq7- sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyH7amino7- 5 2-oksoetylideeni7aminq7oksi/etikkahappo, trifluoriasetaat-tisuola (saanto: 0,7 g). Raaka aines muutettiin natriumsuo-lakseen (asetoni/vesi; natriumbikarbonaatti -> pH 6), joka puhdistettiin HP-20 pylvaskromatografialla, (eluoiden ve-della).
1 0 Esimerkki 7 2-(2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[[\ - E[[[2-£{3,4-dihydroksibentsylideeni)amino7-2-okso-1-imidatsolidinyy-li^ sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-aminoJ7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiini-15 happo, dinatriumsuola A) 1-/"Z~( 3,4-dihydroksifenyyli)metyleeni7amino7-2-imidatsolidinoni
Liuokseen, jossa oli 61,4 g (0,446 moolia) 1-amino-2-imidatsolidinonihydrokloridia 300 ml:ssa 80-%:sta vesi-20 pitoista etanolia, lisattiin 223 ml 2N natriumhydroksidia (0,446 moolia) ja liuosta, jossa oli 61,6 g (0,446 moolia) 3,4-dihydroksibentsaldehydia 300 ml:ssa 80-%:sta vesipi-toista etanolia. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneen lampStilassa ja sakka suodatettiin seoksesta imulla, pes-25 tiin etanolilla ja kuivattiin tyhjossa (saanto: 34,5 g; sulamispiste 257 °C, haj.).
B) 1-/7TP ,4-bis/~(trimetyylisilyyli) oksi^ fenyyli7~ metyleeni7amino7~3-(trimetyylisilyyli)-2-imidatsolidinoni
Seokseen, jossa oli 5,0 g (22,6 mmoolia) 1-/Z~(3,4-30 dihydroksifenyyli)metyleeni7amino7-2-imidatsolidinonia ja 8,1 g (74,6 mmoolia) klooritrimetyylisilaania 200 ml:n etyyliasetaattia, lisattiin 7,5 g (74,6 mmoolia) trietyy-liamiinia. Sekoittamisen jalkeen yon yli ymparoivåssa låm-potilassa sakka suodatettiin seoksesta ja suodos haihdutet-35 tiin tyhjossa antamaan 8,8 g 1 -[[£>, 4^18^( trimetyylisi- • 57 9 1 8 6 5 lyyli)oksi7fenyyli7metyleeni7amino7-3-(trimetyylisilyyli)-2-imidatsolidinonia.
C) (S) -{Λ -rrCC$~,4-dihydroksifenyyli)metylee-ni7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7 sulfonyyli7aming7- 5 karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyy-limetyyliesteri, mononatriumsuola
Suspensioon, jossa oli 4,37 g (19,9 mmoolia) (S)— (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-esteria 100 ml:ssa etyyliasetaattia, lisåttiin 2,81 g 10 (19,9 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lampotilassa. Saatu liuos jaahdytettiin 0 °C:seen ja liuosta, jossa oli 8,7 g (19,9 mmoolia) 1 -[[£$ ,4-bis/*(trimetyylisilyyli) oksi7fenyyli7me-tyleeni7amino7-3-(trimetyylisilyyli)-2-imidatsolidinonia 15 ja 3,96 g N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetami-dia (19,9 moolia) 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisatiin ti-poittain. Reaktioseosta sekoitettiin yon yli ymparoivassa lampotilassa, pestiin kahdesti suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjossa. Jaannos 20 liuotettiin metanoli/veteen ja pH saadettiin 6,5:een li-såamållå 1N natriumhydroksidia. Metanolin haihduttamisen jalkeen vesipitoinen liuos kylmakuivattiin (saanto: 9,3 g; sulamispiste 180 °C, haj.).
D) /3s (Z \J-2-[[[y -(2-amino-4-tiatsolyyli) - 25 /77Ζ3-/Ζ( 3,4-dihydroksifenyyli)metyleeni7amino/-2-okso-1- imidatsolidinyyli/sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideen47a-mino7oksi7-2-metyy-lipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri, mononatriumsuola 30 Liuokseen, jossa oli 4,0 g (7 mmoolia) (S)-C^~CCCD>~ [£{ 3,4-dihydroksifenyyli)metyleeni7amino7-2-okso-1-imidat- solidinyyli/sulfonyy1i7amino7karbonyyl£7-2-okso-3-atsetidily li7karbamiinihappo / fenyylimetyyliesteri, mononatrium-suolaa 70 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisattiin 2 g palla-35 dium/hiilta (10 %), ja vetya kuplitettiin seoksen lapi 4 • 91865 58 tuntia huoneen låmpotilassa. Katalyytti suodatettiin seok-sesta ja suodos lisattiin liuokseen, jossa oli 3,1 g (7 mmoolia) (Z) -2-amino-a ~[£\ - (difenyylimetoksikarbonyyli) -1- metyylietoksi7iminq7-2-tiatsolietikkahappoa, 0,11 g (0,7 5 mmoolia) N-hydroksibentsotriatsolia ja 1,6 g (7,7 nunoolia) disykloheksyylikarbodi-imidia 50 ml:ssa dimetyyliformami-dia. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen huoneen låmpotilassa disykloheksyyliurea suodatettiin pois imulla ja suodos haihdutettiin tyhjosså. Jåannos pestiin eetterilla 10 ja puhdistettiin pylvaskromatografisesti HP-20 :11a (saanto: 1,3 g; sulamispiste 185 °C, haj.).
E) 2-///Ϊ“(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//1“ZZZZ^-/”(3,4-dihydroksibentsylideeni) amino7-2-okso-1 -imidatsoli-dinyyli7 sulfonyyli7amino7karbonyyl j,7-2-oksi-3-atsetidinyy-1 5 li7aminoy-2-oksoetylideeni7arainq7oksi7-2-metyy lipropanoii- nihappo, dinatriumsuola 1,19 g (1 r 39 mmoolia) /3S (Z)_7-2-/7Z~1- (2-amino-4-tiatsolyy li) -2-[[λ -Z77Z^"/Z"( 3,4-dihydroksif enyyli) mety-leeni7aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli^aminq/-20 karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni_7-aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyli-esteri, mononatriumsuolaa liuotettiin 10 ml:aan anisolia ja jaahdytettiin 0 °C:seen. 20 ml trifluorietikkahappoa lisattiin tipoittain ja yhden tunnin sekoittamisen jalkeen 25 0 °C:ssa seos sekoitettiin 1 litraan eetteri/petrolieette- ria 1:1. Sakka suodatetiin seoksesta imulla ja kuivattiin tyhjossa (0,8 g). Saatu aines liuotettiin metanoli/veteen ja pH saadetiin 6,5:een lisaamalla 0,1N natriuhydroksidia. Metanoli haihdutetiin tyhjossa ja vesipitoinen liuos kyl-30 makuivattiin antamaan 0,8 g raakaa tuotetta, joka puhdistettiin pylvaskromatografisesti HP-20:11a (eluoiden vedel-lå) antamaan 0,15 g otsikkoyhdistetta, sulamispiste 259 °c, ha j .
Esimerkki 8 35 2 - [CD - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 -/Z7Z3-ZT(2-kar- boksi-4,5-dihydroksibentsoyyli)aminq7-2-okso-1-imidatsoli- 59 91 865 dinyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7“2-okso-3-atsetidinyy- li7amino7“2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoii-ni, trikaliumsuola A) 1-/~(t-butoksikarbonyyli) amino7-2-imidatsolidi- 5 non i
Seosta, jossa oli 20,6 g (150 mmoolia) 1-amino-2-imidatsolidinonihydrokloridia, 29,2 g (157 mmoolia) tri-butyyliamiinia ja 103 g (473 mmoolia) dikarbonihappo, bis(1,1-dimetyylietyyliesteriå, sekoitettim 100 °C:ssa 10 yon yli. Jaåhdyttåmisen jålkeen seos haihdutettin tyhjossa ja jåannos uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista anta-maan 19,67 g 1-/f(t-butoksikarbonyyli) amino7-2-imidatsoli-dinonia, joka puhdistettiin pylvaskromatografisesti pii-happogeelilla etyyliasetaatin ollessa eluenttina.
15 B) 1-^“(t-butoksikarbonyyli) amino7~3-(trimetyylisi- lyyli)-2-imidatsolidinoni Jåahdyttaen tiputettiin 10,55 g (97,1 mmoolia) tri-metyylisilyylikloridia liuokseen, jossa oli 19,55 g (97,1 mmoolia) 1 -£( t-butoksikarbonyyli) aminoJ7-2-imidatsolidino-20 nia ja 9,83 g (97,1 mmoolia) trietyyliamiinia 900 ml:ssa absoluuttista etyyliasetaattia. Yon yli tapahtuneen sekoit-tamisen jalkeen suola suodatettiin liuoksesta ja suodos haihdutettiin tyhjossa antamaan 24,18 g 1-/(t-butoksikarbonyyli) amino/-3- (trimetyylisilyyli)-2-imidatsolidinonia, 25 sulamispiste 132,1 °C.
C) (S) -£) -C[CD>~LC{ 1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli7_ amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7aminq7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylime-tyyliesteri, mononatriumsuola 30 6,13 g (43,3 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaat- tia lisattiin liuokseen, jossa oli 8,65 g (39,3 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyy-liesteria 500 ml:ssa absoluuttista etyyliasetaattia. 30 minuutin sekoittamisen jalkeen 11,83 g (43,3 mmoolia) 1-35 ^(6-butoksikarbonyyli)amino7-3-(trimetyylisilyyli)-2-imi- βο 91865 datsolidinonia lisattiin. Seosta sekoitettiin γδη yli ja uutettiin kolme kertaa vedellå. Kuivaamisen jalkeen etyy-liasetaatti poistettiin tyhjosså. Jaannos liuotettiin vesi/metanoliin 1:1 ja pH såadettiin 6,5:een 1N natrium-5 hydroksidilla. Kun metanoli oli tislattu pois tyhjosså, (S) -£\ -rCCD>~Z2~( 1 11 -dimetyylietoksi) karbonyyli7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-ri, mononatriumsuola saostui liuoksesta. Tuote suodatet-10 tiin liuoksesta, pestiin vedellå ja kuivattiin tyhjosså antamaan 8,0 g. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jåånnos (14,7 g) jauhettiin pienellå måårållå vettå, antamaan 4.4 g. Emåliuoksen kylmåkuivaus antoi 7,27 g raakaa tuo- tetta. (S)-/Ί - CEEC$~ ZZT( 1/1-dimetyylietoksi)karbonyyli/- 15 aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli/sulfonyyli/amino/kar- bonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyy-limetyyliesteri, mononatriumsuolan kokonaissaanto oli 12.4 g, sulamispiste 196-225 °C.
D) ( Z)_7-2-/YZ~1 “ ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-- 20 LE[D>-CL^ ,1-dimetyylietoksi)karbonyyli7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7 oksi7~2-me-tyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri, mononatrium-: suola 25 2,42 g (5,5 mmoolia) (Z)-2-amino-a-/'/'‘'-(difenyyli- metoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi7 iminq7-4-tiatsolietik-kahappoa, 0,84 g (5,5 mmoolia) N-hydroksibentsotriatsolia ja 1,7 g (8,25 mmoolia) disykloheksyylikarbodi-imidiå liuotettiin 50 ml:aan absoluuttista dimetyyliformamidia ja se-30 koitettiin 30 minuuttia (liuos A) 3,20 g (5,5 mmoolia) (S) - ΓI - ΓΓΓΠ>-ΓΓ( 1 # 1 -dimetyyli-etoksi)karbonyyli7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli/sulfo-nyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiini-happo, fenyylimetyyliesteri, mononatriumsuolaa liuotettiin 35 100 mlraan absoluuttista dimetyyliformamidia ja 1,5 g pal- h 6i 91865 ladium/hiiltå lisattiin. Vetya kuplitettiin liuoksen lapi 40 minuuttia. Katalyytti suodatettiin liuoksesta ja suo-dos lisattiin tipoittain liuokseen A.
Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jålkeen disyklo-5 heksyyliurea suodatettiin liuoksesta, liuotin haihdutet-tiin tyhjossa ja jaannos jauhettiin eetterissa antamaan 4,86 g raakaa tuotetta. Tåmå aines liuostettiin asetoni/ veteen ja pH såådettiin 6,5:een. Kun asetoni tislattiin liuoksesta tyhjossa, erottui kumimainen sakka. Emåliuos 10 dekantoitiin ja kylmåkuivatiin antamaan 2,92 g puhdata £3S (Z)J7—2—CCD· ~ (2-amino-4-tiatsolyyli) -Ί-CC^~CCEO>~Ε[( 1 »1-dimetyylietoksi)karbonyyli7aminq7~2-okso-1-imidatolidi-nyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2^okso-3-atsetidinyyli7-amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiini-15 happo, difenyylimetyyliesteri, mononatriumsuola.
E) [3S (Zj-2-/'/Y^-/^“1-/7"£'(3-amino-2-okso-1-imidat-solidinyyli)sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atseti-dinyyli7aminq7~1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-oksoetylideeni7-aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dikaliumsuola 20 2,8 g (3,35 mmoolia) ^3S(Z)_7-2-/’/7T1-(2-amino-4- tiatsolyyli) ~CCCO>~CC^ 1 > 1 -dimetyylietoksi) karbonyy- li7aminq7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7kar- bonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7- amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyylies-25 teri, mononatriumsuolaa suspendoitiin 6,4 ml:aan anisolia ja -10 °C:ssa lisattiin tipoittain 12, 8 ml trifluorietik-kahappoa. Kahden tunnin sekoittamisen jalkeen 0 °C:ssa lisattiin 100 ml eetteriå ja sakka koottiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjossa (2,76 g). Raaka tuote liuotettiin vesi/ 30 metanoliin ja pH såådettiin 6,5:eenlN kaliumhydroksidilla. Metanolin haihduttaminen ja kylmåkuivaus antoi 3,0 g raakaa tuotetta, joka liuotettiin veteen ja kromatografoitiin XAD:llå mplc-olosuhteissa veden ollessa eluenttina antamaan 0,59 g (0,95 mmoolia) /3S (Z)_7-2-/7Υ"2-ΖΥϊ“Z"Z7?(3-amino-2-ok-35 so-1-imidatsolidinyyli)sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso- ______· - C---- 62 9 1 8 6 5 3-atsetidinyyli7amino7-1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-okso-etylideeni7araino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dika-liumsuolaa.
F) 2-ff[\- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[[\-[[[[-[(2- 5 karboksi-4,5-dihydroksibentsoyyli)aminq7-2-okso-1-imidat-solidinyyli7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atseti-dinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, trikaliumsuola 0,17 g (0,95 mmoolia) β,β-dihydroksiftaalianhydri-10 dia lisattiin liuokseen, jossa oli 0,56 g (0,95 mmoolia) Z3S (Z) 7-2-/77^2-/71 -ΓΓΓ(3-amino-2-okso-l-imidatsolidinyyli) -sulfonyyllj amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dikaliumsuolaa 10 ml: ssa absoluut-15 tista dimetyyliformamidia. Kirkkaan keltaista liuosta sekoi-tettiin yon yli ja sitten ylimSarainen 17 mg β, β-dihydroksi-ftaalianhydridia lisSttiin. Nel jan tunnin kuluttua dimetyyli-formamidi haihdutettiin tyhjosså, jaannos liuotettiin veteen ja pH saadettiin 6,5:een IN kaliumhydroksidilla. Liuoksen kyl-20 kylmakuivauksen jalkeen raaka tuote (0,87 g) kromatografoitiin XAS-2 :11a mplc-olosuhteissa veden o Ile ssa eluenttina. Kylma-kuivausfraktiot antoivat 0,25 g otsikkoyhdistetta, sulamis-piste 240-265 °C.
Esimerkki 9 25 , 3β (2)JJ-2-[£[\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2- [[ -/ZZZ*4-Z"(3,4-dihydroksibentsoyyli) aminq7~2,3-diokso-1-piperatsinyyli7sulfonyyli7amin<27karbonyyli7-2-okso-3-atse-tidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7“2-metyylipro-panoiinihappo, dinatriumsuola 30 A) 3,4-bis (asetyylioksi)-N-(2,3-diokso-1-piper- atsinyyli)bentsamidi
Liuokseen, jossa oli 7,0 g (54,2 mmoolia) 1-amino-2, 3-piperatsiinidionia 140 ml:ssa vettå, lisåttiin 140 ml tetrahydrofuraania ja tipoittain suodatettua liuosta, 35 jossa oli 27,9 g (108,4 mmoolia) 3,4-bis(asetyylioksi)-bentsoyylikloridia 140 ml:ssa tetrahydrofuraania huoneen 63 9 1 8 6 5 låmpotilassa. Kahden tunnin kuluttua lisåttiin tipoittain 6,0 g (59,4 mmoolia) trietyyliamiinia ja 20 tunnin sekoit-tamisen jalkeen saadut kiteet suodatettiin liuoksesta, pestiin vesi/tetrahydrofuraanilla 1:1 ja kuivattiin tyhjos-5 så (60 °C); saanto: 10,9 g; sulamispiste 210-212 °C.
Kun emåliuos våkevoitiin kolmannekseen sen tilavuu-desta, seos, jossa oli 3,4-bis(asetyylioksi)-N-(2,3-diokso- 1- piperatsinyyli)bentsamidia ja diasetoksibentsoehappoa, saostui (15,7 g). Tåtå seosta sekoitettiin 6 tuntia 150 10 misn kanssa 1N natriumbikarbonaattiliuosta, suodatettiin, pestiin vedellå ja kuivattiin tyhjosså antamaan 4,3 g 3,4-bis(asetyylioksi)-N-(2,3-diokso-1-piperatsinyyli)bentsamidia .
B) N-(3,4-dihydroksifenyylikarbonyyliamino)piper-15 atsiinidioni
Suspensioon, jossa oli 12,13 g (34,7 mmoolia) 3,4-bis(asetyylioksi)-N-(2,3-diokso-1-piperatsinyyli)bentsamidia 290 mlsssa metanolia ja 80 ml:ssa vettå, lisattiin 29 ml 2,5N kaliumhydroksidi-liuosta (72,9 mmoolia), ja 20 seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen låmpotilassa. Liuok- sen pH såådetiin 6,9:åån laimealla koorivetyhapolla, liuos våkevoitiin sitten 100 ml:aksi ja sakka suodatettiin pois, pestiin vedellå ja kuivattiin tyhjbsså (60-70 °C); saanto; 7,85 g, sulamispiste 294 °C.
25 C) (S)-/l-/ZZZ^~ZT(3,4-dihydroksibentsoyyli)amino7- 2,3-diokso-1-piperatsinyyli/sulfonyyli/aminc/karbonyylj/- 2- okso-3-atsetidinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyylies-teri
Suspensioon, jossa oli 1,90 g (7,16 mmoolia) N-30 (2,3-diokso-1-piperatsinyyli)-3,4-dihydroksibentsamidia 30 ml:ssa absoluuttista etyyliasetaattia, lisattiin 5,70 g (28,64 mmoolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluori-asetamidia ja seosta sekoitettiin 3 tuntia 60 °C:ssa. Kir-kas liuos haihdutettiin kuiviin ja kiteinen jåånnos sus- 35 pendoitiin 30 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A).
64 91865
Suspensioon, jossa oli 1,58 g (7,16 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-esteria 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisattiin 1,01 g (7,16 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Yhden tun-5 nin sekoittamisen jalkeen huoneen låmpotilassa liuos jaåh-dytettiin 0 °C: seen ja lisattiin 24 ml dikloorimetaania ja 2,17 g (21,48 mmoolia) trietyyliamiinia (liuos B).
Liuos A lisattiin tipoittain 0 °C:ssa liuokseen B. Sekoittamisen jalkeen yon yli lisattiin jaatå ja pH såådet-1° tiin 1:een 3N kloorivetyhapolla. Kdmen tunnin sekoittamisen jalkeen faasit erotettiin.
Orgaaninen faasi pestiin vedella ja vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdiste-tyt orgaaniset faasit kuivattiin ja haihdutettiin antamaan 15 3,0 g raakaa ainesta,joka jauhettiin eetterissa antamaan 2,94 g (S) -/1 ~EEEE^~E(^ i 4-dihydroksibentsoyyli) amino7~2,3-diokso-1-piperatsinyyli/sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-ria.
2° D) (S)-3-amino-N-/2^“/’(3,4-dihydroksibentsoyyli)- amin<27“2,3-diokso-1 -piperatsinyyli7sulf onyyli7-2-okso-1 -atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuola
Seokseen, jossa oli 12 ml trifluorietikkahappoa ja 3 ml tioanisolia, lisattiin 2,92 g (4,94 mmoolia) (S)-25 D -rrCD^~Z"(3,4-dihydroksibentsoyyli) amino7~2,3-diokso-1 - piperatsinyylijsulfonyyli7aminq7karbonyyli7~2-okso-3-at-setidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå 0 °C:ssa. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen 10 °C:ssa lisattiin 150 ml eetteria ja saatu sakka suodatet-50 tiin liuoksesta, pestiin eetterilla ja kuivattiin tyhjossa. Puhtauden parantamiseksi suola jauhettiin kaksi kertaa dikloorimetaanissa; saanto: 2,56 g; sulamispiste 206-210 °C.
E) ClS-Clfx, 3β (Ζ)_7.7-2-/7Ζΐ-(2-amino-4-tiatsolyyli) -55 2-££\ -[CEC^~ES5 »4-dihydroksibentsoyyli) amino7-2,3-diokso-1 - 65 9 1 8 6 5 piperatsinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atse-tidinyyli7ainino7-2-oksoetylideeni7ainino7oksi7-2-me tyyli-propanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 1,94 g (4,42 mmoolia) (Z)— 2— 5 amino-α-££\ -(difenyylimetoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi/- imino7-4-tiatsolietikkahappoa ja 1,34 g (8,84 mmoolia) trietyyliamiinia 45 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformami-dia, lisattiin tipoittain -30 °C:ssa ja typen suojapainees-sa 1,19 g (4,42 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia. Yhden 10 tunnin sekoittamisen jålkeen lisattiin liuos, jossa oli 2,52 g (4,42 mmoolia) (S)-3-amino-N-/7^-Z~(3,4-dihydroksi-bentsoyyli)amino7~2,3-diokso-1-piperatsinyyli7sulfonyyli7~ 2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuo-laa 18 ml:ssa dimetyyliformamidia ja senjålkeen 0,90 g 15 (8,84 mmoolia) trietyyliamiinia. Kahden tunnin sekoitta misen jålkeen -10 °C:ssa ja vielå yhden tunnin sekoittamisen jålkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjosså ja jåånnokseen lisåttiin 36 ml jååvettå ja 72 ml etyyliasetaattia. Kun pH saådettiin 1,7:åån kloorivetyha-20 polla, erottui oljy, joka eristettiin ja jauhettiin kah-desti asetonissa antamaan raaka kiteinen tuote (1,38 g). Asetoni-emåliuoksen haihduttaminen ja jåånnoksen jauhami-nen eetterisså antoi lisåksi 1,37 g raakaa otsikkoyhdis-tettå; saanto: 2,75 g; sulamispiste 191-195 °C.
25 F) £^S-£2a, 38[Dj]-2-[[[\-(2-amino-4-tiatsolyy- li) - 2--ΓΩΎΑ-Π 3,4-dihydroksibentsoyyli) amino7~2,3-diokso-1-piperatsinyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2- okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7“ 2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola 30 Suspensioon, jossa oli 1,33 g (1,51 mmoolia) £2S- £2ol , 38 (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-££\-C£££A- S3,4-dihydroksibentsoyyli)amino7~2,3-diokso-1-piperatsi-nyyli7sulfonyyli7amino7karbonyyli7“2-okso-3-atsetidinyy-1i^amino7“2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropano-35 iinihappo, difenyylimetyyliesteriå 2,6 ml:ssa anisolia, 66 91865 lisattiin tipoittain 0 °C:ssa 13 ml trifluorietikkahappoa.
1,5 tunnin sekoittamisen jålkeen trifluorietikkahapon yli-mååra tislattiin liuoksesta tyhjossa. Eetteria lisattiin jaånnokseen ja saatu kiteinen aines suodatettiin liuokses-5 ta, pestiin eetterilla ja kuivattiin tyhjossa (1,07 g).
1,39 g tata raakaa ainesta liuotettiin 40 ml:aan asetoni/ vetta 1:1 ja pH saådettiin 6,5:een 1N natriumhydroksidil-la. Kylmåkuivattu tuote liuotettiin 10 ml:aan vetta ja kromatografoitiin HP-20:lla veden ollessa eluenttina. Kyl-10 makuivatun tuotteen saanto oli 0,65 g; sulamispiste 255 °c haj .
Esimerkki 10 /3S (Z)_7-2-£7Z”1 - i 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££λ ~££££(2~ karboksi-4,5-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyyli7aminq7-2-15 okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7- 2-metyylipropanoiinihappo, trinatriumsuola A) 2-amino-4,5-dihydroksibentsoehappo 2-amino-4,5-dimetoksibentsoehappo (9,86 g, 0,05 moolia) sekoitettiin 250 ml:n kanssa vesipitoista bromi-20 vetyhappoa ja seosta palautusjååhdytettiin 3 tuntia, haih-dutettiin tyhjossa ja kasiteltiin eetterilla antamaan 13,3 g raakaa 2-amino-4,5-dihydroksibentsoehapon hydro-kloridia. Tåmå aines liuotettiin pieneen mååråån jaavetta ja liuoksen pH saadettiin 4:aån lisaamålla natriumbikarbo-25 naattiliuosta, jolloin 2-amino-4,5-dihydroksibentsoehappo saostui; saanto: 5,4 g; sulamispiste 245 °C, haj.
B) (S) -4,5-dihydroksi-2-/777~/2-okso-3-/7~(fenyyli-metoksi)karbonyyli7aminq7~1-atsetidinyyli7karbonyyli7aminq7-sulfonyyli7amino7bentsoehappo 30 Suspensioon, jossa oli 1,76 g (0,008 moolia) (S)—(2— okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-ria 80 ml:ssa etyyliasetaattia, lisattiin 0,7 ml (0,008 moolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia huoneen låmpotilas-sa yhden tunnin aikana antamaan liuos, jossa oli (S)-/"1-35 ^Itkloorisulfonyyli) aminq7karbonyyli7~2-okso-3-atsetidinyy- 91865 67 li7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå. Liuos jååhdytet-tiin 0 °C:seen ja liuosta, jossa oli silyloitua 2-amino- 4,5-dihydroksibentsoehappoa, joka oli valmistettu 1,35 g:sta (0,008 moolia) 2-amino-4,5-dihydroksibentsoehappoa 5 80 ml:ssa etyyliasetaattia, johon oli lisåtty 4,45 ml (0,024 moolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluori-asetamidia ja låmmitetty 50 °C:ssa 60 minuuttia, lisåt-tiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin yon yli huo-neen låmpotilassa. Sitten lisattiin jaåvettå (n. 200 ml) 10 ja sekoittamista jatkettiin viela 30 minuuttia. Molemmat faasit erotettiin, vesipitoinen faasi kerrostettiin etyy-liasetaatin kanssa ja tehtiin happamaksi pH 2:een (2N kloorivetyhappo). Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdu-tettiin. Kåsittelemålla eetterillå saatiin 2,4 g kiinteå-15 ta jaannosta.
C) (S) -2-//2“£(3-amino-2-okso-1-atsetidinyyli)karbo-nyyli7amino7sulfonyyliJamino7-4,5-dihydroksibentsoehappo 4 g (0,008 moolia) (S)-4,5-dihydroksi-2-/Y7ZZ^-°^so~ 3-/7”( f enyylimetoksi) karbonyyli7aming7“ 1 -atsetidinyyli_7kar-20 bonyyli7amino7sulfonyyli7aminq7bentsoehappoa lisattiin 10 °C:ssa sekoituksenalaiseen seokseen, jossa oli 3,2 ml tioanisolia ja 14 ml trifluorietikkahappoa. Seosta sekoitettiin yon yli 10 °C:ssa, haihdutettiin ja kasiteltiin eetterillå antamaan 4,6 g raakaa (S)-2-/YZZK3-amino-2-okso-25 1-atsetidinyyli)karbonyyli7amino7sulfonyyli7amino7-4,5- dihydroksibentsoehappoa.
D) £3S (Ζ)_7~2-/7"Ζ~1“ (2-amino-4-tiatsolyyli) /77Z~(2-karboksi-4,5-dihydroksifenyyli) amino7sulf onyylij-amino7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7- 30 amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyli-esteri
Liuokseen, jossa oli 3,52 g (0,008 moolia) (Z)— 2— amino-oC-/7~1 ~ (difenyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksij-iminq7-4-tiatsolietikkahappoa 80 ml:ssa dimetyyliformami-35 dia, lisattiin 3,3 ml (0,024 moolia) trietyyliamiinia ty- -- ____L___ 68 91 865 pen ilmakehan paineessa. Jaåhdytyksen jalkeen -30 °C:seen lisattiin tipoittain 2,29 g (0,008 moolia) difenyylikloro-fosfaattia ja seosta sekoitettiin -30 °C:ssa 1 tunti. Sit-ten, samassa lampotilassa, lisattiin 3,3 ml (0,024 moolia) 5 trietyyliamiinia, mitå seurasi 0,008 moolia (S)-2-////13-amino-2-okso-1-atsetidinyyli)karbonyyli/amino/sulfonyyli/-amino7~4,5-dihydroksibentsoehappoa (edeltåvan vaiheen raa-ka aines). Seosta sekoitettiin -10 °C:ssa 2 tuntia ja 0 °C:ssa 1 tunti. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jaljel-10 lejaanytta siirappimaista ainesta kåsiteltiin 80 ml:11a etyyliasetaattia ja 40 ml :11a jåavetta ja seoksen pH såa-dettiin 1,5 - 2:een 2N kloorivetyhappolisåyksella. Molem-mat faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi pestiin kaksi kertaa 50 ml:lla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset 15 faasit pestiin vedella, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin n. 40 ml:n tilavuuteen. Eetterin (200 ml) lisåaminen saosti otsikkoyhdisteen raa'assa muodossa; saanto: 6,2 g.
E) /IS (Z)_7-2-£££\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 -20 ££££( 2-karbok s i-4,5-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyyli/- amino7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7- amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, trinatriumsuola Suspensioon, jossa oli 6,2 g raakaa /3S(Z)_7-2-£££\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1-///27( 2-karboksi-4,5-25 dihydroksif enyyli) amino7sulfonyyli_7amino7-2-okso-3-atse- t id inyyl j/7 aminq7-2-oksoe tyl ideen i7 amino7 ok s i7 me tyy lipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriå 12,4 mlzssa ani-solia, jååhdytettyna -10 °C:seen, lisattiin 62 ml trifluo-rietikkahappoa. Seosta sekoitettiin -10 °C.ssa 1 tunti.
30 Sitten, samassa låmpotilassa, lisåttiin 250 ml eetteria, joka saosti 4 g /"3S (Z)_7-2-///j- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-££\ -££££( 2-karboksi-4,5-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyy-147eminq7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7-amino7oks47-2-metyylipropanoiinihappo, trifluoriasetaatti-35 suolaa. Raaka suola liuotettiin seokseen, jossa oli 50 ml 69 91865 vettå ja 20 ml asetonia ja pH saadettiin 5,5:een natrium-bikarbonaattiliuoslisayksella (jaåjååhdytys). Asetoni poistettiin tyhjosså ja vesipitoinen liuos kylmakuivat-tiin antamaan 3,2 g raakaa otsikkoyhdistettå, joka puh-5 distettiin kromatografisesti HP-20:lla (900 x 25, eluutio vedellå, 12 ml:n fraktiot); saanto: 0,3 g.
Esimerkki 11 ZZZTZlS) -3-/"/·(Ζ) - (2-amino-4-tiatsolyyli) ^{2-kar-boksi-2-metyylietoksi)-iminq7asetyyli7aminq7-2-okso-1-10 atsetidinyyli7karbonyyli7aminq7 sulfonyyli7amino7-3,4-di- hydroksibentseenietikkahappo, trinatriumsuola A) 3,4-dihydroksi-a-££Tf{S) -2-okso-3-/2T(fenyyli-metoksi)karbonyyli7amino7-1-atsetidinyyli7karbonyyli7ami-no_7sulfonyyli7bentseenietikkahappo, dinatriumsuola 15 28,0 ml (0,144 moolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyy- litrifluoriasetamidia lisåttiin suspensioon, jossa oli 5,50 g (0,030 moolia) 3,4-dihydroksifenyyliglysiiniå 90 ml:ssa kuivaa asetonitriiliå. 5 minuutin kuluessa saa-tiin kirkas ruskea liuos ja lampotila kohosi 40 °C:seen.
20 10 minuutin lisåsekoittamisen jalkeen tassa lampotilassa liuos haihdutettiin tyhjosså ja oljymainen jaannos uudel-leenliuotettiin 90 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia (liuos A) .
Suspensioon, jossa oli 6,61 g (0,030 moolia) (S)-25 (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli- esteria 240 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia, lisåttiin 2,62 ml (0,030 moolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lampotilassa muo-dostamaan liuos, jossa oli (S)-£\-/^(kloorisulfonyyli)-30 aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteria. Jåahdyttamisen jalkeen 0 °C:seen tiputettiin liuosta, jossa oli 12,54 ml (0,090 moolia) trietyyliamiinia 60 mlrssa kuivaa dikloorimetaania, liuok-seen, mita seurasi vasta valmistetun liuoksen A (0 °C) ti-35 poittainen lisaaminen. Seosta sekoitettiin hyvin yon yli 7„ 91865 huoneen låmpotilassa, sitten seos kaadettiin jaaveteen ja tehtiin happamaksi pH 2:een lisååmallå 1N kloorivetyhap-poa. Molenunat faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Lisattiin 200 ml 5 jååvettå yhdistettyihin orgaanisiin faaseihin ja seoksen pH saadettiin 6,5 teen lisååmållå 1N natriumhydroksidia. Vesipitoinen faasi erotettiin, pestiin uudelleen etyyliasetaatilla, vakevoitiin tyhjosså ja kylmåkuivattiin lo-puksi; saanto: 13,11 g.
10 B) /7777'(s)-3-/7~(Z)-(2-amino-4-tiatsolyyli)£’(2- karboksi-2-metyylietoksi)iminq7asetyyli7amino7-2-okso-1-atsetidinyyli7karbonyyli7amino7sulfonyyli7amino7-3,4-di-hydroksibentseenietikkahappo, difenyylimetyyliesteri
Liuosta, jossa oli 13,07 g (23,7 mmoolia) 3,4-di-1 5 hydroksi-a-/Y*^"(S) -2-okso-3-/7"(fenyylimetoksi) karbonyyli7~ amino7~1-atsetidinyyli7karbonyyli7amino7sulfonyyli7bent-seenietikkahappo, dinatriumsuolaa 160 mltssa kuivaa di-metyyliformamidia, lisattiin suspensioon, jossa oli 2,10 g 10-%:sta palladium/hiiltå 60 mltssa kuivaa dime-20 tyyliformamidia, ja vetya kuplitettiin seoksen låpi 20 °C:ssa 20 minuuttia. Katalyytti poistettiin suodattamal-la ja pestiin 30 ml :11a kuivaa dimetyyliformamidia.
Liuokseen, jossa oli 10,40 g (23,7 mmoolia) (Z)-2-amino-ct -££λ - (dif enyylimetoksikarbonyyli) -1-metyylietok-25 siyiminq7-4-tiatsolietikkahappoa 200 mltssa kuivaa dimetyylif ormamidia , lisattiin tipoittain 9,89 ml (23,7 mmoolia) trietyyliamiinia jååhdyttåen -30 °C:seen, mitå seurasi 4,90 mltn (23,7 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia tipoittain lisååminen. Sekoituksen jålkeen -30 °C:ssa 90 30 minuuttia edellå valmistettu suodos lisåtiin tipoittain -30 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja yon yli 0 °C:ssa. Liuottimen poistamisen jålkeen tyhjosså jåånnos otettiin talteen jååkylmållå puskuriliuoksel-la (pH 2, sitraatti) ja etyyliasetaatilla ja tehtiin hap-35 pamaksi pH 2 teen lisååmållå 2N kloorivetyhappoa. Liukene- vi 91865 maton tumma terva poistettiin imulla ja suodoksen orgaani-nen faasi erotettiin, pestiin 0,01N kloorivetyhapolla (pH 2), kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin tyhjossa. Gljymainen jåånnos (24,5 g) muuttui kiteiseksi 5 sekoittamalla toistuvasti eetterin kanssa, joka sisalsi pienia mååriå etyyliasetaattia, saanto: 11,53 g. Tåtå raa-kaa ainesta kaytetiin seuraavassa vaiheessa ilman lisåpuh-distusta.
C) EEEEEI&)-(2-amino-4-tiatsolyyli) £{2-10 karboksi-2-metyylietoksi)imino7asetyyli7amino7-2-okso-1-atsetidinyyli7karbonyyli7amino7 sulfonyyli7aminq7-3,4-di- hydroksibentseenietikkahappo, trinatriumsuola
Suspensioon, jossa oli 10,83 g (13,6 mmoolia) raa-kaa /Z££f(S)-3-ff(Z)-(2-amino-4-tiatsolyyli) /"(2-karboksi-1 5 2-metyylietoksi) imino7asetyyli7amino_7-2-okso-1 -atsetidi-nyyli7karbonyyli7amino7 sulfonyyli7amino7_3,4-dihydroksi-bentseenietikkahappo, difenyylimetyyliesteria 45 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania -10 °C:ssa, lisattiin kylmaa liuos-ta, jossa oli 11 ml anisolia 110 ml:ssa trifluorietikka-20 happoa. 10 minuutin sekoittamisen jalkeen 0 °C:ssa kirkas liuos haihdutettiin tyhjossa 0-5 °C:ssa ja jaannostå kåsi-teltiin kuivalla eetterilla. Kiintea aine kerattiin imulla, pestiin kuivalla eetterilla, kuivattiin tyhjossa anta-maan 7,28 g epapuhdasta EEEEC{S)-3-/7~(Z) - (2-amino-4-tiat-25 solyyli) E( 2-karboksi-2-metyylietoksi)imino7asetyyli7aminq7-2-okso-1-atsetidinyyli7karbonyyli7aminq7 sulfonyyli7aminq7~ 3,4-dihydroksibentseenietikkahappo, trifluoriasetaattisuo-laa.
Tama raaka trifluorietikkahapposuola otettiin tal-30 teen jaaveteen ja etyyliasetaattiin ja seoksen pH saådet-tiin 6,0:aan lisaåmalla 0,5N natriumhydroksidia. 10 minuutin sekoittamisen jalkeen vesipitoinen faasi erotettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kylmåkuivattiin. Tåmån aineen (8,22 g) MPLC XAD-2:lla, vedella eluoiden, antoi, tarkoi-35 tuksenmukaisten fraktioiden kylmakuivauksen jalkeen, 2,25 g otsikkoyhdistetta.
72 91865
Esimerkki 12 /3S (Z)_7-2-ZZZ~1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/71 ~/ZZZ2~ /7( 3,4-dihydroksif enyyli) amino7karbonyyli7hydratsino7sul-f onyyl47aniino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-5 oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, di- natriumsuola A) 4-aminokatekolitrifluoriasetaatti
Liuosta, jossa oli 7,76 g (50,0 mmoolia) 4-nitro-katekolia 350 ml:ssa etyyliasetaattia, joka sisalsi 10 38,5 ml (50,0 mmoolia) trifluorietikkahappoa, hydrattiin 3,4 g:n palladium/hiilta (10 %) lasnåollessa 40 minuut-tia. Katalyytti suodatettiin liuoksesta ja suodos haih-dutettiin tyhjossa jåttåmaån jaannos, jota sekoitettiin kuivan eetterin kanssa, kerattiin imulla ja kuivattiin 15 tyhjossa (kaliumhydroksidilla); saanto: 11,3 g? sulamis-piste 145-154 °C, haj.
B) 2-/7( 3,4-dihydroksifenyyli)amino7karbonyyli7- hydratsiinikarboksyylihappo, fenyylimetyyliesteri 15,64 ml (80,0 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisi-20 lyylitrifluoriasetamidia lisattiin suspensioon, jossa oli 4,80 g (20,0 mmoolia) 4-aminopyrokatekiinitrifluoriase-taattia 80 ml:ssa kuivaa asetonitriilia. 30 minuutin se-koittamisen jalkeen tumma liuos haihdutettiin tyhjossa ja tumma jaannos liuotettiin uudelleen 25 ml:aan dikloorime-25 taania. Liuosta, jossa oli 4,56 g (20,0 mmoolia) 2-(kloo-rikarbonyyli)hydratsiinikarboksyylihappo, fenyylimetyyli-esteria 50 ml:ssa dikloorimetaania, tiputettiin hitaasti samalla sekoittaen 10 °C:ssa (40 minuutin aikana) ja se-koittamista jatkettiin 2 tuntia huoneen lampotilassa.
30 Haihduttamisen jalkeen tyhjossa jaannos otettiin talteen « muutamaan millilitraan metanolia ja sekoitettiin kunnes jaannos muuttui kiteiseksi. Suspensio laimennettiin eet-terilla ja sakka otettiin talteen imulla; saanto; 6,09 g, sulamispiste 204 °c, haj.
h 91 565 73 C) N-(3,4-dihydroksifenyyli)hydratsiinikarboksi-amidi, hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 5,03 g (15,85 mmoolia) 2-//13,4-dihydroksifenyyli)aminq7karbonyyli7hydratsiinikarboksyyli-5 happo, fenyylimetyyliesteriå 250 ml:ssa metanolia, joka sisalsi 2,64 ml (31,70 mmoolia) kloorivetyhappoa, hydrat-tiin 0,5 g:n 10-%:sta palladium/hiiltå låsnåollessa 5 mi-nuuttia. Katalyytti suodatettiin erilleen ja liuotin tis-lattiin liuoksesta tyhjossa antamaan kiintea aine, jota 10 sekoitettiin muutaman millilitran kanssa kuivaa eetteriå; saanto kuivauksen jalkeen tyhjossa: 3,36 g; sulamispiste 170-180 °C, haj.
D) (S) -/I -//(72-//(3,4-dihydroksifenyyli) aminq7“ karbonyyli7hydratsino7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso- 15 3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri 2,93 ml (15,0 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyy-litrifluoriasetamidia lisåttiin suspensioon, jossa oli 1,10 g (5,0 mmoolia) N-(3,4-dihydroksifenyyli)hydratsii-nikarboksiamidi, hydrokloridia 10 ml:.ssa kuivaa etyyliase-20 taattia. Yhden tunnin sekoittamisen jalkeen 50 °C:ssa kir-kas liuos haihdutettiin tyhjossa ja jaånnos liuotettiin uudelleen 10 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia (liuos A).
Suspensioon, jossa oli 1,10 g (5,0 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-25 esteriå 40 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia, lisåttiin se-koittaen 0,45 ml (5,00 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosya-naattia ja seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lampo-tilassa ja jaahdytettiin sitten 0 °C:seen. 10 ml:n di-kloorimetaania ja 2,09 ml:n (15,0 mmoolia) trietyyliamii-30 nia lisaamisen jalkeen liuosta A tiputettiin liuokseen sekoittan 0 °C:ssa. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen 0 °C:ssa reaktioseos kaadettiin 10 ml :aan jåakylmåå puskuriliuosta (sitraatti pH 2). pH pidettiin ennallaan lisååmalla 2N kloorivetyhappoa (pH = 2). Orgaaniset ker-35 rokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 74 91 865 (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjosså jåttåmåån jåånnos, joka muuttui kiteiseksi sekoitettaessa muutaman millilitran kanssa etyyliasetaattia. Laimentamisen jål-keen kuivalla eetterilla sakka otettiin talteen imulla, 5 pestiin eetterilla ja kuivattiin tyhjosså; saanto: 1,53 g, sulamispiste 130 °C haj.
E) (S)-3-amino-1~ £[£02-[[_{ 3,4-dihydroksifenyyli)- aminq/karbonyyli7hydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7- 2-oksoatsetidiini 10 0 °C:ssa lisattiin 1,02 g (2,0 mmoolia) (S)-/“1- 3,4-dihydroksif enyyli) amino7karbonyyli7hydratsi-no_7 sulfonyyli7amino_7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyliv7 -karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå seokseen, jossa oli 3,31 ml trifluorietikkahappoa ja 0,78 ml (6,64 mmoo-15 lia) tioanisolia. Sekoittamisen jålkeen yon yli huoneen lampotilassa tummanruskeaa liuosta tiputettiin 40 ml:aan kuivaa eetteria (0 °C) ja saostunut aines otettiin talteen imulla (1,15 g) ja sekoitettiin 10 ml:n kanssa kuivaa dikloorimetaania; saanto: 0,92 g. Tåta ainesta kay-20 tettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisapuhdistusta.
F) f3S (*L)J-Ί-CCC\ ~ ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-f£\ - [[[[2-3,4-dihydroksifenyyli)aminojkarbonyyli/hydratsi- no/sulfonyyl47amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7- amino7-2-oksoetylideeniJ7 aminq/ oksi7-2-metyylipropanoiini-25 happo, difenyylimetyyliesteri -30 °C:teiseen kylmaan seokseen, jossa oli 0,66 g (1,5 mmoolia) ( Z )-2-amino-a-/Y"1 - (dif enyylimetoksikarbo-nyyli)-1-metyylietoksi7 imino7-4-tiatsolietikkahappoa 13 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, tiputettiin 0,63 ml 30 (4,5 mmoolia) trietyyliamiinia, mita seurasi 0,33 ml (1,5 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia. Sekoittamisen jalkeen -30 °C:ssa 1 tunti, 0,42 ml (3,0 mmoolia) trietyyliamiinia tiputettiin liuokseen, mita seurasi 0,80 g:n (1,5 mmoolia) (S) -3-amino-1 - ECCEl-EEK 3,4-dihydroksif enyyli) aminojkarbo-3 5 nyyli_7hydratsino7sulf onyyli_7amino7karbonyyli7-2-oksoatse- 75 9 1 8 6 5 tidiiniå lisaaminen. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja vielå ylimaåråiset 2 tuntia 0 °C:ssa. Liuotin poistet- tiin tyhjosså ja jåånnos otettiin talteen muutamaan milli- litraan etyyliasetaattia ja jååvettå. Seoksen pH såådet- 5 tiin pH = 2:een lisååmållå laimeata kloorivetyhappoa. Liu- 1) kenematon aines otettiin talteen imulla ja sekoitettiin muutaman millilitran kanssa etyyliasetaattia kunnes se tu-li kiteiseksi; saanto kuivaamisen jålkeen tyhjosså: 0,31 g. Tåtå ainesta kåytettiin seuraavassa vaiheessa il-10 man lisåpuhdistusta.
G) /3S {Z)J-2-£[£\- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί-ί[[[2-[[{3,4-dihydroksif enyyli) aminoJkarbonyyli_7hydratsi-no_7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli_7-aminq7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi-2-metyylipropanoiini-15 happo, dinatriumsuola
Suspensioon, jossa oli 0,25 g (0,314 mmoolia) raa-kaa /3S (Z)J-2-f[fi- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[£λ-[£[[2-ΓΓ(3,4-dihydroksifenyyli)amino^karbonyyli7hydratsino7sul-fonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-20 2-oksoetylideeni7amino7oksi7_2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriå 1,8 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisåttiin 0,37 ml anisolia, mitå seurasi 3,7 ml -10 °C:teista kylmåå trifluorietikkahappoa. Sekoittamisen jålkeen 0 °C:ssa 30 minuuttia liuotin poistettiin tyhjosså 25 0 °C - 5 ' °C:ssa. Jåånnos otettiin talteen muutamaan milli- litraan kylmåå vettå ja eetteriå, ja pH såådettiin 6,0:aan laimealla natriumhydroksidi- (1 %) lisåyksellå. Vesipitoi-nen faasi kylmåkuivattiin (0,27 g) ja puhdistettiin sit-ten MPLCillå XAD-2 hartsilla, vedellå eluoiden. Tarkoituk-30 senmukaisten fraktioiden kylmåkuivaus antoi 0,12 g £3S(Z)]- 1) Suodoksen orgaanisesta kerroksesta saatiin yli-mååråistå f3S (Z)J-2-[£C\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί-//7Z2-ZZ(3,4-dihydroksifenyyli)amino7karbonyyli7hydratsi-no7sulf onyyli/amino7karbonyyli_7-2-okso-3-atsetidinyyli7-25 amino7-2-oksoetylideeni7aniinq7oksi-2-metyylipropanoiini-happo, difenyylimetyyliesteriå. Tåmå aines oli kuitenkin huomattavasti epåpuhtaampaa.
76 91865 2-/7/1 - (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[Λ -////2-//(3,4-dihyd-roksifenyyli)amino7karbonyyli7hydratsino7 sulfonyyli/amino/-karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylidee-ni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuo-5 laa.
Esimerkki 13 /3s (Z)7-2-///1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 -////2-//2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsinq7karbonyyli7hyd-ratsinq7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi- 10 nyyli7aminq7-2-oksoetylideeni/amino7oksi7~2-metyylipropa-noiinihappo, dinatriumsuola A) 3,4-dihydroksibentsoehappo, 2-//2-/(fenyylime-toksi)karbonyyli7hydratsinq7karbonyyli7hydratsidi 19,52 ml (0,10 moolia) N-metyyli-N-trimetyylisi-15 lyylitrifluoriasetamidia lisåttiin suspensioon, jossa oli 4,20 g (0,025 moolia) 3,4-dihydroksibentsoehappo, hyd-ratsidia 25 ml:ssa kuivaa asetonitriiliå. Sekoittamista jatkettiin huoneen lampotilassa kunnes muodostui kirkas liuos (40 minuuttia). Haihduttamisen jalkeen tyhjossa 20 30-40 °C:ssa jaannos liuotettiin 25 ml:aan kuivaa dikloori- metaania. Tata liuosta tiputettiin sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 5,72 g (25,0 mmoolia) ///(fenyylimetok-si)karbonyyli7hydratsinc7karbonyyli7kloridia 5 °C:ssa. Yh-den tunnin sekoittamisen jalkeen 0 °C.ssa seos haihdutet-25 tiin tyhjossa ja oljymaista jaannosta sekoitettiin eette-rin kanssa, joka sisalsi 4 ml metanolia, kunnes jaannos muuttui kiteiseksi; saanto eetteripesun ja tyhjokuivauksen jalkeen: 8,77 g.
B) 3,4-dihydroksibentsoehappo, 2-(hydratsinokarbo- 30 nyyli)hydratsidi, hydrokloridi
Liuosta, jossa oli 3,60 g (10,0 mmoolia) 3,4-dihydroksibentsoehappo , 2-//2-/(fenyylimetoksi)karbonyyli/hyd-ratsino7karbonyyli7hydratsidia 90 ml:ssa kuivaa metanolia, joka sisalsi 1,67 ml (20,0 mmoolia) våkevoitya kloorivety-35 happoa, hydrattiin 0,36 g:n 10-%:sta palladium/hiilta las- • I; 77 91865 nåollessa 15 minuuttia. Katalyytin poistamisen suodattamal-la ja liuottimen haihduttamisen tyhjossa jalkeen raaka kiteinen aines (2,61 g) sekoitettiin muutaman millilitran kanssa kuivaa eetteriå; saanto: 2,41 g.
5 C) (S) -£\ -CECO-~CC^~, 4-dihydroksibentsoyyli) hyd rat sino7karbonyyli7hydratsinq7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyy li7karbamiinihappo , fenyylimetyylieste-ri 3,52 ml (0,018 moolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyy-10 litrifluoriasetamidia lisattiin suspensioon, jossa oli 1,31 g (0,015 moolia) 3,4-dihydroksibentsoehappo, 2-(hyd-ratsinokarbonyyli)hydratsidi, hydrokloridia 10 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia. Kahden tunnin sekoittamisen jalkeen 50 °C:ssa melkein kirkan liuos haihdutettiin tyhjos-15 så ja jaannos liuotettiin 15 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia (liuos A).
Suspensioon, jossa oli 1,10 g (0,005 moolia) (S)— (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-esteria 40 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia, lisattiin se-20 koittaen 0,45 ml (0,005 moolia) kloorisulfonyyliisosya- naattia ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lampotilas-sa ja jååhdytettiin sitten 0 °C:seen. 10 ml:n kuivaa di-kloorimetaania ja 2,09 ml:n (0,015 moolia) trietyyliamii-nia lisaamisen jalkeen liuos A tiputettiin liuokseen se-25 koittaen 0 °C:ssa. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen 0 °C:ssa reaktioseos kaadettiin 10,0 mlraan jaakylmaå pskuriliuosta (sitraatti pH 2). pH pidettiin ennallaan li-saåmållå 2N kloorivetyhappoa (pH = 2). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin etyyliasetaatil-30 la. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuok-sella, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjossa antamaan kiintea vaahto, joka muuttui kiteisek-si sekoitettaessa eetteri/petrolieetterin (1:1) kanssa; saanto: 2,61 g.
78 9 1 8 6 5 D) (S) -3-amino-1-/Y77"2~/Z"2- (3,4-dihydroksibentso- yyli) hydratsino/karbonyyli7hydratsinq7sulf onyyli/amino.7- karbonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluori-asetaattisuola 5 0 °C:ssa lisattiin 1,10 g (2,0 mmoolia) (S)-/l- /7”(kloorisulf onyyli) amino/karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyy1 ijkarbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå seokseen, jossa oli 3,31 ml trifluorietikkahappoa ja 0,78 ml (6,63 mmoolia) tioanisolia. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen 10 jålkeen huoneen låmpotilassa keltaista liuosta tiputet- tiin 40 ml:aan kuivaa eetteriå ja saostunut aines otettiin talteen imulla (0.97 g) ja sekoitettiin 10 ml:n kanssa di-kloorimetaania; saanto: 0,81 g.
E) £3S [Z)J-2-££[λ - (2-amino-4-tiatsolyyli) - 2-[[Λ- 15 Γί££2-[£2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino/karbonyylij- hydratsinq7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7 oksi7-2-metyylipropano-iinihappo, difenyylimetyyliesteri -30 °C:teiseen kylmaan seokseen, jossa oli 0,66 g 20 (1,5 mmoolia) (Z )-2-amino-a-/7~1 ~ (dif enyylimetoksikarbonyy- li) -1-metyylietoksi_7iminq7-4-tiatsolietikkahappoa 13 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisattiin tipoittain 0,63 ml (4,5 mmoolia) trietyyliamiinia, mitå seurasi 0,33 ml (1,5 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia. Sekoittamisen jålkeen 25 -30 °C:ssa 1 tunti 0,42 ml (3,0 mmoolia) trietyyliamiinia tiputettiin liuokseen, mitå seurasi 0,80 g:n (1,5 mmoolia) (S)-3-amino-1 -/77Z2- £[2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)hydrat- sinq7karbonyyli7hydratsino7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2- okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa, 30 lisååminen. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja yon yli 0 °C:ssa. Liuotin poistettiin tyhjosså ja jåånnos otettiin talteen muutamaan millilitraan etyyliasetaattia ja jåå-vettå. Seoksen pH korjattiin 2:een lisååmållå laimeata kloori- 79 91S65 vetyhappoa. Liukenematon aines otettiin talteen imulla·^ ja se-koitettiin muutaman millilitran kanssa etyyliasetaattia kunnes aines muuttui kiteiseksi; saanto kuivauksen jalkeen tyhjossa: 0,79 g.
5 F) f3S (Ζ)_7-2-/’//Ί - ( 2-amino-4-tiatsolyyli)-2-C£\~ [CC[2-Z"/2- (3,4-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7karbonyy147-hydra tsinq7sulfony yli7amin o7karbonyyli7_ 2-ok so- 3 -at set i-dinyy1i7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyyli-propanoiinihappo, dinatriumsuola 10 Suspensioon, jossa oli 0,71 g (0,85 nunoolia) raa- kaa £3S {1)J-2-£T£\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££λ -/7777-CC2-(3,4-dihydroksibentosyyli)hydratsinq7karbonyyli7hyd-ratsinqjsulfonyyl47aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi- nyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7 oks4/~2-metyylipro-15 panoiinihappo, difenyylimetyyliesteria 5 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisåttiin 1,0 ml anisolia, mita seura-si 10 ml -10 °C:teista kylmåå trifluorietikkahappoa. Se-koittamisen jalkeen 0 °C:ssa 30 minuuttia liuotin pois-tettiin tyhjossa 0 °C - 5 °C:ssa jattamåan jaånnos, joka 20 jahmettyi sekoitettaessa eetterin (0,46 g) kanssa. Tama /3S (Z)_7-2-/YT"1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[[λ- ££[£2-££2-(3,4-dihydroksibentsoyyli) hydratsino_7karbonyyli7hydratsi-no_7 sulfonyyli7amino_7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiini-25 happo, dinatriumsuolan raaka trifluorietikkahapposuola suspendoitiin muutamaan millilitraan kylmaå vetta ja pH saådettiin 6,0:aan lisaamalla laimeata natriumhydroksidia (1 %). MPLC-puhdistus XAD-2 hartsilla, vedella eluoiden, antoi tarkoituksenmukaisten fraktioiden kylmakuivauksen 30 jalkeen, 0,15 g £iS (1)J-2-£££\ - (2-amino-4-tiatsolyy li) - ^ Suodoksen orgaanisesta kerroksesta saatiin yli-maarainen maara /3s (Z)J-2-£££ - (2-amino-4-tiatsolyyli) - 2- /7"1 ~ CCCD--££2- (3,4-dihydroksibentsoyyli) hydrat sino_7kar-bonyyli/hydratsino7 sulfonyyl47aminq7karbonyyli7-2-okso- 3- atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7 oksi7-2- 35 metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteria. Tama aines oli kuitenkin huomattavasti vahemman puhdas; saanto; 0,33 g.
so 91865 2- //1 -EEEE^~ZZ2~ (3 /4-dihydroksibentsoyyli)hydratsinq7kar-bonyyli7hydratsino7 sulfonyyli_7amino7karbonyyli7-2-okso- 3- atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7“2-me-tyylipropanoiinihappo, dinatriumsuolaa, varittomana jau- 5 heena.
Esimerkki 14 /3S (Z)_7-2-/ZZ"l “ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//1 ~EEEE^~ /amino(3,4-dihydroksifenyyli)asetyyli7hydratsinq7 sulfonyy-H7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-okso-10 etylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, mononat-riumsuola A) (S) -/~1 -EEE&-E(3 , 4-dihydroksifenyyli) //"(fenyy-limetoksi)karbonyyli7amino7asetyyli7hydratsinQ7 sulfonyyli7~ amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, 15 fenyylimetyyliesteri 3,91 ml (0,020 moolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyy-litrifluoriasetamidia lisattiin suspensioon, jossa oli 2k97 g (0,010 moolia) kuivan etyyliasetaatin 3,4-dihydrok-si-a-/~/"(f enyylimetoksi) karbonyyli7aminq7bentsoehappo, 20 hydratsidia. 3 tunnin sekoittamisen jalkeen 50 °C:ssa kir-kas liuos haihdutettiin tyhjossa ja jaannos liuotettiin 20 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia (liuos A).
Suspensioon, jossa oli 2,20 g (0,010 moolia) (S)-(2-okso3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-25 esteria 80 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia, lisattiin se-koittaen 0,90 ml (0,010 moolia) kloorisulfonyyli-isosya-naattia ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lampdtilas-sa ja jaahdytettiin sitten 0 °C:seen. 20 ml:n kuivaa di-kloorimetaania ja 4,18 ml:n (0,030 moolia) trietyyliamii-30 nia lisayksen jalkeen liuosta A tiputettiin liuokseen se-koittaen 0 °C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 10 minuuttia 0 °C:ssa ja 2,5 tuntia huoneen lampotilassa. Sitten reak-tioseos kaadettiin 150 ml:aan jåakylmaa puskuriliuosta (sitraatti pH 3). pH pidettiin ennallaan lisaamallå 2N 35 kloorivetyhappoa (pH = 3). Orgaaninen kerros erotettiin 91865 ja vesipitoinen faasi uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaani-set kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kui-vattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjossa jåttåmaan k i in tea vaahto. Ta tå raakaa (S) - C\-[CEC£~ /4- 5 dihydroksifenyyli) /]T(t-butyylioksi)karbonyyli7amino7ase- tyyli7hydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7~2-okso-3-at-setidinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesterin dia-stereomeerien seosta sekoitettiin petrolieetterin, joka sisålsi muutamia millilitroja eetteriå, kanssa kunnes se 10 tuli kiteiseksi; saanto: 7,1 g. (S) - £\ -/7ZZ.2-Z"(3,4-dihyd-roks i f enyy1i) [£{ t-butyy1iok s i)karbonyy1i/araino/asetyy147“ hydratsinq7sulfonyyli7amino7karbonyyl47“2-okso-3-atsetidi-nyyl47karbamiinihappo, fenyylimetyyliesterin diastereo-meerien kiteinen seos liuotettiin 35 ml:aan metanolia.
15 17 ml:n vesilisåyksen jålkeen liuoksen pH såådettiin 6,0:aan lisååmållå laimeata (1 %) natriumhydroksidiliuos-ta. Liuosta våkevoitiin tyhjdsså kunnes oljy erottui ja jåhmettyi sekoitettaessa eetterin kanssa; saanto: 3,3 g.
Vesipitoisen faasin kylmåkuivaus antoi, sekoittami 20 sen jålkeen eetterin kanssa, ylimååråisen 2,5 g (S)-£1- /777"2-/"(3,4-dihydroksifenyyli) 77'(t-butyylioksi)karbonyyl47-aminq7asetyyl47hydratsino7 sulfonyyl47aminq7karbonyyli7_2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-riå.
25 B) 73S(Z)7-2-/77~1-( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2 £[££1-£££(t-h\it.YylLdWsx) karbonyyl47aminq7 (3,4-dihydroksi-fenyyli)asetyyl4/hydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyl47~ 2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideen47amino7oksi7“ 2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri 30 1 ,29 g (2,0 mmoolia) (S) -£\ -££££2--£(3 r 4-dihydroksi- fenyyli) ££( t-butyylioksi)karbonyyli7amino7asetyyl47hydrat-siino7sulfonyyl47amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyl47- karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå liuotettiin 20 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia ja hydrattiin 0,13 g:n palla-35 dium/hiiltå (10 %) låsnåollessa, 15 minuuttia. Katalyytti 82 91 865 poistettiin suodattamalla ja pestiin kahdesti 5 ml:11a dimetyyliformamidia (suodos A).
-30 °C:teiseen seokseen, jossa oli 0,88 g (20 mmoo-lia) (Z)-2-amino-a-//1-(difenyylimetoksikarbonyyli)-1-me-5 tyylietoksi7imino7~4-tiatsolietikkahappoa 18 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisåttiin tipoittain 0,84 ml (6,0 mmoolia) trietyyliamiinia, mitå seurasi 0,42 ml (2,0 mmoo-lia) difenyyliklorofosfaattia. Sekoittamista jatkettiin -30 °C:ssa 1 tunti. Sitten suodos A tiputettiin liuokseen 10 -30 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 1 tunti -10 °C:ssa ja yli- mååråiset 2,5 tuntia 0 °C:ssa. Liuotin poistettiin tyhjos-så ja jåånnos otettiin talteen etyyliasetaattiin ja 35 ml:aan jååkylmåå puskuriliuosta (sitraatti pH 2). Seoksen pH såådettiin pH 2:een lisååmållå laimeata kloorivetyhap-15 poa ja vesipitoinen faasi uutettiin kolme kertaa etyyli- asetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin puskuri-liuoksella (sitraatti pH 2) ja suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin tyhjosså. Jåånnos liuotettiin muutamaan millilitraan etyyliasetaattia ja 20 /3S (1)J-2-CCD~ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-CD - CCED--CCD t- butyylioksi)karbonyyli7amino7(3,4-dihydroksifenyyli)asetyy-li7hydratsino7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli_7-2-okso-3-atseti-dinyyli7amino7-2-oksoetylideeniJ7amino7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, difenyylimetyyliesterin diastereomeerien 25 seos saostettiin lisååmållå eetteriå, samalla voimakkaas-ti sekoittaen; saanto: 1,8 g.
C) /IS (Z )_7-2-CCD ~ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-£D “ rCrC2- Amino (3,4-dihydroksifenyyli)asetyyli7hydratsinq7- sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7“ 30 2-ok soe ty1ideen i7amino7 ok s 47-2-me tyy1ipropano i in ihappo, mononatriumsuola
Suspensioon, jossa oli 1,7 g (1,87 mmoolia) raakaa (1)2-2-CCD~ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-CD~LCLD~CCD^-~ butyylioksi)karbonyyli7amino7(3,4-dihydroksifenyyli)asetyy-35 li7hydratsinq7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atseti- „ 9]S65 dinyyli7aminq7~2-oksoetylideeni7aitiinq7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, difenyylimetyyliesteria 5 ml:ssa dikloori-metaania, lisåttiin 1,7 ml anisolia, mitå seurasi 17 ml -10 °C:teista kylmåå trifluorietikkahappoa. 30 minuutin 5 sekoittamisen jålkeen 0 °C:ssa liuotin poistettiin tyh- josså 0-5 °C:ssa jåttåmåån jåånnos, joka jåhmettyi sekoi-tettaessa eetterin kanssa; saanto: 1,34 g. 1,1 g (1,26 mmoolia) tåtå suolaa suspendoitiin muutamaan millilitraan kylmåå vettå ja pH såådettiin 6,0:aan lisååmållå laimea-10 ta natriumhydroksidia (1 %). Tåmå liuos puhdistettiin pylvåskromatografisesti HP-20-hartsilla, vedellå eluoi-den. Tarkoituksenmukaisten fraktioiden kylmåkuivaus an-toi 0,55 g £3S (Z)_7-2-^f£1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/^fl-/77/2-/amino(3,4-dihydroksifenyyli)asetyyli7hydratsino7~ 15 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7~ 2-okso-etylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, mononatriumsuolaa diastereomeerien seoksena.
Esimerkki 15 /3S VL)J-2-£££\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/7"1 -CCCO-~ 20 {"(3,4-dihydroksifenyyli) asetyyli7hydratsino7sulfonyyli7- amino7karbonyyli7~2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso-etylideeni7amino7oksi7_2-metyylipropanoiinihappo, dinat-riumsuola A) 3,4-dihydroksifenyyliasethydratsidi 25 Liuosta, jossa oli 13,6 g (0,066 moolia) disyklohek- syylikarbodi-imidiå 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, tiputettiin liuokseen, jossa oli 10,28 g (0,060 moolia) 3,4-dihydroksifenyylietikkahappoa, 8,9 g (0,066 moolia) (t-butoksikarbonyyli)hydratsidia, 0,74 g (0,006 moolia) 30 4-dimetyyliaminopyridiiniå ja 0,93 g (0,006 moolia) N-hyd-roksibentsotriatsolia. Sekoittamista jatkettiin 4,5 tun-tia huoneen låmpotilassa. Disykloheksyyli-ureasakka suoda-tettiin liuoksesta ja suodos haihdutettiin tyhjossa. Jåånnos otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin peråk-35 kåin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella, puskuri-• liuoksella (sitraatti pH 3) ja suolaliuoksella. Kuivaami- - _ :: __________G____ ;____...
84 91 865 sen (magnesiumsulfaatti) ja tyhjohaihduttamisen jålkeen jåånnos (17,6 g) puhdistettiin pylvåskromatografisesti piihappogeelillå, etyyliasetaatti/tolueenilla (2:1) elu-oiden. Tarkoituksenmukaiset fraktiot yhdistettiin ja 5 haihdutettiin tyhjosså ja jaannos sekoitettiin eetterin kanssa; saanto: 9,77 g, sulamispiste 150 - 152 °C, haj.
3,58 g (12,7 mmoolia) t-butoksikarbonyyliå, jonka emånuklidi oli suojattu, lisåttiin -10 °C:teiseen kylmaån seokseen, jossa oli 1,38 ml (12,7 mmoolia) anisolia ja 10 40 ml trifluorietikkahappoa. 30 minuutin sekoittamisen jålkeen 0 °C:ssa liuotin poistettiin tyhjossa ja jåånnds sekoitettiin kuivan eetterin kanssa, keråttiin imulla ja kuivattiin tyhjossa fosforipentoksidilla; saanto: 3,77 g.
2,59 ml (14,0 mmoolia) N-metyyli-N-trimetyylisilyylitri-15 fluoriasetamidia lisattiin suspensioon, jossa oli 1,38 g (4,65 mmoolia) tåtå trifluorietikkahapposuolaa 20 litras-sa kuivaa asetonitriiliå. 30 minuutin sekoittamisen jålkeen huoneen låmpotilassa seos haihdutettiin tyhjdsså ja jåånnos otettiin talteen muutamaan millilitraan kuivaa 20 eetteriå ja 0,6 ml metanolia lisåttiin. Liuos haihdutettiin uudelleen tyhjosså ja jåånnostå sekoitettiin petro-lieetterin kanssa kunnes tahmea aines muuttui kiteiseksi; saanto: 0,79 g.
B) (S) -£\-Ζ"ΖΖΖ"2-^Γ(3,4-dihydroksifenyyli) asetyyli/- 25 hydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri 1,95 ml (10,0 mmoolia ) N-metyyli-N-trimetyylisi-lyylitrifluoriasetamidia (95 %) lisåttiin suspensioon, jossa oli 0,91 g (5,0 mmoolia) 3,4-dihydroksifenyyliase-30 tyylihydratsidia 15 ml:ssa kuivaa etyyliasetaattia. Yhden tunnin sekoittamisenjålkeen 50 - 55 °C:ssa melkein kirkas liuos haihdutettiin tyhjosså ja jåånnos liuotettiin 10 ml:aan kuivaa etyyliasetaattia (liuos A).
Suspensioon, jossa oli 1,10 g (S)-(2-okso-3-atseti-35 dinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå (5,0 mmoo- 85 91 865 lia) 40 mlrssa kuivaa etyyliasetaattia, lisåttiin sekoit-taen 0,45 ml (5,0 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneenlåmpotilassa ja jååhdy-tettiin sitten 0 °C:seen. Liuoksen, jossa oli 2,09 ml 5 (15,0 mmoolia) trietyyliamiinia 10 ml:ssa kuivaa dikloori- metaania, ja liuoksen A tipoittaisen lisååmisen jalkeen sekoittamista jatkettiin 2,5 tuntia 0 °C:ssa. Jaavettå lisåttiin ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin pe-rakkain kylmållå puskuriliuoksella (sitraatti pH 2) ja 10 suolaliuoksella. Kuivaus (magnesiumsulfaatti) ja haihdut-taminen tyhjossa antoi jåånnoksen, jokajåhmettyi sekoitet-taessa eetterin kanssa; saanto: 2,1 g.
C) (S) -3-amino-N-7772“7(3,4-dihydroksifenyyli) -asetyyl iJ'hydratsino7sulfonyyli7-2-okso-1 -atsetidiinikar- 15 boksiamidi, trifluoriasetaattisuola 0 °C:ssa lisåttiin 0,60 h (1,23 mmoolia) (S)—/Ί — /2772-/13,4-dihydroksifenyyli) asetyyli^hydratsino7sulfo-nyy li/aminq7karbonyy liy-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamii-nihappo, fenyylimetyyliesteriå seokseen, jossa oli 2,0 20 ml trifluorietikkahappoa ja 0,48 ml (4,8 mmoolia) tioani-solia. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen huoneen låmpotilassaliuotin poistettiin tyhjossa ja jaannos sekoitettiin kuivan dikloorimetaanin kanssa. Sakka otettiin talteen imulla ja kuivattiin tyhjossa fosforipentoksidil-25 la; saanto: 0,6 g.
D) /3s (Z )^7-2-/271 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί -/2272-7(3,4-dihydroksifenyyli)asetyyli_7hydratsino7sulfo-nyyli7amino7karbonyyli7“2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, di- 30 fenyylimetyyliesteri -30 °C:teiseen kylmaan seokseen, jossa oli 0,55 g (1,25 mmoolia) (Z)-2-amino-a-/7l“(difenyylimetoksikarbo-nyyli)-1-metyylietoks^7imino7-4-tiatsolietikkahappoa 12,5 mlrssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisåttiin tipoittain 35 0,53 ml trietyyliamiinia, mitå seurasi 0,34 g (1,25 mmoo- 86 91 865 lia) difenyyliklorofosfaattia. Sekoittamisen jalkeen -30 °C:ssa 1 tunti lisattiin tipoittain 0,35 ml (2,5 mmoolia) trietyyliamiinia, mita seurasi 0,58 g:n (n. 1,2 mmoolia) lisåaminen (S) -3-amino-N-/77"2-Z"( 3,4-dihydroksif enyyli) ase-5 tyyli7hydratsino7sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikarboksi- amidi, trifluoriasetaattisuolaa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1 tunti 0 °C:ssa. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jaannos otettiin talteen 12,5 ml:aan etyyliase-taattia ja 5 ml:aan jaavetta. Seoksen pH saadettiin 1,5:een 10 lisaamalla laimeata kloorivetyhappoa. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti 4 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin puskuriliuoksella (sitraatti pH 2) ja suolaliuok-sella ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Liuotin tislat-15 tiin liuoksesta tyhjossa jattamaan kiintea vaahto, joka muuttui kiteiseksi sekoitettaessa eetterin kanssa; saanto: 1,08 g. Tåta ainetta kaytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisapuhdistusta.
E) S(Z)7-2-/771-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/7Ί-20 CCCD· - Z^(3,4-dihydroksifenyyli)asetyyli7hydratsino7sulfo-nyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi_7-2-metyylipropanoiinihappo, di-natriumsuola
Suspensioon, jossa oli 1,07 g /"3s (Z)J-2-£££\- (2-25 amino-4-tiatsolyyli)-2-/7"1_ZZZZ^_^3,4-dihydroksifenyyli)-asetyyli7hydratsino7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7_2-okso- 3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-me-tyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriå 7 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania, lisattiin 3,0 ml anisolia, mita 30 seurasi 30 ml -10 °C:teista kylmaa trifluorietikkahappoa.
10 minuutin sekoittamisen jalkeen 0 °C:ssa liuotin poistettiin tyhjossa ja jaannos otettiin talteen jåaveteen ja eetteriin. Seoksen pH saadettiin 6,5:een lisaamalla laimeata natriumhydroksidia (1 %). Orgaaninen kerros erotet-35 tiinja vesipitoinen faasi kylmakuivattiin. Raa'an tuotteen 87 9 1 8 6 5 kåånteisfaasikromatografia HP-20 hartsilla, vedella eluoi-den, antoi, tarkoituksenmukaisten fraktioiden kylmåkuivauk-sen jålkeen, 0,14 g /3S ( Z)_7-2-/7Y*1 - (2-amino-4-tiatsolyy li) -2-f£l -rffD-β 3,4-dihydroksif enyyli) asetyyli7hydratsinq7~ 5 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuolaa varittomåna jauheena; sulamispiste >220 °C, haj .
Esimerkki 16 10 Z3S (Z)J-2-ΓΓΟ-- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££l-C£C£(2- syaani-4,5-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyyli7amino7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7ami-no7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) 2-amino-4,5-dihydroksibentsonitriili 15 Liuokseen, jossa oli 15,65 g (87,83 mmoolia) 2-ami- no-4,5-dimetoksibentsonitriilia 440 mlrssa kuivaa dikloo-rimetaania, lisattiin 66,0 g (263,5 mmoolia) booritribro-midia -78 °C:ssa tipoittain. Seoksen annettiin sekoittua yon yli, mina aikana seoksen annettiin lammeta huoneen 20 lampotilaan. 180 ml:n vesilisSyksen jalkeen saatu sakka suodatettiin seoksesta ja kuivattiin tyhjossa (37,6 g).
Raaka ainesliuotettiin 570 ml:aan metanolia, 0,5 ml vake-vSityå kloorivetyhappoa lisattiin ja seosta palautusjaah-dytettiin 1 tunti. Haihduttaminen kuiviin antoi 18,75 g 25 2-amino-4,5-dihydroksibentsonitriilia hydrobromidisuola-na.
11,5 g (50,0 mmoolia) suolaa liuotettiin 80 ml:aan vetta ja pH saadettiin 5,8:aan 2N natriumhydroksidilisayk-sellå. Aikaansaatu sakka suodatettiin liuoksesta ja kui-30 vattiin fosforipentoksidilla; saanto: 5,2 g. Vesipitoisen faasin uuttaminen eetterillå antoi 0,75 g lisaa ainetta. Yhdistetyt tuotteet liuotettiin etyyliasetaattiin, tumman-varinen jaannSs suodatettiin liuoksesta ja suodosta kasi-teltiin hiilella. biuottimen haihduttaminen antoi 5,74 g 35 raakaa tuotetta kermanvarisina kiteina; sulamispiste 205,5 °c.
88 91865 B) (S)-Q--CCCC( 2-syaani-4,5-dihydroksifenyyliami-no7sulfonyyli7 amino7karbonyyli7-2-okso-3-asetidinyyli7kar-bamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 4,5 g (30,0 mmoolia) 2-ami-5 no-4,5-dimetoksibentsonitriiliå 60 mlrssa absoluuttista etyy liasetaattia, lisattiin 12,0 g (60,0 mmoolia) N-metyy-li-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia. 1,5 tunnin sekoittamisen jalkeen kirkas liuos haihdutettiin kuiviin, lopuksi suurtyhjosså 50 °C:ssa. Jaarmos liuotettiin 55 10 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A). Suspensioon, jossa oli 6,6 g (30,0 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamii-nihappo, fenyylimetyyliesteria 150 ml:ssa etyyliasetaattia, lisattiin 4,65 g (33,0 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jalkeen liuos 15 jaahdytettiin 0 °C: seen ja 50 ml dikloorimetaania ja 9,0 g (90,0 mmoolia) trietyy1iamiinia lisattiin (tipoit-tain). Tahan seokseen lisattiin tipoittain liuos A 0 °C:ssa ja yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen huoneen lam-potilassa seos kaadettiin jaaveteen. pH saådettiin 2,0:aan 20 3N kloorivetyhapolla. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesi-pitoinen faasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yh-distetyt orgaaniset faasit uutettiin kahdesti suolaliuok-sella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haih-duttaminen antoi 13,5 g raakaa tuotetta, joka lietettiin 25 kahdesti, kummallakin kerralla 200 ml:11a eetteria 2 tun-tia; kiteisen aineen saanto kuivaamisen jalkeen: 6,5 g.
Kun petrolieetteriå lisattiin eetterikerroksiin, saostui 3,5 g lisåå puhdasta tuotetta. Kokonaissaanto: 10,0 g; sulamispiste 111,9 °C, haj.
30 (S) -3-amino-N-/Z"( 2-syaani-4,5-dihydroksifenyyli) - amino7sulfonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, tri-fluoriasetaattiesteri 6,2 g (13,0 mmoolia) (S)-£'l-/"Z7"£'(2-syaani-4,5-dihydroksifenyyli )amino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7~2-okso-35 3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteria li- • li 89 91865 sattiin -10 °C:ssa seokseen, jossa oli 32 ml trifluori-etikkahappoa ja 8 ml tioanisolia. Yon yli tapahtuneen se-koittamisen jalkeen 0 °C:ssa seos kaadettiin 200 ml:aan dikloorimetaania. Erotettu oljy eristettiin ja sita kasi-5 teltiin 125 ml:11a eetteriå antamaan kiteinen aines, jo-ka suodatettiin liuoksesta, pestiin eetterilla ja kuivat-tiin tyhjossa; saanto: 3,0 g. Dikloorimetaaniliuoksen haihduttaminen ja jaannoksen jauhaminen eetterin kanssa antoi 1,7 g lisaa dikloorietaania; Kokonaissaanto: 4,7 g, 10 sulamispiste 216,7 °C.
D) £3S (Z)7-2-ZTZ> ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2- CO-~ CCCCi 2-syaani-4,5-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyyli7-amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7 amino7-2-oksoety-lideenl7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyyli-15 metyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 2,60 g (6,0 mmoolia) (Z)-2-amino-a-/"Z~1 ~ (difenyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksi/-imino7~4-tiatsolietikkahappoa ja 1,80 g (18,0 mmoolia) trietyyliamiinia 60 ml:ssa absoluuttista dimetyyliforma-20 midia, lisattiin 1,60 g (6,0 mmoolia) difenyyliklorofos-faattia -30 °C:ssa. Yhden tunnin sekoittamisen jalkeen 1,2 g (12,0 mmoolia) trietyyliamiinia ja 2,7 g (6,0 mmoolia) (S) -3-amino-N-/~Z"( 2-syaani-4,5-dihydroksifenyyli) amino7-sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluori-25 asetaattisuolaa lisattiin. Kahden tunnin sekoittamisen jalkeen -10 °C:ssa ja 1,5 tunnin sekoittamisen jalkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjossa ja jaannokseen lisattiin 50 ml jaåvetta ja 100 ml etyyliase-taattia. pH såadettiin 1,5:een 1N kloorivetyhapolla. Faa-30 sit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin laimealla kloorivetyhapolla ja kahdesti vedella. Liuotti-men kuivaaminen ja haihduttaminen antoi jauhamisen jalkeen eetterin kanssa 5,0 g raakaa tuotetta (quant).
- - ____ m____ 90 9 1 8 6 5 E) C$S (Z)_7-2-ECO-- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££1-CCCCi 2-syaani-4,5-dihydroksifenyyli) amino7sulfonyyli7anii-no7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetyli-deeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatrium-5 suola
Suspensioon, jossa oli 2,3 g (3,0 mmoolia) £SS(Z)J- 2- CCCX - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-CD-~ CCCC( 2-syaani-4,5-di-hydroksifenyyli)aminq7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso- 3- atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi_7-2-me-10 tyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteriå 5,5 ml:ssa anisolia, lisattiin tipoittain -10 °C:ssa 28 ml trifluori-etikkahappoa. Yhden tunnin sekoittamisen jålkeen lisattiin 120 ml eetteria ja saatu sakka suodatettiin liuoksesta, pestiin eetterilla ja petrolieetterilla ja kuivattiin tyh-15 jossa; saanto: 1,4 g.
1,0 g raakaa suolaa liuotettiin 40 ml:aan vetta ja pH såadettiin 6,4;aan 1N natriumhydroksidilla. Kylmakuivaus antoi 1,1 g raakaa natriumsuolaa, josta 0,9 g kromatogra-foitiin XAD:lla MPLC-olosuhteissa, veden ollessa eluentti-20 na. Puhtaan kylmåkuivatun tuotteen saanto oli 0,19 g; su-lamispiste 246 - 249 °C, haj.
Esimerkki 17 D>S (Z)_7 — 2~CCC\~ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[£\-£[[[2- 3,4-dihydroksifenyyli)amino7~2-oksoetyyli7amino7sulfo-25 nyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminp7-2-oksoety1ideeni7amino7oksi7~2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) ,4-dimetoksifenyyli)amino7-2-oksoetyyli7 - karbami in ihappo, f enyy1ime tyy1ie s te r i 30 Suspensioon, jossa oli 25,9 g (124 mmoolia) N-(fe- nyylimetoksikarbonyyli)glysiinia 370 mlrssa dikloorimetaa-nia, lisattiin 0 °C:ssa 0,74 ml dimetyyliformamidia ja 18,8 g (148 mmoolia)oksiallyylikloridia. Seoksen annettiin låmmetå huoneen låmpotilaan ja lisattiin sitten tipoittain 35 seokseen, jossa oli 19,0 g (124 mmoolia) 3,4-dimetoksiani- 91 91865 liinia (sublimoitu) ja pestiin 10-%:sella kloorivety-happoliuoksella ja kahdesti vedellå ja kuivattiin natrium-sulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jålkeen jåånnostå jauhettiin eetterin kanssa ja kuivattiin tyhjossa; saanto: 5 26,3 g.
B) 2-amino-N-(3,4-dihydroksifenyyli)asetamidi Liuokseen, jossa oli 26,2 g (76,2 mmoolia) [2-£(3,4- dimetoksifenyyli)amino7-2-oksoetyyli7karbamiinihappoa 1 litrassa absoluuttista dikloorimetaania, lisåttiin tipoit-10 tain 63,1 g -60 °C:ssa booritribromidia. Yon yli tapahtu-neen sekoittamisen jålkeen huoneen låmpotilassa lisåttiin 180 ml vetta 0 °C:ssa. Saatu sakka suodatettiin liuokses-ta ja kuivattiin tyhjossa. Liuokseen, jossa oli 26,1 g raakaa 2-amino-N-(3,4-dihydroksifenyyli)asetamidihydro-15 bromidisuolaa 600 ml:ssa metanolia, lisåttiin 8 ml våke-voityå kloorivetyhappoa ja seosta palautusjååhdytettiin 1 tunti. Haihduttaminen kuiviin antoi 16,5 g 2-amino-N-(3,4-dihydroksifenyyli)asetamidin hydrobromidisuolaa. Liuokseen, jossa oli 15,4 g 2-amino-N-(3,4-dihydroksife-20 nyyli)asetamidihydrobromidisuolaa 175 ml:ssa vetta, lisåttiin natriumbikarbonaattia kunnes pH nousi 6,7:åån. Saatu sakka suodatett-in liuoksesta imulla ja kuivattiin tyhjossa; saanto: 10,5 g.
C) (S)-/Ί-Z7ZZZ^“Z"(3,4-dihydroksif enyyli) aminq7-2- 25 oksoetyyli7amino7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3- atsetidinyyli/karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 1,25 g (6,79 mmoolia) 2-amino-N- (3,4-dihydroksifenyyli)asetamidia 30 ml:ssa abosluut-tista asetonitriiliå, lisåttiin 2,71 g (13,6 mmoolia) N-30 metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia. Kahden tunnin sekoittamisen jålkeen kirkas liuos haihdutettiin kuiviin, lopuksi suurtyhjdsså 55 °C:ssa. Jåånnos liuotet-tiin 30 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A). Suspensioon, jossa oli 1,5 g (6,79 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidinyy-35 li)karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå 40 ml:ssa etyy- 92 91865 liasetaattia, lisattiin 0,96 g (6,79 mmoolia) kloorisul-fonyyli-isosyanaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jalkeen liuos jåahdytettiin 0 °C: seen ja 15 ml dikloorimetaania ja myohemmin 2,06 g (20,37 mmoolia) trietyyliamiinia (ti-5 poittain) lisattiin. Tahan seokseen lisattiin tipoittain liuos A ja yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen huo-neen lampotilassa 30 ml jaavetta. pH såadettiin 1:een 3N kloorivetyhapolla, faasit erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuoksen haihduttamisen 10 jalkeen jaånnos jauhettiin eetterin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin tyhjossa; saanto: 1,63 g.
D) (S) -3-amino-N-/7Z2“Z"i3,4-dihydroksifenyyli) -aminq7-2-oksoetyyli7amino7sulfonyyli7-2~okso-1-atsetidii-nikarboksiamidi , trifluoriasetaattisuola 15 Suspensioon, jossa oli 1,4 g (2,76 mmoolia) (S)-^1- EEEE£^~E( 3,4-dihydroksifenyyli)aminq7-2-oksoetyyli7aminq7-sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7kar-bamiinihappo, fenyylimetyyliesteria 1,1 g:ssa tioanisolia, lisattiin 3 ml trifluorietikkahappoa ja seosta sekoitettiin 20 yon yli huoneen lampotilassa. 50 ml eetteria lisattiin ja saadut kiteet suodatettiin seoksesta, pestiin kahdesti eetterilla ja lopuksi jauhettiin dikloorimetaanin kanssa; saanto: 1,22 g.
E) E$S (Ζ)_7-2-/7ΖΊ~ ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/7"1-25 EEEEE*-E( 3,4-dihydroksifenyyli)amino7-2-oksoetyyli7amino7- sulfonyyli7aminQ7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7- 2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola
Liuokseen, jossa oli 1,12 g (2,55 mmoolia) (Z) — 2— 30 amino-a-/TH-(difenyylimetoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi7-imino7-4-tiatsolietikkahappoa ja 0,77 g (7,64 mmoolia) trietyyliamiinia 45 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformami-dia, lisattiin tipoittain 0,61 g (2,55 mmoolia) -30 °C:ssa difenyyliklorofosfaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jal-35 keen 0,52 g (5,10 mmoolia) trietyyliamiinia ja 1,16 g » l! 93 91865 {2,55 imnoolia) (S)-3-amino-N-/“/7^~£*(3,4-dihydroksifenyy-li)aminQ7-2-oksoetyyl47amino7 sulfonyyli7-2-okso-1-atseti-diinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa lisattiin. Kahden tunnin sekoittamisen jålkeen -10 °C:ssa ja yhden 5 tunnin sekoittamisen jalkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjosså ja jaannokseen lisattiin 20 ml jaåvetta ja 50 ml etyyliasetaattia. pH saadettiin 3N kloo-rivetyhapolla 1:een, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin laimealla kloorivetyhapolla, vedellå ja suolaliuoksella ja 10 lopuksi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haih-duttamisen jalkeen jaannos jauhettiin eetterin kanssa ja kuivattiin tyhjosså; saanto: 1,15 g.
Suspensioon, jossa oli 1,10 g (1,41 mmoolia) suo-jattua tuotetta 2,2 ml:ssa anisolia, lisattiin tipoittain 15 11 ml -10 °C:ssa trifluorietikkahappoa. Yhden tunnin se koittamisen jalkeen ylimååra trifluorietikkahappoa ja anisolia tislattiin seoksesta tyhjosså. Jåånnds jauhettiin eetterin kanssa, suodatettiin seoksesta imulla, pestiin eetterillå ja kuivattiin tyhjosså (0,82 g). Tri-20 fluorietikkasuola liuotettiin 30 ml:aan vesi/metanolia (1:1) ja pH såådettiin 6,5:een laimealla natriuhydroksi-dilla. Kylmåkuivaus antoi 0,85 g raakaa tuotetta, joka kromatografioitiin XADrllå MPLC-olosuhteissa veden olles-sa eluenttina; puhdas kylmåkuivattu tuota antoi 150 mg; 25 sulamispiste 230 °C - 260 °C, haj.
Esimerkki 18 £3S (Z l7“1 -[[& - (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-£(Λ-ZZZZ"2-£( 3,4-dihydroksifenyyli)karbonyyli7_2-metyylihydratsino7~ sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7~ 30 2-oksoetylideeni7amino7oksi7“2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) 3,4-dihydroksibentsoehappo, 1-metyylihydratsidi 0,11 g (0,05 moolia) 3,4-dihydroksibentsoehappo, etyyliesteriå ja 106 ml metyylihydratsiinia (2 moolia) pa-35 lautusjååhdytettiin 3 påivåå. Reaktioseos haihdutettiin 91865 94 tyhjosså ja oljymaista jåånnostå kasiteltiin etanolilla ja haihdutettiin uudelleen. Tama toistettiin viela kerran. Uudelleenkasittelyn jalkeen etanolilla 3,4-dihydroksi-bentsoehappo, 1-metyylihydroksidi alkoi kiteytya. Raaka 5 tuote poistettiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etanolista; saanto: 3,8 g, sulamispiste 202-205 °C.
B) (S)-/1 - ECEO--(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-me-tyylihydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyy1i7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri 10 9,53 ml N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluori- asetamidia (0,051 moolia) lisattiin suspensioon, jossa oli 4,2 g 3,4-dihydroksibentsoehappo, 1-metyylihydratsidia (0,023 moolia). Suspension yhden tunnin kuumentami-sen jalkeen 50 °C:ssa saatiin kirkas 3,4-bis(trimetyyli-15 silyyli)bentsoehappo, 1-metyylihydratsidin liuos.
5,06 g (S)-(2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå (0,023 moolia) suspendoitiin 100 ml:aan etyyliasetaattia j 2 ml (0,023 moolia) kloorisul- fonyyli-isosyanaattia lisattiin tipoittain sekoittaen.
20 Seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lampotilassa muo- o o dostamaan kirkas liuos, joka jaåhdytettiin 0 C - 5 C:seen. 50 ml dikloorimetaania ja 9,62 ml trietyyliamiinia lisattiin, mitå seurasi 3,4-bis(trimetyylisilyyli)bentsoehappo, 1-metyylihydratsidi-liuoksen hidas lisays. Sekoittamisen 25 jalkeen huoneen lampotilassa yon yli lisattiin jaavettå ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Molemmat faasit eris-tettiin, vesipitoinen faasi kerrostettiin 200 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja tehtiin happamaksi pH 2:een lisaamal-la 2N kloorivetyhappoa. Vesipitoinen faasi pestiin kahdes-30 ti 100 ml :11a etyyliasetaattia/pesu, yhdistetyt orgaani-set faasit kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin antamaan vaahto, jota kasiteltiin eetterilla; saanto: 8,7 g.
C) (S)-S-amino-N-ZY^-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2- 35 metyylihydratsino7 sulfonyyli7-1-atsetidiinikarboksiamidi, trif luoriasetaattisuolaa 95 91865 8,7 g raakaa (S)-/Ί-/"/TZ2-(3,4-dihydroksibentsoyyli) -2-metyy lihydratsino7 sulf onyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbonyylihappo, fenyylimetyylieste-ria lisattiin 10 °C:ssa seokseen, joka oli muodostettu 5 76 ml:sta tioanisolia ja 32 ml:sta trifluorietikkahappoa.
Seosta sekoitettiin 10 °C:ssa yon yli. Trifluorietikkahap-po poistettiin haihduttamalla tyhjossa ja oljymaistå jåån-nostå kasiteltiin eetterilla antamaan 10,5 g raakaa (S)- 3-amino-N-/7"2- (3,4-dihydroksibentsoyyli) -2-metyylihydrat-10 sino7sulfonyyli7-1-atsetidiinikarboksiaraidi, trifluori- asetaattisuolaa.
D) £3S (Z)_7-1-Z"Z"£1- ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-C[Y-CCEC?·-3,4-dihydroksifenyyli) karbonyyli7-2-metyylihydrat-sino7sulfonyyl47amino7karbonyyl47“2-okso-3-atsetidinyyl4j-15 aminq7-2-oksoetylideeni7 amino7oksiJ-2-metyylipropanoiini- happo, difenyylimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 7,53 g (Z)-2-amino-ot-/*/"(dife-nyy1imetoks ikarbonyyli)-1-metyy1ietoks i7imino7_4-tiatso-lietikkahappoa (0,017 moolia) 150 mlrssa dimetyyliformami-20 dia, lisattiin 7,2 ml (0,051 moolia) trietyyliamiinia ja liuos jaahdytettiin -30 °C:seen, missa lampotilassa lisattiin tiputtaen 38 ml difenyyliklorofosfaattia (0,017 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin -30 °C:ssa 1 tunti. Sit-ten, samassa låmpdtilassa, lisattiin 4,8 ml trietyyliamii-25 nia (0,034 moolia), mitå seurasi 10,1 g raakaa (S)-3-amino-N-/Z2-(3,4-dihydroksibentsoyyli)-2-metyylihydratsino7sul-fonyyli7-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaatti-suolaa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1 tunti 0 °C:ssa ja haihdutettiin tyhjossa poistamaan dimetyy-30 liformamidi. Jaånnostå kasiteltiin etyyliasetaatilla ja vedellå, joka oli tehty happamaksi pH 1,5 - 2:een, muodos-tamaan raaka /3s (Z)_7-1-ZZZi“ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/Z1 ~ ZZZZ5-Z~(3,4-dihydroksifenyyli) karbonyy li7-2-metyy lihydra t- sino7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-35 amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiini- 96 9 1 8 6 5 happo, difenyy1imetyyliesterisakka, joka jåhmettyi vain osittain. PuolijShmeaa jåånnostå sekoitettiin eetterin kanssa antamaan 14,3 g raakaa, kiinteaå tuotetta, jota kaytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisåpuhdistusta.
5 E) £iS (Z )J7“1 -CCC^ ~ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//Ί - CCCD--R 3,4-dihydroksif enyy li) karbonyyli7-2-metyylihyd-ratsino7 sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidi-nyyli7amino/-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, dinatriumsuola 10 11 g raakaa CiS (Z )_/-1 ~CC£ “ (2-amino-4-tiatsolyyli) - 2-[£\ -£T£f2-f{3,4-dihydroksif enyy li) karbonyy li7-2-metyy lihydra tsinq7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atseti-dinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, difenyylimetyyliesteriå lisattiin 22 ml:aan 15 anisolia. Seos jååhdytettiin -10 °C: seen, missa lampotilas-sa 110 ml trifluorietikkahappoa lisattiin. Yhden tunnin se-koittamisen jalkeen -10 °C:ssa lisattiin hitaasti 400 ml trifluorietikkahappoa sekoittaen, pitaen samalla lampoti-la -10°C:ssa. /3S (Z)_7-1-/ΤΖΊ “ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-20 ££\-ff££2-£(3,4-dihydroksif enyyli) karbonyyli7~2-metyylihyd- ratsino7 sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyy-1i7amino7~2-oksoety1ideeni7amino7oksi7~2-metyylipropanoii-nihappo, trifluoriasetaattisuola suodatettiin liuoksesta antamaan 7,5 g raakaa ainetta. 6,5 g tatå ainetta muutet-25 tiin natriumsuolaksi liuottamalla aine asetoni/veteen, sååtåmålla pH 5,5 - 6:een ja kylmåkuivaamalla. Raaka nat-riumsuola (6,6 g) puhdistettiin HP-20:lla kromatografisesti; saanto: 1,1 g.
Esimerkki 19 £3s (Z)J-2-CCD-~ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££l-CCCC2-[2-(aminokarbonyyli)-4,5-dihydroksifenyyli7aminq7sulfonyy-li_7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso-etylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola I; «7 91865 A) 3,4-dimetoksi-6-nitrobentsoehappo
Suspensioon, jossa oli 80 g (0,33 moolia) 3,4-di- metoksi-6-nitrobentsoehappo, metyyliesteria 1700 ml:ssa metanolia, lisattiin 500 ml 2N natriumhydroksidia, ja seos 5 låmmitettiin 50 °C:seen 45 minuutiksi. 30 minuutin kulut-tua saatiin kirkas liuos. Metanoli haihdutettiin tyhjossa ja vesipitoinen liuos tehtiin happamaksi 3N kloorivetyha-polla pH 1:een. Saadut kiteet suodatettiin seoksesta imulla, pestiin vedella. ja kuivattiin tyhjossa; saanto: 10 72,5 g; sulamispiste 194,9 °C.
B) 3,4-dimetoksi-6-nitrobentsamidi 23 g (0,1 moolia) 3,4-dimetoksi-6-nitrobentsoehap-poa lisattiin 200 ml:aan tionyylikloridia ja seos lammitettiin 60 °C:seen 1 tunniksi. Ylimaåra tionyylikloridia 15 tislattiin seoksesta tyhjossa ja jaannos jauhettiin pet- rolieetterin kanssa antamaan, suodattamisen ja kuivaamisen jalkeen, 24,5 g happokloridia. Happokloridi lisattiin 250 ml:aan vakevaa ammoniakkia ja seosta sekoitettiin yon yli huoneen lampotilassa. Kiteet suodatettiin seoksesta 20 imulla, pestiin kahdesti vedella ja kuivattiin tyhjossa; saanto: 21,4 g; sulamispiste 196,6 °C.
C) 2-amino-4,5-dimetoksibentsamidi 1,5 g 10-%:sta palladium/hiilta lisattiin suspensioon, jossa oli 7,5 g (33 mmoolia) 3,4-dimetoksi-6-nitro-25 bentsamidia 200 ml:ssa etanolia, ja seosta hydrattiin 1 tunti 45 psi:n paineessa. Katalyytin poistamisen jalkeen suodos vakevoitiin tyhjossa ja jaannos jauhettiin 80 ml:n kanssa eetteri/petrolieetteria 1:1. Kiteet suodatettiin, pestiin petrolieetterillå ja kuivattiin tyhjossa; saanto: 30 6,15 g, sulamispiste 142,7 °C.
D) 2-amino-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydro- kloridi
Liuokseen, jossa oli 76,6 g (306 mmoolia) booritri-bromidia 500 ml:ssa dikloorimetaania, lisattiin tipoittain 35 -78 °C:ssa liuos, jossa oli 20 g (102 mmoolia) 2-amino-4,5- » se 91865 dimetoksibentsamidia 1300 ml:ssa dikloorimetaania. Seoksen annettiin låmmetå hitaasti huoneen låmpotilaan, yon yli sekoittaen. Jailla jåahdyttåen 250 ml vetta lisatiin ti-poittain liuokseen. Saatu sakka suodatettiin liuoksesta, 5 pestiin vedellå ja kuivattiin tyhjossa fosforipentoksidil-la; 2-amino-4-dihydroksibentsamidi, monohydrokloridin (sisal taa boorihappoa) saanto oli 30,5 g. Boorihapon poistami-seksi raaka 2-amino-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydro-kloridi (30,0 g) suspendoitiin 900 ml:aan absoluuttista 10 asetonitriilia. Jailla jåahdyttåen lisåttiin 183 g bis(tri-metyylisilyyli)asetamidia ja seosta sekoitettiin 1 tunti antamaan kirkas liuos. Liuotin tislattiin liuoksesta suur-tyhjosså ja jaljellejaanyt vihrea oljy liuotettiin 750 mlraan absoluuttista eetteriå. 165 ml:n lisååmisen jalkeen 15 absoluuttista metanolia oljy erottui. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jåannos haihdutettiin suurtyhjossa 45 minuutin aikana. 105 ml vetta lisåttiin jåånnokseenja ja pH saadet-tiin 1:een 1N kloorivetyhapolla. Uuttamisen jalkeen eette-rilla vesipitoinen liuos kylmakuivattiin antamaan 60,8 g 20 raakaa 2-amino-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydrokloridia, joka sisalsi asetamidia sivutuotteena. Raaka 2-amino-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydrokloridi liuotettiin 450 mlraan etanolia ja 1450 mim eetterilisayksen jalkeen 2-amino-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydrokloridi kiteytyi liuoksesta.
25 Kahden paivan kuluttua kiteet kerattiin suodattamalla, pestiin eetterilla ja kuivattiin tyhjossa; saanto: 11,3 g, sulamispiste >300 °c.
E) (S)-/1-CCCCfr-(aminokarbonyyli)-4,5-dihydroksi-f enyyli7aminq7 sulf onyyli7amino7karbonyyli_7-2-okso-3-atse- 30 tidinyyli_7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 6,1 g (29,8 mmoolia) 2-ami-no-4,5-dihydroksibentsamidi, monohydrokloridia 240 mlrssa absoluuttista asetonitriilia, lisåttiin 17,8 g (89,4 mmoolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia, 35 antamaan sininen liuos. Muutaman minuutin kuluttua muodos-
Is „ 91S65 tui sakka. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen larnpo-tilassa ja haihdutettiin sitten kuiviin suurtyhjossa 60 minuutin aikana. Kiteinen jaannos liuotettiin 360 ml:aan absoluuttista etyyliasetaattia (liuos A). Suspensioon, 5 jossa oli 6,56 g (29,8 mmoolia) (S)-(2-okso-3-atsetidi-nyyli)karbamiinihappo, f enyylimetyyliesteria. 120 ml:ssa absoluuttista etyyliasetaattia, lisattiin 4,22 g (29,8 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jalkeen liuos jaahdytettiin 0 °C:seen ja 10 90 1 dikloorietaania ja 9,05 g (89,4 mmoolia) trietyyli- amiinia lisattiin (Liuos B).
Liuos B lisattiin neljånå annoksena liuokseen A 0 °C:ssa. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen huoneen lampotilassa lisattiin jååtå ja 30 minuutin kulut-15 tua pH saådettiin 2:een 3N kloorivetyhapolla. Faasit ero-tettiin, vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti etyyli-asetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Jaånnoksen haihduttaminen ja jauha-minen eetterin kanssa antoi 12,2 g (S)-/Ί-/7777*2-(amino-20 karbonyyli) -4,5-dihydroksif enyyli_7aminq7sulf onyyli7aminq7- karbonyyli/-2-okso-3-atsetidinyyli7karbonyylihappo, fenyy-limetyyliesteriå.
F) (S)-3-amino-N-7772-(aminokarbonyyli)-4,5-dihyd-: roksifenyyli7amino7sulfonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarbok- 25 siamidi, trifluoriasetaattiesteri
Seokseen, jossa oli 73 ml trifluorietikkahappoa ja 14,5 ml tioanisolia, lisattiin 11,8 g (23,9 mmoolia) (S)-71-/77772-(aminokarbonyyli)-4,5-dihydroksifenyyli7aminq7-sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7kar-30 bamiinihappo, fenyylimetyyliesteria 0 °C.ssa useana annoksena. Yon yli jatkuneen sekoittamisen jalkeen lisattiin 900 ml eetteriå jaillå jåahdyttåen ja saadut kiteet suodatettiin seoksesta, pestiin kahdesti eetterilla ja jauhettiin dikloorimetaanin kanssa; saanto 8,75 g.
100 9 1 8 6 5 G) /3S (Z)_7~2-/771 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\ -/7772-/2- (aminokarbonyyli) -4,5-dihydroksifenyyli7amino_7-sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7ami-no7-2-oksoetylideeni7amino7 oksi7-2-metyylipropanoiinihap-5 po, difenyylimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 2,79 g (6,33 mmoolia) (Z)—2— amino-α-//Ί -(difenyylimetoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi/-imino7~4-tiatsolietikkahappoa ja 1,92 g (19,0 mmoolia) trietyyliamiinia 65 ml:ssa absoluuttista dimetyyliforma-10 midia, lisåttiin tipoittain -30 °C:ssa ja typen paineen suojassa 1,70 g (6,33 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia. Yhden tunnin sekoittamisen jalkeen lisåttiin liuosta, jossa oli 3,0 g (6,33 mmoolia) (S)-3-amino-N-///^-(aminokarbonyyli) -4,5-dihydroksifenyyli7aminq7sulfonyyli7-2-15 okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattieste-ria 25 ml:ssa dimetyyliformamidia ja senjalkeen 1,28 g (12,7 mmoolia) trietyyliamiinia. Kahden tunnin sekoittamisen jalkeen -10 °C:ssa ja ylimåaråisen tunnin jalkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjossa ja 20 jåånnokseen lisåttiin 50 ml jaavetta ja 100 ml etyyli-asetaattia. Kun pH såadettiin 1,5:een kloorivetyhapolla erottui oljy, joka eristettiin ja liuotettiin asetoniin. Asetoni haihdutettiin tyhjossa ja jåånnos jauhettiin eetterin kanssa antamaan 1,90 g raakaa /3S (Z)_7 — 2 —/77* 1 “ 25 (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί -/777^-CX~ (aminokarbonyyli) - 4,5-dihydroksifenyyli7amino7sulfonyyli_7aminq7karbonyyli7- 2-okso-3-atsetidinyyli7amino7~2-oksoety1ideeni/amino/-oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteria.
Vesi-etyyliasetaattifaasi erotettiin, orgaaninen 30 faasi pestiin vedella, kuivattiin ja haihdutettiin kui- viin antamaan, jauhamisen jalkeen eetterin kanssa, 2,81 g lisaa raakaa /3S (Z)J-2-[[£\ - (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-Ζ7Π -/777^“(aminokarbonyyli) -4,5-dihydroksif enyyli7ami-no7sulf onyy liyamino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-35 amino7-2-oksoetylideeni7amino_/oksi7-2-metyylipropanoiini-happo, difenyylimetyyliesteria. Kokonaissaanto: 4,71 g.
ιοί 91865 H) /7S (Ζ )J-2-/77*1 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-//Ί ~ /777*2-/7- (aminokarbonyyli) -4,5-dihydroksifenyyli7aminq7-sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7ami-no7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihap-5 po, dinatriumsuola
Suspensioon, jossa oli 1,83 g (2,38 mmoolia) /3S (Z)J-2-/77"1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[£\- £££[2-[2-(aminokarbonyyli)-4,5-dihydroksifenyyli7aminq7sulfonyylij-amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoety-10 lideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyyli-metyyliesteria 3,6 ml:ssa anisolia, lisåttiin tipoittain 0 °C:ssa 18 ml trifluorietikkahappoa. 1,75 tunnin sekoit-tamisen jalkeen 0 °C:ssa ylimååra trifluorietikkahappoa ja anisolia tislattiin suspensiosta tyhjosså. Eetteriå lisat-15 tiin jaannokseen ja saatu kiteinen aines suodatettiin pois, pestiin vedella ja kuivattiin tyhjosså (1,43 g).
Trifluorietikkahapposuola liuotettiin 40 ml:aan vesi/ase-tonia 1:1 ja pH såådettiin 6,5:een 1N natriumhydroksidil-la. Kylmåkuivaus antoi 1,45 g raakaa tuotetta, joka kroma-20 tografoitiin XADtllå MPLC-olosuhteissa, veden ollessa eluenttina; puhtaan kylmåkuivatun tuotteen saanto: 0,26 g.
Esimerkki 20 /"3S (Z)7-2-/771 ~£( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[£Λ -Γ££[2-25 (2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7sulfonyyli7-amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-okso-etylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) (S)-fi-fff£2-(2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli)-3 0 hydratsino7 sulfonyyli7amino7-karbonyyli7-2-oksoatsetidi- nyyl47karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 6,2 g (25 mmoolia) 2-bromi- 4,5-dihydroksibentsoehappo, hydratsidia 200 ml:ssa etyyli-asetaattia, lisåttiin 14,9 g (75 mmoolia) N-metyyli-N-35 (trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidia ja seosta sekoitet- 102 91865 tiin 1 tunti. Kirkas liuos haihdutettiin kuiviin ja kui-vattiin lopuksi viisi minuuttia 60 °C:ssa/0,01 mbaaria. Jåannos liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A) .
5 Liuokseen, jossa oli 5,5 g (25 mmoolia) (S)—(2— okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyylies-teria 100 ml:ssa etyyliasetaattia, lisattiin 3,55 g (25 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. 30 minuutin se-koittamisen jalkeen liuos jååhdytettiin 0 °C:seen ja 10 7,6 g (75 mmoolia) trietyyliamiinia ja 100 ml dikloori- metaania lisattiin. Tahån liuokseen lisattiin tipoittain liuos A °C:ssa. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen huoneen låmpotilassa lisattiin jååtå ja aikaansaatu sak-ka suodatettiin seoksesta. 150 ml etyyliasetaattia lisåt-15 tiin suodokseen, faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kerran etyyliasetaatilla. Vesifaasi kerrostettiin 200 ml:n kanssa etyyliasetaattia, pH såadettiin 2:een 3N kloo-rivetyhapolla ja kuivaamisen ja orgaanisen faasin haihdut-tamisen jalkeen saatiin 11,8 g (S)-[λ ~CCCC^~ ( 2-bromi-4,5-20 dihydroksibentsoyyli)hydratsinq7 sulfonyyli7aminq7karbonyy-li7-2-oksoatsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyli-esteria; sulamispiste 80 - 100 °C, haj.
B) (S)-3-amino-N-/T2-(2-bromi-4,5-dihydroksibent soyyli) hydratsino/sulfonyyli7-2-oksoatsetidiinikarboksi-25 amidi, trifluoriasetaattisuola
Huoneen lampotilassa lisattiin 2,29 g (4 mmoolia) (S) -[\ -[CECl~ (2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7~ sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-oksoatsetidinyyli7karbamii-nihappo, fenyylimetyyliesteria seokseen, jossa oli 4,5 ml 30 trifluoriasetaattihappoa ja 1,6 g tioanisolia. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen 50 ml eetteriå lisattiin ja saadut kiteet suodatettiin seoksesta imulla, kuivattiin ja jauhettiin 40 ml:n kanssa dikloorimetaania. Kiteet suodatettiin uudelleen seoksesta ja kuivattiin tyhjosså; 35 saanto: 1,9 g, sulamispiste 157 °C.
li 103 91865 C) /f3S (Z )J-2- £££\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2- [[\-C£f[2-(2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli)hydratsinojsulfo-nyyli_7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi-7-2-metyylipropanoiinihappo, di-5 fenyylimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 1,45 g (3,5 mmoolia) (Z) — 2 — amino-a-/"/"! - (difenyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksi.7~ iminq7“4-tiatsolietikkahappoa ja 1,0 g (9,9 irunoolia) tri-etyyliamiinia 60 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia, 10 lisåttiin tipoittain -30 °C:ssa ja typen suojaavassa pai-neessa 0,8 g:aan (3,3 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia. Yhden tunnin sekoittamisen jålkeen 0,65 g (6,6 mmoolia) trietyyliamiinia ja 1,82 g· (3,3 mmoolia) (S)-3-amino-N-^f2-(2-bromi-4,5-hydroksibent-1 5 soyyli) hydratsino7sulf onyyliJ?-2-oksoatsetidiinikarboksi-amidi, trifluoriasetaattisuolaa lisåttiin. Kahden tunnin sekoittamisen jalkeen -10 °C:ssa ja 1,5 tunnin lisåsekoit-tamisen jalkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjossa. Jåånnokseen lisåttiin 150 ml etyyliasetaattia ja 20 60 ml vettå ja pH såådettiin 1:een 3N kloorivetyhapolla.
Faasit erotettiin, orgaaninen faasi pestiin laimealla kloorivetyhapolla, vedellå ja suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihduttaminen ja jåånnok-sen jauhaminen eetterin kanssa antoi, kuivaamisen jålkeen, 25 2,7 g raakaa fis (Z)_7-2-/7Ζ"ϊ“ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-££\- 2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli) hydratsino_7sulfo-nyyli7amino7karb°nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi^-2-metyylipropanoiinihappo, di-fenyylimetyyliesteriå, sulamispiste 145 - 158 °c, haj.
30 D) /3s (Ζ)_7-2-/"/ΥΊ-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/7Ί- [[[£2-(2-bromi-4,5-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7sulfo-nyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, di-natriumsuola 104 91865
Suspensioon, jossa oli 2,6 g (3,0 mmoolia) /3S(Z)J-2-/7/Ί- ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -Ί-££λ- ££££λ- (2-brorai-4,5-dihydroksibentsoyyli) hydratsinQ7sulfonyyli7amino_7karbo-nyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7~2-oksoetylideeni7-5 amino7oksi_7-2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyli- esteriå 6 ml:ssa anisolia, lisattiin tipoittain 0 °C:ssa 12 ml trifluorietikkahappoa. Kahden tunnin sekoittamisen jalkeen ylimååra trifluorietikkahappoa ja anisolia tislat-tiin seoksesta tyhjosså. Eetteriå lisattiin jaannokseen 10 ja saatu kiteinen aines suodatettiin pois, pestiin eette-rilla ja kuivattiin tyhjosså (1,56 g). Raaka tuote suspen-doitiin 20 ml:aan vetta ja pH saadettiin 6,5:een 1N nat-riumhydroksidilla. Saatujen liuosten kylmåkuivauksen jalkeen tuote (1,62 g) kromatografoitiin XADsllå (MPLC-olo-15 suhteissa) veden ollessa eluenttina; kylmåkuivatun tuot- teen saanto: 0,29; sulamispiste 227 - 249 °C, haj.
Esimerkki 21 £iS (Z )J-2-£££5-££f£2- ff( 2-amino-4-tiatsolyyli) (me-toksi-imino) asetyyli_7aminq7-2-okso-1 -atsetidinyyli7kar-20 bonyyli7aminq7sulfonyyli/-2-okso-1-imidatsolidinyyli7- amino7karbonyyli7~4,5-dihydroksibentsoehappo, dinatrium-suola A) £iS(Z )J-2-amino-N-/"1 -£££££>-££{ 1,1 -dimetyyli-etoksi)karbonyyli7amino7-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sul-25 fonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-a-(me- toksi-imino)-4-tiatsoliasetamidi, mononatriumsuola
Liuokseen, jossa oli 8,23 g (15 mmoolia) (S)-Z^l-rCC[£>~Γ£( 1 11 -dimetyylietoksi) karbonyyli7amino7-2-okso-1 -imidatsolidinyyli_7sulf onyyli7aminq7karbonyyli7“2-okso-3-30 atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri, mo-nonatriumsuolaa 275 ml;ssa dimetyyliformamidia, lisattiin 4,1 g palladium/hiiltå, ja vetyå kuplitettiin seoksen lapi 40 minuuttia. Katalyytti suodatettiin seoksesta ja suodokseen lisattiin liuos, jossa oli 4,77 g (15 mmoolia) 35 (Z)-2-amino-a-(metoksi-imino)-4-tiatsolietikkahappo, N- * li 105 91865 hydroksibentsotriatsoliesteriå 135 ml:ssa dimetyyliforma-midia. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jålkeen dimetyy-liformamidi haihdutettiin tyhjossa ja jaannos jauhettiin eetterin kanssa. Aikaansaatu kiteinen aines suodatettiin 5 pois, pestiin eetterillå ja kuivattiin tyhjossa; saanto: 9,85 g.
B) /OS (Z )_7-2-3ΐηϊηο-Ν-/Ί ~Z7Z"( 3-amino-2-okso-1-imi-datsolidinyyli)sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-at-setidinyyli7~a-(metoksi-imino)-4-tiatsoliasetamidi, mono- 10 natriumsuola
Liuokseen, jossa oli 4,79 g (8 mmoolia) £3s(Z )J-2-amino-N-/"1 - CCCD>~ ff( 1,1 -dimetyylietoksi)karbonyyli_7ami-no7~2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino_7karbonyy-li_7~ 2 -okso-3-atsetidinyyli_7-a- (metoksi-imino) -4-tiatsoli-15 asetamidi, mononatriumsuolaa 15 ml:ssa anisolia, lisattiin tipoittain 30,5 ml trifluorietikkahappoa 0 °C:ssa. Kahden tunnin sekoittamisen jalkeen anisoli ja trifluorietikka-happo tislattiin liuoksesta ja jaånnos jauhettiin eetterin kanssa. Kiteet suodatettiin pois ja kuivattiin anta-20 maan 4,26 g raaka ainesta, joka liuotettiin metanoli/ve-teen 1:1. pH saådettiin 6,5:een 1N natriumhydroksidilla ja metanolin haihduttamisen jalkeen vesipitoinen liuos kyl-makuivattiin; saanto: 4,39 g. Tåmå aines kromatografoi-tiin kolmena annoksena (jokainen 1,4 g) XAD:lla, veden ol-25 lessa eluenttina MPLC-olosuhteissa; puhtaan /"3S (Z)_7~2-ami-ηο-Ν-/Ί -/7T"(3-amino-2-okso-1 -imidatsolidinyyli) sulfonyyli7~ amino7karbonyyli_7-2-okso-3-atsetidinyyli7-a- (metoksi-imino) -4-tiatsoliasetamidi, mononatriumsuolan saanto: 1,36 g.
C) £3 S (Z)-7-2-/7Z^“ZZZZ"3-ZZ’(2-amino~4_tiatsolyyli) -30 metoksi-imino)asetyyli7amino_7-2-okso-1-atsetidinyyli7kar- bonyyli7amino_7sulf onyyli_7-2-okso-1 -imidatsolidinyylijami-no_7karbonyyli/-4,5-dihydroksibentsoehappo, dinatriumsuola
Liuokseen, jossa oli 0,68 g (1,5 mmoolia) /3S(Z)7-2-amino-N-/l -/77"(3-amino-2-okso-1 -imidatsolidinyyli) sul-35 f onyyli7amino7karbonyyli7_2-okso-3-atsetidinyyli_7-a- (metok- - - ... ΣΖ____ 106 9 1 8 6 5 si-imino)-4-tiatsoliasetamidi, mononatriumsuolaa 12 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisattiin 0,30 g (1,65 mmoolia) 4,5-dihydroksiftaalianhydridiå. Yon yli tapahtuneen sekoitta-misen jålkeen dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjossa 5 ja jåånnos liuotettiin veteen. pH saadettiin 6,5:een 1N natriumhydroksidilla ja tamån liuoksen kylmåkuivauksen jålkeen raaka aines (1,23 g) kromatografoitiin XADillå MPLC-olosuhteissa, veden ollessa eluenttina; saanto: 0,47 g. Toinen kromatografointi oli tarpeen biologisesti puhtaan 10 aineen saamiseksi.
Esimerkki 22 /3S (Z)7-2-/7771 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/7~1 -/77/2-/*( 3,4-dihydroksif enyyli) metyleeni/hydratsinc/sulf onyyli/-aminc/karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli/aminoZ-Z-oksoety-IS lideen47amin<57oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, natrium-suola ja /3S(Z)/-2-///1-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-//1-//(hydratsinosiilf onyyli) aminq7karbonyyli7“2-okso-3-atse-tidinyy li7amino7-2-oksoety lideeni7aniinq7oksi7-2-metyylipro-panoiinihappo, mononatriumsuola 20 A) 2-/( 3,4-dihydroksif enyyli) metyleeni_7hydratsii- nikarboksyylihappo, 1,1-dimetyylietyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 5,30 g (40 mmoolia) (5-butok-sikarbonyyli)hydratsiinia 40 ml:ssa 80-%:sta vesipitois-ta etanolia, lisattiin liuosta, jossa oli 4,42 g 3,4-dihyd-25 roksibentsaldehydiå 40 mlrssa samaa liuotinta. Kolmen tun-nin sekoittamisen jålkeen huoneen låmpdtilassa seos teh-tiin kirkkaaksi hiilellå, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjossa. Jåannos jauhettiin petrolieetterin kans-sa, suodatettiin seoksesta imulla ja kuivattiin tyhjossa; 30 saanto: 8,5 g.
B) 4-(hydratsonometyyli)-1,2-bentseenidioli, tri-fluoriasetaattisuola
Suspensio, jossa oli 29,01 g (115 mmoolia) 2-/(3,4-dihydroksifenyyli) metyleeni/hyclratsiinikarboksyylihappo, 35 1,1-dimetyylietyyliesteriå 150 ml:ssa dikloorimetaania, 107 91865 jååhdytettiin -10 °C.seen ja 250 ml trifluorietikkahappoa lisattiin. Saatua kirkasta liuosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja ylimåarå trifluorietikkahappoa haihdutettiin tyhjossa. Jaannos jauhettiin eetterin ja petrolieetterin 5 (1:1) seoksen kanssa, suodatettiin liuoksesta imulla ja kuivattiin tyhjossa; saanto: 25,4 g.
C) (S) -/Ί -/YZ£2-£"(3,4-dihydroksif enyyli) metylee-ni7hydratsinq7 sulfonyyli7aminq7karbonyyliJ7-2-okso-3-atse-tidinyyli_7karbamiinihappo, f enyylimetyy liester i 10 Suspensioon, jossa oli 7,99 g (30 mmoolia) 4-(hyd- ratsonometyyli)-1,2-bentseenidioli, trifluoriasetaatti-suolaa 60 ml:ssa etyyliasetaattia, lisattiin 11,13 ml (60 mmoolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)trifluoriaset-amidia ja 4,18 ml (30 mmoolia) trietyyliamiinia. Seosta 15 sekoitettiin 1 tunti 60 °C:ssa ja liuotin seka suurin osa N-metyylitrifluoriasetamidista haihdutettiin tyhjossa 60 °C:ssa. Saatu jaannos suspendoitiin 45 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A).
Suspensioon, jossa oli 6,61 g (30 mmoolia) (S)-(2-20 okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyylieste-riå 90 ml:ssa etyyliasetaattia, lisattiin 2,62 ml (30 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen låmpotilassa. 45 ml:n dikloori-metaani-lisayksen jalkeen liuos jååhdytettiin 0 °C:seen 25 ja 12,54 ml (90 mmoolia) trietyyliamiinia lisattiin, mita seurasi liuos A. Seosta sekoitettiin viikon lopun yli huoneen låmpotilassa ja sakka suodatettiin pois imulla. Suodokseen lisattiin 100 ml jaavetta ja seos pestiin kah-desti etyyliasetaatilla. Vesipitoisen faasin pH såådettiin 30 2:een lisååmålla 2N kloorivetyhappoa ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin tyh-jdsså. Jaannos jauhettiin eetterin kanssa, suodatettiin pois imulla ja kuivattiin tyhjossa; saanto 5,58 g.
- - ___in: 108 91 865 D) (S) -3-amino-N-/"[2-£( 3,4 -dihydroksif enyy li) rae-tyleeni/hydratsino/sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikar-boksiamidi, trifluoriasetaattisuola
Seos, jossa oli 22 ml trifluorietikkahappoa ja 5 5,8 ml tioanisolia, jååhdytettiin 0 °C:seen ja 5,5 g (11,5 mmoolia) (S) -/*1 -[£££?—£( 3,4-dihydroksif enyyli) metyl eeni_7hy drat sino7sulf onyyli7amino_7karbonyyli7-2-okso- 3-atsetidinyyli_7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteriå li-sattiin. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen huo-10 neen lampotilassa ylimaara trifluorietikkahappoa haihdu-tettiin tyhjossa ja jaannos jauhettiin eetterin kanssa.
Trifluorietikkahapposuola suodatettiin pois imulla ja kui-vattiin tyhjossa; saanto: 2,64 g.
E) £3S (1)J-2-£[[\ “ (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-[£\- 1 5 ΓΓΓΓ2-£(2,4-dihydroksifenyyli)metyleeni/hydratsino/sulfo- nyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, di-fenyylimetyyliesteri 2,46 g (5,6 mmoolia) (Z)-2-amino-a-/’/,l-(difenyyli-20 metoksikarbonyyli)-1-metyylietoksi/iminq7_4-tiatsolietik- kahappoa liuotettiin 70 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuos jaahdytettiin -30 °C:seen. Tassa lampotilassa li-såttiin 2,34 ml (16,8 mmoolia) trietyyliamiinia ja 1,16 ml (5,6 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia. Yhden tunnin se-25 koittamisen jalkeen lisattiin 1,56 ml (11,2 mmoolia) trietyyliamiinia ja 2,56 g (5,6 mmoolia) (S) -3-amino-N-/7’2-/"(3,4-dihydroksif enyyli) metyleeni7hydratsino7sulf onyyli7~ 2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuo-laa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1 tunti 30 0 °C:ssa. Liuottimen haihduttamisen jalkeen tyhjossa jaan nos liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia ja vetta. pH såadettiin 2:een lisåamålla 2N kloorigetyhappoa. Muodostui pieni måarå oljyå (0,74 g), joka erotettiin. Ve-sipitoinen faasi uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. 35 Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kerran 1N kloori- 109 91865 vetyhapolla, kahdesti vedella ja kuivattiin magnesiumsul-faatilla. Suodattamisen jalkeen liuotin haihdutettiin tyhjosså ja jaannos jauhettiin petrolieetterin kanssa; saanto: 3,12 g. Koska tåmån aineen TLC oli identtinen 5 sen oljyn kanssa, joka erottui hapottamisen aikana, sekå kiintea etta oljymåinen aine yhdistettiin? kokonaissaan-to: 3,84 g.
F) £$S (Z)J-2-£[£- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\-£[[£!-£{3,4-dihydroksif enyyli) metyleeni/hydratsinq7sul-10 fonyyli7aII1inQ7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7- 2-oksoetylideeni7amino7oksi/-2-metyylipropanoiinihappo, natriumsuola ja (1)J-2-£££\- (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-[[λ - /7~(hydratsinosulfonyyli)amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-me-15 tyylipropanoiinihappo, mononatriumsuola 3,84 g (5,3 mmoolia) /"3S (- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2 - [C\ -/77~72-/~( 3,4-dihydroksif enyyli) me ty lee-ni7hydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atse-t idinyyl i7amino7-2-oksoe tyl ideen i7amino7 oksi_7-2-me tyyli-20 propanoiinihappo, difenyylimetyyliesteria, suspendoitiin 8 ml:aan anisolia. Jååhdyttamisen jalkeen -10 °C:seen li-sattiin 40 ml trifluorietikkahappoa ja seosta sekoitet-tiin 1 tunti. 100 ml eetteria lisattiin ja sakka suodatet-tiin seoksesta imulla. Tuote liuotettiin metanoli-veteen, 25 ja pH saadettiin 6,5:een lisaåmalla 2N natriumhydroksidia. Metanoli haihdutettiin tyhjosså ja vesipitoinen faasi kyl-måkuivattiin. Saatu raakatuote (2,26 g) kromatografoitiin ensin HP-20:llå (vesi) ja puhdistettiin edelleen MPLC:llå XAD:llå, saanto: 90 mg hyvin epåpuhdasta CiS(Z)J-2-£££λ-30 (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\ -££££2-£{2> ,4-dihydroksifenyy- li)metyleeni7hydratsino7sulfonyyli7amino7karbonyyli7“2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7~ 2-metyylipropanoiinihappo, natriumsuolaa ja 120 mg £iS{Z)J-2-£££ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££ ~7Z"(hydratsinosulfo-35 nyyli)amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2- 91865 110 oksoety1ideeni]aminq7oksi7-2-metyy1ipropanoiinihappo, mono-natriumsuolaa.
Esimerkki 23 £2S (Z )7-2-/771- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££) -££C££[2-5 (3,4-dihydroksifenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7karbo- nyyli7amino7sulfonyyli7aminc7karbonyyli7-2-okso-3-atseti-dinyyli7amino7~2-oksoetylideeni7aminq7 oks ij-2-metyy1ipropanoiin ihappo, dinatriumsuola A) l-kloori-2-/"Z"7( 3,4-dimetoksifenyyli) amino7kar-10 bonyyli7amino7etaani
Liuokseen, jossa oli 51,9 g (0,34 moolia) 3,4-di-metoksianiliinia 500 mlrssa etyyliasetaattia, lisattiin tipoittain liuosta, jossa oli 35,8 g (0,34 moolia) 2-kloo-rietyyli-isosyanaattia 100 mlrssa etyyliasetaattia. Reak-15 tioseosta sekoitettiin 1 tunti ympariston låmpotilassa ja sakka suodatettiin liuoksesta imulla (saanto 1). Suodos haihdutettiin kuiviin ja saatua jaannostå pestiin eette-rilla (saanto 2). Molemmat saannot yhdistettiin ja kuivat-tiin tyhjossa; saanto: 83,7 g, sulamispiste 117 °C.
20 B) 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-imidatsolidinoni
Liuokseen, jossa oli 82,6 g (0,32 moolia) 1-kloori-2-£l£( 3,4-dimetoksif enyyli) amino7karbonyyli7amino7etaania 800 mlrssa etanolia, lisattiin tipoittain liuosta, jossa oli 21,5 g (0,383 moolia) kaliumhydroksidia 400 mlrssa 25 etanolia. Seosta sekoitettiin 2 paivaa huoneen lampoti-lassa ja sakka suodatettiin pois imulla. Raaka tuote uudelleenkiteytettiin 1,5 lrsta etyyliasetaattia, joka sisalsi 10 % metanolia; saanto: 52,5 g; sulamispiste 168 °C.
30 C) 1-(aminokarbonyyli)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)- 2-imidatsolidinoni
Liuosta, jossa oli 13,33 g (60 mmoolia) 1-(3,4-dimetoksif enyyli)-2-imidatsolidinonia 150 mlrssa etyyliasetaattia, jaahdytettiin 0 °C:seen ja 8,92 g (63 mmoolia) 35 kloorisulfonyyli-isosyanaattia lisattiin tipoittain. Seos- * ni 91865 ta sekoitettiin 1 tunti huoneen låmpotilassa. Saatuun pak-suun suspensioon lisattiin 50 ml vettå ja seosta sekoitettiin kunnes kaksi kirkasta kerrosta muodostui. Vesipitoinen faasierotettiin ja såilytettiin jaakaapissa yon yli. Sak-5 ka suodatettiin pois imulla, pestiin vedella ja kuivattiin tyhjosså; saanto: 11,04 g; sulamispiste 240 °C.
D) 1-(aminokarbonyyli)-3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-imidatsolidinoni
Liuos, jossa oli 14 g (52,8 mmoolia) 1-(aminokarbo-10 nyyli)-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-imidatsolidinonia 700 mlrssa dikloorimetaania, jååhdytettiin -78 °C:seen ja lisattiin tipoittain 39,7 g (158 mmoolia) booritribromidia. Hiilihappojååhaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin y5n yli ympariston låmpotilassa. Seos jååhdytettiin 15 0 °C:seen ja lisattiin tipoittain 20 ml vetta. Sakka suo datettiin pois imulla ja sekoitettiin veden kanssa 1 tunti. Tuote suodatettiin pois ja kuivattiin tyhjosså; saanto: 8,51 g; sulamispiste >250 °C.
E) (S) -£) -£[CCCD>~ (3,4-dihydroksifenyyli) -2-okso- 20 1-imidatsolidinyyli7karbonyyli7aminq7sulfonyyli7amino7kar- bonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyyli-metyyliesteri, mononatriumsuola
Seosta, jossa oli 8,51 g (35,87 mmoolia) 1-(aminokarbonyyli) -3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-imidatsolidinonia 25 ja 28,60 g (143,5 mmoolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyy- li)trifluoriasetamidia 300 ml:ssa etyyliasetaattia, sekoitettiin 1 tunti 60 °C:ssa. Saatu kirkas liuos haihdutet-tiin tyhjdssa 60 °C:ssa ja jaannos liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A).
30 Suspensioon, jossa oli 7,90 g (35,87 mmoolia) (S)- (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyylies-teria 300 ml:ssa etyyliasetaattia, lisattiin 5,08 g (35,87 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Yhden tunnin se-koittamisen jalkeen huoneen låmpotilassa lisattiin liuos 35 a. Seosta sekoitettiin yon yli huoneen låmpotilassa ja « 112 91 865 pestiin suolaliuoksella. 100 ml vettå lisattiin ja pH såå-dettiin 6,5:een lisaåmålla 2N natriumhydroksidia. Muodos-tui oljy, joka erotettiin ja jauhettiin eetterin kanssa antamaan 15,25 g (S)-/1 -CCCE[0>~ ( 3 ,4-dihydroksif enyyli) -5 2-okso-1 -imidatsolidinyyli7karbonyyli7aminq7 sulfonyyli_7- aminq7karbonyyli7~2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri, mononatriumsuolaa.
Vesipitoinen faasi tehtiin happamaksi pH 2:een kloorivetyhapolla ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaa-10 tilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjossa. Jåånnos jauhettiin eetterin kanssa ja suodatettiin pois imulla F) (S)-3-amino-N-/Y77"3~(3,4-dihydroksifenyyli)-2- 1 5 okso-1 -imidatsolidinyyli7karbonyyli7amino7 sulf onyyli_7~2- okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuola
Seos, jossa oli 20 ml tioanisolia ja 75 ml trifluo-rietikkahappoa, jaahdytettiin 0 °C: seen ja lisattiin 15,25 g (S) -[λ -CCCCCD>~ (3,4-dihydroksifenyyli) -2-okso-1 -imidat-20 solidinyyli/karbonyyli7amino_7 sulfonyyli_7amino7karbonyyli7- 2-okso-3-atsetidinyylikarbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri, mononatriumsuolaa. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen huoneen lampotilassa ylimaara trifluorietikkahap-poa haihdutettiin tyhjossa ja jaannos jauhettiin eetterin 25 kanssa. Sakka suodatettiin pois imulla, pestiin eetterilla ja kuivattiin tyhjossa; saanto: 15,69 g.
G) Z3S (Z )J-2-£CC\ - ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2-Ε[Λ- [Cf£D>-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7-karbonyyIi7aminq7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-30 atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyy-lipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri
Liuos, jossa oli 7,79 g (17,78 mmoolia) (Z)-2-ami-no-a-/7"1 - (dif enyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksi7_ imino7-4-tiatsolietikkahappoa 200 ml:ssa dimetyyliformami-35 dia, jaåhdytettiin -30 °C: seen ja lisattiin 5,40 g (53,33 mmoolia) trietyyliamiinia, mita seurasi 4,78 g (17,78 113 91865 minoolia) difenyyliklorofosfaattia. Yhden tunnin sekoitta-misen jalkeen -30 °C:ssa lisåttiin 3,60 g (35,55 mmoolia) trietyyliamiinia ja 10,0 g (17,78 mmoolia) (S)-3-amino-N-/77~Z"3-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyy-5 li7karbonyyli7aminq7sulfonyyli7~2-okso-1-atsetidiinikar-boksiamidi-trifluoriasetaattisuolaa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 1,5 tuntia 0 °C:ssa. Liuotin haih-dutettiin tyhjosså, jåånnos liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia ja vetta, ja pH saadettiin 1,5:een 10 lisaamalla 2N kloorivetyhappoa. Muodostui 51jy, joka erotettiin ja jauhettiin eetterin kanssa. Sakka suodatet-tiin pois imulla, pestiin eetterillå ja kuivattiin tyhjosså; saanto: 10,71 g.
H) /3S (Z)J-l-fCD- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\-1 3 ΓΓΓΓΠ^>~ i 3,4-dihydroksif enyyli) -2-okso-1 -imidatsolidi-nyyli7karbonyyli7aminq7sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7“2-oksoetylideeni7aminq7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola
Suspensio, jossa oli 10,7 g (12,6 mmoolia) /3S(Z)_7~ 20 2-[[[λ-(2-amino-4-tiatsolyyli) -2-C£\~LCCCCC^- (3,4-dihyd- roksifenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7karbonyyli7aminq7-sulfonyyli7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyliv7aminoy-2-oksoetylideeni7amino7oksq7-2-metyylipropanoiinihappo, di-fenyylimetyyliesteriå 21,4 mlrssa anisolia, jååhdytettiin 25 -10 °C:seen ja lisåttiin 110 ml trifluorietikkahappoa. Yh den tunnin sekoittamisen jalkeen -10 °C:ssa ylimaara tri-fluorietikkahappoa haihdutettiin ja jåånnos jauhettiin eetterin kanssa. Sakka suodatettiin imulla ja liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia ja vetta. pH saadettiin 30 6,5:een lisaamalla 2N natriumhydroksidia. Metanoli haihdu tettiin tyhjosså ja vesipitoinen liuos kylmakuivattiin an-tamaan 9,77 g raakaa £3S - (2-amino-4-tiatsolyy- li) -2-ΓΓΛ- ΓΓΓΓΓΓ2- (3,4-dihydroksif enyyli) -2-okso-1 -imi-datsolidinyyli7karbonyyli7amino7sulfonyyli7amino7karbonyy- 35 li7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7aminq/- 91865 ___-__ - ________ 114 oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuolaa. Raaka tuote puhdistettiin kolme kertaa MPLCrlla XAD.-llå (vesi); saanto 60 mg, sulamispiste >250 °C.
Esimerkki 24 5 S (Z)_7-2-/2Zl-/~(2-amino-4-tiatsolyyli) -2~CD~CCC^~ m, 4-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyyli/ amino_7karbonyy-li7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino/-2-oksoetylideeni7aminq/-oksi/-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) (S) -/1 -£f//£(3,4-dihydroksifenyyli) aminq/sulfo- 1 0 nyy li/amino_/karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7karbamiini- happo, fenyy1imetyyliesteri 16,27 g (81,7 mmoolia) N-metyyli-N-(trimetyylisilyy-li)trifluoriasetamidia, lisattiin liuokseen, jossa oli 9,76 g (40,8 mmoolia) 4-amino-1,2-bentseenidioli, trifluo-15 riasetaattisuolaa 100 ml:ssa etyyliasetaattia, ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen låmpotilassa. Liuotin ja suurin osa N-metyylitrifluoriasetamidista haihdutettiin 60 °C:ssa. Jaannos liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia (liuos A).
20 Suspensioon, jossa oli 8,99 g (40,8 mmoolia) (S) — (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyy1imetyyli-esteria 100 ml:ssa etyyliasetaattia, lisattiin 5,78 g (40,8 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia, ja seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen låmpotilassa. 100 ml:n di-25 kloorimetaani-lisåyksen jålkeen liuos jååhdytettiin 0 °C:seen. 16,52 g (163,3 mmoolia) trietyyliamiinia lisattiin ja senjålkeen lisattiin liuos A. Saatua seosta sekoitettiin yon yli huoneen låmpotilassa. 200 ml:n jååvesi-lisåyksen jålkeen pH såådettiin 2:een lisååmållå 2N kloo-30 rivetyhappoa. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoi-nen faasi uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yh-distetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyh-jdsså ja jåånnos jauhettiin petrolieetterin kanssa; saan-35 to: 11,40 g.
115 91865 B) (S) -amino-N~77(3,4-dihydroksifenyyli)aminq7sul-fonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriase-taattisuola
Seos, jossa oli 10 ml tioanisolia ja 40 ml trifluo-5 rietikkahappoa, jååhdytettiin 0 °C:seen ja lisåttiin 8,36 g (20 mmoolia) (S)-Tl-777/"(3,4-dihydroksifenyyli) amino/sul-f onyy li7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli_7karbamii-nihappo, fenyylimetyyliesteria. Reaktioseosta sekoitettiin yon yli huoneen låmpotilassa ja trifluorietikkahappo haih-10 dutettiin tyhjosså. Gljymåinen jåånnos jauhettiin eetterin kanssa ja sakka suodatettiin pois imulla. Raaka tuote pes-tiin eetterilla, dikloorietaanilla ja isopropanolilla ja kuivattiin tyhjosså; saanto: 6,86 g.
C) /3 S (Z)7-2-/771 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-/71 ~ 1 5 /777( 3,4-dihydroksifenyyli) amino7sulfonyyli7aminq7karbonyy- li7~2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni/amino/-oksi7~2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri
Liuos, jossa oli 6,73 g (15,3 mmoolia) (Z)-2-amino-a-/7l ~ (difenyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksj7iminc>/-20 4-tiatsolietikkahappoa 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, jååh-dytettiin -30 °C:seen. 4,66 g (46 mmoolia) trietyyliamii-nia ja 4,12 g (15,3 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia lisattiin. Yhden tunnin sekoittamisen jålkeen -30 °C:ssa lisattiin 3,10 g (30,7 mmoolia) trietyyliamiinia, mitå seu-25 rasi 6,60 g (15,3 mmoolia) (S)-amino-N-77^3,4-dihydroksifenyyli )aminq7sulfonyyli7-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuolaa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa ja 90 minuuttia 0 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin tyhjosså ja oljymåinen jåånnos liuotettiin seokseen, jossa 30 oli etyyliasetaattia ja vettå ja pH såådettiin 1,5:een lisååmållå 2N kloorivetyhappoa. Orgaaninen kerros erotet-tiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kolme kertaa etyyli-asetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokeet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjosså.
35 Jåånnos jauhettiin eetterillå, suodatettiin pois imulla ja 1‘ kuivattiin tyhjosså; saanto: 9,76 g.
116 91865 D) £3S (Z )J -2- £££λ -£( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2- ££\ -£££2-£{3,4-dihydroksifenyyli)amino7sulfonyyli7amino_7kar-bonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli/aminq/-2-oksoetylideeni7-amino_7oksi/-2-metyyl ipropanoiinihappo, dinatriumsuola 5 Suspensio, jossa oli 9,60 g (13 mmoolia) £3S(Z)J- 2- £££\ - ( 2-amino-4-tiatsolyyli) -2- ££λ -££££(3,4-dihydroksifenyyli) amino7 sulfonyyli7amino_7karbonyyli7-2-okso-3-atse-tidinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7_2-raetyyli-propanoiinihappo, difenyylimetyyliesteria 18 ml:ssa ani-10 solia, jaåhdytettiin -10 °C:seen ja lisattiin 95 ml tri-fluorietikkahappoa. Yhden tunnin sekoittamisen jalkeen -10 °C:ssa lisattiin 200 ml eetteria. Sakka suodatettiin pois imulla ja liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia ja vetta. pH såadettiin 6,5:een lisaamalla 2N natriumhyd-15 roksidia. Metanoli haihdutettiin tyhjossa ja vesipitoinen faasi kylmakuivattiin antamaan 5,95 g (74 %) raakaa /"3S(Z)J-2-CC£\ - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££λ-[CCC^2>, 4-dihydroksifenyyli) amino7sulfonyyli7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atseti-dinyyli7amino7-2-oksoetylideeni7amino7oksi7-2-metyylipro-20 panoiinihappo, difenyylimetyyliesteria, Raaka tuote puhdis-tettiin kolme kertaa MPLC:lla XAD:lla (vesi).
Esimerkki 25 £3S (Z) 7-2-/771 - (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-£[Λ-£££[3-(3,4-dihydroksifenyyli) -2-okso-1 -imidatsolidinyyli_7 sulfo-25 nyyli7aminq7aminq7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7- 2-ok soe ty 1 ideen i_7 aminoJ7 ok s i7~ 2-me tyyl ipropanoiinihappo, dinatriumsuola A) 1 — £3,4-bis/~( trimetyylisilyyli) oksi7fenyyli_7-3-(trimetyylisilyyli)-2-imidatsolidinoni ' 30 Liuokseen, jossa oli 3,4 g (17,5 mmoolia) 1-(3,4- dihydroksifenyyli)-2-imidatsolidinonia 10 ml:ssa etyyli-asetaattia, lisattiin 7,6 g (70 mmoolia) klooritrimetyyli-silaania, ja senjalkeen 7,0 g (70 mmoolia) trietyyliamii-nia. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen huoneen 35 lampotilassa sakka suodatettiin pois typen paineessa ja ' suodos haihdutettiin kuiviin tyhjossa; saanto: 7,14 g.
Il 117 91865 B) {S) - (3,4-dihydroksif enyyli) -2-okso-1- imidatsolidinyylij^sulf onyy li7amino/karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyylijkarbamiinihappo, fenyylimetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 3,9 g (17,8 mmoolia) (S)-5 (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiinihappo, fenyylimetyyli-esteria 30 ml:ssa etyyliasetaattia, lisattiin 2,5 g (17,8 mmoolia) kloorisulfonyyli-isosyanaattia. Reaktio-seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lampotilassa ja lisattiin tipoittain liuosta, jossa oli 7,14 g (17,8 mmoo-10 lia) 1 -£3,4-bis/~( trimetyylisilyyli) oksi_7fenyyli7-3-(tri-metyylisilyyli)-2-imidatsolidinonia 30 ml:ssa etyyliasetaattia. Yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen huoneen lampotilassa seos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjossa; saanto: 15 8,46 g.
C) (S) -3-amino-N-/2f3- ( 3,4-dihydroksif enyyli) -2-okso-1 -imidatsolidinyyli_7sulf onyyli_7-2-okso-1 -atsetidiini-karboksiamidi, trifluoriasetaattisuola
Seos, jossa oli 16 ml trifluorietikkahappoa ja 4 ml 20 tioanisolia, jååhdytettiin 0 °C:seen ja lisattiin 4 g (7,7 mmoolia) (S) -£\-[[£[?>- (3,4-dihydroksif enyyli) -2-okso-1 -imidatsolidinyyli/sulf onyy li/amino/karbonyyliJ^-okso-S-atsetidinyy li7karbamiinihappo, fenyylimetyyliesteria.
Seosta sekoitettiin yon yli huoneen lampotilassa, haihdu-25 tettiin tyhjossa ja jaånnos jauhettiin eetterin kanssa. Sak-ka suodatettiin pois imulla, pestiin eetterillå, dikloori-metaanilla ja isopropanolilla ja kuivattiin tyhjossa; saanto: 3,1 9 g.
D) £3S (Ζ)7-2-/77Ί- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-£[\~ 30 r£[R>-D> t 4-dihydroksif enyyli) -2-okso-1 -imidatsolidinyyli7- sulfonyyli7aminq7karbonyyli/~2-okso-3-atsetidinyyli7amino/-2-oksoetylideeni7aminq7oksi7~2-metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 6,2 g (14,2 mmoolia) (Z)— 2 — 35 amino-a-/7"l - (dif enyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksi_7- lie 91865 imino7~4-tiatsolietikkahappoa 200 ml:ssa dimetyyliforma-midia, lisattiin 4,3 g (42,6 nunoolia) trietyyliamiinia.
Seos jaahdytettiin -30 °C:seen ja 3,8 g (14,2 mmoolia) difenyyliklorofosfaattia lisattiin. Yhden tunnin sekoit-5 taraisen jalkeen -30 °C:ssa lisattiin 2,9 g (28,4 mmoolia) trietyyliamiinia ja 7,1 g (14,2 mmoolia) (S)-3-amino-N-fO>-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyl insult onyyli7“2-okso-1 -at set idi in ikarboksiamidi, trifluo-riasetaattisuolaa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia -10 °C:ssa 10 ja 1 tunti 0 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin tyhjosså ja jaannos liuotettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia ja vetta. Liuoksen pH saådettiin 1,5:een lisåamalla 2N kloorivetyhappoa. Muodostui oljy, joka erotettiin ja jau-hettiin eetterin kanssa antamaan kiintea Z^S (Z)_7-2-/7Z"1-1 5 (2-amino-4-tiatsolyyli)-2- -CCCD>~ (3,4-dihydroksifenyy li) -2-okso-1-imidatsolidinyyli7 sulfonyyli/amino7karbonyy-li7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylideeni7amino7-oks 17-2 -metyylipropanoiinihappo, difenyylimetyyliesteri; saanto: 11,2 g.
20 E) Z3S (Z )7-2-/775) - (2-amino-4-tiatsolyy li)-2-££\ - CCLD>~ (3,4-dihydroksifenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7-sulfonyyli7amino7amino7karbonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7-amino7-2-oksoetylideeni7amino7 oks \]-2-metyylipropanoiinihappo, dinatriumsuola 25 Liuos, jossa oli 11,1 g (13,5 mmoolia) /3S(Z)_7-2- ZZZ"1- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\ ~(3,4-dihydroksi-fenyyli)-2-okso-1-imidatsolidinyyli7sulfonyyli7amino7kar-bonyyli7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminQ7-2-oksoetylideeni7-amino7 oksi7~ 2-metyy1ipropanoiin ihappo, dif enyy1imetyy1i-’ 30 esteria 22,2 ml:ssa anisolia, jaahdytettiin -10 °C: seen ja 111 ml trifluorietikkahappoa lisattiin. Seosta sekoitettiin 1 tunti -10 °C:ssa ja ylimåårå trifluorietikkahappoa haihdutettiin tyhjosså. Jaannos jauhettiin eetterin kanssa, sakka suodatettiin pois imulla ja liuotettiin 35 seokseen, jossa oli metanolia ja vetta. Liuoksen pH såå- li n9 91865 dettiin 6,5:een lisååmållå 2N natriumhydroksidia ja, meta-nolin haihduttamisen jalkeen, kylmåkuivattiin. Saatu raa-ka yhdiste (10 g) puhdistettiin MPLC:llå XAD:llå (vesi) antamaan 0,32 g vielåkin epåpuhdasta ainetta. 0,24 g 5 tata ainetta puhdistettiin edelleen toisen kerran MPLCrllå XAD:lla (vesi); saanto: 30 mg, sulamispiste 247 °c, haj.
Esimerkki 26 Z3S {Z)J-2-[[[Λ- (2-amino-4-tiatsolyyli) -2-££\-CCCC2.-(2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsinq7sulfonyyli7aminq7-10 karbonyyli_7-2-okso-3-atsetidinyyli7aminq7-2-oksoetylidee-n 47 amino7ok s i7-2-me tyy1ipr opano i in ihappo, dinatriumsuola A) 2,3-bis(asetyylioksi)bentsoehappo 2,3-dihydroksibentsoehappoa (25 g) suspendoitiin 100 ml:aan vetta. Jaahdyttamisen jalkeen 5 °C:seen liuosta, 15 jossa oli 20,3 g natriumhydroksidia 50 ml:ssa vetta, lisattiin tipoittain. Muodostuneeseen tummaan liuokseen lisattiin tipoittain 38,2 ml etikkahappoanhydridia. Yhden tunnin sekoittamisenjålkeen 2N kloorivetyhappoa lisattiin kunnes pH oli 2,5. Tuote kiteytettiin liuoksesta ja eris-20 tettiin suodattamalla, pestiin 50 ml:lla jååvetta ja kui-vattiin tyhjosså fosforipentoksidilla. Uudelleenkiteytta-misen jalkeen tolueenista saatiin 31 g tuotetta (kellan-ruskeita kiteita); sulamispiste 134 °C (haj) B) 2,3-bis(asetyylioksi)bentsoyylikloridi 25 4 g 2,3-bis(asetyylioksi)bentsoehappoa suspendoitiin 100 mlraan dikloorimetaania ja -10 °C:ssa lisattiin 23 g fosforipentakloridia. Muodostunut kloorivetukaasu poistet-tiin. Saatu kirkas liuos haihdutettiin sitten oljypumppu-tyhjdssa antamaan ruskea kennomainen aine. Tama liuotet-30 tiin 300 ml:aan petrolieetteria ja suod-atettiin aktiivi-hiilella. Liuottimen poistislaamisen jalkeen saatiin ot-sikkoyhdiste valkoisina kiteina (25,1 g); sulamispiste 97 - 99 °C (haj.) .
C) [2, 3-bis(asetyylioksi)bentsoyyli7hydratsiini-35 karboksyylihappo, t-butyyliesteri 120 91865 N-^(t-butyylioksi)karbonyyli_7hydratsiinia (12 g) ja 10 g trietyyliamiinia liuotettiin 200 mlraan dikloorime-taania ja 0 °C:ssa lisattiin 24 g 2,3-bis-(asetyylioksi)-bentsoyylikloridia 50 mlrssa dikloorimetaania tipoittain 5 sekoittaen (30 minuuttia). Jatkuvan yhden tunnin sekoitta-misen jalkeen reaktioseos uutettiin 200 ml:lla jaavetta, 50 ml:11a 1-%:sta natriumbikarbonaattia ja 100 ml:11a 5-%:sta sitruunahappoa. Orgaaninen faasi pestiin sitten 100 ml:11a vettå, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin 10 tislattiin pois. Jaljellejaanyt oljy kiteytyi sekoittami-sen jalkeen heksaanin kanssa. Saatiin kellanruskeita ki-teita, 26,3 g; sulamispiste 117 °C.
D) (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiinikarboksyy-lihappo, t-butyyliesteri 15 [2,3-bis(asetyylioksi)bentsoyyli7hydratsiinikarbok- syylihappo, t-butyyliesteria (25 g) liuotettiin 100 ml:n metanolia, joka sisalsi 6 g ammoniakkia. 24 tunnin seiso-misen jalkeen 0 °C:ssa liuotin poistettiin tyhjossa ja jaånnostå sekoitettiin 100 ml:n kanssa jaavetta, antamaan 20 (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiinikarboksyylihappo, t- butyyliesteri, kellanruskeina kiteina, 17,8 g; sulamispiste 158 - 160 °C.
E) (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiini, trifluo-riasetaattisuola 25 (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiinikarboksyyli happo, t-butyyliesteria (17 g) liuotettiin 50 ml:aan tri-fluorietikkahappo/anisolia (4:1) 0 °C:ssa ja sekoitettiin 30 minuuttia. Dietyylieetteria (200 ml) lisattiin ja (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiini, trifluoriasetaattisuola 30 kiteytyi liuoksesta. Eetteripesun ja piihappogeelikuivauk-sen jalkeen 17,2 g (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiini, trifluoriasetaattisuolaa saatiin kellanruskeina hienoina kiteina; sulamispiste 212 °C.
F) (S)-3-££(fenyylimetoksi)karbonyyli7aminq7-N-/72- 35 (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsinq7sulfonyyli7-2-okso-1- atsetidiinikarboksiamidi li 121 91865 (2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsiini, trifluori-asetaattisuolaa (2,82 g) suspendoitiin 50 ml:aan aseto-nitriilia ja 13,5 g N-metyyli-N-(trimetyylisilyyli)tri-fluoriasetamidia lisåttiin. Yhden tunnin sekoittamisen 5 jalkeen 40 °C:ssa muodostunut liuotin ja trifluorietikka-happo, trimetyyliesteri haihdutettiin pois tyhjossa. Jal-jellejåånyt oljy liuotettiin taas 50 ml:aan kuivaa ase-tonitriiliå, jaahdytettiin 0 °C:seen ja lisåttiin tipoit-tain liuosta, jossa oli 3,48 g:n kloorisulfonyyli-isosya-10 naattilisays ja (S)- (2-okso-3-atsetidinyyli)karbamiini-happo, fenyylimetyyliesteria 100 ml:ssa asetonitriilia 0 °C:ssa, sekoittaen. Jatkuvan yon yli tapahtuneen sekoittamisen jalkeen liuotin tislattiin pois tyhjossa ja jaan-ndsta sekoitettiin (1 tunti) 200 ml:n kanssa isopropano-15 lia. (S)-3-/7"(fenyylimetoksi)karbonyyli7aminq7-N-/2’2- (2,3 — dihydroksibentsoyyli) hydratsino_7sulf onyyli7~2-okso-1 -atse-tidiinikarboksiamidi saostui liuoksesta. Eristaminen suo-dattamalla ja pesu eetterilla antoi 3,87 g valkoista jau-hetta.
20 G) (S)-3-amino-N-/"/^-(2,3-dihydroksibentsoyyli)- hydratsinq7sulf onyyli_7-2-okso-1 -atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaattisuola
Huoneen lampotilassa sekoitettiin 3,7 g (2,3-dihyd-roksibentsoyyli)hydratsiini, trifluoriasetaattisuolaa 25 50 ml:n kanssa trifluorietikkahappo/anisolia (3:2) yon yli. Tuote saostui eetteri/isoporpanolin (8:2) kanssa reaktioliuoksesta. Kellanruskea jauhe saatiin eetteripe-sun ja piihappogeelikuivauksen jalkeen; sulamispiste 167 -169 °C (haj.).
30 H) /3S (Z)_7-2-/7Zl“ (2-amino-4-tiatsolyyli)-2-/ΥΊ-
CtrCl-(2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7sulfonyyli7-amino7karbonyyli^-2-okso-3-atsetidinyyli7amino7-2-oksoety-lideeni7amino7oksi7-2-metyylipropanoiinihappo, dinatrium-suola 122 9 1 8 6 5 ( Z) -2-amino-a-/T"1 “ (dif enyylimetoksikarbonyyli) -1 -metyylietoksi7imino7-4-tiatsolietikkahappoa (2,2 g) liuo-tettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia; 1,5 ml trietyyli-amiinia lisattiin ja jaahdytyksen jalkeen -30 °C: seen ti-5 putettiin 1,35gdifenyylikloorifosfaattia liuokseen. Yh-den tunnin sekoittamisen jalkeen jalleen -30 °C:ssa 1 ml trietyyliamiinia lisattiin, mita. seurasi 2,37 g (S)-3-amino-N-/72-(2,3-dihydroksibentsoyyli)hydratsino7sulfonyy-li7-2-okso-1-atsetidiinikarboksiamidi, trifluoriasetaatti-10 suolaa 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Kahden tunnin sekoittamisen jalkeen -10 °C:ssa ja yhden tunnin jalkeen 0 °C:ssa dimetyyliformamidi haihdutettiin tyhjossa. 01jy-mainen jaannos liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia ja 40 ml:aan jaavetta, sekoitettiin 5 minuuttia ja pH såadet-15 tiin sitten 2,0:aan. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesi-faasi uutettiin kahdesti, kummallakin kerralla 50 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit kuivattiin natriumsul-faatilla ja vakevoitiin 20 ml:aan. Tama lisattiin tipoit-tain 200 ml:aan eetteria. Saatiin 3,3 g:n sakka.
20 Tama suspendoitiin 10 ml:aan anisolia ja -10 °C:ssa 35 ml trifluorietikkahappoa lisattiin tipoittain sekoit-taen. 45 minuutin sekoittamisen jalkeen muodostunut kir-kas liuos lisattiin tipoittain 200 ml:aan eetteria ja saatiin 1,7 g raa1 an tuotteen raakaa sakkaa (vapaa happo),
25 1 g tata ainetta suspendoitiin 5 ml:aan jaavetta ja pH
saadettiin 6,5:een natriumbikarbonaatilla. Liuos suoda-tettiin ja kromatografoitiin HP-20:11a, veden ollessa eluenttina, antamaan 280 mg otsikkotuotetta.
I;

Claims (13)

123 91565
1. MenetelmS terapeuttisesti kåyttttkelpoisen yh-disteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 *2 RX-NH : ,r3 ^CH-γ I_N-C-NH-S09-R , (!) s II 2 10 0X 0 tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvien suolojen valmis-tamiseksi, jossa kaavassa
15. I-1 i R On -A.-N N-A„-C-Ac-R., 1 n. ✓ 2 6 4' T (i> /~\ f I I
20 -V\ /n-A2'C‘A6'R4- "V1^^N“A5“R4 tai -*«0 UD (ill) -Αχ-Ν N-A -R ; ^—^o(lv) 25 Rx on karboksyylihaposta johdettu asyyliryhma, jolla on kaava 0
30 -C-C=N-0-R. I 1 Rg jossa Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli, 2-amino-5-halogeeni-4-tiatsolyyli, 4-aminopyrimidin-2-yyli, 5-amino-l,2,4-tia-35 diatsol-3-yyli, 2-tienyyli, 2-furanyyli tai 6-aminopyri- 91865 124 OJa-(CH2). din-2-yyli ja Rt on vety, alkyyli, sykloalkyyli, -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3, 2-pyratsolyylimetyyli, (2-okso-3-pyrrolidinyyli)metyyli, alkyyliaminokarbonyyli, aryyli-5 aminokarbonyyli tai substituoitu alkyyli; R2 ja R3 ovat joko samoja tai erilaisia ja ovat vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, fenyy-li, substituoitu fenyyli tai 4-, 5-, 6- tai 7-jSseninen heterosyklinen ryhmå tai toinen R2:sta ja R3:sta on vety 10 ja toinen on atsido, halogeenimetyyli, dihalogeenimetyy-li, trihalogeenimetyyli, alkoksikarbonyyli, 2-fenyyliete-nyyli, 2-fenyylietynyyli, karboksyyli, -CH2X1, -S-X2, X3 X3 O -0-X2, -0-C-X4, -S-C-X4 tai -A-C-NX6X7;
15 X5 X5 j^—OH HO -,ΟΗ R4 on —(/ OH tai —ft y X X 20. on vety, halogeeni, sulfo, karboksyyli, amino- sulfonyyli, karbamoyyli, syaani, alkyyli, alkanoyyli tai alkoksikarbonyyli; X3 on atsido, amino, hydroksi, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, alkanoyyliamino, fenyylikarbonyyliamino, 25 (substituoitu fenyyli)karbonyyliamino, alkyylisulfonyy- lioksi, fenyylisulfonyylioksi, (substituoitu fenyyli)sul-fonyylioksi, fenyyli, substituoitu fenyyli, syaani, 0 -A-C-NX6X7, -S-X2, tai -0-X2;
30 X2 on alkyyli, substituoitu alkyyli, fenyyli, sub stituoitu fenyyli, fenyylialkyyli, (substituoitu fenyyli) alkyyli, alkanoyyli, fenyylialkanoyyli, (substituoitu fenyyli)alkanoyyli, fenyylikarbonyyli, (substituoitu fenyyli )karbonyyli tai heteroaryylikarbonyyli; 35 toinen X3:sta ja X4:sta on vety ja toinen on vety tai alkyyli, tai X3 ja X4 muodostavat yhdessS sen hiili- 91865 125 atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, sykloalkyyli-ryhmån; X5 on formyyli, alkanoyyli, fenyylikarbonyyli, (substituoitu fenyyli)karbonyyli, fenyylialkyylikarbonyy-5 li, (substituoitu fenyyli)alkyylikarbonyyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, aminokarbonyyli, (substituoitu amino )karbonyyli tai syaani; X6 ja X7 ovat samoja tai erilaisia ja ovat vety, alkyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, tai X6 on vety 10 ja X7 on amino, substituoitu amino, alkanoyyliamino tai alkoksi, tai X6 ja X7 muodostavat yhdessS sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, 4-, 5-, 6- tai 7-jSse-nisen heterosyklisen ryhmSn; A on -CH=CH-, -(CH2).-, -(CH2 ).-0-, -(CH2)m-NH-15 tai -CH2-S-CH2-; m on 0, 1 tai 2; 0 »I Ax on yksinkertainen sidos, -NH-C-, -NH- tai 0
20 -NH-NH-C-; A2 on yksinkertainen sidos, -NH-, -CH2-CH2-NH- tai 0 -C-NH-NH-; 0
25 A5 on -(CHj)p-, -NH-CH2-, -N=CH- tai -C-NH-(CH2 )q-; NH2 A6 on -CH=CH-, -(CH2)p-, -NH-(CH2)p- tai -CH-; p on 0, 1, 2, 3 tai 4; ja q on 0 tai 1; 30 tunnettu siita, etta asyloidaan yhdiste, jolla on kaava VII h NH2\ ! 35 ^CH-C-R3 -A-^-NH-S02-R (VII) 91865 126 jossa R, R2 ja R3 merkitsevSt samaa kuin edelia, R1-OH-karboksyylihapon asyyliryhman kanssa, jossa R2 merkitsee samaa kuin edelia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma,
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, / \ ? 10 tunnettu siita, etta R on -A1-N^ ^N-A2-C-A6-R4.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta R on -A^li^ j!i-A5-R4. 15
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta R on ~Αί~^ ^N-A5-R4.
5. I I tunnettu siita, etta R on -A1-NV^^.N-A2-C-A6-R4. &
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, /—^T"0H tunnettu siita, etta R4 on —(/ \\—OH . X
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, OH —η-^—OH tunnettu siita, etta R4 on —\ χ y
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelma, 20 tunnettu siita, etta X on vety.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta X on vety.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli 35 ja on metyyli, etyyli, karboksimetyyli, 1-karboksi-l- 11 91865 127 CH2-(CH2). metyylietyyli, 1-karboksi-l-etyyli tai -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 5 tunnettu siitå, ettå Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli ja ^ on karboksimetyyli, 1-karboksi-l-metyylietyyli, 1- CH2-(CH2). karboksi-l-etyyli tai -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3.
12. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelma, 10 tunnettu siitå, etta Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli ja Ri on metyyli, etyyli, karboksimetyyli, 1-karboksi-l- -CHj-jCH2). metyylietyyli, 1-karboksi-l-etyyli tai -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3.
13. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, ettS, Rg on 2-amino-4-tiatsolyyli ja R± on karboksimetyyli, 1-karboksi-l-metyylietyyli, 1- CH2-(CH2). karboksi-l-etyyli tai -C-COOH, jossa s on 1, 2 tai 3. - - e_____ __ 91865 128
FI872784A 1986-06-23 1987-06-23 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi FI91865C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/877,599 US4801705A (en) 1986-06-23 1986-06-23 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)amino)-carbonyl)azetidines
US87759986 1986-06-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI872784A0 FI872784A0 (fi) 1987-06-23
FI872784A FI872784A (fi) 1987-12-24
FI91865B FI91865B (fi) 1994-05-13
FI91865C true FI91865C (fi) 1994-08-25

Family

ID=25370302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI872784A FI91865C (fi) 1986-06-23 1987-06-23 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4801705A (fi)
EP (1) EP0251143B1 (fi)
JP (1) JPS635075A (fi)
KR (1) KR900001007B1 (fi)
AT (1) ATE79879T1 (fi)
AU (1) AU603102B2 (fi)
CA (1) CA1309097C (fi)
DE (1) DE3781337T2 (fi)
DK (1) DK317187A (fi)
ES (1) ES2051711T3 (fi)
FI (1) FI91865C (fi)
GR (1) GR3006329T3 (fi)
HU (1) HU198712B (fi)
IE (1) IE59970B1 (fi)
IL (1) IL82832A (fi)
NZ (1) NZ220395A (fi)
PH (1) PH24043A (fi)
ZA (1) ZA873710B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG18314A (en) * 1985-09-26 1993-02-28 Squibb & Sons Inc Process for preparing of 2-oxo-1((substituted sulfonyl)amino)carbonyl)-azitidines
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US4777252A (en) * 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
US4980465A (en) * 1987-12-21 1990-12-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for making 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl)] azetidines and intermediates used therein
US4889930A (en) * 1987-12-21 1989-12-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for making 2-oxo-1-((substituted sulfonyl)amino)carbonzyl)azetidines and intermediates used therein
US4871841A (en) * 1987-12-23 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
ZA892859B (en) * 1988-04-22 1989-12-27 Advanced Polymer Systems Inc Porous particles in preparations involving immiscible phases
EP0344707A3 (en) * 1988-06-02 1990-04-18 E.R. Squibb & Sons, Inc. 2-Oxo-1-[[(substituted sulfonyl)-amino]carbonyl]-azetidine derivatives
FR2918062B1 (fr) * 2007-06-29 2010-04-23 Rhodia Recherches & Tech Procede de preparation de composes hydrazo-silanes mettant en oeuvre un precurseur hydrazocarboxylate alcoxyle
US10730886B2 (en) * 2015-09-04 2020-08-04 Shin Poong Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having effect of inhibiting platelet aggregation and salt thereof, and composition for preventing or treating thrombotic diseases, containing same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587047A (en) * 1981-04-09 1986-05-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
NZ199981A (en) * 1981-04-09 1985-08-16 Squibb & Sons Inc 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)azetidines
US4670553A (en) * 1982-01-04 1987-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl-aminocarbonyl)azetidines
CA1272726C (en) * 1982-01-04 1990-08-14 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl- aminocarbonyl)azetidines
US4743685A (en) * 1985-09-26 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines

Also Published As

Publication number Publication date
ZA873710B (en) 1987-11-18
IE59970B1 (en) 1994-05-04
IE871651L (en) 1987-12-23
ES2051711T3 (es) 1994-07-01
FI872784A0 (fi) 1987-06-23
PH24043A (en) 1990-03-05
DK317187A (da) 1987-12-24
IL82832A0 (en) 1987-12-20
KR880000423A (ko) 1988-03-25
KR900001007B1 (ko) 1990-02-24
EP0251143B1 (en) 1992-08-26
IL82832A (en) 1991-04-15
HUT44537A (en) 1988-03-28
FI91865B (fi) 1994-05-13
DE3781337D1 (de) 1992-10-01
AU603102B2 (en) 1990-11-08
EP0251143A1 (en) 1988-01-07
DE3781337T2 (de) 1992-12-17
AU7348987A (en) 1987-12-24
DK317187D0 (da) 1987-06-22
NZ220395A (en) 1990-05-28
FI872784A (fi) 1987-12-24
ATE79879T1 (de) 1992-09-15
CA1309097C (en) 1992-10-20
US4801705A (en) 1989-01-31
GR3006329T3 (fi) 1993-06-21
HU198712B (en) 1989-11-28
JPS635075A (ja) 1988-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0138407A1 (en) Azetidinones
CA1308719C (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]azetidines
CA1246572A (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]- carbonyl]azetidines
KR900001211B1 (ko) 아제티딘 화합물
NZ225821A (en) 2-oxo-1-(((substituted sulphonyl)amino)carbonyl)-azetidines
FI91865C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi
HU189290B (en) Process for preparing new 2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof, further pharmaceutical compositions containing such derivatives as active substances
EP1527072A1 (en) Preparation of aztreonam
CA1323368C (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl] azetidines
IE53666B1 (en) 2-oxo-azetidines
US4647660A (en) 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US5030724A (en) Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
HU190507B (en) Process for production of azetidinil sulpfon acids and analogic substances
US5077432A (en) Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
JPH02284A (ja) 2―オキソ―1―[[(置換スルホニル)アミノ]カルボニル]アゼチジン類の製造法および該方法に用いる中間体
JPS6094958A (ja) アゼチジノン類
NZ227103A (en) 2-oxo-1-((substituted sulphonyl) amino) carbonyl azetidines
JPH0225461A (ja) 2―オキソ―1―[[(置換スルホニル)アミノ]カルボニル]アゼチジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC.