JPH0368021B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な族のβ−ラクタム抗生物質およ
びかかる化合物類の抗菌剤としての用途に関係す
る。β−ラクタム核は、該核の窒素原子に結合す
るスルフエート（−Ｏ−SO₃ Ｍ ）置換基によ
り生物学的に活性化される事実が見出された。 １位にスルフエート置換基および３位にアシル
アミノ置換基を有するβ−ラクタム類は、一定範
囲のグラム陰性菌やグラム陽性菌に対し活性を示
す。 本発明の新規β−ラクタム抗生物質の好ましい
化合物は、下式で包含されるものである： １位にスルフエート置換基および３位にアシル
アミノ置換基を有する上記β−ラクタム類に加え
て、本発明はまた、１位にスルフエート置換基お
よび３位にアミノ（NH₂）置換基（保護アミノ
を含む）を有するβ−ラクタム類をも包含する。 このタイプの好ましい化合物類は、下式を有す
る。 これらの化合物類は、対応する３−アシルアミ
ノ化合物類の製造に有用な中間体である。 式〔〕および〔ａ〕において、並びに本明
細書を通じて用いられる記号の定義は、以下の通
りである。 R₁はアシル、R″₁はアシルまたはアミノ保護
基、R′₁は水素、アミノ保護基またはアシル、 R₂は水素または炭素数１〜４のアルコキシ、 R₃およびR₄は同一もしくは異なつてそれぞれ
水素またはアルキル、および Ｍ は水素またはカチオンである。 本発明のβ−ラクタム類を説明するのに用いる
各種語句の定義を以下に挙げる。これらの定義
は、それらの語句が本明細書で使用されている限
り、個別的に用いられている場合であろうとより
大なる基の一部として用いられている場合であろ
うと等しく適用されるものである。但し、特に他
の定義を行つた場合を除く。 語句“アルキル”および“アルコキシ”とは、
直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。それらの
基として、炭素原子１〜10を有するものが好まし
い。 語句“シクロアルキル”および”シクロアルケ
ニル”とは、３，４，５，６または７の炭素原子
を有するシクロアルキルおよびシクロアルケニル
基を指称する。 語句“アルケニル”とは、直鎖および分枝鎖基
の両方を指称する。それらの基として、炭素原子
２〜10を有するものが好ましい。 語句“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素およ
びヨウ素を指称する。 語句“保護カルボキシル”とは、常套のエステ
ル保護基でエステル化されたカルボキシル基を指
称する。これらの基は、当該分野で周知である
（例えば1979年３月13日発行の米国特許第4144333
号参照）。好ましい保護カルボキシル基の例は、
ベンジル、ベンズヒドリル、ｔ−ブチルエステル
である。 語句“アシル”としては、就中、有機酸（即
ち、カルボン酸）からヒドロキシル基を除去して
誘導される有機ラジカルの全てが包含される。勿
論、特定のアシル基が好ましいが、この選択が本
発明の技術的範囲を制限すると考えるべきではな
い。アシル基の具体例としては、β−ラクタム抗
生物質（６−アミノペニシラン酸およびその誘導
体並びに７−アミノセフアロスポラン酸およびそ
の誘導体を含む。）をアシル化するのに従来より
用いられているアシル基が挙げられる（例えば、
フライン編「Cephalosporins and Penicillins」
（アカデミツク・プレス、1972年）、1978年10月10
日発行の西独公開公報第2716677号、1978年12月
11日発行のベルギー特許第867994号、1979年５月
１日発行の米国特許第4152432号、1976年７月27
日発行の米国特許第3971778号、1979年10月23日
発行の米国特許第4172199号および1974年３月27
日発行の英国特許第1348894号参照）。かかる参照
文献の各種アシル基の記載部分をここに、参考ま
でに具体化する。語句“アシル”を更に詳しく例
示するため、下記アシル基のリストを列挙する
が、これは上記語句を制限するとみなすべきでな
い。アシル基の具体例としては、 (a) 式：

【式】（ここで、R₅はアルキル、 シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シ
クロアルケニル、シクロヘキサジエニル、また
はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカ
プト、アルキルチオあるいはシアノメチルチオ
基の１つまたはそれ以上で置換されたアルキル
もしくはアルケニルである。）を有する脂肪族
基、 (b) 式：

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】または

【式】 （ここで、ｎは０、１、２または３、R₆，R₇
およびR₈はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、炭素原子１〜４のアルキル、炭素
原子１〜４のアルコキシまたはアミノメチル、お
よびR₉はアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル
塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ
塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラ
ジノ、アルキルヒドラジノ、フエニルヒドラジノ
または〔（アルキルチオ）チオキソメチル〕チオ
である。）を有する炭素環式芳香族基（好ましい
炭素環式芳香族アシル基として、式：

【式】

【式】

【式】（R₉は好ましくはカ ルボキシル塩またはスルホ塩である。）、および

【式】（R₉は好ましくはカルボ キシル塩またはスルホ塩である。）を有するもの
が包含される。）、 (c) 式、

【式】

【式】

【式】

【式】または

【式】 （ここで、ｎは０、１、２または３、R₉は前
記と同意義、およびR₁₀は１，２，３もしくは４
つ（好ましくは１もしくは２つ）の窒素、酸素お
よび硫黄原子を含有する置換もしくは非置換５，
６または７員複素環である。）を有する複素芳香
族基（上記複素環の具体例はチエニル、フリル、
ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリ
ル、モルホリニル、ピリミジニルおよびテトラゾ
リルである。上記置換基の具体例はハロゲン、ヒ
ドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフル
オロメチル、炭素原子１〜４のアルキルまたは炭
素原子１〜４のアルコキシである。好ましい複素
芳香族アシル基としては、R₁₀が２−アミノ−４
−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロ−４−チア
ゾリル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾル−５−イル、
２−チエニルまたは２−フラニルである上記式の
基が包含される。）、 (d) 式： （ここで、R₁₁は芳香族基（式：

【式】の基などの炭素環式芳香族炭化 水素およびR₁₀の定義中に含まれるような複素芳
香族炭化水素を含む）、およびR₁₂はアルキル、
置換アルキル（該アルキル基はハロゲン，シア
ノ，ニトロ，アミノあるいはメルカプト基の１つ
またはそれ以上で置換されている。）、アリールメ
チレンアミノ（即ち、−Ｎ＝CH−R₁₁（R₁₁は前記
と同意義。））、アリールカルボニルアミノ（即ち、

【式】（R₁₁は前記と同意義。））ま たはアルキルカルボニルアミノである。）を有す
る〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジニル）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル
基（好ましい〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕アリー
ルアセチル基としては、R₁₂がエチル、フエニル
メチレンアミノまたは２−フリルメチレンアミノ
である基が包含される。）、 (e) 式： （ここで、R₁₁は前記と同意義、およびR₁₃は
水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミ
ノカルボニル、アリールアミノカルボニル（即
ち、

【式】（R₁₁は前記と同意義。）ま たは置換アルキル（該アルキル基はハロゲン，シ
アノ，ニトロ，アミノ，メルカプト，アルキルチ
オ，芳香族基（R₁₁で定義付），カルボキシル
（その塩類を含む），アミド，アルコキシカルボニ
ル，フエニルメトキシカルボニル，ジフエニルメ
トキシカルボニル，ヒドロキシアルコキシホスフ
イニル，ジヒドロキシホスフイニル，ヒドロキシ
（フエニルメトキシ）ホスフイニルあるいはジア
ルコキシホスフイニル置換基の１つまたはそれ以
上で置換されている。）である。）を有する（置換
オキシイミノ）アリールアセチル基（好ましい
（置換オキシイミノ）アリールアセチル基として
は、R₁₁が２−アミノ−４−チアゾリルである基
が包含され、またR₁₃がメチル、エチル、カルボ
キシメチルまたは２−カルボキシイソプロピルで
ある基も好ましい。）、 (f) 式： （ここで、R₁₁は前記と同意義、およびR₁₄は

【式】アミノ、アルキル アミノ（シアノアルキル）アミノ、アミド、アル
キルアミド、（シアノアルキル）アミド、

【式】

【式】

【式】

【式】また は

【式】である。） を有する（アシルアミノ）アリールアセチル基
（上記式の好ましい（アシルアミノ）アリールア
セチル基としては、R₁₄がアミノまたはアミドで
ある基が包含され、またR₁₁がフエニルまたは２
−チエニルである基も好ましい。）、並びに (g) 式： （ここで、R₁₁は前記と同意義、およびR₁₅は
水素、アルキルスルホニル、アリールメチレンア
ミノ（即ち、−Ｎ＝CH−R₁₁（R₁₁は前記と同意
義。））、

【式】（R₁₆は水素、アルキルまた はハロゲン置換アルキルである。）、芳香族基（記
R₁₁で定義付）、アルキルまたは置換アルキル
（該アルキル基はハロゲン，シアノ，ニトロ，ア
ミノあるいはメルカプト基の１つ以上で置換され
ている。）である。）を有する〔〔〔３−置換−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル〕カルボニル〕ア
ミノ〕アリールアセチル基（上記式の好ましい
〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミダゾーリジニ
ル〕カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基と
しては、R₁₁がフエニルまたは２−チエニルであ
る基が包含され、またR₁₅が水素、メチルスルホ
ニル、フエニルメチレンアミノまたは２−フリル
メチレンアミノである基も好ましい。）。 本明細書を通じて使用される語句“カチオン”
とは、正荷電原子または原子群を指称する。本発
明のβ−ラクタム類の窒素原子の“−Ｏ−SO₃
Ｍ ”置換基は、全てのスルフエート塩類を包含
し、勿論医薬的に許容しうる塩類が好ましいが、
他の塩類も本発明目的物を精製する場合にまたは
医薬的に許容しうる塩類の製造の中間体として有
用である。本発明のスルホン酸塩類のカチオン性
部分は、有機もしくは無機塩基のいずれかから得
ることができる。かかるカチオン性部分として
は、以下に示すイオンが包含されるが、これに限
定されるものではない。かかるイオンとして、ア
ンモニウム、アルキルアンモニウム（例えばテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム、以下テトラブチル
アンモニウムと称す。）などの置換アンモニウム、
リチウム、ナトリウムおよびカリウムなどのアル
カリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどの
アルカリ土類金属、ピリジニウム、ジシクロヘキ
シルアンモニウム、ハイドラバミニウム
（hydraba−minium）、ベンザチニウム、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカミニウムなどが挙げられる。 式〔〕に、および該式〔〕に続く定義にお
いて示される如く、特にR₁基が塩基性機能を有
する場合 は水素であつてよい。かかる化合物類
は当該分野において、分子中の正電荷および負電
荷の故に“内部塩”と称されることもある。 本発明化合物類は、溶剤／水から晶出また再結
晶されてよい。この場合、水和の水を形成しても
よい。本発明は、化学量論的水和物並びに凍結乾
燥などのプロセスで生成しうる変動量の水を含む
化合物をも包含する。 １位にスルフエート置換基および３位にアミノ
またはアシルアミノ置換基を有するβ−ラクタム
類は、少くとも１個の偏光中心（Chifal
Center）、すなわち、アミノまたはアシルアミノ
置換基が結合する炭素原子（β−ラクタム核の３
位の）を含有する。本発明は上述したβ−ラクタ
ム類に向けられたものであり、ここでβ−ラクタ
ム核の３位の偏光中心の立体化学は、天然産出ペ
ニシリン類（例えばペニシリンＧ）の６位の炭素
原子の立体配置や天然産出セフアマイシン類（例
えばセフアマイシンＣ）の７位の炭素原子の立体
配置と同様である。 式〔〕および〔ａ〕の好ましいβ−ラクタ
ム類に関して、３位の偏光中心の立体化学を表わ
すような構成式を示したが、命名上の便宜によ
り、R₂が水素である式〔〕および〔ａ〕の
化合物類はＳ−立体配置を有し、R₂がアルコキ
シである式〔〕および〔ａ〕の化合物類はＲ
−立体配置を有するものとする。 また本発明の技術的範囲内に、上述のβ−ラク
タム類を有するラセミ混合物が包含される。 １位にスルフエート（−Ｏ−SO₃ Ｍ ）置換
基および３位にアシルアミノ置換基を有するβ−
ラクタム類は、一定範囲のグラム陰性菌およびグ
ラム陽性菌に対して活性を有する。かかるスルフ
エート置換基は本発明化合物類の活性に重要であ
る。 本発明化合物類は、家庭飼育動物類（例えば
犬、猫、牛、馬、その他）や人間などの哺乳動物
種における細菌感染（尿路感染および呼吸感染を
含む）に対抗する薬剤として用いることができ
る。 細菌感染に対抗するため、本発明化合物をそれ
を必要とする哺乳動物に、約1.4mg／Kg／日〜約
350mg／Kg／日、好ましくは約14mg／Kg／日〜約
100mg／Kg／日の量で投与することができる。ま
た、ペニシリン類やセフアロスポリン類を感染部
位に付与する（deliver）のに従来より用いられ
ているすべての投与型式も、本発明の新規β−ラ
クタム類との併用が企図されている。かかる投与
方法としては、経口法、静脈内法、筋肉内法が包
含され、また坐剤なども包含される。 本発明のβ−ラクタム類は、対応する式、 を有するヒドロキサム酸から製造することができ
る。 式〔〕の化合物は、ピリジンおよび三酸化硫
黄の錯体と反応させることにより、Ｏ−スルフエ
ート化することができる。かかる反応は、有機溶
媒、好ましくはピリジン中で行うことができる。
この反応は、Ｍ がピリジニウムイオンである式
〔〕の化合物を生成する。ピリジンおよび三酸
化硫黄の予め調製した錯体を用いる代わりに、例
えば試薬としてクロロスルホニルトリメチルシリ
ルエステルおよびピリジンを用い、反応系で錯体
を形成せしめてもよい。またこれに代えて、ジメ
チルホルムアミド−三酸化硫黄または２，６−ル
チジン−三酸化硫黄の錯体を使用することができ
る。上記手順により形成されるピリジニウム塩
は、慣用技術（例えばイオン交換樹脂、結晶化、
またはイオン対抽出）を用いて、他の塩類に変換
することができる。これらの技術は、式〔〕の
生成物またはここで述べた中間体を他の塩類に変
換する場合にも有用である。 式〔〕の化合物類は、式、 を有するアミノ酸から製造することができる。 上記アミノ基を先ず、通常の保護基（例えばｔ
−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル等）で保護
して、式、 を有する化合物を収得する。 式〔〕において、および本明細書を通じて記
号“Ａ”とは、窒素保護基を指称する。 次に、式〔〕の保護アミノ酸のカルボキシル
基を、式：Ｙ−Ｏ−NH₃ Cl 〔〕を有する
アミン塩と反応させる。 式〔〕において、および本明細書を通じて記
号“Ｙ”とは、ベンジルまたはピバロイルを指称
する。反応は、カツプリング剤、例えば１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在中で進行し、式、 を有する化合物を生成する。 式〔〕の化合物のヒドロキシル基は、例えば
メタンスルホニルクロリド（以下、メタンスルホ
ニルを“Ms”と称す。）などの通常の試薬を用い
て、除去しうる基（leaving group）に変換され
る。 式、 を有する完全保護化合物を、塩基（例えば炭酸カ
リウム）を処理して閉環する。かかる反応は有機
溶媒（例えばアセトン）中、還流条件下で実施す
ることが好ましく、これによつて式、 を有する化合物が収得される。 これに代え、式〔〕の化合物の閉環は、最初
にヒドロキシル基を除去しうる基に変換すること
なく遂行することができる。即ち、式〔〕の化
合物をトリフエニルホスフインおよびエチルアゾ
ジカルボキシレートで処理して、式〔〕の化合
物を収得する。 式〔〕の化合物の閉環のための上述した両方
法は、置換基R₃およびR₄の立体化学の逆転をも
たらす。 式〔〕の化合物の３−アミノ置換基の脱保護
は、当該分野の公認技術を用いて遂行することが
できる。例えば、保護基がｔ−ブトキシカルボニ
ルである場合、アミノ基を脱保護するのにトリフ
ルオロ酢酸が使用できる。保護基がベンジルオキ
シカルボニルの場合、接触水素添加（例えばパラ
ジウム／活性炭）を用いることができる。保護基
がｏ−ニトロフエニルスルフエニルの場合、ｐ−
トルエンスルホン酸をｐ−チオクレゾールと組合
せて使用できる。脱保護化合物は次式を有する。 式、 式〔〕の化合物を、式、 を有する化合物に変換するのに、周知のアシル化
技術を用いることができる。具体的な技術として
は、カルボン酸（R₁−OH）または対応するカル
ボン酸ハライドもしくは無水カルボン酸との反応
が包含される。カルボン酸との反応は、カルボジ
イミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）および現場で反応性中間体を形成しうる物質
（例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまた
は４−ジメチルアミノピリジン）の存在中で、最
も容易に進行する。アシル基（R₁）が反応性官
能価を有する場合、先ず、これらの官能基を保護
し、次いでアシル化反応を実施し、最後に得られ
る生成物を脱保護することが必要かもしれない。 式〔Ｘ〕の化合物の対応する３−アルコキシ置
換基を有する化合物への変換は、先ずアミド窒素
をハロゲン化して式、 を有する化合物を得ることにより遂行することが
できる。アミド類をＮ−クロル化する試薬および
手順は、当該分野で公知である。具体的な試薬
は、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜塩素酸ナトリウ
ムおよび塩素である。反応は有機溶媒（例えばメ
タノールなどの低級アルカノール）中または二相
溶媒システム（例えば水／塩化メチレン）中、塩
基（例えば硼酸ナトリウム・10水和物）の存在下
で行なうことができる。反応は低温で行なうこと
が好ましい。 式〔XI〕の化合物とアルコキシル化剤（例えば
アルカリ金属アルコキシド）の反応によつて、
式、 を有する化合物（その鏡像体と組合せて）が収得
される。反応は有機溶媒（例えばテトラヒドロフ
ランなどの極性有機溶媒）中、低温で行なうこと
ができる。R₁がアミノ保護基として機能する場
合、それを慣用手順で除去してアミノ誘導体を得
ることができる。 これに代え、式〔〕の化合物を単一工程手順
を用いて式〔XII〕の化合物に変換することができ
る。先ずアルコキシル化剤を式〔〕の化合物と
混合し、次いで反応混合物にＮ−クロル化試薬を
添加する。 式〔〕の化合物を還元して対応する式〔〕
の化合物、即ち を収得するには、接触水素添加またはＹがピパロ
イルの場合塩基（例えば硫化ナトリウムまたは水
酸化ナトリウム）による処理によつて遂行するこ
とができる。 これに代え、上記合成の式〔〕のアミン塩の
代わりにα−ベンジルオキシカルボニル−β−ア
ミノキシ−Ｄ−アラニン・メチルエステル・塩酸
塩または“NH−Ｏ−”基を有する他の化合物類
を使用することができる。 R₂が水素である本発明化合物類の他の合成は、
式〔〕の化合物を製造後、その１−ヒドロキシ
基を脱保護して式、 を有する化合物を収得することを包含する。上記
脱保護は、当該分野で公認の手順（例えばＹがピ
バロイルの場合は過酸化水素および塩基による処
理もしくは硫化ナトリウムによる処理、またＹが
ベンジルの場合は水添分解）を用いて遂行するこ
とができる。 先に述べた手順（即ち、先駆体化合物と、ピリ
ジンおよび三酸化硫黄、ジメチルホルムアミドお
よび三酸化硫黄または２，６−ルチジンおよび三
酸化硫黄との反応）を用いて、式〔′〕または
〔XII〕の化合物をスルフエート化すれば、式、 を有する化合物が収得される。 式〔〕の化合物から保護基“Ａ”を除去す
れば、式、 を有する基本中間体が収得される。保護基の除去
に用いられる技術は、特定の保護基に左右され
る。例えば、Ａがベンジルオキシカルボニルの場
合接触水素添加が使用しうる。上記技術のいずれ
かを用いて式〔XI〕の中間体をアシル化すれ
ば、対応する式〔〕の生成物が収得される。 次に示す実施例は、本発明の特別な具体例であ
る。 実施例 １ （3S−トランス）−４−メチル−２−オキソ−３
−〔（フエニルアセチル）アミノ〕−１−アゼチジ
ニルスルフエート・ピリジン塩の製造： Ａ Ｎ−（フエニルアセチル）−Ｌ−トレオニンの
製造： Ｌ−トレオニン（35.7ｇ）を1N−水酸化ナト
リウム（１）に溶解し、−5゜〜−10℃に冷却す
る。機械的撹拌した冷溶液に、塩化フエニルアセ
チル（46.3ｇ）を滴下する。温度を26℃に上昇さ
せ、反応混合物を約16時間撹拌する。混合物をエ
ーテルで洗い、塩酸でPH２に酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出（２回）する。集めた抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、結晶固体が形成するまで減圧
濃縮する。混合物にエーテルを加え、結晶を収集
する（34.8ｇ）。融点161〜163℃。 Ｂ N²−（フエニルアセチル）−Ｎ−（フエニルメ
トキシ）−Ｌ−トレオニンアミドの製造： Ｎ−（フエニルアセチル）−Ｌ−トレオニン
（9.5ｇ）を水（約50ml）に懸濁し、これに水（50
ml）中のＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
（7.04ｇ）の溶液を加える。撹拌混合物のPHを、
1N−水酸化カリウムで4.2に調整し、これに水
（50ml）中の8.43ｇの１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の溶
液を加える。1N−塩酸でPHを4.2に維持する。30
分後、油状沈殿物が反応容器に生成する。生成物
を酢酸エチルと塩水間に分配し、次いで有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、固体に濃縮する
（8.7ｇ）。 Ｃ （3S−トランス）−４−メチル−３−［（フエ
ニルアセチル）アミノ］−１−（フエニルメトキ
シ）−２−アゼチジノンの製造： 乾燥テトラヒドロフラン（200ml）中のN²−
（フエニルアセチル）−Ｎ−（フエニルメトキシ）−
Ｌ−トレオニンアミド（7.5ｇ）の冷（０℃）溶
液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（4.2ｇ）
を加え、次いでトリフエニルホスフイン（6.34
ｇ）を加える。反応混合物を窒素下、26℃で約16
時間撹拌する。次いで溶媒を除去し、残渣をシリ
カゲルにてクロマトグラフイー（エーテル／ヘキ
サン）し、白色固体の表記化合物（2.0ｇ）を得
る。クロロホルム／ヘキサンより再結晶して、精
製試料（融点97〜99℃）を得る。 Ｄ （3S−トランス）−１−ヒドロキシ−４−メ
チル−３−〔（フエニルアセチル）アミノ〕−２
−アゼチジノンの製造： エタノール（15ml）中の（3S−トランス）−４
−メチル−３−［（フエニルアセチル）アミノ］−
１−（フエニルメトキシ）−２−アゼチジノン
（0.5ｇ）の溶液（0.250ｇの10％パラジウム／活
性炭を含有）を、26℃で１時間水素添加する。反
応混合物を過し、触媒をエタノールで洗い、次
いで集めた液を蒸発させて油状残渣とする。エ
ーテル（約10ml）を加え、得られる固体を固化お
よび集め、0.34ｇの表記化合物を収得する。融点
118〜135℃（分解）。 元素分析（C₁₂H₁₄N₂O₃として） 計算値：C61.52、H6.02、N11.96。 実測値：C61.06、H6.03、N11.80。 Ｅ （3S−トランス）−４−メチル−２−オキソ
−３−〔（フエニルアセチル）アミノ〕−１−ア
ゼチジニルスルフエート・ピリジン塩の製造： 乾燥ピリジン（９ml）中の（3S−トランス）−
１−ヒドロキシ−４−メチル−３−〔（フエニルア
セチル）アミノ〕−２−アゼチジノン（0.225ｇ）
の溶液に、分子篩４Å（１ml）を加え、次いでピ
リジン−三酸化硫黄（0.61ｇ）を加える。反応混
合物を窒素下、26℃で５時間撹拌し、過し、減
圧濃縮する。HP−20樹脂にて精製（水／アセト
ン）し、0.13ｇの生成物を吸湿性固体で得る。 元素分析（C₁₇H₁₉N₃O₆S・H₂Oとして） 計算値：C49.62、H5.14、N10.21、 S7.79。 実測値：C50.37、H5.07、N10.32、 S7.73。 実施例 ２ 〔3S−〔3α（R^*），4β〕〕−３−〔〔〔〔（４−エ
チル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボ
ニル〕アミノ〕フエニルアセチル〕アミノ〕−４
−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニルスルフ
エート・ピリジン塩（１：１）の製造： Ａ ２−ニトロフエニルチオ−Ｌ−トレオニンの
製造： ジオキサン（125ml）および2N−水酸化ナトリ
ウム（50ml）に、Ｌ−トレオニン（11.9ｇ）を加
える。溶液を激しく撹拌し、これに０−ニトロフ
エニルスルフエニルクロリド（20.9ｇ）を10等分
で15分にわたつて加え、その間2N−水酸化ナト
リウム（60ml）をゆつくりと滴下する。更に５分
後、反応混合物を水（400ml）で希釈し、10％重
硫酸カリウムでPH2.5に酸性化する。有機層を直
ちに、酢酸エチルで抽出（200ml×３回）し、集
めた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで
油状物に濃縮する。引掻くと（on scratching）
生成物が晶出する（20.0ｇ）。その内17ｇをアセ
トン／ヘキサンより再結晶して、9.5ｇの結晶
（融点145〜148℃）を得、これを冷凍機に貯蔵し、
敏速に使用する。 Ｂ N²−〔（２−ニトロフエニル）チオ〕−Ｎ−
（フエニルメトキシ）−Ｌ−トレオニンアミドの
製造： ２−ニトロフエニルチオ−Ｌ−トレオニン
（39.0ｇ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩（22.92ｇ）を、水（500ml）に懸濁し、
激しく撹拌しながらPHを1N−水酸化ナトリウム
で4.2に調整する。水（100ml）中の１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩の溶液を少量づつ加え、その間10％重
硫酸カリウムを加えてPHを4.2に調節する。添加
を５分続け、撹拌およびPH調節を別途30分間継続
すると、大量の粒状沈殿物が生成する。反応混合
物を酢酸エチルで抽出（300ml×４回）し、集め
た抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、油状物に
濃縮する（約50ｇ）。シリツク（Silic）AR CC
−７（２Kg、塩化メチレン→50％塩化メチレン／
酢酸エチル）にてクロマトグラフイーし、生成物
をフオームで得る（19.5ｇ）。その一部をアセト
ン／ヘキサンより晶出および再結晶して、分析試
料を付与する（融点130〜133℃）。 Ｃ （3S−トランス）−４−メチル−３−〔〔（２
−ニトロフエニル）チオ〕アミノ〕−１−（フエ
ニルメトキシ）−２−アゼチジノンの製造： ピリジン（34ml）中のN²−〔（２−ニトロフエ
ニル）チオ〕−Ｎ−（フエニルメトキシ）−Ｌ−ト
レオニンアミド（9.4ｇ）の冷溶液（０℃）に、
メタンスルホニルクロリド（8.58ｇ）を加える。
０℃で２時間後、混合物を氷水（100ml）に注入
し、酢酸エチルで抽出（100ml×５回）する。抽
出物を氷冷10％重硫酸カリウムで洗い（100ml×
４回）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、加熱せずに
減圧濃縮して9.6ｇの残渣を収得する。 無水炭酸カリウム（10ｇ）およびアセトン（約
600ml）の還流混合物に、アセトン（125ml）中の
上記残渣の溶液を35分にわたつて添加する。2.5
時間後、混合物を26℃に冷却し、過し、フオー
ムに蒸発させる。シリツクAR CC−７（塩化メチ
レン／ヘキサン９：１→塩化メチレン）にてクロ
マトグラフイーし、生成物を透明油状物で得る
（2.15ｇ）。クロロホルム／ヘキサンより晶出およ
び再結晶して、分析試料（融点97〜100℃）を生
成する。 Ｄ （3S−トランス）−３−アミノ−４−メチル
−１−（フエニルメトキシ）−２−アゼチジノ
ン・トルエンスルホネートの製造： 塩化メチレン（20ml）中の（3S−トランス）−
４−メチル−３−〔〔（２−ニトロフエニル）チオ〕
アミノ〕−１−（フエニルメトキシ）−２−アゼチ
ジノン（1.07ｇ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンス
ルホン酸（0.57ｇ）およびｐ−チオクレゾール
（0.74ｇ）を加える。反応混合物を窒素下で２時
間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去し、残渣をエー
テル（25ml×４回）と共に粉砕して、0.9ｇの表
記化合物を得る。 Ｅ （3S−トランス）−３−〔〔〔〔（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボ
ニル〕アミノ〕フエニルアセチル〕アミノ〕−
４−メチル−１−（フエニルメトキシ）−２−ア
ゼチジノンの製造： ジメチルホルムアミド（15ml）中の、α−
〔〔〔４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジニル）カルボニル〕アミノ〕ベンゼン酢酸
（0.879ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール
（0.42ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（0.56ｇ）の懸濁液を26℃で１時間撹拌し、そ
の時点でジメチルホルムアミド（５ml）中の3S
−トランス）−３−アミノ−４−メチル−１−（フ
エニルメトキシ）−２−アゼチジノン・トルエン
スルホネート（0.95ｇ）およびジイソプロピルエ
チルアミン（0.44ml）の溶液を加える。反応混合
物を室温で約16時間撹拌し、次いでこれを水
（100ml）に注入し、酢酸エチルで抽出（100ml×
３回）する。集めた有機抽出物を水（100ml×３
回）および重炭酸ナトリウム水溶液（100ml×１
回）で洗い、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、
半固体残渣に減圧濃縮する。液体クロマトグラフ
イー（酢酸エチル）して、所望生成物をフオーム
（0.599ｇ）で得る。クロロホルム／イソプロピル
エーテルより再結晶して、表記化合物（融点100
〜105℃）を収得する。 Ｆ （3S−トランス）−３−〔〔〔〔（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボ
ニル〕アミノ〕フエニルアセチル〕アミノ〕−
１−ヒドロキシ−４−メチル−２−アゼチジノ
の製造： （3S−トランス）−３−〔〔〔〔（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕
アミノ〕フエニルアセチル〕アミノ〕−４−メチ
ル−１−（フエニルメトキシ）−２−アゼチジノン
（0.270ｇ）をエタノール（25ml）に溶解し、10％
パラジウム／活性炭触媒（130mg）上で２時間水
素添加する。反応混合物を過し、固体に濃縮す
る（0.220ｇ）。 Ｇ 〔3S−〔3α（R^*），4β〕〕−３−〔〔〔〔（４−
エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カ
ルボニル〕アミノ〕フエニルアセチル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ニルスルフエート・ピリジン塩（１：１）の製
造： ピリジン（７ml）中の（3S−トランス）−３−
〔〔〔〔（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル〕アミノ〕−１−ヒドロキ
シ−４−メチル−２−アゼチジノン（0.220ｇ）
の溶液に、４Å分子篩（約１ml）およびピリジン
−三酸化硫黄錯体（0.33ｇ）を加える。窒素下26
℃で4.5時間撹拌後、反応混合物を過し、油状
物に濃縮する。HP20AG樹脂にてクロマトグラ
フイー（水／アセトン）後、適当画分を凍結乾燥
して所望生成物を粉末で得る（0.080ｇ）。 元素分析（C₁₉H₂₃N₅O₉S・C₅H₅N・2H₂O） として 計算値：C47.05、H5.26、N13.72。 実測値：C46.36、H4.74、N13.42。 実施例 ３ 〔3S（Ｚ）〕−３−〔〔（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕−２
−オキソ−１−アゼチジニルスルフエート・カリ
ウム塩の製造： Ａ α−〔（フエニルメチル）オキシ〕−β−アミ
ノキシ−Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩の
製造： 氷冷メタノール（200ml）に塩化水素ガスを20
分間吹込む。α−〔（フエニルメチル）オキシ〕−
Ｄ−シクロセリン（5.0ｇ）を加え、濁溶液を26
℃で12時間撹拌する。反応混合物を過し、半固
体残渣に濃縮し、エーテルで滴定（200ml×２回）
して4.6ｇの固体（融点110〜112℃）を得る。 〔これに代わる他の定量的手順としては、100
mlの冷撹拌メタノールに塩化アセチル7.1mlを加
えて約0.1N−メタノール性塩化水素溶液を調製
し、30分後これにα−〔（フエニルメチル）オキ
シ〕シクロセリン（5.0ｇ）を加え、混合物を12
時間後蒸発させ、残渣をエーテルと共に粉砕し、
得られる結晶性のかたまりを過して集め、次い
で減圧乾燥して5.7ｇの表記化合物を収得するこ
とから成る。〕 Ｂ N²−〔〔（フエニルメチル）オキシ〕カルボニ
ル〕−Ｎ−〔２−〔〔〔（フエニルメチル）オキシ〕
カルボニル〕アミノ〕−３−メトキシ−３−オ
キソプロポキシ〕−Ｌ−セリンアミドの製造： 水（15ml）中のＮ−〔〔（フエニルメチル）オキ
シ〕カルボニル〕−Ｌ−セリン（3.46ｇ）の懸濁
液に、α−〔（フエニルメチル）オキシ〕−β−ア
ミノキシ−Ｄ−アラニンメチルエステル・塩酸塩
（4.49ｇ）の水溶液（15ml）を加える。混合物を
激しく撹拌（空気撹拌）し、その間1N−水酸化
カリウムでPH4.2に調整する。水（10ml）中の１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−
カルボジイミドの溶液を、５分にわたつて少量づ
つ加え、その間1N−塩酸を加えてPHを4.2に維持
する。更に20分間撹拌後、反応混合物を塩化ナト
リウムで飽和し、酢酸エチルで抽出（５回）す
る。集めた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、粘稠油状物に減圧濃縮する（5.8ｇ）。 Ｃ （3S）−１−ヒドロキシ−３−〔〔〔（フエニル
メチル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕−２−
アゼチジノンの製造： 蒸留テトラヒドロフラン（100ml）中のN²−
〔〔（フエニルメチル）オキシ〕カルボニル〕−Ｎ−
〔２−〔〔〔（フエニルメチル）オキシ〕カルボニル〕
アミノ〕−３−メトキシ−３−オキソプロポキシ〕
−Ｌ−セリンアミド（6.08ｇ）の冷（０〜５℃）
溶液に、トリフエニルホスフイン（3.6ｇ）を加
え、次いでジエチルアゾジカルボキシレート
（2.15ml、2.38ｇ）を加える。反応混合物を窒素
下で12時間撹拌せしめ、次いで7.0mlの１，８−
ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカン−７−エン
を加える。30分後、テトラヒドロフランを蒸発除
去し、得られる残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭
酸ナトリウム間に分配する。水性層を酢酸エチル
で１回洗い、次いで飽和重硫酸カリウムでPH２に
調整し、酢酸エチルで抽出（５回）する。集めた
抽出物を乾燥し、結晶固体に濃縮する（1.8ｇ）。
その一部をアセトン／ヘキサンより再結晶（２
回）して、分析試料（融点128〜131℃）を得る。 Ｄ （3S）−３−〔〔〔（フエニルメチル）オキシ〕
カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−アゼ
チジニルスルフエート・テトラブチルアンモニ
ウム塩の製造： 乾燥ピリジン（45ml）中の（3S）−１−ヒドロ
キシ−３−〔〔〔（フエニルメチル）オキシ〕カルボ
ニル〕アミノ〕−２−アゼチジノン（1.1ｇ）の溶
液（４Å分子篩約１ml含有）に、ピリジン−三酸
化硫黄錯体（1.48ｇ）を加える。窒素下、26℃で
２時間撹拌後ピリジンを減圧除去し、残渣をPH
4.3の緩衝液（0.5M一塩基性リン酸カリウム、50
ml）および酢酸エチル（50ml）間に分配する。水
性層をもう１回酢酸エチル（50ml）で洗い、次い
で硫酸水素テトラブチルアンモニウム（1.57ｇ）
で処理し、塩化メチレンで抽出（50ml×３回）す
る。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、粘稠油状物に濃縮する（1.81ｇ）。かかる物
質を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール
（１％対８％）を用いシリツクAR CC−４にて精
製し、0.71ｇの油状物を得る。 Ｅ 〔3S（Ｚ）〕−３−〔〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ〕
−２−オキソ−１−アゼチジニルスルフエー
ト・カリウム塩の製造： ジメチルホルムアミド中の（3S）−３−〔〔〔（フ
エニルメチル）オキシ〕カルボニル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−アゼチジニルスルフエート・テ
トラブチルアンモニウム塩（0.70ｇ）の溶液を、
10％パラジウム／活性炭触媒（0.35ｇ）を用いて
6.5時間水素添加する。過して触媒を除去後、
混合物に（Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミ
ノ）−４−チアゾール酢酸（0.251ｇ）・ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを加え、次いでヒドロキ
シベンゾトリアゾール（0.191ｇ）を加え、26℃
で約16時間撹拌する。反応混合物を高減圧下（40
℃）で濃縮し、アセトン（25ml）で希釈し、次い
で過する。固体を少量のアセトンで洗い、集め
た液をアセトン（２ml）中のパーフルオロブタ
ンスルホン酸カリウム（0.425ｇ）の溶液で処理
する。直ちに沈殿が起こる。エーテル（20ml）を
加え、沈殿した固体を過で収集する（0.250
ｇ）。溶離剤として水−アセトンを用いてHP−
20AGクロマトグラフイーで精製して、凍結乾燥
後生成物を粉末で得る（0.045ｇ）。 元素分析（C₉H₁₀N₅S₂O₇Kとして） 計算値：C26.79、H2.50、N17.36、 S15.89、K9.69。 実測値：C29.63、H3.16、N16.95、 S17.69、K1.78。 生成物はカリウム塩とツビツターイオンの混合
物であり、適切なIRおよびNMRスペクトルを示
している。 実施例 ４ （Ｓ）−２−オキソ−３−〔（フエニルアセチル）
アミノ〕−１−アゼチジニルスルフエート・ピリ
ジン塩の製造： Ａ N²−（フエニルアセチル）−Ｎ−〔（フエニル
メチル）オキシ〕−Ｌ−セリンアミドの製造： Ｎ−フエニルアセチル−Ｌ−セリン（8.8ｇ）、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（6.03
ｇ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン
（4.84ｇ）を、テトラヒドロフラン（450ml）に溶
解し、０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（50
ml）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（8.1
ｇ）の溶液を0.5時間にわたつて添加する。反応
系を26℃に加温せしめ、約16時間撹拌する。混合
物を過し、液を減圧下で半固体残渣に濃縮す
る。酢酸エチル（50ml）の添加で晶出せしめる。
固体を収集し、これを乾燥する（6.9ｇ、融点150
〜151℃）。 液を重炭酸ナトリウム、水、重硫酸カリウム
および水（２回）で洗い、次いで硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮して第２収得結晶を得る（2.6
ｇ、融点131〜135℃）。 Ｂ （Ｓ）−３−〔（フエニルアセチル）アミノ〕−
１−〔（フエニルメチル）オキシ〕−２−アゼチ
ジノンの製造： 蒸留テトラヒドロフラン（300ml）中のN²−
（フエニルアセチル）−Ｎ−〔（フエニルメチル）オ
キシ〕−Ｌ−セリンアミド（6.88ｇ）の冷溶液
（０℃）に、窒素下でトリフエニルホスフイン
（11.20ｇ）を加え、次いでジエチルアゾジカルボ
キシレート（6.60ml）を加える。溶液を26℃に加
温せしめ、12時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去
後、得られる残渣をシリカゲルカラム（溶離剤：
エーテル／ヘキサン→エーテル）に適用する。画
分を組合せて２バツチ：1.0ｇ（純粋）および2.5
ｇ（約60％純粋）を得る（全収量約2.2ｇ）。純物
質を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して固体
（融点130〜131℃）を得る。 Ｃ （Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−〔（フエニルア
セチル）アミノ〕−２−アゼチジノンの製造： （Ｓ）−３−〔（フエニルアセチル）アミノ〕−１
−〔（フエニルメチル）オキシ〕−２−アゼチジノ
ン（0.8ｇ、トリフエニルホスフイン混入）のエ
タノール（100ml）溶液に、10％パラジウム／活
性炭触媒（0.4ｇ）を加え、混合物を約１気圧下
で１時間水素添加する。反応混合物を予備洗浄セ
ライトで過し、油状残渣に減圧濃縮する。生成
物を50％重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチル
間に分配する。水性層を重硫酸カリウムで酸性化
し、酢酸エチルで抽出（50ml×３回）する。集め
た抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、結晶固体
に濃縮する（約200mg）。メタノール／クロロホル
ムより再結晶して、分析試料（融点145〜146℃、
分解）を得る。 Ｄ （Ｓ）−２−オキソ−３−〔（フエニルアセチ
ル）アミノ〕−１−アゼチジニルスルフエー
ト・ピリジン塩の製造： （Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−〔（フエニルアセ
チル）アミノ〕−２−アゼチジノン（0.150ｇ）
を、乾燥ピリジン10ml（1A分子篩含有）に溶解
する。ピリジン−三酸化硫黄錯体（0.216ｇ）を
加え、溶液を窒素下で２時間撹拌する。減圧下で
濃縮後、減圧乾燥し、生成物をHP−20AG（25
ml）にて精製する。水で溶出し、次いで５％アセ
トン／水で溶出後所定画分を凍結乾燥して。生成
物（0.110ｇ）を吸湿性粉末で得る。〔α〕²⁶ _D＝＋
5.9（Ｃ＝0.645、水）。 元素分析（C₁₆H₁₇N₃O₆S・0.5H₂Oとして） 計算値：C49.15、H4.74、N10.71、 S8.34。 実測値：C49.47、H4.67、N10.81、 S8.25。 実施例 ５ （Ｓ）−２−オキソ−３−〔（フエニルアセチル）
アミノ〕−１−アゼチジニルスルフエート・カリ
ウム塩の製造： （Ｓ）−２−オキソ−３−〔（フエニルアセチル）
アミノ〕−１−アゼチジニルスルフエート・ピリ
ジン塩（1.5ｇ、実施例４参照）を水に溶解し、
これを「Dowex 50−X2K」樹脂150ml含有カラ
ムに適用する。蒸留水（1500ml×２回）で溶出し
て、300ml画分を５つ得、これらを凍結乾燥する。
画分１は1.33ｇの表記化合物を含有する。 元素分析（C₁₁H₁₁N₂O₆S・Ｋ・1.5H₂Oとして） 計算値：C36.15、H3.86、N7.66、 S8.77、K10.70。 実測値：C36.14、H3.15、N7.20、 S9.81、K14.01。 実施例 ６ （Ｓ）−２−オキソ−３−〔（フエニルアセチル）
アミノ〕−１−アゼチジニルスルフエート・テト
ラブチルアンモニウム塩の製造： （Ｓ）−２−オキソ−３−〔（フエニルアセチル）
アミノ〕−１−アゼチジニルスルフエート・カリ
ウム塩（93mg、実施例５参照）を水（５ml）に溶
解し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（102
mg）を加える。溶液を２〜３分間振とうし、塩化
ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽出（４
回）する。集めた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、油状物に減圧濃縮する（112mg）。 元素分析（C₁₁H₁₁N₂O₆S・C₁₆H₃₆Nとして） 計算値：C59.85、H8.74、N7.75、 S5.91。 実測値：C60.25、H9.40、N7.13、 S5.51。 実施例 ７ （Ｓ）−２−オキソ−３−〔（２−チエニルアセ
チル）アミノ〕−１−アゼチジニルスルフエー
ト・カリウム塩の製造： ジメチルホルムアミド（20ml）中の（3S）−３
−〔〔〔（フエニルメチル）オキシ〕カルボニル〕ア
ミノ〕−２−オキソ−１−アゼチジニルスルフエ
ート・テトラブチルアンモニウム塩（1.0ｇ、実
施例3D参照）の溶液（10％パラジウム／活性炭
（0.5ｇ）を含有）を、26℃で６時間水素添加す
る。混合物を過して触媒を除去する。ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（0.261ｇ）を加え、次い
でチオフエン酢酸（0.243ｇ）、最後にジシクロヘ
キシルカルボジイミドDCC（0.352ｇ）を加える。
反応混合物を26℃で約16時間撹拌し、次いで40℃
で高減圧下にて濃縮する。残渣をアセトン（10
ml）で希釈し、得られる沈殿物を取し、アセト
ン（２ml）で洗う。かかるアセトン液に、アセ
トン（２ml）中のパーフルオロブタンスルホン酸
カリウム（0.867ｇ）を加える。溶液をエーテル
（約30ml）で処理し、沈殿物を過し、高減圧に
て乾燥する。HP−20樹脂にてクロマトグラフイ
ーし（水→５％アセトン／水）、凍結乾燥後生成
物を固体（51mg）で得る。この物質は約50％のパ
ーフルオロブタンスルホン酸カリウムを含有す
る。 元素分析（C₉H₉O₆N₂S₂Kとして） 計算値：C31.38、H2.63、N8.14、 S18.62、K11.55。 実測値：C22.58、H1.30、N4.17、 S14.63、K8.62。 この物質を更に精製する試みにおいて、物質を
少量のアセトンに溶解し、エーテルを加える。沈
殿物を収集し、水に溶解し、凍結乾燥する。液
を蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥する。沈殿物
からは13mgの60％純度生成物が得られ、また液
からは16mgの44％純粋生成物が収得される。 実施例 ８ （3S−トランス）−３−〔（２，６−ジメトキシ
ベンゾイル）アミノ〕−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジニルスルフエート・ピリジン塩
（１：１）の製造： Ａ （3S−トランス）−３−〔（２，６−ジメトキ
シベンゾイル）アミノ〕−４−メチル−１−
〔（フエニルメチル）オキシ〕−２−アゼチジノ
ンの製造： 塩化メチレン（50ml）中の（3S−トランス）−
３−アミノ−４−メチル−１−（フエニルメトキ
シ）−２−アゼチジノン・トルエンスルホネート
（0.95ｇ、実施例2D参照）の冷（−10℃）溶液
に、２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド
（0.60ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン
（0.61ｇ）を加える。反応系を窒素下で撹拌し、
５時間にわたつて26℃に昇温せしめる。反応混合
物を油状物に濃縮し、酢酸エチルおよび硫酸水素
水溶液間に分配する。有機層を重炭酸ナトリウム
水溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、フオームに濃縮する（0.848ｇ）。 Ｂ （3S−トランス）−３−〔（２，６−ジメトキ
シベンゾイル）アミノ〕−１−ヒドロキシ−４
−メチル−２−アゼチジノンの製造： 無水エタノール（20ml）中の（3S−トランス）
−３−〔（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミ
ノ〕−４−メチル−１−〔（フエニルメチル）オキ
シ〕−２−アゼチジノン（0.848ｇ）の撹拌溶液
に、窒素下１，４−シクロヘキサジエン（８ml）
および新たに調製したパラジウム黒（約0.85ｇ）
を加える。１時間後、反応混合物を過し蒸発さ
せて固体とする（0.605ｇ）。 Ｃ （3S−トランス）−３−〔（２，６−ジメトキ
シベンゾイル）アミノ〕−４−メチル−２−オ
キソ−１−アゼチジニルスルフエート・ピリジ
ン塩（１：１）の製造： 乾燥ピリジン（20ml）中の（3S−トランス）−
３−〔（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ〕
−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−アゼチジノ
ン（0.60ｇ）の溶液に、窒素下4A分子篩（約３
ml）およびピリジン−三酸化硫黄錯体（1.35ｇ）
を加える。３時間後、反応混合物を過し、液
を濃縮し、これをHP−20AG樹脂カラム（アセ
トン／水）に適用する。所定画分を凍結乾燥して
表記化合物を粉末で得る（0.192ｇ）。 元素分析（C₁₈H₂₁N₃SO₈・0.5H₂Oとして） 計算値：C48.21、H4.94、N9.37、 S7.15。 実測値：C48.23、H4.94、N9.37、 S7.10。 実施例９〜69 （Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−
４−チアゾール酢酸の代わりに、下記欄に記載
のカルボン酸を用いる以外は実施例３の手順を追
行して、欄に記載の化合物のカリウム塩を収得
する。

【表】 〓アゼチジニル
スルフエート

【表】 ゼン酢酸

【表】

【表】 ン酢酸

【表】 実施例 70 ２−オキソ−３−メトキシ−３−〔（フエニルア
セチル）アミノ〕−１−アゼチジニルスルフエー
ト・ピリジン塩の製造： Ａ ３−メトキシ−３−〔（フエニルアセチル）ア
ミノ〕−１−〔（フエニルメチル）オキシ〕−２−
アゼチジノンの製造： 新たに蒸留したテトラヒドロフラン（10ml）中
の（Ｓ）−３−〔（フエニルアセチル）アミノ〕−１
−〔（フエニルメチル）オキシ〕−２−アゼチジノ
ン（１ｍＭ、実施例4B参照）の溶液に−78℃で
乾燥メタノール（５ml）中のリチウムメトキシド
（３ｍＭ）の溶液を注入器を介して加える。５分
後、ｔ−ブチルヒポクロリド（130μ）を加え、
混合物を−78℃で30分間撹拌する。反応混合物を
0.5M−一塩基性リン酸カリウム緩衝液に注入し、
塩化メチレンで抽出（100ml×２回）する。集め
た有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、油状
残渣に濃縮する。カラムクロマトグラフイーで、
表記化合物をラセミ化合物として単離する。 Ｂ ２−オキソ−３−メトキシ−３−〔（フエニル
アセチル）アミノ〕−１−アゼチジニルスルフ
エート・ピリジン塩の製造： （Ｓ）−３−〔（フエニルアセチル）アミノ〕−１
−〔（フエニルメチル）オキシ〕−２−アゼチジノ
ンの代わりに、３−メトキシ−３−〔（フエニルア
セチル）アミノ〕−１−〔（フエニルメチル）オキ
シ〕−２−アゼチジノンを用いる以外は、実施例
４のＣおよびＤに記載の水添分解および硫酸化手
順を追行して、表記化合物を収得する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 ［式中、R₃およびR₄は同一もしくは異なつて
   それぞれ水素またはアルキル、Mは水素または
   カチオン、R′₁は水素またはアシルまたはアミノ
   保護基、およびR₂は水素または炭素数１〜４の
   アルコキシである。］ を有するβ−ラクタム。 ２ R₃とR₄が水素である前記第１項記載のβ−
   ラクタム。 ３ R₃が水素で、R₄がメチルである前記第１項
   記載のβ−ラクタム。 ４ R₃がメチルで、R₄が水素である前記第１項
   記載のβ−ラクタム。 ５ R₂が水素である前記第１項記載のβ−ラク
   タム。 ６ R₂がメトキシである前記第１項記載のβ−
   ラクタム。 ７ R′₁が式【式】（ここで、R₅はアルキ ル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、
   シクロアルケニル、シクロヘキサジエニル、また
   はハロゲン，シアノ，ニトロ，アミノ，メルカプ
   ト，アルキルチオあるいはシアノメチルチオ基の
   １つもしくはそれ以上で置換したアルキルもしく
   はアルケニルである。）を有するアシル基である
   前記第１項記載のβ−ラクタム。 ８ R′₁が式、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 （ここで、ｎは０、１、２または３、R₆，R₇
   およびR₆はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、
   ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフ
   ルオロメチル、炭素原子１〜４のアルキル、炭素
   原子１〜４のアルコキシまたはアミノメチル、お
   よびR₉はアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル
   塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ
   塩、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラ
   ジノ、アルキルヒドラジノ、フエニルヒドラジノ
   または［（アルキルチオ）チオキソメチル］チオ
   である。）を有するアシル基である前記第１項記
   載のβ−ラクタム。 ９ R′₁が式、【式】 【式】【式】 【式】または【式】 （ここで、ｎは０、１、２または３、R₉はア
   ミノ、ヒドロキシル、カルボキシル塩、保護カル
   ボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、スルホア
   ミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アルキ
   ルヒドラジノ、フエニルヒドラジノまたは［（ア
   ルキルチオ）チオキソメチル］チオ、およびR₁₀
   は１，２，３もしくは４つの窒素、酸素および硫
   黄から選ばれた原子を含有する置換もしくは非置
   換５，６または７員複素環式芳香族環である。）
   を有するアシル基である前記第１項記載のβ−ラ
   クタム。 １０ R′₁が式、 （ここで、R₁₁は(i)式、【式】（こ こで、R₆，R₇およびR₈はそれぞれ独立して水素、
   ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜４のアル
   キル、炭素原子１〜４のアルコキシ、またはアミ
   ノメチルである。）を有する基、または(ii)１，２，
   ３もしくは４つの窒素、酸素および硫黄から選ば
   れた原子を含有する置換もしくは非置換５，６ま
   たは７員複素環式芳香族環、およびR₁₂は−Ｎ＝
   CH−R₁₁、【式】アルキルカルボニ ルアミノ、アルキルまたはハロゲン，シアノ，ニ
   トロ，アミノあるいはメルカプト基の１つまたは
   それ以上で置換したアルキルである。）を有する
   アシル基である前記第１項記載のβ−ラクタム。 １１ R′₁が式、 （ここで、R₁₁は(i)式、【式】（こ こで、R₆，R₇およびR₈はそれぞれ独立して水素、
   ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜４のアル
   キル、炭素原子１〜４のアルコキシまたはアミノ
   メチルである。）を有する基、または(ii)１，２，
   ３もしくは４つの窒素、酸素および硫黄から選ば
   れた原子を含有する置換もしくは非置換５，６ま
   たは７員複素環式芳香族環、およびR₁₃は水素、
   アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノカル
   ボニル、【式】またはハロゲン，シ アノ，ニトロ，アミノ，メルカプト，アルキルチ
   オ，R₁₁，カルボキシル，カルボキシル塩，アミ
   ド，アルコキシカルボニル，フエニルメトキシカ
   ルボニル，ジフエニルメトキシカルボニル，ヒド
   ロキシアルコキシホスフイニル，ジヒドロキシホ
   スフイニル，ヒドロキシ（フエニルメトキシ）ホ
   スフイニルあるいはジアルコキシホスフイニル置
   換基の１つまたはそれ以上で置換したアルキルで
   ある。）を有するアシル基である前記第１項記載
   のβ−ラクタム。 １２ R′₁が式、 （ここで、R₁₁は(i)式、【式】（こ こで、R₆，R₇およびR₈はそれぞれ独立して水素、
   ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜４のアル
   キル、炭素原子１〜４のアルコキシ、またはアミ
   ノメチルである。）を有する基、または(ii)１，２，
   ３もしくは４つの窒素、酸素および硫黄から選ば
   れた原子を含有する置換もしくは非置換５，６ま
   たは７員複素環式芳香族環、およびR₁₄は
   【式】（ここで、ｎは０、 １、２または３である。）、アミノ、アルキルアミ
   ノ、（シアノアルキル）アミノ、アミド、アルキ
   ルアミド、（シアノアルキル）アミド、
   【式】 【式】 【式】【式】また は【式】である。） を有するアシル基である前記第１項記載のβ−ラ
   クタム。 １３ R′₁が式、 （ここで、R₁₁は(i)式、【式】（こ こで、R₆，R₇およびR₈はそれぞれ独立して水素、
   ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、炭素原子１〜４のアル
   キル、炭素原子１〜４のアルコキシまたはアミノ
   メチルである。）を有する基、または(ii)１，２，
   ３もしくは４つの窒素、酸素および硫黄から選ば
   れた原子を含有する置換もしくは非置換５，６ま
   たは７員複素環式環、およびR₁₅は水素、アルキ
   ルスルホニル、−Ｎ＝CH−R₁₁、 【式】（ここで、R₁₆は水素、アルキルま たはハロゲン置換アルキルである。）、R₁₁、アル
   キル、またはハロゲン，シアノ，ニトロ，アミノ
   あるいはメルカプト基の１つまたはそれ以上で置
   換されたアルキルである。）を有するアシル基で
   ある前記第１項記載のβ−ラクタム。 １４ （3S−トランス）−４−メチル−２−オキ
   ソ−３−［（フエニルアセチル）アミノ］−１−ア
   ゼチジニルスルフエートの塩である前記第１項記
   載のβ−ラクタム。 １５ ［3S−［3α（R^*），4β］］−３−［［［［（４
   −エ
   チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カ
   ルボニル］アミノ］フエニルアセチル］アミノ］
   −４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニルス
   ルフエートの塩である前記第１項記載のβ−ラク
   タム。 １６ ［3S（Ｚ）］−３−［［（２−アミノ−４−チ
   アゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］ アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジニルスルフ
   エートの塩である前記第１項記載のβ−ラクタ
   ム。 １７ （Ｓ）−２−オキソ−３−［（フエニルアセ
   チル）アミノ］−１−アゼチジニルスルフエート
   の塩である前記第１項記載のβ−ラクタム。 １８ （Ｓ）−２−オキソ−３−［（２−チエニル
   アセチル）アミノ］−１−アゼチジニルスルフエ
   ートの塩である前記第１項記載のβ−ラクタム。 １９ （3S−トランス）−３−［（２，６−ジメト
   キシベンゾイル）アミノ］−４−メチル−２−オ
   キソ−１−アゼチジニルスルフエートの塩である
   前記第１項記載のβ−ラクタム。 ２０ 式、 の化合物を三酸化硫黄の錯体でスルフエート化
   し、要すれば脱保護して、式、 のβ−ラクタムを得ることを特徴とするβ−ラク
   タムの製造法 ［式中、R″₁はアシルまたはアミノ保護基、R₃
   およびR₄は同一もしくは異なつてそれぞれ水素
   またはアルキル、R₂は水素または炭素数１〜４
   のアルコキシ、Ｍ は水素またはカチオン、およ
   びR′₁は水素またはアシルまたはアミノ保護基で
   ある。］。