JPH02284A - 2―オキソ―1―[[(置換スルホニル)アミノ]カルボニル]アゼチジン類の製造法および該方法に用いる中間体 - Google Patents
2―オキソ―1―[[(置換スルホニル)アミノ]カルボニル]アゼチジン類の製造法および該方法に用いる中間体Info
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は2−オキソ−1−[((置換スルホニル)アミ
ノ〕カルボニル〕アゼチジン類の製造法および該方法に
用いる中間体、更に詳しくは、式、U、S、特許第47
43685号に2−オキソ−1〔〔(置換スルホニル)
アミノ〕カルボニル〕アゼチジン類が記載され、これら
の化合物は抗菌活性を有し、一般に式: 〔式中、A工は種々のアミ7基および置換N−複素環基
である〕 で特徴づけることができる。これらの中で、好ましい化
合物は、式: %式% チジン類である。
ノ〕カルボニル〕アゼチジン類の製造法および該方法に
用いる中間体、更に詳しくは、式、U、S、特許第47
43685号に2−オキソ−1〔〔(置換スルホニル)
アミノ〕カルボニル〕アゼチジン類が記載され、これら
の化合物は抗菌活性を有し、一般に式: 〔式中、A工は種々のアミ7基および置換N−複素環基
である〕 で特徴づけることができる。これらの中で、好ましい化
合物は、式: %式% チジン類である。
これらの化合物の製造法が規程か記載されている。1つ
の方法において、式; t−ブトキシカルボニル、トリチルなどのアミン保護基
である) の保護されたβ−ラクタム類を、式: %式% (式中、Yは塩素などの脱離可能基である)のインシア
ネートと反応させて、式: %式% の中間体化合物を得る。
の方法において、式; t−ブトキシカルボニル、トリチルなどのアミン保護基
である) の保護されたβ−ラクタム類を、式: %式% (式中、Yは塩素などの脱離可能基である)のインシア
ネートと反応させて、式: %式% の中間体化合物を得る。
化合物(V)を一般に塩基の存在下、たとえば式8式%
(式中、Prot はベンジルオキシカルボニル、の
求核試薬と反応させて、脱離保護基(Y)を置換せしめ
、式: の中間体化合物を得ることができる。これを脱保護およ
びアシル化反応に供し、3−アミノ部位に所望のR0構
成をカップリングさせることが記載されている。
求核試薬と反応させて、脱離保護基(Y)を置換せしめ
、式: の中間体化合物を得ることができる。これを脱保護およ
びアシル化反応に供し、3−アミノ部位に所望のR0構
成をカップリングさせることが記載されている。
別法として、化合物(ill )以外のβ−ラクタム類
はイソシアネート(1■)とのカップリング反応に好適
であることが記載されており、アシル化反応を他の工程
で行うことができるとされている。
はイソシアネート(1■)とのカップリング反応に好適
であることが記載されており、アシル化反応を他の工程
で行うことができるとされている。
化合物(vl)を製造するには、式:
の化合物にヒドロキシル基の保護を行った後、カルボキ
シル基を活性化せしめ、これに式:の化合物を反応させ
る。
シル基を活性化せしめ、これに式:の化合物を反応させ
る。
その後、得られる化合物(vl)を−時的に保護してか
ら化合物(V)とカップリング反応させ、次いで再度保
護してからアシル化によってRoを付加する必要がある
。
ら化合物(V)とカップリング反応させ、次いで再度保
護してからアシル化によってRoを付加する必要がある
。
化合物(1)の工業的製造を目的として上記製造法をス
ケールアップする場合、この方法では保護、脱保護およ
び再保護といった多数の工程が必要で、これはコスト高
や製造効率の低下を招くことになる。加えて、化合物(
IX) (および他のH−AニーNH2中間体)はその
水溶性が極めて強いため、上記方法で採用する単離操作
が非常に困難である。
ケールアップする場合、この方法では保護、脱保護およ
び再保護といった多数の工程が必要で、これはコスト高
や製造効率の低下を招くことになる。加えて、化合物(
IX) (および他のH−AニーNH2中間体)はその
水溶性が極めて強いため、上記方法で採用する単離操作
が非常に困難である。
このような状況下、上記化合物(1)のより効率の高い
製造法の出現が望まれつつある。
製造法の出現が望まれつつある。
発明の構成と効果
本発明は下記式〔I〕で示される抗菌性の化合物または
その医薬的に許容しうる塩を製造するのに有用な新規方
法を提供するものである。
その医薬的に許容しうる塩を製造するのに有用な新規方
法を提供するものである。
Aoは−HN−−NH−NH−C−NH−R□はカルボ
ン酸から誘導されるアシル基、Prot は保護基、
および R2およびR3は同一もしくは異なって、それツレ水素
、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル
または4.5.6もしくは7員複素環基(以下、Rxと
称す)、またはR2とR3の−方が水素で、他方がへ口
メチル、ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカ
ルボニル、カルボキシル、−CH2X□(ここで、Xl
はアミノ(−NH2)、ヒドロキシ、カルボキシル、
アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
カルボニルアミノ、(置換フェニル)カルボニルアミノ
、アルキ・ルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオ
キシ、(置換フェニル)スルホニルオキシ、フ工ニル、
置換フェニル、シアノ、−A2−C−NX6X7、また
は−〇−X2(これらのA2 、X2 、x6およびX
l は後記と同意義)である)、−0−X2(ここで、
x2はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、フェニルアルキル、(fi換フェニル)アルキル、
アルカノイル、フェニルアルカノイル、(置換フェニル
)アルカノイル、フェニルカルボニル、ciaフェニル
)カルボニル、またはへテロアリールカルボニルである
)、 で、他方は水素またはアルキル、またはx3 とx4
はそれらが結合する炭素原子と合してシクロアルキル、
およびx5 はホルミル、アルカノイル、フェニルカル
ボニル、(fi換フェニル)カルボニル、フェニルアル
キルカルボニル、<を換フェニル)アルキルカルボニル
、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル(NH2−C−)、(置換アミノ)カルボニル、ま
たはシアノ(−CN)である〕、または〕A2−C−N
X6X7 ここで、A2は−(CH2)m−、−(CH
2)m−0−または−(CH2)m−NH。
ン酸から誘導されるアシル基、Prot は保護基、
および R2およびR3は同一もしくは異なって、それツレ水素
、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル
または4.5.6もしくは7員複素環基(以下、Rxと
称す)、またはR2とR3の−方が水素で、他方がへ口
メチル、ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカ
ルボニル、カルボキシル、−CH2X□(ここで、Xl
はアミノ(−NH2)、ヒドロキシ、カルボキシル、
アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
カルボニルアミノ、(置換フェニル)カルボニルアミノ
、アルキ・ルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオ
キシ、(置換フェニル)スルホニルオキシ、フ工ニル、
置換フェニル、シアノ、−A2−C−NX6X7、また
は−〇−X2(これらのA2 、X2 、x6およびX
l は後記と同意義)である)、−0−X2(ここで、
x2はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、フェニルアルキル、(fi換フェニル)アルキル、
アルカノイル、フェニルアルカノイル、(置換フェニル
)アルカノイル、フェニルカルボニル、ciaフェニル
)カルボニル、またはへテロアリールカルボニルである
)、 で、他方は水素またはアルキル、またはx3 とx4
はそれらが結合する炭素原子と合してシクロアルキル、
およびx5 はホルミル、アルカノイル、フェニルカル
ボニル、(fi換フェニル)カルボニル、フェニルアル
キルカルボニル、<を換フェニル)アルキルカルボニル
、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル(NH2−C−)、(置換アミノ)カルボニル、ま
たはシアノ(−CN)である〕、または〕A2−C−N
X6X7 ここで、A2は−(CH2)m−、−(CH
2)m−0−または−(CH2)m−NH。
mは0.1または2、およびX6 およびXl は同一
もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル、フェニル
または置換フェニル、またはX6 が水素で、x7 が
アミノ、置換アミノ、アルカノイルアミノまたはアルコ
キシ、またはx6 とx7はそれらが結合する窒素原子
と合して4.5.6もしくは7員複素環基である)であ
る〕 本発明の製造法は、式: (式中、Zはベンジルオキシカルボニル、およびXは水
素、アルカリ土類金属またはトリもしくはテトラアルキ
ルアンモニウム基(TA)である)の化合物を、式: (式中、 RおよびR′はそれぞれアルキル、またはRトにはそれ
らが結合する炭素原子と合して5,6もしくは7員シク
ロアルキル基である) のケトン系溶媒中、触媒の存在下水素で処理した後、ア
シル化に付して式: (式中、Prot は保護基である)の化合物とカッ
プリング反応に付し、 得られる化合物を脱保護して目的化合物〔I〕を得るこ
とを特徴とする。
もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル、フェニル
または置換フェニル、またはX6 が水素で、x7 が
アミノ、置換アミノ、アルカノイルアミノまたはアルコ
キシ、またはx6 とx7はそれらが結合する窒素原子
と合して4.5.6もしくは7員複素環基である)であ
る〕 本発明の製造法は、式: (式中、Zはベンジルオキシカルボニル、およびXは水
素、アルカリ土類金属またはトリもしくはテトラアルキ
ルアンモニウム基(TA)である)の化合物を、式: (式中、 RおよびR′はそれぞれアルキル、またはRトにはそれ
らが結合する炭素原子と合して5,6もしくは7員シク
ロアルキル基である) のケトン系溶媒中、触媒の存在下水素で処理した後、ア
シル化に付して式: (式中、Prot は保護基である)の化合物とカッ
プリング反応に付し、 得られる化合物を脱保護して目的化合物〔I〕を得るこ
とを特徴とする。
また本発明は、上記製造法で用いる新規な中間体化合物
をも提供するものである。
をも提供するものである。
目的化合物〔I〕のβ−ラクタム類およびその医薬的に
許容しつる塩は、ダラム陽性および陰性菌に対し活性を
有する。これらの化合物は、哺乳動物種、例えば家畜(
イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど)やヒトの細菌感染(尿路
感染および呼吸感染を含む)に対抗する剤として使用す
ることができる。
許容しつる塩は、ダラム陽性および陰性菌に対し活性を
有する。これらの化合物は、哺乳動物種、例えば家畜(
イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど)やヒトの細菌感染(尿路
感染および呼吸感染を含む)に対抗する剤として使用す
ることができる。
哨乳動物の細菌感染に対抗するには、化合物〔工〕をこ
れを必要とする哺乳動物に対し、約1.4〜350ダ/
kq/日、好ましくは約14〜100!sg/klj1
日の量で投与することができる。また、化合物〔I〕を
使用する場合、感染部位に対応してペニシリン類やセフ
ァロスポリン類を与えるのに従来より使用されている投
与型式の全てが意図される。かかる投与方法としては、
経口投与、静脈内投与、筋肉投与、および坐剤投与が包
含される。
れを必要とする哺乳動物に対し、約1.4〜350ダ/
kq/日、好ましくは約14〜100!sg/klj1
日の量で投与することができる。また、化合物〔I〕を
使用する場合、感染部位に対応してペニシリン類やセフ
ァロスポリン類を与えるのに従来より使用されている投
与型式の全てが意図される。かかる投与方法としては、
経口投与、静脈内投与、筋肉投与、および坐剤投与が包
含される。
本発明によって製造される目的化合物〔I〕は、各種の
無機および有機塩基と塩基性塩を形成し、これらも本発
明の製造対象物に属する。かかる塩としては、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩(たとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザ
チン塩、N−メチル−D−グルカミン塩、ヒドラパミン
塩)等が包含される。医薬的に許容しつる塩が好ましい
が、その他の塩も目的生成物を単離したり、精製するの
に有用である。目的化合物(I)の幾つかは、含水溶媒
から晶出または再結晶することができる。この場合、水
和水を形成しつる。本発明は化学量論的水和物および変
化量の水を含む化合物を意図し、これらは凍結乾燥など
の方法で生成することができる。
無機および有機塩基と塩基性塩を形成し、これらも本発
明の製造対象物に属する。かかる塩としては、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩(たとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザ
チン塩、N−メチル−D−グルカミン塩、ヒドラパミン
塩)等が包含される。医薬的に許容しつる塩が好ましい
が、その他の塩も目的生成物を単離したり、精製するの
に有用である。目的化合物(I)の幾つかは、含水溶媒
から晶出または再結晶することができる。この場合、水
和水を形成しつる。本発明は化学量論的水和物および変
化量の水を含む化合物を意図し、これらは凍結乾燥など
の方法で生成することができる。
かかる目的化合物〔I〕は、少なくとも1つのキラル中
心(すなわちアシルアミノ置換基(R,−NH−)が結
合するβ−ラクタム核の3位の炭素原子)を含有する。
心(すなわちアシルアミノ置換基(R,−NH−)が結
合するβ−ラクタム核の3位の炭素原子)を含有する。
本発明は上述のβ−ラクタム類の製造法に関連するもの
であり、ここでβ−ラクタム核の3位のキラル中心の立
体化学は、天然産生ペニシリン類(たとえばペニシリン
G)の6位の炭素原子の配置や、天然産生セファマイシ
ン類(たとえばセファマイシンC)の7位の炭素原子の
配置と同じである。また当該β−ラクタム類を含有する
ラセミ混合物も本発明の製造対象物に包含される。
であり、ここでβ−ラクタム核の3位のキラル中心の立
体化学は、天然産生ペニシリン類(たとえばペニシリン
G)の6位の炭素原子の配置や、天然産生セファマイシ
ン類(たとえばセファマイシンC)の7位の炭素原子の
配置と同じである。また当該β−ラクタム類を含有する
ラセミ混合物も本発明の製造対象物に包含される。
本発明の製造法によって得られるβ−ラクタム類を説明
するのに用いる語句の定義を以下に列挙する。これらの
定義は、特別な例として他に特別限定されない限り、本
明細書を通じて、個別的にまたはより大なる基の一部と
して使用される語句に適用する。
するのに用いる語句の定義を以下に列挙する。これらの
定義は、特別な例として他に特別限定されない限り、本
明細書を通じて、個別的にまたはより大なる基の一部と
して使用される語句に適用する。
「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数1〜10の基が好まし
い。
枝鎖基の両方を指称する。炭素数1〜10の基が好まし
い。
「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」とは、
炭素数3.4.5.6または7のシクロアルキルおよび
シクロアルケニル基を指称する。
炭素数3.4.5.6または7のシクロアルキルおよび
シクロアルケニル基を指称する。
「置換アルキル」とは、1個もしくはそれ以上(好まし
くは1,2または3個)のアジド、アミノ(−N tl
t)、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイ
ルオキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、(置換フェニ
ル)オキシ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスル
ホニル基で置換されたアルキル基を指称する。
くは1,2または3個)のアジド、アミノ(−N tl
t)、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイ
ルオキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、(置換フェニ
ル)オキシ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスル
ホニル基で置換されたアルキル基を指称する。
「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル
」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。炭素数
2〜10の基が好ましい。
」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。炭素数
2〜10の基が好ましい。
「ハロゲン」および「ハロ」とは、弗素、塩素、臭素お
よび沃素を指称する。
よび沃素を指称する。
「置換フェニル」とは、1,2または3個のアミノ(N
H*)、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル
、炭素数!〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシ
、アルカノイルオキシ、アミノカルボニルまたはカルボ
キシル基で置換されたフェニル基を指称する。
H*)、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル
、炭素数!〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシ
、アルカノイルオキシ、アミノカルボニルまたはカルボ
キシル基で置換されたフェニル基を指称する。
「4.5.6もしくは7員複素環基(rtx)Jとは、
1個もしくはそれ以上(好ましくは1,2または3個)
の窒素または酸素を含有する置換および非置換芳香族お
よび非芳香族基を指称する。置換基の具体例は、オキソ
(=O)、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シ
アノ、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、
炭素数1〜4のアルコキシ、アルキルスルホニル、フェ
ニル、置換フェニル、2−フルフリリデンアミノ および置換アルキル(アルキルの炭素数1〜4)の基で
ある。1種の4.5.6もしくは7貝複素環基は、ヘテ
ロアリール基である。「ヘテロアリール」とは、芳香族
の4.5.6もしくは7員複素環基を指称する。ヘテロ
アリール基の具体例は、置換および非置換のピリジニル
、フラニル、ピロリル、1,2.3−)リアゾリル、1
,2.4−)リアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル
、オキザゾリル、トリアジニルおよびテトラゾリルであ
る。
1個もしくはそれ以上(好ましくは1,2または3個)
の窒素または酸素を含有する置換および非置換芳香族お
よび非芳香族基を指称する。置換基の具体例は、オキソ
(=O)、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シ
アノ、トリフルオロメチル、炭素数1〜4のアルキル、
炭素数1〜4のアルコキシ、アルキルスルホニル、フェ
ニル、置換フェニル、2−フルフリリデンアミノ および置換アルキル(アルキルの炭素数1〜4)の基で
ある。1種の4.5.6もしくは7貝複素環基は、ヘテ
ロアリール基である。「ヘテロアリール」とは、芳香族
の4.5.6もしくは7員複素環基を指称する。ヘテロ
アリール基の具体例は、置換および非置換のピリジニル
、フラニル、ピロリル、1,2.3−)リアゾリル、1
,2.4−)リアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル
、オキザゾリル、トリアジニルおよびテトラゾリルであ
る。
非芳香族複素環基(すなわち、完全または部分飽和複索
環基)の具体例は、置換および非置換のアゼデシニル、
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾ
リジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒ
ドロピリミジニルらしくはへキサヒドロアゼピニルであ
る。置換4.5.6もしくは7員複素環基の具体例は、
t−アルキル−3−アゼデシニル、2−オキソ−!−イ
ミダゾリジニル、3−アルキルスルホニル−2−オキソ
−1−イミダゾリジニル、3−ベンジリデンアミノ−2
−オキソ−1−イミダゾリジニル、3アルキル−2−オ
キソ−1−イミダゾリジニル、3−フェニル(または置
換フェニル)−2−オキソ−!−イミダゾリジニル、3
−ベンジル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル、3−
(2−アミノエチル)−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル、3−アミノ−2−オキソ−l−イミダゾリジニル
、3−[(アルコキシカルボニル)アミノコ−2−オキ
ソ−1−イミダゾリジニル、3−[2−[(アルコキシ
カルボニル)アミノ]エヂル]−2−オキソ−!−イミ
ダゾリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、2−オ
キソ−3−オキサゾリジニル、4−ヒドロキシー6−メ
チル−2−ピリミジニル、2−オキソ−1−ヘキサヒド
ロアゼピニル、2オキソ−3−ピロリジニル、2−オキ
ソ−3−テトラヒドロフラニル、2.3−ジオキソ−1
−ピペラジニル、2.5−ジオキソ−1−ピペラジニル
、4−アルキル−2,3−ジオキソ−!−ピペラジニル
、および4−フェニル−2,3−ジオキソ−1−ピペラ
ジニルである。
環基)の具体例は、置換および非置換のアゼデシニル、
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾ
リジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒ
ドロピリミジニルらしくはへキサヒドロアゼピニルであ
る。置換4.5.6もしくは7員複素環基の具体例は、
t−アルキル−3−アゼデシニル、2−オキソ−!−イ
ミダゾリジニル、3−アルキルスルホニル−2−オキソ
−1−イミダゾリジニル、3−ベンジリデンアミノ−2
−オキソ−1−イミダゾリジニル、3アルキル−2−オ
キソ−1−イミダゾリジニル、3−フェニル(または置
換フェニル)−2−オキソ−!−イミダゾリジニル、3
−ベンジル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル、3−
(2−アミノエチル)−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル、3−アミノ−2−オキソ−l−イミダゾリジニル
、3−[(アルコキシカルボニル)アミノコ−2−オキ
ソ−1−イミダゾリジニル、3−[2−[(アルコキシ
カルボニル)アミノ]エヂル]−2−オキソ−!−イミ
ダゾリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、2−オ
キソ−3−オキサゾリジニル、4−ヒドロキシー6−メ
チル−2−ピリミジニル、2−オキソ−1−ヘキサヒド
ロアゼピニル、2オキソ−3−ピロリジニル、2−オキ
ソ−3−テトラヒドロフラニル、2.3−ジオキソ−1
−ピペラジニル、2.5−ジオキソ−1−ピペラジニル
、4−アルキル−2,3−ジオキソ−!−ピペラジニル
、および4−フェニル−2,3−ジオキソ−1−ピペラ
ジニルである。
「置換アミノ」とは、式: NX5Xe (Xsは
水素、アルキル、フェニル、’lXF’Aフェニル、フ
ェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキル、およ
びX、はアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル
アルキル、(v!l換フヱニル)アルキル、ヒドロキシ
、シアノ、アルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミ
ノ(−N I!t) )の基を指称する。
水素、アルキル、フェニル、’lXF’Aフェニル、フ
ェニルアルキルまたは(置換フェニル)アルキル、およ
びX、はアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル
アルキル、(v!l換フヱニル)アルキル、ヒドロキシ
、シアノ、アルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミ
ノ(−N I!t) )の基を指称する。
「アシル」とは有機酸(即ちカルボン酸)からヒドロキ
シル基を除去して誘導される全ての有機基を指称する。
シル基を除去して誘導される全ての有機基を指称する。
勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は本発
明の技術的範囲を制限ずろと見るべきではない。アシル
基の具体例は、β−ラクタム抗生物質(6−アミノペニ
シラン酸および誘導体並びに7−アミツセファロスボラ
ン酸および誘導体を包含)をアシル化するのに従来より
使用されているアシル基である(例えばフリン著r C
ephalosporins and penicil
linsJ (アカデミツク・ブレス、1972年)、
1978年lO月lO日出版の西独国特許公開公報第2
716677号、1978年12月11日出版のベルギ
ー特許第867994号、1979年5月1日発行の米
国特許第4152432号、1976年7月27日発行
の米国特許第3971778号、1979年10月23
日発行の米国特許第4172199号、および1974
年3月27日発行の英国特許第1348894号参照)
。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参考とし
てここに導入する。以下にアシル基のリストを挙げて、
語句「アシル」を更に詳しく例示するが、これによって
該語句が制限されると考えるべきではない。具体的なア
シル基は以下の通りである。
明の技術的範囲を制限ずろと見るべきではない。アシル
基の具体例は、β−ラクタム抗生物質(6−アミノペニ
シラン酸および誘導体並びに7−アミツセファロスボラ
ン酸および誘導体を包含)をアシル化するのに従来より
使用されているアシル基である(例えばフリン著r C
ephalosporins and penicil
linsJ (アカデミツク・ブレス、1972年)、
1978年lO月lO日出版の西独国特許公開公報第2
716677号、1978年12月11日出版のベルギ
ー特許第867994号、1979年5月1日発行の米
国特許第4152432号、1976年7月27日発行
の米国特許第3971778号、1979年10月23
日発行の米国特許第4172199号、および1974
年3月27日発行の英国特許第1348894号参照)
。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参考とし
てここに導入する。以下にアシル基のリストを挙げて、
語句「アシル」を更に詳しく例示するが、これによって
該語句が制限されると考えるべきではない。具体的なア
シル基は以下の通りである。
(a)式:
で示される脂肪族基
[式中、naはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル(置換
基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる置
換基1個ないしそれ以上)である] (I))式: で示される炭素環式芳香族基 [式中、nは0、!、2または3、Ilb、 Rcおよ
びndはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数1〜4のアルキル、炭素数l〜4のアルコキシまた
はアミツメデル、Reはアミノ、ヒドロキシル、カルボ
キシル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ
塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは[(ア
ルキル)チオキソメチルコチオであるコ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 Re (Reは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩)、
および Re (Etcは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩)
で示される基を包含する。
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル(置換
基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる置
換基1個ないしそれ以上)である] (I))式: で示される炭素環式芳香族基 [式中、nは0、!、2または3、Ilb、 Rcおよ
びndはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数1〜4のアルキル、炭素数l〜4のアルコキシまた
はアミツメデル、Reはアミノ、ヒドロキシル、カルボ
キシル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ
塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは[(ア
ルキル)チオキソメチルコチオであるコ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 Re (Reは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩)、
および Re (Etcは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩)
で示される基を包含する。
(c)式:
%式%
O
[式中、nは011.2または3、rtrは窒素、酸素
および硫黄原子の1.−2.3または4個(好ましくは
1または2個)を含む置換または非置換5.6もしくは
7貝複素環基で、Reは前記と同!!a] 複素環基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数l〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキ
シまたは HOOC−CI−I CHt O−C−N l−1
−で示さN I−1。
および硫黄原子の1.−2.3または4個(好ましくは
1または2個)を含む置換または非置換5.6もしくは
7貝複素環基で、Reは前記と同!!a] 複素環基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数l〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキ
シまたは HOOC−CI−I CHt O−C−N l−1
−で示さN I−1。
れる基が挙げられる。
好ましい複素環芳香族アシル基は、Rrが2−アミノ−
4−デアゾリル、2−アミノ−5−ハロー4−デアゾリ
ル、4−アミノピリミジン−2−イル、5−アミノ−1
,2,4−チアジアゾール−3−イル、2−チエニル、
2−フラニルまたは6−アミノビリジン−2−イルであ
る前記基を包含する。
4−デアゾリル、2−アミノ−5−ハロー4−デアゾリ
ル、4−アミノピリミジン−2−イル、5−アミノ−1
,2,4−チアジアゾール−3−イル、2−チエニル、
2−フラニルまたは6−アミノビリジン−2−イルであ
る前記基を包含する。
(d)式:
で示される[[(4−置換−2,3−ジオキソ−!−ピ
ペラジニル)カルボニル]アミノ]アリールアセチル基 [式中、Ilgは芳香族基( Re で示される基のような炭素環式芳香族基およびRrの定
義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含)、nhはア
ルキル、置換アルキル(ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基1個ないし
それ以上で置換されたアルキル)、アリールメチレンア
ミノ: −N=CH−Rg(Rgは前記と同意義)、ア
リールカルボニルアミノ: −Nll−C−ng (R
gは前記と同意義)、またはアルキルカルボニルアミノ
である]好ましい[[(4−置換−2,3−ジオキソ−
1−ピペラジニル)カルボニル]アミノ]アリールアセ
チルJlζは、Rhがエチル、フェニルメチレンアミノ
または2−フリルメチレンアミノである基を包含する。
ペラジニル)カルボニル]アミノ]アリールアセチル基 [式中、Ilgは芳香族基( Re で示される基のような炭素環式芳香族基およびRrの定
義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含)、nhはア
ルキル、置換アルキル(ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基1個ないし
それ以上で置換されたアルキル)、アリールメチレンア
ミノ: −N=CH−Rg(Rgは前記と同意義)、ア
リールカルボニルアミノ: −Nll−C−ng (R
gは前記と同意義)、またはアルキルカルボニルアミノ
である]好ましい[[(4−置換−2,3−ジオキソ−
1−ピペラジニル)カルボニル]アミノ]アリールアセ
チルJlζは、Rhがエチル、フェニルメチレンアミノ
または2−フリルメチレンアミノである基を包含する。
(e)式:
%式%
で示される(置換オキシイミノ)アリールアセチル[式
中、Rgは前記と同、α義、R1は水素、アルキル、シ
フ【1アルキル、 2−ビラゾリルメチル、(2−オキソ−3−ピロリジニ
ル)メチル、アルキルアミノカルボニル、了り−ルアミ
ノカルボニル: −C−Nll−Rg (1gは前記と
同意義)、または置換アルキル(ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基(
1’Lgで表わされろような基)、カルボキシル(その
塩を含む)、アミド、アルコキシカルボニル、フェニル
メトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、
ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホス
フィニル、ヒドロキシ(フェニルメトキシ)ホスフィニ
ル、ジアルコキシホスフィニルもしくはテトラゾリルか
ら選ばれる置換基1個ないしそれ以上で置換されたアル
キル)である] 好ましい(R換オキシイミノ)アリールアセチル基は、
Rgが2−アミノ−4−チアゾリルである基を包含し、
またRiがメチル、エチル、カルボキシメチル、■−力
ルボキシー1−メヂノはチル、2.2.2−)リフルオ
ロエチルまたはI−カルボキシシクロプロビルである基
も好ましい。
中、Rgは前記と同、α義、R1は水素、アルキル、シ
フ【1アルキル、 2−ビラゾリルメチル、(2−オキソ−3−ピロリジニ
ル)メチル、アルキルアミノカルボニル、了り−ルアミ
ノカルボニル: −C−Nll−Rg (1gは前記と
同意義)、または置換アルキル(ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基(
1’Lgで表わされろような基)、カルボキシル(その
塩を含む)、アミド、アルコキシカルボニル、フェニル
メトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、
ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホス
フィニル、ヒドロキシ(フェニルメトキシ)ホスフィニ
ル、ジアルコキシホスフィニルもしくはテトラゾリルか
ら選ばれる置換基1個ないしそれ以上で置換されたアル
キル)である] 好ましい(R換オキシイミノ)アリールアセチル基は、
Rgが2−アミノ−4−チアゾリルである基を包含し、
またRiがメチル、エチル、カルボキシメチル、■−力
ルボキシー1−メヂノはチル、2.2.2−)リフルオ
ロエチルまたはI−カルボキシシクロプロビルである基
も好ましい。
(r)式:
で示される(アシルアミノ)アリールアセデル基[式中
、ngは前記と同意義、rtjはc で示される基、アミノ、アルキルアミノ、(シアノアル
キル)アミノ、アミド、アルキルアミド、(シアノアル
キル)アミド、 または で示される基である] 好ましい(アシルアミノ)アリールアセチル基はItj
がアミノまたはアミドである前記基を包含し、またRg
がフェニルまたは2−チエニルである基も好ましい。
、ngは前記と同意義、rtjはc で示される基、アミノ、アルキルアミノ、(シアノアル
キル)アミノ、アミド、アルキルアミド、(シアノアル
キル)アミド、 または で示される基である] 好ましい(アシルアミノ)アリールアセチル基はItj
がアミノまたはアミドである前記基を包含し、またRg
がフェニルまたは2−チエニルである基も好ましい。
(g)式:
で示される[[[3−置換−2−オキソ−1−イミダゾ
リジニルコカルボニル]アミノ]アリールアセチル基 [式中、 Rgは前記と同意義、r(kは水素、アルキ
ルスルホニル、アリールメチレンアミノニー N =
CI −11g−(Rgは前記と同意義)、−C−11
+a(rimは水素、アルキルもしくはハロゲン置換ア
ルキル)、芳容族基(前記ngで示されるような基)、
アルキルまたは置換アルキル(ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基1個
ないしそれ以上で置換されたアルキル)であるコ 好ましい[[3−置換−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル]カルボニル]アミノ]アリールアセチル基は、R
gがフェニルまたは2−チエニルである前記基を包含し
、またrtkが水素、メチルスルホニル、フェニルメチ
レンアミノまたは2−フリルメチレンアミノである基も
好ましい。
リジニルコカルボニル]アミノ]アリールアセチル基 [式中、 Rgは前記と同意義、r(kは水素、アルキ
ルスルホニル、アリールメチレンアミノニー N =
CI −11g−(Rgは前記と同意義)、−C−11
+a(rimは水素、アルキルもしくはハロゲン置換ア
ルキル)、芳容族基(前記ngで示されるような基)、
アルキルまたは置換アルキル(ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基1個
ないしそれ以上で置換されたアルキル)であるコ 好ましい[[3−置換−2−オキソ−1−イミダゾリジ
ニル]カルボニル]アミノ]アリールアセチル基は、R
gがフェニルまたは2−チエニルである前記基を包含し
、またrtkが水素、メチルスルホニル、フェニルメチ
レンアミノまたは2−フリルメチレンアミノである基も
好ましい。
本発明は、米国特許同時係属出願第907441号(1
986年9月15日出願)に記載の、目的化合物(I)
の製造法を改良したものである。
986年9月15日出願)に記載の、目的化合物(I)
の製造法を改良したものである。
すなわち、本発明製造法によれば、目的化合物〔I〕は
以下の手順に従って製造することができる。先ず、上記
米国特許出願第907441号の記載に準じ、式: エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)およ
び溶媒(た、とえばジクロロメタン)の存在下、式: %式%( の中間体化合物と反応させて、式: (式中、2はベンジルオキシカルボニルである)の3−
保護アミノ−2−アゼチジノンを不活性有機溶媒(たと
えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジクロロメタン、アセトニ) IJルまたはこれら
の混合物)の存在下、式:%式%( (式中、Yは塩素などの脱離可能基である〕のインシア
ネートと反応させる。
以下の手順に従って製造することができる。先ず、上記
米国特許出願第907441号の記載に準じ、式: エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)およ
び溶媒(た、とえばジクロロメタン)の存在下、式: %式%( の中間体化合物と反応させて、式: (式中、2はベンジルオキシカルボニルである)の3−
保護アミノ−2−アゼチジノンを不活性有機溶媒(たと
えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジクロロメタン、アセトニ) IJルまたはこれら
の混合物)の存在下、式:%式%( (式中、Yは塩素などの脱離可能基である〕のインシア
ネートと反応させる。
その後、第3級アルキルアミン(たとえばトリの新規な
中間体化合物、すなわち、XがMでMが水素またはアル
カリ土類金fil(たとえばカルシウムまたはナトリウ
ム)である化合物[II)を得る。
中間体化合物、すなわち、XがMでMが水素またはアル
カリ土類金fil(たとえばカルシウムまたはナトリウ
ム)である化合物[II)を得る。
好ましくは、化合物(IX)を硫酸トリもしくはテトラ
アルキルアンモニウム(TA)塩、たとえば硫酸テトラ
ブチルアンモニウム塩で処理して、式:のTA塩化合物
、すなわち、XがTAである化合物(II)を得る。
アルキルアンモニウム(TA)塩、たとえば硫酸テトラ
ブチルアンモニウム塩で処理して、式:のTA塩化合物
、すなわち、XがTAである化合物(II)を得る。
式:
理を行い、式:
の新規なビスーZ保護中間体化合物は、本発明の一部を
構成する。
構成する。
塩化合物(II)、すなわち、M塩化合物[IX)また
は好ましくはTA塩化合物(X)を塩化メチレンなどの
溶媒中、式: の化合物を得る。
は好ましくはTA塩化合物(X)を塩化メチレンなどの
溶媒中、式: の化合物を得る。
上記方法のポイントは、塩化合物[II)の3−アミノ
部位とイミダゾリジニルアミノ部位の両方を脱保護した
後、直ちにケトン系溶媒との反応によるアシル化の前に
、イミダゾリジニルアミノ部位のケトン系溶媒の存在下
、たとえばパラジウム/炭素などの触媒の存在下水素を
用いて還元する。
部位とイミダゾリジニルアミノ部位の両方を脱保護した
後、直ちにケトン系溶媒との反応によるアシル化の前に
、イミダゾリジニルアミノ部位のケトン系溶媒の存在下
、たとえばパラジウム/炭素などの触媒の存在下水素を
用いて還元する。
式〔I〕の好ましいケトン系溶媒としては、アセトン、
ジエチルケトンおよびメチルエチルケトンが挙げられる
。この還元の直後に塩化合物のアシル化およびメタノー
ル中トリフルオロ酢酸による処することである。この選
択的再保護がなければ、分子中の両端でアシル化の起る
ことが予想される。
ジエチルケトンおよびメチルエチルケトンが挙げられる
。この還元の直後に塩化合物のアシル化およびメタノー
ル中トリフルオロ酢酸による処することである。この選
択的再保護がなければ、分子中の両端でアシル化の起る
ことが予想される。
中間体化合物〔■〕(すなわち、化合物(IX)または
〔X〕)を対応する中間体化合物[X[)に変換するの
に、周知のアシル化法を用いることができる。
〔X〕)を対応する中間体化合物[X[)に変換するの
に、周知のアシル化法を用いることができる。
具体的なアシル化法としては、上記処理した化合物(I
t)をカルボン酸(RニーOH)またはその酸ハライド
または酸無水物と反応させる方法が挙げられる。反応は
好ましくは、ジイソプロピル−エチルアミンの存在下で
行うべきである。また必要に応じて、このカルボン酸と
の反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカル
ボジイミドおよびN−ヒドロキシベンゾトリアゾールな
どのその場で活性エステルを形成しつる物質の存在下で
進行させてもよい。アシル基(R1)が反応性の官能基
(たとえばアミノ基またはカルボキシル基)を含有する
場合、最初にこれらの官能基を保護し、次いでアシル化
反応を行い、最後に得られる生成物を脱保護することが
必要である。
t)をカルボン酸(RニーOH)またはその酸ハライド
または酸無水物と反応させる方法が挙げられる。反応は
好ましくは、ジイソプロピル−エチルアミンの存在下で
行うべきである。また必要に応じて、このカルボン酸と
の反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカル
ボジイミドおよびN−ヒドロキシベンゾトリアゾールな
どのその場で活性エステルを形成しつる物質の存在下で
進行させてもよい。アシル基(R1)が反応性の官能基
(たとえばアミノ基またはカルボキシル基)を含有する
場合、最初にこれらの官能基を保護し、次いでアシル化
反応を行い、最後に得られる生成物を脱保護することが
必要である。
好ましくは、化合物(XI)を第3級アミン(たとえば
ジイソプロピルエチルアミン)および塩化メチレンまた
はアセトニトリルなどの有機溶媒中のピリジニウムp−
)ルエンスルホネートの存在下ベンジルヒドロキシルア
ミンなどのアルコキシアミンで処理して、R基を脱離す
ることができる(式中、Prot はベンジル以外の
保護基、たとえばt−ブトキシカルボニル、またはアセ
テート基、ベンゾエート基、ピバレート基などのフェノ
ール保護基である) の中間体化合物と反応させて、 の化合物を得る。
ジイソプロピルエチルアミン)および塩化メチレンまた
はアセトニトリルなどの有機溶媒中のピリジニウムp−
)ルエンスルホネートの存在下ベンジルヒドロキシルア
ミンなどのアルコキシアミンで処理して、R基を脱離す
ることができる(式中、Prot はベンジル以外の
保護基、たとえばt−ブトキシカルボニル、またはアセ
テート基、ベンゾエート基、ピバレート基などのフェノ
ール保護基である) の中間体化合物と反応させて、 の化合物を得る。
別法として、化合物[XI)をアセトニトリルなどの有
機溶媒の存在下、リン酸水素ナトリウムなどの1弱酸水
溶液で処理して、式: %式% の化合物を得ることができる。その後、化合物〔■〕を
化合物0GII と反応させて、化合物(X[[[)
を得ることができる。
機溶媒の存在下、リン酸水素ナトリウムなどの1弱酸水
溶液で処理して、式: %式% の化合物を得ることができる。その後、化合物〔■〕を
化合物0GII と反応させて、化合物(X[[[)
を得ることができる。
さらに化合物(XI[)を公知の方法、たとえばトリフ
ルオロ酢酸による処理で脱保護して、化合物〔I〕また
はその塩を形成する。
ルオロ酢酸による処理で脱保護して、化合物〔I〕また
はその塩を形成する。
中間体化合物〔X■〕は、以下の手順で製造することが
できる。すなわち、式: の化合物をシクロヘキサンなどの溶媒およびp−トルエ
ンスルホン酸などの強酸の存在下、ベンジルアルコール
で処理して、式: の化合物を得る。
できる。すなわち、式: の化合物をシクロヘキサンなどの溶媒およびp−トルエ
ンスルホン酸などの強酸の存在下、ベンジルアルコール
で処理して、式: の化合物を得る。
化合物(XVT)を塩化メチレンなどの溶媒中、アセチ
ル化触媒(たとえばジメチルアミノピリジン)の存在下
、式: %式% の化合物、または式: CA’−C−A3 (X■a〕もしくは CJlf’ −C−OA3 (XVIl
b )(式中、A3 はアルキル、シクロアルキルまた
はフェニルである) の化合物と反応させて、式: の化合物を得ることができる。
ル化触媒(たとえばジメチルアミノピリジン)の存在下
、式: %式% の化合物、または式: CA’−C−A3 (X■a〕もしくは CJlf’ −C−OA3 (XVIl
b )(式中、A3 はアルキル、シクロアルキルまた
はフェニルである) の化合物と反応させて、式: の化合物を得ることができる。
化合物(XIX)を還元反応に付し、たとえばパラジウ
ム/炭素などの触媒の存在下、塩化メチレンなどの溶媒
中、水素で処理して、式: %式% の化合物を得る。
ム/炭素などの触媒の存在下、塩化メチレンなどの溶媒
中、水素で処理して、式: %式% の化合物を得る。
この場合、Prot はt−ブトキシカルボニル(B
6 c; )が好ましく、これにより式:o−Boc の好ましい新規中間体化合物が得られる。
6 c; )が好ましく、これにより式:o−Boc の好ましい新規中間体化合物が得られる。
なお、上記化合物[XX)の製造にあって、通常のフェ
ノール保護基(すなわち、アセテート基、ベンゾエート
基およびピバレート基)の使用も適当であるが、脱保護
反応において若干のβ−ラクタム環の開裂を起すため、
収率が低下することが認められる。従って、ビスーBO
C保護酸化合物(XXa)を用いれば、収率がより高く
なる。Bocはアミン保護基として通常のものなので、
このことは予想外のことといえる。
ノール保護基(すなわち、アセテート基、ベンゾエート
基およびピバレート基)の使用も適当であるが、脱保護
反応において若干のβ−ラクタム環の開裂を起すため、
収率が低下することが認められる。従って、ビスーBO
C保護酸化合物(XXa)を用いれば、収率がより高く
なる。Bocはアミン保護基として通常のものなので、
このことは予想外のことといえる。
次いで、化合物(XXIをジクロロメタンまたはアセト
ニトリルなどの溶媒中、触媒としてジメチルホルムアミ
ドの存在下、塩素化剤(たとえば塩化オキサリル)およ
びピリジンで処理して、中間体化合物〔X■〕を得る。
ニトリルなどの溶媒中、触媒としてジメチルホルムアミ
ドの存在下、塩素化剤(たとえば塩化オキサリル)およ
びピリジンで処理して、中間体化合物〔X■〕を得る。
一方、中間体化合物〔■〕を製造するには、式:%式%
([) の化合物をニトロソ化剤(たとえば亜硝酸す) IJウ
ム)/硫酸水溶液で処理した後、たとえば亜鉛による処
理で還元を行い、式: %式% の化合物と反応させた後、塩酸などで酸処理を行末発明
方法は特に、Aoが−シ」−である好ましい化合物[I
)、すなわち、式: %式%) の化合物の製造に好適であり、この場合、上記反応での
化合物〔■〕は式: %式% 化合物(xxrv)の未保護体の製造は、ミツチェルズ
およびジエバーのJ、 Amer、 Chem、 So
c、 、 1956.78.5349に記載され、こ
の未保護体は上記米国特許出願第907441号で使用
されている。しかしながら、未保護体の極端な水溶性に
基づき、その単離は極めて困難である。本発明で用いる
保護された中間体化合物(XXIV)は、以下の手順で
製造される。すなわち、式:またはそのジナトリウム塩
、およびR2およびR3がそれぞれ水素である化合物(
I)、すなわち、式:の化合物を硫酸との懸濁液中、亜
硝酸す) IJウム、次いでジンクダストで処理する。
([) の化合物をニトロソ化剤(たとえば亜硝酸す) IJウ
ム)/硫酸水溶液で処理した後、たとえば亜鉛による処
理で還元を行い、式: %式% の化合物と反応させた後、塩酸などで酸処理を行末発明
方法は特に、Aoが−シ」−である好ましい化合物[I
)、すなわち、式: %式%) の化合物の製造に好適であり、この場合、上記反応での
化合物〔■〕は式: %式% 化合物(xxrv)の未保護体の製造は、ミツチェルズ
およびジエバーのJ、 Amer、 Chem、 So
c、 、 1956.78.5349に記載され、こ
の未保護体は上記米国特許出願第907441号で使用
されている。しかしながら、未保護体の極端な水溶性に
基づき、その単離は極めて困難である。本発明で用いる
保護された中間体化合物(XXIV)は、以下の手順で
製造される。すなわち、式:またはそのジナトリウム塩
、およびR2およびR3がそれぞれ水素である化合物(
I)、すなわち、式:の化合物を硫酸との懸濁液中、亜
硝酸す) IJウム、次いでジンクダストで処理する。
その後、たとえば水酸化ナトリウムでpHを約8.0−
9.0に調整せしめ、このように処理した化合物を化合
物〔XXI[]と反応させ、次いで塩酸などの酸で処理
して、中間体化合物(xxtv)を得る。このベンジル
オキシカルボニルで保護した化合物(XXIV)は、上
記未保護体に比べ水溶性が非常に小さいので、その単離
が実質的に容易となる。
9.0に調整せしめ、このように処理した化合物を化合
物〔XXI[]と反応させ、次いで塩酸などの酸で処理
して、中間体化合物(xxtv)を得る。このベンジル
オキシカルボニルで保護した化合物(XXIV)は、上
記未保護体に比べ水溶性が非常に小さいので、その単離
が実質的に容易となる。
本発明方法は特に、Ro が
(XXVI)
の化合物の製造に有用である。
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1
2−(((1−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−
[(1−[(((3−(((1,4−ジヒドロ−5−ヒ
ドロキシ−4−オキソ−2−ピリジニル)カルボニル〕
アミノ〕−2−オキソ−1−イミダゾリジニル〕スルホ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕−2−オキソ−3−アゼチ
ジニル〕アミノ〕−2−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ−2−メチルプロパン酸ジナトリウム塩の製造:A
、(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)カルバミン酸
フェニルメチルエステル イミダゾリジノン(252,7,2,98モル)および
2N−酸性硫酸塩(4E)の懸濁液に0℃で、亜硝酸ナ
トリウム(1011i、1.46モル)を15分にわた
って少量づつ加え、その間反応温度を1℃に維持する。
[(1−[(((3−(((1,4−ジヒドロ−5−ヒ
ドロキシ−4−オキソ−2−ピリジニル)カルボニル〕
アミノ〕−2−オキソ−1−イミダゾリジニル〕スルホ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕−2−オキソ−3−アゼチ
ジニル〕アミノ〕−2−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ−2−メチルプロパン酸ジナトリウム塩の製造:A
、(2−オキソ−1−イミダゾリジニル)カルバミン酸
フェニルメチルエステル イミダゾリジノン(252,7,2,98モル)および
2N−酸性硫酸塩(4E)の懸濁液に0℃で、亜硝酸ナ
トリウム(1011i、1.46モル)を15分にわた
って少量づつ加え、その間反応温度を1℃に維持する。
添加終了後、懸濁液を0℃で2.5時間撹拌する。
次にとのO℃混合物をジンクダス)(220g、3.3
6モル)で、反応温度が5℃を越えないように少量づつ
1時間にわたって処理する。得られる混合物を0℃で3
0分間撹拌し、冷浴を取外し、反応液を室温で3時間以
上撹拌する。混合物をセライトパッドで一過して、過剰
のジンクダストを除去し、セライトを水(500mQ)
で洗う。
6モル)で、反応温度が5℃を越えないように少量づつ
1時間にわたって処理する。得られる混合物を0℃で3
0分間撹拌し、冷浴を取外し、反応液を室温で3時間以
上撹拌する。混合物をセライトパッドで一過して、過剰
のジンクダストを除去し、セライトを水(500mQ)
で洗う。
無色のF液に水酸化す) IJウム25%水溶液を加え
てpH8,50とし、粘稠な無色懸濁液を形成スル。ベ
ンジルクロロホルメート(208g、1゜45モル)を
加え、水酸化ナトリウム溶液の添加でpH8,50〜9
.0に維持する。1時間後、追加のベンジルクロロホル
メート(20mff1.0.14モル)を加え、水酸化
す) IJウム溶液の添加でpH8,50に維持する。
てpH8,50とし、粘稠な無色懸濁液を形成スル。ベ
ンジルクロロホルメート(208g、1゜45モル)を
加え、水酸化ナトリウム溶液の添加でpH8,50〜9
.0に維持する。1時間後、追加のベンジルクロロホル
メート(20mff1.0.14モル)を加え、水酸化
す) IJウム溶液の添加でpH8,50に維持する。
さらに2時間撹拌後、反応混合物に水性塩酸(濃塩酸/
水=1:1)を加えて、pH2,0に調整する。反応混
合物を18℃に冷却し、次いで濾過して無色固体を得る
。この固体を水(2,sl、次いでエーテル(800m
e)で洗い、風乾して283gの粗標記A化合物を得る
。アセトニトリル(900mQ)より、次いでメタノー
ル(550mN)より再結晶して、220gの目的標記
A化合物を得る。
水=1:1)を加えて、pH2,0に調整する。反応混
合物を18℃に冷却し、次いで濾過して無色固体を得る
。この固体を水(2,sl、次いでエーテル(800m
e)で洗い、風乾して283gの粗標記A化合物を得る
。アセトニトリル(900mQ)より、次いでメタノー
ル(550mN)より再結晶して、220gの目的標記
A化合物を得る。
B−(S)−(2−オキンー1−((([2−オキソ−
a−(((フェニルメトキシ)カルホニル]アミノ〕−
1−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−3−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチル
エステル・モノナトリウム塩 酢酸エチル(60mQ)中の(S) −(2−オキソ−
3−アゼチジニル)カルバミン酸フェニルメチルエステ
ル(2y、9.08ミlJモル)の撹拌懸濁液にアルゴ
ン下−30℃で、クロロスルホニルインシアネート(0
,80mL 9.19ミリモル〕を加える。得られる混
合物を一30℃で撹拌すると、懸濁液は徐々に透明とな
り、無色溶液が得られる一30℃・で1時間後、ジクロ
ロメタン(30mQ)、次いで上記A化合物(2,24
g、9.52ミリモル)を加える。得られる懸濁液に一
30℃で、ジクロロメタン(30+nQ)中のジイソプ
ロピルエチルアミン(3,16mL 18.14ミリモ
ル)の溶液を15分にわたって滴下する。ジクロロメタ
ン(6mlりを用いて、滴下漏斗をリンスする。次いで
、反応液を室温に加温する。−夜撹拌後、反応混合物(
淡黄色)を希酸性硫酸塩(30mQ)および水で洗う。
a−(((フェニルメトキシ)カルホニル]アミノ〕−
1−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−3−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチル
エステル・モノナトリウム塩 酢酸エチル(60mQ)中の(S) −(2−オキソ−
3−アゼチジニル)カルバミン酸フェニルメチルエステ
ル(2y、9.08ミlJモル)の撹拌懸濁液にアルゴ
ン下−30℃で、クロロスルホニルインシアネート(0
,80mL 9.19ミリモル〕を加える。得られる混
合物を一30℃で撹拌すると、懸濁液は徐々に透明とな
り、無色溶液が得られる一30℃・で1時間後、ジクロ
ロメタン(30mQ)、次いで上記A化合物(2,24
g、9.52ミリモル)を加える。得られる懸濁液に一
30℃で、ジクロロメタン(30+nQ)中のジイソプ
ロピルエチルアミン(3,16mL 18.14ミリモ
ル)の溶液を15分にわたって滴下する。ジクロロメタ
ン(6mlりを用いて、滴下漏斗をリンスする。次いで
、反応液を室温に加温する。−夜撹拌後、反応混合物(
淡黄色)を希酸性硫酸塩(30mQ)および水で洗う。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧除去して
、淡黄色油状物を得る。この油状物をアセトン(40m
Q)および水(20InQ)に溶解する。得られる溶液
(pH2〜3以下)にIN−水酸化ナトリウムを加えて
pH6,5に調整する。得られる溶液に種結晶を加え、
アセトンをゆっくりと減圧除去する。得られるスラリー
を濾過し、固体を水、無水エタノール、エーテル(乾燥
補助のため)で洗う。五酸化リン上で減圧乾燥後、4.
41gの標記B化合物を無色固体で得る。
、淡黄色油状物を得る。この油状物をアセトン(40m
Q)および水(20InQ)に溶解する。得られる溶液
(pH2〜3以下)にIN−水酸化ナトリウムを加えて
pH6,5に調整する。得られる溶液に種結晶を加え、
アセトンをゆっくりと減圧除去する。得られるスラリー
を濾過し、固体を水、無水エタノール、エーテル(乾燥
補助のため)で洗う。五酸化リン上で減圧乾燥後、4.
41gの標記B化合物を無色固体で得る。
m、p、220℃。
C−(S)−(2−オキソ−1−((((2−オキソ−
3−([(フェニルメトキシ)カルボニル〕アミノ〕−
1−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−3−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチル
エステル・1.0テトラブチルアンモニウム塩 水(60mQ)中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム
塩(6,9,17,ロアミリモル)の溶液に、IN−水
酸化ナトリウムを加えてpH3,5に調整する。次いで
この溶液をジクロロメタン(300mQ)に加えた後、
上記B化合物(10,7,17,17ミリモル)を加え
る。激しく30分撹拌後、ジクロロメタン層を分離し、
水洗する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減
圧除去して泡状物を得、これを押しつぶして13.49
,7の標記C化合物を稠密固体で得る。m、p、 75
.7〜116.3℃。
3−([(フェニルメトキシ)カルボニル〕アミノ〕−
1−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−3−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチル
エステル・1.0テトラブチルアンモニウム塩 水(60mQ)中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム
塩(6,9,17,ロアミリモル)の溶液に、IN−水
酸化ナトリウムを加えてpH3,5に調整する。次いで
この溶液をジクロロメタン(300mQ)に加えた後、
上記B化合物(10,7,17,17ミリモル)を加え
る。激しく30分撹拌後、ジクロロメタン層を分離し、
水洗する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減
圧除去して泡状物を得、これを押しつぶして13.49
,7の標記C化合物を稠密固体で得る。m、p、 75
.7〜116.3℃。
元素分析(C39H59N709S・0.03 CH2
(J?2として) 計算値:C58,27、H7,40、N12.19、S
3.99、C1O,26 実測値:C57:94、H7,33、N12.15、S
4.05、(40,20 D−(S) −2−(((1−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−2−[[1−[(((3−((1−メチルエ
チリデン)アミノコ−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル]スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−2−オキソ−
3−アゼチジニル〕アミノ〕−2−オキンエチリデン〕
アミノ〕オキシ〕−2−メチルプロパン酸ジフェニルメ
チルエステル ジクロロメタン(80mQ)、アセトン(40mQ)お
よび水(0,5mff1)中の上記C化合物(1011
2,47ミリモル)および10%パラジウム/炭素(1
g)の混合物を、反応容器に水素を連続的に流入する水
素雰囲気下で撹拌する。反応中に水素パージで失った溶
媒を交換するため、別の溶媒を加える。3時間後、クロ
マトグラフィー分析により、反応の終了が認められ、反
応容器をアルゴンでパージする。得られる混合物に、(
Z) −2−アミノ−α−([2−(ジフェニルメトキ
シ)−1,1−ジメチル−2−オキソエトキシ〕イミノ
〕−4−チアゾール酢酸・IH−ベンゾトリアゾール−
1−イルエステル(6,94,p、12.47ミリモル
)、次いでジイソプロピルエチルアミン(2,17−1
12,47ミリモル)を加える。アルゴン下室温で15
時間撹拌後、触媒をセライトで戸去し、セライト床をジ
クロロメタンで洗う。p液を減圧濃縮し、残渣をジクロ
ロメタン(600mQ以下)に溶解する。得られる溶液
をpH4,0のリン酸塩緩衝液およびpH7,0のリン
酸塩緩衝液で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、
溶媒を減圧除去する。得られる粘稠黄色油状物を3時間
以内で減圧下に置き、黄色面状物を得る。この泡状物を
メタノール(65mQ)に溶解する。得られる溶液に、
トリフルオロ酢酸(1mL 12.98 ミリモル、1
.04当量)を1分以内で滴下し、2分以内後に、溶液
は濁り、沈殿物が生成し始める。
(J?2として) 計算値:C58,27、H7,40、N12.19、S
3.99、C1O,26 実測値:C57:94、H7,33、N12.15、S
4.05、(40,20 D−(S) −2−(((1−(2−アミノ−4−チア
ゾリル)−2−[[1−[(((3−((1−メチルエ
チリデン)アミノコ−2−オキソ−1−イミダゾリジニ
ル]スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−2−オキソ−
3−アゼチジニル〕アミノ〕−2−オキンエチリデン〕
アミノ〕オキシ〕−2−メチルプロパン酸ジフェニルメ
チルエステル ジクロロメタン(80mQ)、アセトン(40mQ)お
よび水(0,5mff1)中の上記C化合物(1011
2,47ミリモル)および10%パラジウム/炭素(1
g)の混合物を、反応容器に水素を連続的に流入する水
素雰囲気下で撹拌する。反応中に水素パージで失った溶
媒を交換するため、別の溶媒を加える。3時間後、クロ
マトグラフィー分析により、反応の終了が認められ、反
応容器をアルゴンでパージする。得られる混合物に、(
Z) −2−アミノ−α−([2−(ジフェニルメトキ
シ)−1,1−ジメチル−2−オキソエトキシ〕イミノ
〕−4−チアゾール酢酸・IH−ベンゾトリアゾール−
1−イルエステル(6,94,p、12.47ミリモル
)、次いでジイソプロピルエチルアミン(2,17−1
12,47ミリモル)を加える。アルゴン下室温で15
時間撹拌後、触媒をセライトで戸去し、セライト床をジ
クロロメタンで洗う。p液を減圧濃縮し、残渣をジクロ
ロメタン(600mQ以下)に溶解する。得られる溶液
をpH4,0のリン酸塩緩衝液およびpH7,0のリン
酸塩緩衝液で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、
溶媒を減圧除去する。得られる粘稠黄色油状物を3時間
以内で減圧下に置き、黄色面状物を得る。この泡状物を
メタノール(65mQ)に溶解する。得られる溶液に、
トリフルオロ酢酸(1mL 12.98 ミリモル、1
.04当量)を1分以内で滴下し、2分以内後に、溶液
は濁り、沈殿物が生成し始める。
室温で1時間撹拌後、混合物を0℃に冷却する。
0℃で1時間撹拌後、生成物をp取し、水冷メタノール
(15mQ)で2回洗う。次いで物質を五酸化リン上で
減圧乾燥して、8.33.pの標記り化合物をオフホワ
イト粒状固体で得る。m、p、 165℃。
(15mQ)で2回洗う。次いで物質を五酸化リン上で
減圧乾燥して、8.33.pの標記り化合物をオフホワ
イト粒状固体で得る。m、p、 165℃。
元素分析(C32H35N909S2・1.2H20と
して)計算値:C:49.57、H4,86、N16.
26、S8.27、FQ、OO,KF2.8 実測値:C49,54、H4,5B、N15.92、S
8.47、Fo、00.KF2.8 E、 1.4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキ
ソ−2−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステル 水分離器を備えた容器に、1.4−ジヒドロ−5−ヒド
ロキシ−4−オキソ−2−ピリジンカルボン酸モノ塩酸
塩(100g、0.52モル)、p−トルエンスルホン
酸(123,5/、0.65モル)、ベンジルアルコー
ル(1000me)#ヨヒシクロヘキサン(625−)
を入れる。得られる混合物を24時間還流し、その間6
8mQの水を集める。均質混合物を50℃以下に冷却し
、シクロヘキサン(725ml)を加える。周囲温度で
1時間撹拌後、固体を濾過し、20%シクロヘキサン/
酢酸エチル(1000d)で洗い、乾燥して207gの
白色固体を得る。この固体を氷冷水(1200mffi
)に懸濁し、15%水酸化ナトリウム溶液(150−以
下)を加えて、pH8,0に調整する。。
して)計算値:C:49.57、H4,86、N16.
26、S8.27、FQ、OO,KF2.8 実測値:C49,54、H4,5B、N15.92、S
8.47、Fo、00.KF2.8 E、 1.4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキ
ソ−2−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステル 水分離器を備えた容器に、1.4−ジヒドロ−5−ヒド
ロキシ−4−オキソ−2−ピリジンカルボン酸モノ塩酸
塩(100g、0.52モル)、p−トルエンスルホン
酸(123,5/、0.65モル)、ベンジルアルコー
ル(1000me)#ヨヒシクロヘキサン(625−)
を入れる。得られる混合物を24時間還流し、その間6
8mQの水を集める。均質混合物を50℃以下に冷却し
、シクロヘキサン(725ml)を加える。周囲温度で
1時間撹拌後、固体を濾過し、20%シクロヘキサン/
酢酸エチル(1000d)で洗い、乾燥して207gの
白色固体を得る。この固体を氷冷水(1200mffi
)に懸濁し、15%水酸化ナトリウム溶液(150−以
下)を加えて、pH8,0に調整する。。
1時間撹拌後、物質を戸数し、水(4ooOme)で洗
い、乾燥して107.11Iの標記E化合物を無色固体
で得る。m、p、 115℃(分解)。
い、乾燥して107.11Iの標記E化合物を無色固体
で得る。m、p、 115℃(分解)。
元素分析(C13H1□NO4・0.11H20として
)計算値:C63,16、H4,57、H5,67、K
Fo、80 実測値:C63,37、H4,60,N 5.69、K
Fo、77 F、 4.5−ビス[((1,1−ジメチルエトキシ
)カルボニル]オキシ〕−2−ピリジンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル 乾燥ジクロロメタン(30mQ)中の粗上記E化合物(
1,40、p、5.71ミリモル〕の懸濁液にアルゴン
下室温で、4−ジメチルアミノピリジン(100N9.
0.82ミリモル、0.14当量)、次いでジ−t−ブ
チルジカーボネート(2,74,9,2゜2当量)を加
える。はぼ直ちに激しいガス発生が始まる。15分撹拌
後、追加のジ−t−ブチルジカーボネート(20011
gg、0.92ミリモル、0.16当量)を加える。さ
らに15分撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、0
.2M−リン酸塩緩衝液、IN−炭酸水素す) IJウ
ム、およ°び塩水で2回洗う。無水硫酸マグネシウム上
で乾燥後、溶媒を減圧除去し、明黄色油状物を得る。こ
の油状物を別途反応工程で得たもの(1g)とコンバイ
ンし、クロマトグラフィーに付して、3.83,9の標
記F化合物を粘稠無色油状物で得る。
)計算値:C63,16、H4,57、H5,67、K
Fo、80 実測値:C63,37、H4,60,N 5.69、K
Fo、77 F、 4.5−ビス[((1,1−ジメチルエトキシ
)カルボニル]オキシ〕−2−ピリジンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル 乾燥ジクロロメタン(30mQ)中の粗上記E化合物(
1,40、p、5.71ミリモル〕の懸濁液にアルゴン
下室温で、4−ジメチルアミノピリジン(100N9.
0.82ミリモル、0.14当量)、次いでジ−t−ブ
チルジカーボネート(2,74,9,2゜2当量)を加
える。はぼ直ちに激しいガス発生が始まる。15分撹拌
後、追加のジ−t−ブチルジカーボネート(20011
gg、0.92ミリモル、0.16当量)を加える。さ
らに15分撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、0
.2M−リン酸塩緩衝液、IN−炭酸水素す) IJウ
ム、およ°び塩水で2回洗う。無水硫酸マグネシウム上
で乾燥後、溶媒を減圧除去し、明黄色油状物を得る。こ
の油状物を別途反応工程で得たもの(1g)とコンバイ
ンし、クロマトグラフィーに付して、3.83,9の標
記F化合物を粘稠無色油状物で得る。
元素分析(C23H2□No8−0.25H20として
)計算値:C61,39、H6,16、N3.11、K
Fl、OO 実測値:C61,53、H6,19、N3.04、KF
l、00 G、 4.5−ビス[((1,1−ジメチルエトキシ
)カルボニル〕オキシ〕−2−ピリジンカルボン酸 ジクロロメタン(60mffi)中の上記F化合物(3
,50,p以下、6.85ミリモル)および10噂パラ
ジウム/炭素(300Mg)の混合物を、水素雰囲気下
で撹拌する。75分後クロマトグラフィー分析により、
反応の実質的な終了が認められる。
)計算値:C61,39、H6,16、N3.11、K
Fl、OO 実測値:C61,53、H6,19、N3.04、KF
l、00 G、 4.5−ビス[((1,1−ジメチルエトキシ
)カルボニル〕オキシ〕−2−ピリジンカルボン酸 ジクロロメタン(60mffi)中の上記F化合物(3
,50,p以下、6.85ミリモル)および10噂パラ
ジウム/炭素(300Mg)の混合物を、水素雰囲気下
で撹拌する。75分後クロマトグラフィー分析により、
反応の実質的な終了が認められる。
触媒をセライト上のテフロンミリボア膜(O,SOμ)
で戸去し、フィルター床をジクロロメタンで洗う。P液
を減圧濃縮し、残渣をエーテル(10mQ)で追い出し
、これをエーテル(7rn1以下)に溶解し、結晶種を
加える。15分以内で静置後、溶媒を除去して2.30
.pの標記G化合物を無色固体で得る。 m、p、 1
07℃。
で戸去し、フィルター床をジクロロメタンで洗う。P液
を減圧濃縮し、残渣をエーテル(10mQ)で追い出し
、これをエーテル(7rn1以下)に溶解し、結晶種を
加える。15分以内で静置後、溶媒を除去して2.30
.pの標記G化合物を無色固体で得る。 m、p、 1
07℃。
元素分析(C16H2□N08として)計算値:C54
,08、H5,96、N3.94実測値:C54,31
、H6,01、N3.87H,4,5−ビス(((1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル)オキシ〕−2−ピ
リジンカルボン酸クロリド 乾燥ジクロロメタン(58mQ)中の上記G化合物(1
,920,p、5゜403ミリモル)の溶液をアルゴン
下、0℃に冷却し、これにN、N−ジメチルホルムアミ
ド(0,0123dS0.159ミリモル)およびピリ
ジン(0,437mff1.5.403ミリモル)を加
える。この溶液に、蒸留塩化オキサリル(0,486m
Q、 5.571ミリモル)を10分にわたって滴下す
る。滴下中、ガスが急速に発生する。滴下終了後1時間
、アルゴンスイープを維持し、その間混合物を急速に撹
拌して、残留ガスの除去を促進する。得られる極く薄い
ブルー溶液をさらに一40℃に冷却し、これを維持する
。
,08、H5,96、N3.94実測値:C54,31
、H6,01、N3.87H,4,5−ビス(((1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル)オキシ〕−2−ピ
リジンカルボン酸クロリド 乾燥ジクロロメタン(58mQ)中の上記G化合物(1
,920,p、5゜403ミリモル)の溶液をアルゴン
下、0℃に冷却し、これにN、N−ジメチルホルムアミ
ド(0,0123dS0.159ミリモル)およびピリ
ジン(0,437mff1.5.403ミリモル)を加
える。この溶液に、蒸留塩化オキサリル(0,486m
Q、 5.571ミリモル)を10分にわたって滴下す
る。滴下中、ガスが急速に発生する。滴下終了後1時間
、アルゴンスイープを維持し、その間混合物を急速に撹
拌して、残留ガスの除去を促進する。得られる極く薄い
ブルー溶液をさらに一40℃に冷却し、これを維持する
。
!、 (3S(Z))−2−(((1−(2−アミノ
−4−チアゾリル)−2−[[X−[[[[3−(([
4,5−ビス(((1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]オキシ]−2−ピリジニル]カルボニル〕アミノ
〕−2−オキソ−1−イミダゾリジニル〕スルホニル〕
アミノ〕カルホニル〕−2−オキソ−3−アゼチジニル
コアミノ)−2−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕
−2−メチルプロパン酸ジフェニルメチルエステル上記
り化合物(4,OO,L 5.307ミリモル)を乾燥
ジクロロメタン(76mlりにアルゴン下でスラリー化
する。ジイソプロピルエチルアミン(0,924mQ、
5.305ミリモル)を加えて15分で溶解せしめる
。はぼ無色の溶液を一20℃に冷却し、これにp−トル
エンスルホン酸ピリジニウム固体(0,266g、1.
06ミリモル)を加え、5分で溶解せしめる。次いでこ
の冷溶液に、0−ベンジルヒドロキシルアミン(0,6
12mQ、 5.32ミリモル)を5分にわたって滴下
する。得られる溶液を一20℃で1時間撹拌し、次いで
一40℃に冷却する。
−4−チアゾリル)−2−[[X−[[[[3−(([
4,5−ビス(((1,1−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]オキシ]−2−ピリジニル]カルボニル〕アミノ
〕−2−オキソ−1−イミダゾリジニル〕スルホニル〕
アミノ〕カルホニル〕−2−オキソ−3−アゼチジニル
コアミノ)−2−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕
−2−メチルプロパン酸ジフェニルメチルエステル上記
り化合物(4,OO,L 5.307ミリモル)を乾燥
ジクロロメタン(76mlりにアルゴン下でスラリー化
する。ジイソプロピルエチルアミン(0,924mQ、
5.305ミリモル)を加えて15分で溶解せしめる
。はぼ無色の溶液を一20℃に冷却し、これにp−トル
エンスルホン酸ピリジニウム固体(0,266g、1.
06ミリモル)を加え、5分で溶解せしめる。次いでこ
の冷溶液に、0−ベンジルヒドロキシルアミン(0,6
12mQ、 5.32ミリモル)を5分にわたって滴下
する。得られる溶液を一20℃で1時間撹拌し、次いで
一40℃に冷却する。
このようにして得られる冷溶液に、上記工程Hで得た酸
クロリド冷溶液をカニユーレで10分にわたって加え、
その間温度を一40℃に維持する。酸クロリドを加えて
も、カップリング反応容器の測定温度は一33℃で、反
応混合物における発熱は見られなかった。はぼ無色の反
応混合物を−40℃で45分間撹拌する。冷反応混合物
をリン酸ナトリウム緩衝液(pH,2,0,0,2M、
100耐×2)に注入、洗浄することにより、反応抑制
およびワークアップを行う。層分離を素早(行い、水性
層をジクロロメタン(10mm)で逆抽出する。コンバ
インしたほぼ無色の濁った有機層を硫酸す) IJウム
上で乾燥し1.濾過し、減圧濃縮して油状固体とする。
クロリド冷溶液をカニユーレで10分にわたって加え、
その間温度を一40℃に維持する。酸クロリドを加えて
も、カップリング反応容器の測定温度は一33℃で、反
応混合物における発熱は見られなかった。はぼ無色の反
応混合物を−40℃で45分間撹拌する。冷反応混合物
をリン酸ナトリウム緩衝液(pH,2,0,0,2M、
100耐×2)に注入、洗浄することにより、反応抑制
およびワークアップを行う。層分離を素早(行い、水性
層をジクロロメタン(10mm)で逆抽出する。コンバ
インしたほぼ無色の濁った有機層を硫酸す) IJウム
上で乾燥し1.濾過し、減圧濃縮して油状固体とする。
この固体化合物を酢酸エチル(24mm)に溶解し、こ
の急速撹拌溶液にジエチルエーテル(40mffi)を
ゆっくり加えて沈殿物を生成せしめ、次いでさらにエー
テル(120mQ)を急速に加えて沈殿を完了する。濾
過を行い、濾過ケーキをエーテルでリンスし、高減圧下
周囲温度で乾燥して、5.14pのやや静電気を帯びた
標記■化合物を微細な白色粉末で得る。m、p、198
〜220℃。
の急速撹拌溶液にジエチルエーテル(40mffi)を
ゆっくり加えて沈殿物を生成せしめ、次いでさらにエー
テル(120mQ)を急速に加えて沈殿を完了する。濾
過を行い、濾過ケーキをエーテルでリンスし、高減圧下
周囲温度で乾燥して、5.14pのやや静電気を帯びた
標記■化合物を微細な白色粉末で得る。m、p、198
〜220℃。
元素分析(C45H5ON10016 S2 ・0.4
2H20・0゜05 EtOAc−0,03HCIとし
て)計算値:C51,03、H4,86、N13゜17
、S6.03、cgo、os、KFo、72実測値:C
50,93、H4,81、N13.07、S6.09、
cgo、os、KFo、72J、2−[((1−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−((1−(([(3−
[((1,4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキソ
−2−ピリジニル)カルボニル〕アミノ〕−2−オキソ
−1−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−2−オキソ−3−アゼチジニル〕アミノ〕−2
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ−2−メチルプロ
パン酸ジナトリウム塩トリフルオロ酢酸(40mffi
)にアルゴン下−2℃で、アニソール(16mffi)
を加える。この溶液に上記!化合物(10,0、p、
9.51ミリモル)を5分にわたって加える。得られる
混合物を一2℃で5時間撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チル(80mQ )で希釈した後、シクロヘキサン(1
60mffi)を加える。5分間撹拌後、得られる懸局
液を濾過し、生成ケーキを酢酸エチル/シクロヘキサン
(1:2.50mff1X2)、酢酸エチル/シクロヘ
キサン(1:1.50mQX1)およびエチルエーテル
(25mQX2)で洗う。乾燥後、生成物を水に懸潤し
、重炭酸す) lラムを加えてpH6,0に調整する。
2H20・0゜05 EtOAc−0,03HCIとし
て)計算値:C51,03、H4,86、N13゜17
、S6.03、cgo、os、KFo、72実測値:C
50,93、H4,81、N13.07、S6.09、
cgo、os、KFo、72J、2−[((1−(2−
アミノ−4−チアゾリル)−2−((1−(([(3−
[((1,4−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−4−オキソ
−2−ピリジニル)カルボニル〕アミノ〕−2−オキソ
−1−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−2−オキソ−3−アゼチジニル〕アミノ〕−2
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ−2−メチルプロ
パン酸ジナトリウム塩トリフルオロ酢酸(40mffi
)にアルゴン下−2℃で、アニソール(16mffi)
を加える。この溶液に上記!化合物(10,0、p、
9.51ミリモル)を5分にわたって加える。得られる
混合物を一2℃で5時間撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チル(80mQ )で希釈した後、シクロヘキサン(1
60mffi)を加える。5分間撹拌後、得られる懸局
液を濾過し、生成ケーキを酢酸エチル/シクロヘキサン
(1:2.50mff1X2)、酢酸エチル/シクロヘ
キサン(1:1.50mQX1)およびエチルエーテル
(25mQX2)で洗う。乾燥後、生成物を水に懸潤し
、重炭酸す) lラムを加えてpH6,0に調整する。
得られる溶液をHP−20にてクロマトグラフィーに付
し、凍結乾燥して標記化合物を得る。
し、凍結乾燥して標記化合物を得る。
実施例2
2−(((1−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−
((1−[(((3−[((1,4−ジヒドロ−5−ヒ
ドロキシ−4−オキソ−2−ピリジニル)カルボニル]
アミノ〕−2−オキソ−1−イミダゾリジニル]スルホ
ニル〕アミン〕カルボニル〕−2−オキソ−3−アゼチ
ジニル〕アミノ〕−2−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ−2−メチルプロパン酸ジナトリウム塩の製造:A
−(S)−2−(((1−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−2−([1−[[[(3−アミノ−2−オキソ−
1−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−2−オキソ−3−アゼチジニル〕アミノ〕−2−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−2−メチルプロ
パン酸ジフェニルメチルエステル アセトニトリル(30mft)中の実施例1/D化合物
(1,50、p、 1.99ミリモル)のスラリーに
、0.2M−リン酸水素ナトリウム(30−1pH4,
7)を加える。35℃で10分後、実施例1/D化合物
は溶解し、減圧に付す。次に65分間、35℃の加温浴
を用いて溶媒をゆっくりと蒸留し、反応混合物の容量を
、アセトニトリルの添加補給で一定に保持する。リン酸
で溶液のpHを下げ、得られる溶液を塩化メチレン(6
0mm)に注ぎ、振とうする。有機層を除去し、水性層
を塩化メチレン/CH3CN(2:1.15mm)で抽
出する。コンバインした有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体とし、これを高
減圧下、周囲温度で乾燥して1.303,7の標記A化
合物を得る。m、p、 160℃。
((1−[(((3−[((1,4−ジヒドロ−5−ヒ
ドロキシ−4−オキソ−2−ピリジニル)カルボニル]
アミノ〕−2−オキソ−1−イミダゾリジニル]スルホ
ニル〕アミン〕カルボニル〕−2−オキソ−3−アゼチ
ジニル〕アミノ〕−2−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ−2−メチルプロパン酸ジナトリウム塩の製造:A
−(S)−2−(((1−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−2−([1−[[[(3−アミノ−2−オキソ−
1−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−2−オキソ−3−アゼチジニル〕アミノ〕−2−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−2−メチルプロ
パン酸ジフェニルメチルエステル アセトニトリル(30mft)中の実施例1/D化合物
(1,50、p、 1.99ミリモル)のスラリーに
、0.2M−リン酸水素ナトリウム(30−1pH4,
7)を加える。35℃で10分後、実施例1/D化合物
は溶解し、減圧に付す。次に65分間、35℃の加温浴
を用いて溶媒をゆっくりと蒸留し、反応混合物の容量を
、アセトニトリルの添加補給で一定に保持する。リン酸
で溶液のpHを下げ、得られる溶液を塩化メチレン(6
0mm)に注ぎ、振とうする。有機層を除去し、水性層
を塩化メチレン/CH3CN(2:1.15mm)で抽
出する。コンバインした有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体とし、これを高
減圧下、周囲温度で乾燥して1.303,7の標記A化
合物を得る。m、p、 160℃。
元素分析(C29H3□N90.S2・1.OH20・
0.10CH3CN・0.015TFAとして)計算
値:C47,66、H4,56、N17.32、S8.
71、Fo、12、Na O,KF2.4実測値:C4
7,92、H4,34、N16.97、S8.57、F
o、12、Na O,KF2.313、[3S(Z)]
−2−(([1−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−((1−((((3−(((4,5−ビス(((1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕オキシ〕−2−ピ
リジニル〕カルボニル〕アミノ〕−2−オキソ−1−イ
ミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−
2−オキソ−3−アゼチジニルコアミノ)−2−オキソ
エチリデン〕アミノ〕オキシ〕−2−メチルプロパン酸
ジフェニルメチルエステル乾燥ジクロロメタン(30m
ffi)中の上記A化合物(1,3011,1,82ミ
リモル)ノ溶液ニアルコン下−40℃で、ジイソプロピ
ルエチルアミン(0,33mQ、 1.91 ミリモル
)を加える。この溶液に、実施例1/Hの冷(−40℃
)酸クロリド(1,91ミIJモル以下)溶液をカニユ
ーレで加える一40℃で45分間撹拌後、冷反応混合物
をリン酸ナトリウム緩衝液(pH2,0,0,2M、5
0m(!X2)に注入、洗浄して、反応抑制およびワー
クアップを行う。層分離を急速に行い、各水性層をジク
ロロメタン(10mffi)で逆抽出する。コンバイン
した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して油状固体とする。固体化合物を酢酸エチル(1
2mQ)に溶解し、この急速撹拌溶液にジエチルエーテ
ル(20mQ)をゆっくり加えて沈殿物を生成せしめ、
さらにエーテル(60mQ )を急速に加えて沈殿を完
了する。濾過し、濾過ケーキをエーテルでリンスし、周
囲温度で乾燥して1.679の標記B化合物を微細白色
粉末で得る。m、p、 198〜220℃。
0.10CH3CN・0.015TFAとして)計算
値:C47,66、H4,56、N17.32、S8.
71、Fo、12、Na O,KF2.4実測値:C4
7,92、H4,34、N16.97、S8.57、F
o、12、Na O,KF2.313、[3S(Z)]
−2−(([1−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−((1−((((3−(((4,5−ビス(((1,
1−ジメチルエトキシ)カルボニル〕オキシ〕−2−ピ
リジニル〕カルボニル〕アミノ〕−2−オキソ−1−イ
ミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−
2−オキソ−3−アゼチジニルコアミノ)−2−オキソ
エチリデン〕アミノ〕オキシ〕−2−メチルプロパン酸
ジフェニルメチルエステル乾燥ジクロロメタン(30m
ffi)中の上記A化合物(1,3011,1,82ミ
リモル)ノ溶液ニアルコン下−40℃で、ジイソプロピ
ルエチルアミン(0,33mQ、 1.91 ミリモル
)を加える。この溶液に、実施例1/Hの冷(−40℃
)酸クロリド(1,91ミIJモル以下)溶液をカニユ
ーレで加える一40℃で45分間撹拌後、冷反応混合物
をリン酸ナトリウム緩衝液(pH2,0,0,2M、5
0m(!X2)に注入、洗浄して、反応抑制およびワー
クアップを行う。層分離を急速に行い、各水性層をジク
ロロメタン(10mffi)で逆抽出する。コンバイン
した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して油状固体とする。固体化合物を酢酸エチル(1
2mQ)に溶解し、この急速撹拌溶液にジエチルエーテ
ル(20mQ)をゆっくり加えて沈殿物を生成せしめ、
さらにエーテル(60mQ )を急速に加えて沈殿を完
了する。濾過し、濾過ケーキをエーテルでリンスし、周
囲温度で乾燥して1.679の標記B化合物を微細白色
粉末で得る。m、p、 198〜220℃。
C,2−[[(1−(2−アミノ−4−チアゾリル)−
2−((x−((t’(3−[:((1,4−ジヒドロ
−5−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ピリジニル)カル
ボニル〕アミノ〕−2−オキンー1−イミダゾリジニル
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−2−オキソ−3
−アゼチジニル〕アミノ〕−2−オキソエチリデン〕ア
ミノ〕オキシ−2−メチルプロパン酸ジナトリウム塩実
施例1/Jの操作を用いて、上記B化合物を所望目的化
合物に変換する。
2−((x−((t’(3−[:((1,4−ジヒドロ
−5−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ピリジニル)カル
ボニル〕アミノ〕−2−オキンー1−イミダゾリジニル
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−2−オキソ−3
−アゼチジニル〕アミノ〕−2−オキソエチリデン〕ア
ミノ〕オキシ−2−メチルプロパン酸ジナトリウム塩実
施例1/Jの操作を用いて、上記B化合物を所望目的化
合物に変換する。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド
ズ・インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製
造法であつて、 a)式: ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 の塩化合物を、式: ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 のケトン系溶媒中、触媒の存在下水素で処理した後、ア
シル化に付して式: ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 の化合物を得、 b)該化合物〔IV〕のアルキリデン基を脱離し、これを
式: ▲数式、化学式、表等があります▼〔V〕 の化合物とカップリング反応に付し、 c)上記工程(b)で得た化合物を脱保護して目的化合
物〔 I 〕を得ることを特徴とする製造法〔式中、Zは
ベンジルオキシカルボニル、 Xは水素、アルカリ土類金属またはトリもしくはテトラ
アルキルアンモニウム基、 RおよびR′はそれぞれアルキル、またはRとR′はそ
れらが結合する炭素原子と合して5、6もしくは7員シ
クロアルキル基、 A_1は−HN−、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
または▲数式、化学式、表等があります▼、 R_1はカルボン酸から誘導されるアシル基、Prot
は保護基、および R_2およびR_3は同一もしくは異なつて、それぞれ
水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェ
ニルまたは4、5、6、もしくは7員複素環基、または
R_2とR_3の一方が水素で、他方がハロメチル、ジ
ハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニル、
カルボキシル、−CH_2X_1(ここで、X_1はア
ミノ(−NH_2)、ヒドロキシ、カルボキシル、アル
コキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニルカル
ボニルアミノ、(置換フェニル)カルボニルアミノ、ア
ルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、
(置換フェニル)スルホニルオキシ、フェニル、置換フ
ェニル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります▼、
または−O−X_2(これらのA_2、X_2、X_6
およびX_7は後記と同意義)である)、−O−X_2
(ここで、X_2はアルキル、置換アルキル、フェニル
、置換フェニル、フェニルアルキル、(置換フェニル)
アルキル、アルカノイル、フェニルアルカノイル、(置
換フェニル)アルカノイル、フェニルカルボニル、(置
換フェニル)カルボニル、またはヘテロアリールカルボ
ニルである)、 ▲数式、化学式、表等があります▼(ここで、X_3と
X_4の一方は水素で、他方は水素またはアルキル、ま
たはX_3とX_4はそれらが結合する炭素原子と合し
てシクロアルキル、およびX_5はホルミル、アルカノ
イル、フェニルカルボニル、(置換フェニル)カルボニ
ル、フェニルアルキルカルボニル、(置換フエニル)ル
キルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル(▲数式、化学式、表等があります
▼)、(置換アミノ)カルボニル、またはシアノ(−C
N)である)、または▲数式、化学式、表等があります
▼(ここで、A_2は −(CH_2)_m−、−(CH_2)_m−O−また
は−(CH_2)_m−NH、mは0、1または2、お
よびX_6およびX_7は同一もしくは異なつて、それ
ぞれ水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、ま
たはX_6が水素で、X_7がアミノ、置換アミノ、ア
ルカノイルアミノまたはアルコキシ、またはX_6とX
_7はそれらが結合する窒素原子と合して4、5、6、
もしくは7員複素環基である)である〕。 2、Xがトリもしくはテトラアルキルアンモニウム基で
ある請求項第1項記載の製造法。3、Xがテトラブチル
アンモニウム基である請求項第2項記載の製造法。 4、ケトン系溶媒がアセトン、ジエチルケトンおよびメ
チルエチルケトンから選ばれる請求項第1項記載の製造
法。 5、ケトン系溶媒がアセトンである請求項第4項記載の
製造法。 6、R_1が ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項第 1項記載の製造法。 7、A_1が ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項第1項
記載の製 造法。 8、R_2およびR_3がそれぞれ水素である請求項第
1項記載の製造法。 9、目的化合物〔 I 〕が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第1項記載の製造法。 10、式: H−A_1−H の化合物をニトロソ化剤で処理した後還元反応に付し、
次いで式: ハロゲン−Z の化合物と反応させた後、酸処理を行つて式:H−A_
1−NH−Z の化合物を得、これを第3級アルキルアミンおよび溶媒
の存在下、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて、Xが水素またはアルカリ土類金
属の化合物〔II〕を製造し、またこの化合物〔II〕を硫
酸トリもしくはテトラアルキルアンモニウム塩で処理し
て、Xがトリもしくはテトラアルキルアンモニウム基の
化合物〔II〕を製造する請求項第1項記載の製造法。 11、ニトロソ化剤が、硫酸水溶液中の亜硝酸ナトリウ
ムである請求項第10項記載の製造法。 12、還元反応を亜鉛による処理で行う請求項第10項
記載の製造法。 13、酸処理の酸が塩酸である請求項第10項記載の製
造法。 14、第3級アルキルアミンがトリエチルアミンおよび
ジイソプロピルエチルアミンから選ばれる請求項第10
項記載の製造法。 15、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Z、A_2、R_2、R_3およびXは請求項
第1項と同意義である〕 で示される化合物。 16、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1、R_2、R_3、A_1、RおよびR
′は請求項第1項と同意義である〕 で示される化合物。 17、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Bocはt−ブトキシカルボニルである〕で示
される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/135,802 US4889930A (en) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | Process for making 2-oxo-1-((substituted sulfonyl)amino)carbonzyl)azetidines and intermediates used therein |
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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Family
ID=22469743
Family Applications (1)
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Country Status (3)
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---|---|
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Family Cites Families (5)
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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