JPH02284A - ２―オキソ―１―［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類の製造法および該方法に用いる中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２−オキソ−１−［（（置換スルホニル）アミ
ノ〕カルボニル〕アゼチジン類の製造法および該方法に
用いる中間体、更に詳しくは、式、Ｕ、Ｓ、特許第４７
４３６８５号に２−オキソ−１〔〔（置換スルホニル）
アミノ〕カルボニル〕アゼチジン類が記載され、これら
の化合物は抗菌活性を有し、一般に式： 〔式中、Ａ工は種々のアミ７基および置換Ｎ−複素環基
である〕 で特徴づけることができる。これらの中で、好ましい化
合物は、式： ％式％ チジン類である。

これらの化合物の製造法が規程か記載されている。１つ
の方法において、式； ｔ−ブトキシカルボニル、トリチルなどのアミン保護基
である） の保護されたβ−ラクタム類を、式： ％式％ （式中、Ｙは塩素などの脱離可能基である）のインシア
ネートと反応させて、式： ％式％ の中間体化合物を得る。

化合物（Ｖ）を一般に塩基の存在下、たとえば式８式％ （式中、Ｐｒｏｔ　　はベンジルオキシカルボニル、の
求核試薬と反応させて、脱離保護基（Ｙ）を置換せしめ
、式： の中間体化合物を得ることができる。これを脱保護およ
びアシル化反応に供し、３−アミノ部位に所望のＲ０構
成をカップリングさせることが記載されている。

別法として、化合物（ｉｌｌ　）以外のβ−ラクタム類
はイソシアネート（１■）とのカップリング反応に好適
であることが記載されており、アシル化反応を他の工程
で行うことができるとされている。

化合物（ｖｌ）を製造するには、式： の化合物にヒドロキシル基の保護を行った後、カルボキ
シル基を活性化せしめ、これに式：の化合物を反応させ
る。

その後、得られる化合物（ｖｌ）を−時的に保護してか
ら化合物（Ｖ）とカップリング反応させ、次いで再度保
護してからアシル化によってＲｏを付加する必要がある
。

化合物（１）の工業的製造を目的として上記製造法をス
ケールアップする場合、この方法では保護、脱保護およ
び再保護といった多数の工程が必要で、これはコスト高
や製造効率の低下を招くことになる。加えて、化合物（
ＩＸ）　（および他のＨ−ＡニーＮＨ２中間体）はその
水溶性が極めて強いため、上記方法で採用する単離操作
が非常に困難である。

このような状況下、上記化合物（１）のより効率の高い
製造法の出現が望まれつつある。

発明の構成と効果 本発明は下記式〔Ｉ〕で示される抗菌性の化合物または
その医薬的に許容しうる塩を製造するのに有用な新規方
法を提供するものである。

Ａｏは−ＨＮ−−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−Ｒ□はカルボ
ン酸から誘導されるアシル基、Ｐｒｏｔ　　は保護基、
および Ｒ２およびＲ３は同一もしくは異なって、それツレ水素
、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェニル
または４．５．６もしくは７員複素環基（以下、Ｒｘと
称す）、またはＲ２とＲ３の−方が水素で、他方がへ口
メチル、ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカ
ルボニル、カルボキシル、−ＣＨ２Ｘ□（ここで、Ｘｌ
　はアミノ（−ＮＨ２）、ヒドロキシ、カルボキシル、
アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
カルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ
、アルキ・ルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオ
キシ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フ工ニル、
置換フェニル、シアノ、−Ａ２−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７、また
は−〇−Ｘ２（これらのＡ２　、Ｘ２　、ｘ６およびＸ
ｌ　は後記と同意義）である）、−０−Ｘ２（ここで、
ｘ２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、フェニルアルキル、（ｆｉ換フェニル）アルキル、
アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル
）アルカノイル、フェニルカルボニル、ｃｉａフェニル
）カルボニル、またはへテロアリールカルボニルである
）、 で、他方は水素またはアルキル、またはｘ３　　とｘ４
はそれらが結合する炭素原子と合してシクロアルキル、
およびｘ５　はホルミル、アルカノイル、フェニルカル
ボニル、（ｆｉ換フェニル）カルボニル、フェニルアル
キルカルボニル、＜を換フェニル）アルキルカルボニル
、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル（ＮＨ２−Ｃ−）、（置換アミノ）カルボニル、ま
たはシアノ（−ＣＮ）である〕、または〕Ａ２−Ｃ−Ｎ
Ｘ６Ｘ７　ここで、Ａ２は−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ
２）ｍ−０−または−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ。

ｍは０．１または２、およびＸ６　およびＸｌ　は同一
もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル、フェニル
または置換フェニル、またはＸ６　が水素で、ｘ７　が
アミノ、置換アミノ、アルカノイルアミノまたはアルコ
キシ、またはｘ６　とｘ７はそれらが結合する窒素原子
と合して４．５．６もしくは７員複素環基である）であ
る〕 本発明の製造法は、式： （式中、Ｚはベンジルオキシカルボニル、およびＸは水
素、アルカリ土類金属またはトリもしくはテトラアルキ
ルアンモニウム基（ＴＡ）である）の化合物を、式： （式中、 ＲおよびＲ′はそれぞれアルキル、またはＲトにはそれ
らが結合する炭素原子と合して５，６もしくは７員シク
ロアルキル基である） のケトン系溶媒中、触媒の存在下水素で処理した後、ア
シル化に付して式： （式中、Ｐｒｏｔ　　は保護基である）の化合物とカッ
プリング反応に付し、 得られる化合物を脱保護して目的化合物〔Ｉ〕を得るこ
とを特徴とする。

また本発明は、上記製造法で用いる新規な中間体化合物
をも提供するものである。

目的化合物〔Ｉ〕のβ−ラクタム類およびその医薬的に
許容しつる塩は、ダラム陽性および陰性菌に対し活性を
有する。これらの化合物は、哺乳動物種、例えば家畜（
イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）やヒトの細菌感染（尿路
感染および呼吸感染を含む）に対抗する剤として使用す
ることができる。

哨乳動物の細菌感染に対抗するには、化合物〔工〕をこ
れを必要とする哺乳動物に対し、約１．４〜３５０ダ／
ｋｑ／日、好ましくは約１４〜１００！ｓｇ／ｋｌｊ１
日の量で投与することができる。また、化合物〔Ｉ〕を
使用する場合、感染部位に対応してペニシリン類やセフ
ァロスポリン類を与えるのに従来より使用されている投
与型式の全てが意図される。かかる投与方法としては、
経口投与、静脈内投与、筋肉投与、および坐剤投与が包
含される。

本発明によって製造される目的化合物〔Ｉ〕は、各種の
無機および有機塩基と塩基性塩を形成し、これらも本発
明の製造対象物に属する。かかる塩としては、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩（たとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザ
チン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラパミン
塩）等が包含される。医薬的に許容しつる塩が好ましい
が、その他の塩も目的生成物を単離したり、精製するの
に有用である。目的化合物（Ｉ）の幾つかは、含水溶媒
から晶出または再結晶することができる。この場合、水
和水を形成しつる。本発明は化学量論的水和物および変
化量の水を含む化合物を意図し、これらは凍結乾燥など
の方法で生成することができる。

かかる目的化合物〔Ｉ〕は、少なくとも１つのキラル中
心（すなわちアシルアミノ置換基（Ｒ，−ＮＨ−）が結
合するβ−ラクタム核の３位の炭素原子）を含有する。

本発明は上述のβ−ラクタム類の製造法に関連するもの
であり、ここでβ−ラクタム核の３位のキラル中心の立
体化学は、天然産生ペニシリン類（たとえばペニシリン
Ｇ）の６位の炭素原子の配置や、天然産生セファマイシ
ン類（たとえばセファマイシンＣ）の７位の炭素原子の
配置と同じである。また当該β−ラクタム類を含有する
ラセミ混合物も本発明の製造対象物に包含される。

本発明の製造法によって得られるβ−ラクタム類を説明
するのに用いる語句の定義を以下に列挙する。これらの
定義は、特別な例として他に特別限定されない限り、本
明細書を通じて、個別的にまたはより大なる基の一部と
して使用される語句に適用する。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜１０の基が好まし
い。

「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」とは、
炭素数３．４．５．６または７のシクロアルキルおよび
シクロアルケニル基を指称する。

「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上（好まし
くは１，２または３個）のアジド、アミノ（−Ｎ　ｔｌ
　ｔ）、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイ
ルオキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、（置換フェニ
ル）オキシ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスル
ホニル基で置換されたアルキル基を指称する。

「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル
」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。炭素数
２〜１０の基が好ましい。

「ハロゲン」および「ハロ」とは、弗素、塩素、臭素お
よび沃素を指称する。

「置換フェニル」とは、１，２または３個のアミノ（Ｎ
Ｈ＊）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル
、炭素数！〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ
、アルカノイルオキシ、アミノカルボニルまたはカルボ
キシル基で置換されたフェニル基を指称する。

「４．５．６もしくは７員複素環基（ｒｔｘ）Ｊとは、
１個もしくはそれ以上（好ましくは１，２または３個）
の窒素または酸素を含有する置換および非置換芳香族お
よび非芳香族基を指称する。置換基の具体例は、オキソ
（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シ
アノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜４のアルコキシ、アルキルスルホニル、フェ
ニル、置換フェニル、２−フルフリリデンアミノ および置換アルキル（アルキルの炭素数１〜４）の基で
ある。１種の４．５．６もしくは７貝複素環基は、ヘテ
ロアリール基である。「ヘテロアリール」とは、芳香族
の４．５．６もしくは７員複素環基を指称する。ヘテロ
アリール基の具体例は、置換および非置換のピリジニル
、フラニル、ピロリル、１，２．３−）リアゾリル、１
，２．４−）リアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル
、オキザゾリル、トリアジニルおよびテトラゾリルであ
る。

非芳香族複素環基（すなわち、完全または部分飽和複索
環基）の具体例は、置換および非置換のアゼデシニル、
オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾ
リジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒ
ドロピリミジニルらしくはへキサヒドロアゼピニルであ
る。置換４．５．６もしくは７員複素環基の具体例は、
ｔ−アルキル−３−アゼデシニル、２−オキソ−！−イ
ミダゾリジニル、３−アルキルスルホニル−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル、３−ベンジリデンアミノ−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル、３アルキル−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル、３−フェニル（または置
換フェニル）−２−オキソ−！−イミダゾリジニル、３
−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル、３−アミノ−２−オキソ−ｌ−イミダゾリジニル
、３−［（アルコキシカルボニル）アミノコ−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル、３−［２−［（アルコキシ
カルボニル）アミノ］エヂル］−２−オキソ−！−イミ
ダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル、４−ヒドロキシー６−メ
チル−２−ピリミジニル、２−オキソ−１−ヘキサヒド
ロアゼピニル、２オキソ−３−ピロリジニル、２−オキ
ソ−３−テトラヒドロフラニル、２．３−ジオキソ−１
−ピペラジニル、２．５−ジオキソ−１−ピペラジニル
、４−アルキル−２，３−ジオキソ−！−ピペラジニル
、および４−フェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジニルである。

「置換アミノ」とは、式：　　ＮＸ５Ｘｅ　　（Ｘｓは
水素、アルキル、フェニル、’ｌＸＦ’Ａフェニル、フ
ェニルアルキルまたは（置換フェニル）アルキル、およ
びＸ、はアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル
アルキル、（ｖ！ｌ換フヱニル）アルキル、ヒドロキシ
、シアノ、アルコキシ、フェニルアルコキシまたはアミ
ノ（−Ｎ　Ｉ！ｔ）　）の基を指称する。

「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒドロキ
シル基を除去して誘導される全ての有機基を指称する。

勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は本発
明の技術的範囲を制限ずろと見るべきではない。アシル
基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノペニ
シラン酸および誘導体並びに７−アミツセファロスボラ
ン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来より
使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒ　Ｃ
ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｎｓＪ　（アカデミツク・ブレス、１９７２年）、
１９７８年ｌＯ月ｌＯ日出版の西独国特許公開公報第２
７１６６７７号、１９７８年１２月１１日出版のベルギ
ー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発行の米
国特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７日発行
の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年１０月２３
日発行の米国特許第４１７２１９９号、および１９７４
年３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号参照）
。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参考とし
てここに導入する。以下にアシル基のリストを挙げて、
語句「アシル」を更に詳しく例示するが、これによって
該語句が制限されると考えるべきではない。具体的なア
シル基は以下の通りである。

（ａ）式： で示される脂肪族基 ［式中、ｎａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置換
基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれる置
換基１個ないしそれ以上）である］ （Ｉ））式： で示される炭素環式芳香族基 ［式中、ｎは０、！、２または３、Ｉｌｂ、　Ｒｃおよ
びｎｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭
素数１〜４のアルキル、炭素数ｌ〜４のアルコキシまた
はアミツメデル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボ
キシル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ
塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは［（ア
ルキル）チオキソメチルコチオであるコ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および Ｒｅ （Ｅｔｃは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）
で示される基を包含する。

（ｃ）式： ％式％ Ｏ ［式中、ｎは０１１．２または３、ｒｔｒは窒素、酸素
および硫黄原子の１．−２．３または４個（好ましくは
１または２個）を含む置換または非置換５．６もしくは
７貝複素環基で、Ｒｅは前記と同！！ａ］ 複素環基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数ｌ〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シまたは ＨＯＯＣ−ＣＩ−Ｉ　　ＣＨｔ　　Ｏ−Ｃ−Ｎ　ｌ−１
−で示さＮ　Ｉ−１。

れる基が挙げられる。

好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｒが２−アミノ−
４−デアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−デアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チエニル、
２−フラニルまたは６−アミノビリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。

（ｄ）式： で示される［［（４−置換−２，３−ジオキソ−！−ピ
ペラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基 ［式中、Ｉｌｇは芳香族基（ Ｒｅ で示される基のような炭素環式芳香族基およびＲｒの定
義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、ｎｈはア
ルキル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ないし
それ以上で置換されたアルキル）、アリールメチレンア
ミノ：　−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、ア
リールカルボニルアミノ：　−Ｎｌｌ−Ｃ−ｎｇ　（Ｒ
ｇは前記と同意義）、またはアルキルカルボニルアミノ
である］好ましい［［（４−置換−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセ
チルＪｌζは、Ｒｈがエチル、フェニルメチレンアミノ
または２−フリルメチレンアミノである基を包含する。

（ｅ）式： ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル［式
中、Ｒｇは前記と同、α義、Ｒ１は水素、アルキル、シ
フ【１アルキル、 ２−ビラゾリルメチル、（２−オキソ−３−ピロリジニ
ル）メチル、アルキルアミノカルボニル、了り−ルアミ
ノカルボニル：　−Ｃ−Ｎｌｌ−Ｒｇ　（１ｇは前記と
同意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基（
１’Ｌｇで表わされろような基）、カルボキシル（その
塩を含む）、アミド、アルコキシカルボニル、フェニル
メトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、
ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホス
フィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニ
ル、ジアルコキシホスフィニルもしくはテトラゾリルか
ら選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置換されたアル
キル）である］ 好ましい（Ｒ換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
またＲｉがメチル、エチル、カルボキシメチル、■−力
ルボキシー１−メヂノはチル、２．２．２−）リフルオ
ロエチルまたはＩ−カルボキシシクロプロビルである基
も好ましい。

（ｒ）式： で示される（アシルアミノ）アリールアセデル基［式中
、ｎｇは前記と同意義、ｒｔｊはｃ で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミノ、アミド、アルキルアミド、（シアノアル
キル）アミド、 または で示される基である］ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＩｔｊ
がアミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇ
がフェニルまたは２−チエニルである基も好ましい。

（ｇ）式： で示される［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニルコカルボニル］アミノ］アリールアセチル基 ［式中、　Ｒｇは前記と同意義、ｒ（ｋは水素、アルキ
ルスルホニル、アリールメチレンアミノニー　Ｎ　＝　
ＣＩ　−１１ｇ−（Ｒｇは前記と同意義）、−Ｃ−１１
＋ａ（ｒｉｍは水素、アルキルもしくはハロゲン置換ア
ルキル）、芳容族基（前記ｎｇで示されるような基）、
アルキルまたは置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個
ないしそれ以上で置換されたアルキル）であるコ 好ましい［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル基は、Ｒ
ｇがフェニルまたは２−チエニルである前記基を包含し
、またｒｔｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチ
レンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も
好ましい。

本発明は、米国特許同時係属出願第９０７４４１号（１
９８６年９月１５日出願）に記載の、目的化合物（Ｉ）
の製造法を改良したものである。

すなわち、本発明製造法によれば、目的化合物〔Ｉ〕は
以下の手順に従って製造することができる。先ず、上記
米国特許出願第９０７４４１号の記載に準じ、式： エチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）およ
び溶媒（た、とえばジクロロメタン）の存在下、式： ％式％（ の中間体化合物と反応させて、式： （式中、２はベンジルオキシカルボニルである）の３−
保護アミノ−２−アゼチジノンを不活性有機溶媒（たと
えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジクロロメタン、アセトニ）　ＩＪルまたはこれら
の混合物）の存在下、式：％式％（ （式中、Ｙは塩素などの脱離可能基である〕のインシア
ネートと反応させる。

その後、第３級アルキルアミン（たとえばトリの新規な
中間体化合物、すなわち、ＸがＭでＭが水素またはアル
カリ土類金ｆｉｌ（たとえばカルシウムまたはナトリウ
ム）である化合物［ＩＩ）を得る。

好ましくは、化合物（ＩＸ）を硫酸トリもしくはテトラ
アルキルアンモニウム（ＴＡ）塩、たとえば硫酸テトラ
ブチルアンモニウム塩で処理して、式：のＴＡ塩化合物
、すなわち、ＸがＴＡである化合物（ＩＩ）を得る。

式： 理を行い、式： の新規なビスーＺ保護中間体化合物は、本発明の一部を
構成する。

塩化合物（ＩＩ）、すなわち、Ｍ塩化合物［ＩＸ）また
は好ましくはＴＡ塩化合物（Ｘ）を塩化メチレンなどの
溶媒中、式： の化合物を得る。

上記方法のポイントは、塩化合物［ＩＩ）の３−アミノ
部位とイミダゾリジニルアミノ部位の両方を脱保護した
後、直ちにケトン系溶媒との反応によるアシル化の前に
、イミダゾリジニルアミノ部位のケトン系溶媒の存在下
、たとえばパラジウム／炭素などの触媒の存在下水素を
用いて還元する。

式〔Ｉ〕の好ましいケトン系溶媒としては、アセトン、
ジエチルケトンおよびメチルエチルケトンが挙げられる
。この還元の直後に塩化合物のアシル化およびメタノー
ル中トリフルオロ酢酸による処することである。この選
択的再保護がなければ、分子中の両端でアシル化の起る
ことが予想される。

中間体化合物〔■〕（すなわち、化合物（ＩＸ）または
〔Ｘ〕）を対応する中間体化合物［Ｘ［）に変換するの
に、周知のアシル化法を用いることができる。

具体的なアシル化法としては、上記処理した化合物（Ｉ
ｔ）をカルボン酸（ＲニーＯＨ）またはその酸ハライド
または酸無水物と反応させる方法が挙げられる。反応は
好ましくは、ジイソプロピル−エチルアミンの存在下で
行うべきである。また必要に応じて、このカルボン酸と
の反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカル
ボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールな
どのその場で活性エステルを形成しつる物質の存在下で
進行させてもよい。アシル基（Ｒ１）が反応性の官能基
（たとえばアミノ基またはカルボキシル基）を含有する
場合、最初にこれらの官能基を保護し、次いでアシル化
反応を行い、最後に得られる生成物を脱保護することが
必要である。

好ましくは、化合物（ＸＩ）を第３級アミン（たとえば
ジイソプロピルエチルアミン）および塩化メチレンまた
はアセトニトリルなどの有機溶媒中のピリジニウムｐ−
）ルエンスルホネートの存在下ベンジルヒドロキシルア
ミンなどのアルコキシアミンで処理して、Ｒ基を脱離す
ることができる（式中、Ｐｒｏｔ　　はベンジル以外の
保護基、たとえばｔ−ブトキシカルボニル、またはアセ
テート基、ベンゾエート基、ピバレート基などのフェノ
ール保護基である） の中間体化合物と反応させて、 の化合物を得る。

別法として、化合物［ＸＩ）をアセトニトリルなどの有
機溶媒の存在下、リン酸水素ナトリウムなどの１弱酸水
溶液で処理して、式： ％式％ の化合物を得ることができる。その後、化合物〔■〕を
化合物０ＧＩＩ　　と反応させて、化合物（Ｘ［［［）
を得ることができる。

さらに化合物（ＸＩ［）を公知の方法、たとえばトリフ
ルオロ酢酸による処理で脱保護して、化合物〔Ｉ〕また
はその塩を形成する。

中間体化合物〔Ｘ■〕は、以下の手順で製造することが
できる。すなわち、式： の化合物をシクロヘキサンなどの溶媒およびｐ−トルエ
ンスルホン酸などの強酸の存在下、ベンジルアルコール
で処理して、式： の化合物を得る。

化合物（ＸＶＴ）を塩化メチレンなどの溶媒中、アセチ
ル化触媒（たとえばジメチルアミノピリジン）の存在下
、式： ％式％ の化合物、または式： ＣＡ’−Ｃ−Ａ３　　　　　　　（Ｘ■ａ〕もしくは ＣＪｌｆ’　−Ｃ−ＯＡ３　　　　　　　（ＸＶＩｌ　
ｂ　）（式中、Ａ３　はアルキル、シクロアルキルまた
はフェニルである） の化合物と反応させて、式： の化合物を得ることができる。

化合物（ＸＩＸ）を還元反応に付し、たとえばパラジウ
ム／炭素などの触媒の存在下、塩化メチレンなどの溶媒
中、水素で処理して、式： ％式％ の化合物を得る。

この場合、Ｐｒｏｔ　　はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ
　６　ｃ；　）が好ましく、これにより式：ｏ−Ｂｏｃ の好ましい新規中間体化合物が得られる。

なお、上記化合物［ＸＸ）の製造にあって、通常のフェ
ノール保護基（すなわち、アセテート基、ベンゾエート
基およびピバレート基）の使用も適当であるが、脱保護
反応において若干のβ−ラクタム環の開裂を起すため、
収率が低下することが認められる。従って、ビスーＢＯ
Ｃ保護酸化合物（ＸＸａ）を用いれば、収率がより高く
なる。Ｂｏｃはアミン保護基として通常のものなので、
このことは予想外のことといえる。

次いで、化合物（ＸＸＩをジクロロメタンまたはアセト
ニトリルなどの溶媒中、触媒としてジメチルホルムアミ
ドの存在下、塩素化剤（たとえば塩化オキサリル）およ
びピリジンで処理して、中間体化合物〔Ｘ■〕を得る。

一方、中間体化合物〔■〕を製造するには、式：％式％
（［） の化合物をニトロソ化剤（たとえば亜硝酸す）　ＩＪウ
ム）／硫酸水溶液で処理した後、たとえば亜鉛による処
理で還元を行い、式： ％式％ の化合物と反応させた後、塩酸などで酸処理を行末発明
方法は特に、Ａｏが−シ」−である好ましい化合物［Ｉ
）、すなわち、式： ％式％） の化合物の製造に好適であり、この場合、上記反応での
化合物〔■〕は式： ％式％ 化合物（ｘｘｒｖ）の未保護体の製造は、ミツチェルズ
およびジエバーのＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、　、　　１９５６．７８．５３４９に記載され、こ
の未保護体は上記米国特許出願第９０７４４１号で使用
されている。しかしながら、未保護体の極端な水溶性に
基づき、その単離は極めて困難である。本発明で用いる
保護された中間体化合物（ＸＸＩＶ）は、以下の手順で
製造される。すなわち、式：またはそのジナトリウム塩
、およびＲ２およびＲ３がそれぞれ水素である化合物（
Ｉ）、すなわち、式：の化合物を硫酸との懸濁液中、亜
硝酸す）　ＩＪウム、次いでジンクダストで処理する。

その後、たとえば水酸化ナトリウムでｐＨを約８．０−
９．０に調整せしめ、このように処理した化合物を化合
物〔ＸＸＩ［］と反応させ、次いで塩酸などの酸で処理
して、中間体化合物（ｘｘｔｖ）を得る。このベンジル
オキシカルボニルで保護した化合物（ＸＸＩＶ）は、上
記未保護体に比べ水溶性が非常に小さいので、その単離
が実質的に容易となる。

本発明方法は特に、Ｒｏ　が （ＸＸＶＩ） の化合物の製造に有用である。

次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１ ２−（（（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
［（１−［（（（３−（（（１，４−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル〕
アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホ
ニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ−２−メチルプロパン酸ジナトリウム塩の製造：Ａ
、（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルバミン酸
フェニルメチルエステル イミダゾリジノン（２５２，７，２，９８モル）および
２Ｎ−酸性硫酸塩（４Ｅ）の懸濁液に０℃で、亜硝酸ナ
トリウム（１０１１ｉ、１．４６モル）を１５分にわた
って少量づつ加え、その間反応温度を１℃に維持する。

添加終了後、懸濁液を０℃で２．５時間撹拌する。

次にとのＯ℃混合物をジンクダス）（２２０ｇ、３．３
６モル）で、反応温度が５℃を越えないように少量づつ
１時間にわたって処理する。得られる混合物を０℃で３
０分間撹拌し、冷浴を取外し、反応液を室温で３時間以
上撹拌する。混合物をセライトパッドで一過して、過剰
のジンクダストを除去し、セライトを水（５００ｍＱ）
で洗う。

無色のＦ液に水酸化す）　ＩＪウム２５％水溶液を加え
てｐＨ８，５０とし、粘稠な無色懸濁液を形成スル。ベ
ンジルクロロホルメート（２０８ｇ、１゜４５モル）を
加え、水酸化ナトリウム溶液の添加でｐＨ８，５０〜９
．０に維持する。１時間後、追加のベンジルクロロホル
メート（２０ｍｆｆ１．０．１４モル）を加え、水酸化
す）　ＩＪウム溶液の添加でｐＨ８，５０に維持する。

さらに２時間撹拌後、反応混合物に水性塩酸（濃塩酸／
水＝１：１）を加えて、ｐＨ２，０に調整する。反応混
合物を１８℃に冷却し、次いで濾過して無色固体を得る
。この固体を水（２，ｓｌ、次いでエーテル（８００ｍ
ｅ）で洗い、風乾して２８３ｇの粗標記Ａ化合物を得る
。アセトニトリル（９００ｍＱ）より、次いでメタノー
ル（５５０ｍＮ）より再結晶して、２２０ｇの目的標記
Ａ化合物を得る。

Ｂ−（Ｓ）−（２−オキンー１−（（（［２−オキソ−
ａ−（（（フェニルメトキシ）カルホニル］アミノ〕−
１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチル
エステル・モノナトリウム塩 酢酸エチル（６０ｍＱ）中の（Ｓ）　−（２−オキソ−
３−アゼチジニル）カルバミン酸フェニルメチルエステ
ル（２ｙ、９．０８ミｌＪモル）の撹拌懸濁液にアルゴ
ン下−３０℃で、クロロスルホニルインシアネート（０
，８０ｍＬ　９．１９ミリモル〕を加える。得られる混
合物を一３０℃で撹拌すると、懸濁液は徐々に透明とな
り、無色溶液が得られる一３０℃・で１時間後、ジクロ
ロメタン（３０ｍＱ）、次いで上記Ａ化合物（２，２４
ｇ、９．５２ミリモル）を加える。得られる懸濁液に一
３０℃で、ジクロロメタン（３０＋ｎＱ）中のジイソプ
ロピルエチルアミン（３，１６ｍＬ　１８．１４ミリモ
ル）の溶液を１５分にわたって滴下する。ジクロロメタ
ン（６ｍｌりを用いて、滴下漏斗をリンスする。次いで
、反応液を室温に加温する。−夜撹拌後、反応混合物（
淡黄色）を希酸性硫酸塩（３０ｍＱ）および水で洗う。

無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧除去して
、淡黄色油状物を得る。この油状物をアセトン（４０ｍ
Ｑ）および水（２０ＩｎＱ）に溶解する。得られる溶液
（ｐＨ２〜３以下）にＩＮ−水酸化ナトリウムを加えて
ｐＨ６，５に調整する。得られる溶液に種結晶を加え、
アセトンをゆっくりと減圧除去する。得られるスラリー
を濾過し、固体を水、無水エタノール、エーテル（乾燥
補助のため）で洗う。五酸化リン上で減圧乾燥後、４．
４１ｇの標記Ｂ化合物を無色固体で得る。

ｍ、ｐ、２２０℃。

Ｃ−（Ｓ）−（２−オキソ−１−（（（（２−オキソ−
３−（［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−
１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−３−アゼチジニル〕カルバミン酸フェニルメチル
エステル・１．０テトラブチルアンモニウム塩 水（６０ｍＱ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム
塩（６，９，１７，ロアミリモル）の溶液に、ＩＮ−水
酸化ナトリウムを加えてｐＨ３，５に調整する。次いで
この溶液をジクロロメタン（３００ｍＱ）に加えた後、
上記Ｂ化合物（１０，７，１７，１７ミリモル）を加え
る。激しく３０分撹拌後、ジクロロメタン層を分離し、
水洗する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減
圧除去して泡状物を得、これを押しつぶして１３．４９
，７の標記Ｃ化合物を稠密固体で得る。ｍ、ｐ、　７５
．７〜１１６．３℃。

元素分析（Ｃ３９Ｈ５９Ｎ７０９Ｓ・０．０３　ＣＨ２
（Ｊ？２として） 計算値：Ｃ５８，２７、Ｈ７，４０、Ｎ１２．１９、Ｓ
３．９９、Ｃ１Ｏ，２６ 実測値：Ｃ５７：９４、Ｈ７，３３、Ｎ１２．１５、Ｓ
４．０５、（４０，２０ Ｄ−（Ｓ）　−２−（（（１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［［１−［（（（３−（（１−メチルエ
チリデン）アミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル］スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−
３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキンエチリデン〕
アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸ジフェニルメ
チルエステル ジクロロメタン（８０ｍＱ）、アセトン（４０ｍＱ）お
よび水（０，５ｍｆｆ１）中の上記Ｃ化合物（１０１１
２，４７ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（１
ｇ）の混合物を、反応容器に水素を連続的に流入する水
素雰囲気下で撹拌する。反応中に水素パージで失った溶
媒を交換するため、別の溶媒を加える。３時間後、クロ
マトグラフィー分析により、反応の終了が認められ、反
応容器をアルゴンでパージする。得られる混合物に、（
Ｚ）　−２−アミノ−α−（［２−（ジフェニルメトキ
シ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ〕イミノ
〕−４−チアゾール酢酸・ＩＨ−ベンゾトリアゾール−
１−イルエステル（６，９４，ｐ、１２．４７ミリモル
）、次いでジイソプロピルエチルアミン（２，１７−１
１２，４７ミリモル）を加える。アルゴン下室温で１５
時間撹拌後、触媒をセライトで戸去し、セライト床をジ
クロロメタンで洗う。ｐ液を減圧濃縮し、残渣をジクロ
ロメタン（６００ｍＱ以下）に溶解する。得られる溶液
をｐＨ４，０のリン酸塩緩衝液およびｐＨ７，０のリン
酸塩緩衝液で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、
溶媒を減圧除去する。得られる粘稠黄色油状物を３時間
以内で減圧下に置き、黄色面状物を得る。この泡状物を
メタノール（６５ｍＱ）に溶解する。得られる溶液に、
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ　１２．９８　ミリモル、１
．０４当量）を１分以内で滴下し、２分以内後に、溶液
は濁り、沈殿物が生成し始める。

室温で１時間撹拌後、混合物を０℃に冷却する。

０℃で１時間撹拌後、生成物をｐ取し、水冷メタノール
（１５ｍＱ）で２回洗う。次いで物質を五酸化リン上で
減圧乾燥して、８．３３．ｐの標記り化合物をオフホワ
イト粒状固体で得る。ｍ、ｐ、　１６５℃。

元素分析（Ｃ３２Ｈ３５Ｎ９０９Ｓ２・１．２Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ：４９．５７、Ｈ４，８６、Ｎ１６．
２６、Ｓ８．２７、ＦＱ、ＯＯ，ＫＦ２．８ 実測値：Ｃ４９，５４、Ｈ４，５Ｂ、Ｎ１５．９２、Ｓ
８．４７、Ｆｏ、００．ＫＦ２．８ Ｅ、　　１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−２−ピリジンカルボン酸フェニルメチルエステル 水分離器を備えた容器に、１．４−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−４−オキソ−２−ピリジンカルボン酸モノ塩酸
塩（１００ｇ、０．５２モル）、ｐ−トルエンスルホン
酸（１２３，５／、０．６５モル）、ベンジルアルコー
ル（１０００ｍｅ）＃ヨヒシクロヘキサン（６２５−）
を入れる。得られる混合物を２４時間還流し、その間６
８ｍＱの水を集める。均質混合物を５０℃以下に冷却し
、シクロヘキサン（７２５ｍｌ）を加える。周囲温度で
１時間撹拌後、固体を濾過し、２０％シクロヘキサン／
酢酸エチル（１０００ｄ）で洗い、乾燥して２０７ｇの
白色固体を得る。この固体を氷冷水（１２００ｍｆｆｉ
）に懸濁し、１５％水酸化ナトリウム溶液（１５０−以
下）を加えて、ｐＨ８，０に調整する。。

１時間撹拌後、物質を戸数し、水（４ｏｏＯｍｅ）で洗
い、乾燥して１０７．１１Ｉの標記Ｅ化合物を無色固体
で得る。ｍ、ｐ、　１１５℃（分解）。

元素分析（Ｃ１３Ｈ１□ＮＯ４・０．１１Ｈ２０として
）計算値：Ｃ６３，１６、Ｈ４，５７、Ｈ５，６７、Ｋ
Ｆｏ、８０ 実測値：Ｃ６３，３７、Ｈ４，６０，Ｎ　５．６９、Ｋ
Ｆｏ、７７ Ｆ、　　４．５−ビス［（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］オキシ〕−２−ピリジンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル 乾燥ジクロロメタン（３０ｍＱ）中の粗上記Ｅ化合物（
１，４０、ｐ、５．７１ミリモル〕の懸濁液にアルゴン
下室温で、４−ジメチルアミノピリジン（１００Ｎ９．
０．８２ミリモル、０．１４当量）、次いでジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート（２，７４，９，２゜２当量）を加
える。はぼ直ちに激しいガス発生が始まる。１５分撹拌
後、追加のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２００１１
ｇｇ、０．９２ミリモル、０．１６当量）を加える。さ
らに１５分撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈し、０
．２Ｍ−リン酸塩緩衝液、ＩＮ−炭酸水素す）　ＩＪウ
ム、およ°び塩水で２回洗う。無水硫酸マグネシウム上
で乾燥後、溶媒を減圧除去し、明黄色油状物を得る。こ
の油状物を別途反応工程で得たもの（１ｇ）とコンバイ
ンし、クロマトグラフィーに付して、３．８３，９の標
記Ｆ化合物を粘稠無色油状物で得る。

元素分析（Ｃ２３Ｈ２□Ｎｏ８−０．２５Ｈ２０として
）計算値：Ｃ６１，３９、Ｈ６，１６、Ｎ３．１１、Ｋ
Ｆｌ、ＯＯ 実測値：Ｃ６１，５３、Ｈ６，１９、Ｎ３．０４、ＫＦ
ｌ、００ Ｇ、　　４．５−ビス［（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル〕オキシ〕−２−ピリジンカルボン酸 ジクロロメタン（６０ｍｆｆｉ）中の上記Ｆ化合物（３
，５０，ｐ以下、６．８５ミリモル）および１０噂パラ
ジウム／炭素（３００Ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下
で撹拌する。７５分後クロマトグラフィー分析により、
反応の実質的な終了が認められる。

触媒をセライト上のテフロンミリボア膜（Ｏ，ＳＯμ）
で戸去し、フィルター床をジクロロメタンで洗う。Ｐ液
を減圧濃縮し、残渣をエーテル（１０ｍＱ）で追い出し
、これをエーテル（７ｒｎ１以下）に溶解し、結晶種を
加える。１５分以内で静置後、溶媒を除去して２．３０
．ｐの標記Ｇ化合物を無色固体で得る。　ｍ、ｐ、　１
０７℃。

元素分析（Ｃ１６Ｈ２□Ｎ０８として）計算値：Ｃ５４
，０８、Ｈ５，９６、Ｎ３．９４実測値：Ｃ５４，３１
、Ｈ６，０１、Ｎ３．８７Ｈ，４，５−ビス（（（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル）オキシ〕−２−ピ
リジンカルボン酸クロリド 乾燥ジクロロメタン（５８ｍＱ）中の上記Ｇ化合物（１
，９２０，ｐ、５゜４０３ミリモル）の溶液をアルゴン
下、０℃に冷却し、これにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（０，０１２３ｄＳ０．１５９ミリモル）およびピリ
ジン（０，４３７ｍｆｆ１．５．４０３ミリモル）を加
える。この溶液に、蒸留塩化オキサリル（０，４８６ｍ
Ｑ、　５．５７１ミリモル）を１０分にわたって滴下す
る。滴下中、ガスが急速に発生する。滴下終了後１時間
、アルゴンスイープを維持し、その間混合物を急速に撹
拌して、残留ガスの除去を促進する。得られる極く薄い
ブルー溶液をさらに一４０℃に冷却し、これを維持する
。

！、　　（３Ｓ（Ｚ））−２−（（（１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［［Ｘ−［［［［３−（（［
４，５−ビス（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］オキシ］−２−ピリジニル］カルボニル〕アミノ
〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕
アミノ〕カルホニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル
コアミノ）−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕
−２−メチルプロパン酸ジフェニルメチルエステル上記
り化合物（４，ＯＯ，Ｌ　５．３０７ミリモル）を乾燥
ジクロロメタン（７６ｍｌりにアルゴン下でスラリー化
する。ジイソプロピルエチルアミン（０，９２４ｍＱ、
　５．３０５ミリモル）を加えて１５分で溶解せしめる
。はぼ無色の溶液を一２０℃に冷却し、これにｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム固体（０，２６６ｇ、１．
０６ミリモル）を加え、５分で溶解せしめる。次いでこ
の冷溶液に、０−ベンジルヒドロキシルアミン（０，６
１２ｍＱ、　５．３２ミリモル）を５分にわたって滴下
する。得られる溶液を一２０℃で１時間撹拌し、次いで
一４０℃に冷却する。

このようにして得られる冷溶液に、上記工程Ｈで得た酸
クロリド冷溶液をカニユーレで１０分にわたって加え、
その間温度を一４０℃に維持する。酸クロリドを加えて
も、カップリング反応容器の測定温度は一３３℃で、反
応混合物における発熱は見られなかった。はぼ無色の反
応混合物を−４０℃で４５分間撹拌する。冷反応混合物
をリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ，２，０，０，２Ｍ、
１００耐×２）に注入、洗浄することにより、反応抑制
およびワークアップを行う。層分離を素早（行い、水性
層をジクロロメタン（１０ｍｍ）で逆抽出する。コンバ
インしたほぼ無色の濁った有機層を硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥し１．濾過し、減圧濃縮して油状固体とする。

この固体化合物を酢酸エチル（２４ｍｍ）に溶解し、こ
の急速撹拌溶液にジエチルエーテル（４０ｍｆｆｉ）を
ゆっくり加えて沈殿物を生成せしめ、次いでさらにエー
テル（１２０ｍＱ）を急速に加えて沈殿を完了する。濾
過を行い、濾過ケーキをエーテルでリンスし、高減圧下
周囲温度で乾燥して、５．１４ｐのやや静電気を帯びた
標記■化合物を微細な白色粉末で得る。ｍ、ｐ、１９８
〜２２０℃。

元素分析（Ｃ４５Ｈ５ＯＮ１００１６　Ｓ２　・０．４
２Ｈ２０・０゜０５　ＥｔＯＡｃ−０，０３ＨＣＩとし
て）計算値：Ｃ５１，０３、Ｈ４，８６、Ｎ１３゜１７
、Ｓ６．０３、ｃｇｏ、ｏｓ、ＫＦｏ、７２実測値：Ｃ
５０，９３、Ｈ４，８１、Ｎ１３．０７、Ｓ６．０９、
ｃｇｏ、ｏｓ、ＫＦｏ、７２Ｊ、２−［（（１−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（（１−（（［（３−
［（（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ
−２−ピリジニル）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボ
ニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ−２−メチルプロ
パン酸ジナトリウム塩トリフルオロ酢酸（４０ｍｆｆｉ
）にアルゴン下−２℃で、アニソール（１６ｍｆｆｉ）
を加える。この溶液に上記！化合物（１０，０、ｐ、　
９．５１ミリモル）を５分にわたって加える。得られる
混合物を一２℃で５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チル（８０ｍＱ　）で希釈した後、シクロヘキサン（１
６０ｍｆｆｉ）を加える。５分間撹拌後、得られる懸局
液を濾過し、生成ケーキを酢酸エチル／シクロヘキサン
（１：２．５０ｍｆｆ１Ｘ２）、酢酸エチル／シクロヘ
キサン（１：１．５０ｍＱＸ１）およびエチルエーテル
（２５ｍＱＸ２）で洗う。乾燥後、生成物を水に懸潤し
、重炭酸す）　ｌラムを加えてｐＨ６，０に調整する。

得られる溶液をＨＰ−２０にてクロマトグラフィーに付
し、凍結乾燥して標記化合物を得る。

実施例２ ２−（（（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（（１−［（（（３−［（（１，４−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］
アミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］スルホ
ニル〕アミン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチ
ジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ−２−メチルプロパン酸ジナトリウム塩の製造：Ａ
−（Ｓ）−２−（（（１−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（［１−［［［（３−アミノ−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロ
パン酸ジフェニルメチルエステル アセトニトリル（３０ｍｆｔ）中の実施例１／Ｄ化合物
（１，５０、ｐ、　　１．９９ミリモル）のスラリーに
、０．２Ｍ−リン酸水素ナトリウム（３０−１ｐＨ４，
７）を加える。３５℃で１０分後、実施例１／Ｄ化合物
は溶解し、減圧に付す。次に６５分間、３５℃の加温浴
を用いて溶媒をゆっくりと蒸留し、反応混合物の容量を
、アセトニトリルの添加補給で一定に保持する。リン酸
で溶液のｐＨを下げ、得られる溶液を塩化メチレン（６
０ｍｍ）に注ぎ、振とうする。有機層を除去し、水性層
を塩化メチレン／ＣＨ３ＣＮ（２：１．１５ｍｍ）で抽
出する。コンバインした有機層を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体とし、これを高
減圧下、周囲温度で乾燥して１．３０３，７の標記Ａ化
合物を得る。ｍ、ｐ、　１６０℃。

元素分析（Ｃ２９Ｈ３□Ｎ９０．Ｓ２・１．ＯＨ２０・
　０．１０ＣＨ３ＣＮ・０．０１５ＴＦＡとして）計算
値：Ｃ４７，６６、Ｈ４，５６、Ｎ１７．３２、Ｓ８．
７１、Ｆｏ、１２、Ｎａ　Ｏ，ＫＦ２．４実測値：Ｃ４
７，９２、Ｈ４，３４、Ｎ１６．９７、Ｓ８．５７、Ｆ
ｏ、１２、Ｎａ　Ｏ，ＫＦ２．３１３、［３Ｓ（Ｚ）］
−２−（（［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（（１−（（（（３−（（（４，５−ビス（（（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕−２−ピ
リジニル〕カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−
２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ）−２−オキソ
エチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロパン酸
ジフェニルメチルエステル乾燥ジクロロメタン（３０ｍ
ｆｆｉ）中の上記Ａ化合物（１，３０１１，１，８２ミ
リモル）ノ溶液ニアルコン下−４０℃で、ジイソプロピ
ルエチルアミン（０，３３ｍＱ、　１．９１　ミリモル
）を加える。この溶液に、実施例１／Ｈの冷（−４０℃
）酸クロリド（１，９１ミＩＪモル以下）溶液をカニユ
ーレで加える一４０℃で４５分間撹拌後、冷反応混合物
をリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２，０，０，２Ｍ、５
０ｍ（！Ｘ２）に注入、洗浄して、反応抑制およびワー
クアップを行う。層分離を急速に行い、各水性層をジク
ロロメタン（１０ｍｆｆｉ）で逆抽出する。コンバイン
した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して油状固体とする。固体化合物を酢酸エチル（１
２ｍＱ）に溶解し、この急速撹拌溶液にジエチルエーテ
ル（２０ｍＱ）をゆっくり加えて沈殿物を生成せしめ、
さらにエーテル（６０ｍＱ　）を急速に加えて沈殿を完
了する。濾過し、濾過ケーキをエーテルでリンスし、周
囲温度で乾燥して１．６７９の標記Ｂ化合物を微細白色
粉末で得る。ｍ、ｐ、　１９８〜２２０℃。

Ｃ，２−［［（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−（（ｘ−（（ｔ’（３−［：（（１，４−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カル
ボニル〕アミノ〕−２−オキンー１−イミダゾリジニル
〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕ア
ミノ〕オキシ−２−メチルプロパン酸ジナトリウム塩実
施例１／Ｊの操作を用いて、上記Ｂ化合物を所望目的化
合物に変換する。

特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製
   造法であつて、 ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 の塩化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 のケトン系溶媒中、触媒の存在下水素で処理した後、ア
   シル化に付して式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 の化合物を得、 ｂ）該化合物〔IV〕のアルキリデン基を脱離し、これを
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕 の化合物とカップリング反応に付し、 ｃ）上記工程（ｂ）で得た化合物を脱保護して目的化合
   物〔 I 〕を得ることを特徴とする製造法〔式中、Ｚは
   ベンジルオキシカルボニル、 Ｘは水素、アルカリ土類金属またはトリもしくはテトラ
   アルキルアンモニウム基、 ＲおよびＲ′はそれぞれアルキル、またはＲとＲ′はそ
   れらが結合する炭素原子と合して５、６もしくは７員シ
   クロアルキル基、 Ａ＿１は−ＨＮ−、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｐｒｏｔ
   は保護基、および Ｒ＿２およびＲ＿３は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、置換フェ
   ニルまたは４、５、６、もしくは７員複素環基、または
   Ｒ＿２とＲ＿３の一方が水素で、他方がハロメチル、ジ
   ハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニル、
   カルボキシル、−ＣＨ＿２Ｘ＿１（ここで、Ｘ＿１はア
   ミノ（−ＮＨ＿２）、ヒドロキシ、カルボキシル、アル
   コキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニルカル
   ボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ、ア
   ルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、
   （置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置換フ
   ェニル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります▼、
   または−Ｏ−Ｘ＿２（これらのＡ＿２、Ｘ＿２、Ｘ＿６
   およびＸ＿７は後記と同意義）である）、−Ｏ−Ｘ＿２
   （ここで、Ｘ＿２はアルキル、置換アルキル、フェニル
   、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）
   アルキル、アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置
   換フェニル）アルカノイル、フェニルカルボニル、（置
   換フェニル）カルボニル、またはヘテロアリールカルボ
   ニルである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｘ＿３と
   Ｘ＿４の一方は水素で、他方は水素またはアルキル、ま
   たはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素原子と合し
   てシクロアルキル、およびＸ＿５はホルミル、アルカノ
   イル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）カルボニ
   ル、フェニルアルキルカルボニル、（置換フエニル）ル
   キルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル
   、アミノカルボニル（▲数式、化学式、表等があります
   ▼）、（置換アミノ）カルボニル、またはシアノ（−Ｃ
   Ｎ）である）、または▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ここで、Ａ＿２は −（ＣＨ＿２）＿ｍ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−また
   は−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ、ｍは０、１または２、お
   よびＸ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なつて、それ
   ぞれ水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、ま
   たはＸ＿６が水素で、Ｘ＿７がアミノ、置換アミノ、ア
   ルカノイルアミノまたはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ
   ＿７はそれらが結合する窒素原子と合して４、５、６、
   もしくは７員複素環基である）である〕。 ２、Ｘがトリもしくはテトラアルキルアンモニウム基で
   ある請求項第１項記載の製造法。３、Ｘがテトラブチル
   アンモニウム基である請求項第２項記載の製造法。 ４、ケトン系溶媒がアセトン、ジエチルケトンおよびメ
   チルエチルケトンから選ばれる請求項第１項記載の製造
   法。 ５、ケトン系溶媒がアセトンである請求項第４項記載の
   製造法。 ６、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項第 １項記載の製造法。 ７、Ａ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項第１項
   記載の製 造法。 ８、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ水素である請求項第
   １項記載の製造法。 ９、目的化合物〔 I 〕が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の製造法。 １０、式： Ｈ−Ａ＿１−Ｈ の化合物をニトロソ化剤で処理した後還元反応に付し、
   次いで式： ハロゲン−Ｚ の化合物と反応させた後、酸処理を行つて式：Ｈ−Ａ＿
   １−ＮＨ−Ｚ の化合物を得、これを第３級アルキルアミンおよび溶媒
   の存在下、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて、Ｘが水素またはアルカリ土類金
   属の化合物〔II〕を製造し、またこの化合物〔II〕を硫
   酸トリもしくはテトラアルキルアンモニウム塩で処理し
   て、Ｘがトリもしくはテトラアルキルアンモニウム基の
   化合物〔II〕を製造する請求項第１項記載の製造法。 １１、ニトロソ化剤が、硫酸水溶液中の亜硝酸ナトリウ
   ムである請求項第１０項記載の製造法。 １２、還元反応を亜鉛による処理で行う請求項第１０項
   記載の製造法。 １３、酸処理の酸が塩酸である請求項第１０項記載の製
   造法。 １４、第３級アルキルアミンがトリエチルアミンおよび
   ジイソプロピルエチルアミンから選ばれる請求項第１０
   項記載の製造法。 １５、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚ、Ａ＿２、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＸは請求項
   第１項と同意義である〕 で示される化合物。 １６、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ＿１、ＲおよびＲ
   ′は請求項第１項と同意義である〕 で示される化合物。 １７、式、　 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルである〕で示
   される化合物。