JPS6147445A - ３―アシルアミノ―１―（１―アルコキシ―１―メチル）エトキシ―２―アゼチジノン類 - Google Patents
３―アシルアミノ―１―（１―アルコキシ―１―メチル）エトキシ―２―アゼチジノン類Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用外圧
本発明は新規Ｎ−ヒドロキシル保護基および３−アシル
アミノ−１−ヒドロキシ−２−アゼチジノン類の製造法
、更に詳しくは、式、 で示される新規な化合物を用いて、式、Ｈ３ Ｈ２Ｎ−０−Ｃ−０−低級アルキル □ Ｈ３ および で示される有用な中間体を製造する方法に関する。
アミノ−１−ヒドロキシ−２−アゼチジノン類の製造法
、更に詳しくは、式、 で示される新規な化合物を用いて、式、Ｈ３ Ｈ２Ｎ−０−Ｃ−０−低級アルキル □ Ｈ３ および で示される有用な中間体を製造する方法に関する。
従来技術
米国特許第４３３７１９７号（１９８２年６月２９日特
許）に、抗菌剤として３−アシルアミノ−２−オキソ−
１−アゼチジニルスルフェート類が開示されている。こ
れらの薬剤を製造するのに用いる中間体として、式： ％式％ 〔式中、ＸＩはアシル、Ｘ２およびＸ３は水素またはア
ルキルを含む有機置換基である〕で示される化合物が米
国特許第４３３７ ＋ ９７号に開示されている。
許）に、抗菌剤として３−アシルアミノ−２−オキソ−
１−アゼチジニルスルフェート類が開示されている。こ
れらの薬剤を製造するのに用いる中間体として、式： ％式％ 〔式中、ＸＩはアシル、Ｘ２およびＸ３は水素またはア
ルキルを含む有機置換基である〕で示される化合物が米
国特許第４３３７ ＋ ９７号に開示されている。
発明の構成と効果
本発明は、式、
Ｈ３
Ｈ２Ｎ−０−Ｃ−０−低級アルキル ＣＩ） Ｈｓ
および
で示される新規な化合物、並びにかかる化合物〔■〕お
よび〔■〕を用いて式、 で示される化合物を得る方法を提供するものである。
よび〔■〕を用いて式、 で示される化合物を得る方法を提供するものである。
上記化合物（ＩＩＩ）は、抗菌剤、即ちベルギー特許第
８９７４６６号（１９８４年２月６日特許）に開示の３
−アシルアミノ−２−オキソアゼデシン−１−イルオキ
シ酢酸類や、米国特許第４３３７１９７号（１９８２年
６月２９日特許）に開示の３−アシルアミノ−２−オキ
ソ−１−アゼチジニルスルフェート類の製造の中間体と
して有用である。
８９７４６６号（１９８４年２月６日特許）に開示の３
−アシルアミノ−２−オキソアゼデシン−１−イルオキ
シ酢酸類や、米国特許第４３３７１９７号（１９８２年
６月２９日特許）に開示の３−アシルアミノ−２−オキ
ソ−１−アゼチジニルスルフェート類の製造の中間体と
して有用である。
上記式〔■〕、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、並
びに本明細書を通じて各種記号の定義は以下の通りであ
る。
びに本明細書を通じて各種記号の定義は以下の通りであ
る。
Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル基、および
Ｒ２は水素、低級アルキルまたはカルバモイルオキシメ
チルである。
チルである。
本明細書を通じて用いる語句「低級アルキル」おや
よび「低級アルコキシ」とは、炭素数
１〜４のアルキル基およびアルコキシ基を指称する。
よび「低級アルコキシ」とは、炭素数
１〜４のアルキル基およびアルコキシ基を指称する。
式（ＴＩ）の化合物を緩酸による簡単な処理で、対応す
る化合物（ＩＩＩ）に変換することができる。
る化合物（ＩＩＩ）に変換することができる。
別法として、Ｒ，がカルボン酸から誘導されるアシル基
であって、中性または塩基性条件下で脱離しうるアミノ
保護基（以下、Ａ、と称す）である場合、以下に示す反
応工程で化合物［）を対応する化合物（ＩＩＩ）に変換
することができる。
であって、中性または塩基性条件下で脱離しうるアミノ
保護基（以下、Ａ、と称す）である場合、以下に示す反
応工程で化合物［）を対応する化合物（ＩＩＩ）に変換
することができる。
−トｌ−
↓
上記「中性または塩基性条件下で脱離しうるアミノ保護
基」とは、それが結合する窒素原子を上記反応工程の反
応から保護し、且つ反応工程の最終工程でｐＩ（７，０
またはそれ以上にて窒素原子から開裂することができる
基を指称する。かかる基の具体例としては、フェニルメ
トキシカルボニルおよび置換フェニルメトキシカルボニ
ル（例えば４−メトキシ、４−クロロ、４−メチル、２
−メチル、３−メチル、２，４．６−）ジメチル、３゜
５−ジメトキシ、２−ニトロまたは４−ニトロで置換さ
れたフェニルメトキシカルボニル）、アリルオキシカル
ボニル、シンナミルオキシカルボニル、ビニルオキシカ
ルボニル、ｌ、ｌ−ジメチルプロビニルオキンカルボニ
ル、２−フラニルメチルオキシカルボニル、２−メチル
ヂオエチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
チルオキシカルボニル、２−メチルスルホニルエチルオ
キシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル、２，２．２４リクロロエチルオキシカルボニル、
２−シアノエチルオキシカルボニル、および１．１−ジ
メチル−２−シアノエチルオキシカルボニルが挙げられ
る。
基」とは、それが結合する窒素原子を上記反応工程の反
応から保護し、且つ反応工程の最終工程でｐＩ（７，０
またはそれ以上にて窒素原子から開裂することができる
基を指称する。かかる基の具体例としては、フェニルメ
トキシカルボニルおよび置換フェニルメトキシカルボニ
ル（例えば４−メトキシ、４−クロロ、４−メチル、２
−メチル、３−メチル、２，４．６−）ジメチル、３゜
５−ジメトキシ、２−ニトロまたは４−ニトロで置換さ
れたフェニルメトキシカルボニル）、アリルオキシカル
ボニル、シンナミルオキシカルボニル、ビニルオキシカ
ルボニル、ｌ、ｌ−ジメチルプロビニルオキンカルボニ
ル、２−フラニルメチルオキシカルボニル、２−メチル
ヂオエチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
チルオキシカルボニル、２−メチルスルホニルエチルオ
キシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル、２，２．２４リクロロエチルオキシカルボニル、
２−シアノエチルオキシカルボニル、および１．１−ジ
メチル−２−シアノエチルオキシカルボニルが挙げられ
る。
語句「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒド
ロキシル基を除去して誘導される全ての有機基を指称す
る。勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は
本発明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。ア
シル基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノ
ペニシラン酸および誘導体並びに７−アミノセファロス
ポラン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来
より使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒ
ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ ａｎｄ ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉｎｓＪ （アカデミツク・プレス、１９７２年）
、１９７８年１０月ＩＯ日出版の西独国特許公開公報第
２７１６６７７号、１９７８年１２月１１日出版のベル
ギー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発行の
米国特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７日発
行の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年１０月２
３日発行の米国特許第４１７２１９９号、および１９７
４年３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号参照
）。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参考と
してここに導入する。
ロキシル基を除去して誘導される全ての有機基を指称す
る。勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は
本発明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。ア
シル基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノ
ペニシラン酸および誘導体並びに７−アミノセファロス
ポラン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来
より使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒ
ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ ａｎｄ ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉｎｓＪ （アカデミツク・プレス、１９７２年）
、１９７８年１０月ＩＯ日出版の西独国特許公開公報第
２７１６６７７号、１９７８年１２月１１日出版のベル
ギー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１日発行の
米国特許第４１５２４３２号、１９７６年７月２７日発
行の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年１０月２
３日発行の米国特許第４１７２１９９号、および１９７
４年３月２７日発行の英国特許第１３４８８９４号参照
）。これらの各種アシル基を記載する参照部分を参考と
してここに導入する。
以下にアシル基のリストを挙げて、語句「アシル」を更
に詳しく例示するが、これによって該語句が制限される
と考えるべきではない。具体的なアシル基は以下の通り
である。
に詳しく例示するが、これによって該語句が制限される
と考えるべきではない。具体的なアシル基は以下の通り
である。
（ａ）式：
で示される脂肪族基
［式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキザジエニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置換
基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはシアノメチルヂオから選ばれる置
換基１個ないしそれ以上）である］ （ｂ）式： で示される炭素環式芳香族基 ［式中、ｎは０．１．２または３、Ｒｈ、ＲｃおよびＲ
（］はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素
数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたは
アミツメデル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボキ
シル塩、保護カルホキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩
１、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは［（ア
ルキル）デオキソメチルコチオである］ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 艮。
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキザジエニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置換
基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオもしくはシアノメチルヂオから選ばれる置
換基１個ないしそれ以上）である］ （ｂ）式： で示される炭素環式芳香族基 ［式中、ｎは０．１．２または３、Ｒｈ、ＲｃおよびＲ
（］はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル
、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素
数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたは
アミツメデル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボキ
シル塩、保護カルホキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩
１、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは［（ア
ルキル）デオキソメチルコチオである］ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 艮。
（Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。
および （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。
（ｃ）式：
％式％
］
］
またはＲｆ−Ｃ−Ｃ−で示される複素環芳香族基
［式中、ｎは０．１．２または３、Ｒｆは窒素、酸素お
よび硫黄原子の１．２．３または４個（好ましくは１ま
たは２個）を含む置換または非置換５．６もしくは７員
複素環基で、Ｒｅは前記と同意義］ 複素環基の例として、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、デアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シまたは ＨＯＯＣＣ１−Ｉ ＣＨ２０ＣＮＨ−で示さＮＨ。
よび硫黄原子の１．２．３または４個（好ましくは１ま
たは２個）を含む置換または非置換５．６もしくは７員
複素環基で、Ｒｅは前記と同意義］ 複素環基の例として、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、デアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シまたは ＨＯＯＣＣ１−Ｉ ＣＨ２０ＣＮＨ−で示さＮＨ。
れる基が挙げられる。
好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｒが２＝アミノ−
４−デアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−デアジアゾール−３−イル、２−チェニル、
２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。
４−デアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−デアジアゾール−３−イル、２−チェニル、
２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。
（ｄ）式：
っ て示される［［（４−置換−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル）アミ
ノコアリールアセチル基 １式中、Ｒｇは芳香族基（ で示される基のような炭素環式芳香族基およびＲｆの定
義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈはア
ルキル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ないし
それ以上で置換されたアルキル）、アリールメチレンア
ミノ： −Ｎ＝Ｃｒ−ｒ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）
、アリールカルボニル アミノ： −ＮＨ−Ｃ−ｒ（ｇ （Ｒｇは前記と同意義
）、またはアリールカルボニルア・ミノである］好まし
い［［（４−置換−２，３−ジオキソ−■−ピペラジニ
ル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基は、Ｒｈ
がエチル、フェニルメチレンアミノまたは２−フリルメ
チレンアミノである基を包含する。
，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル）アミ
ノコアリールアセチル基 １式中、Ｒｇは芳香族基（ で示される基のような炭素環式芳香族基およびＲｆの定
義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈはア
ルキル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ないし
それ以上で置換されたアルキル）、アリールメチレンア
ミノ： −Ｎ＝Ｃｒ−ｒ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）
、アリールカルボニル アミノ： −ＮＨ−Ｃ−ｒ（ｇ （Ｒｇは前記と同意義
）、またはアリールカルボニルア・ミノである］好まし
い［［（４−置換−２，３−ジオキソ−■−ピペラジニ
ル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基は、Ｒｈ
がエチル、フェニルメチレンアミノまたは２−フリルメ
チレンアミノである基を包含する。
（ｅ）式：
％式％
で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基
［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリール
アミノカルボニルニーＣ−ＮＨ−Ｒｇ （Ｒｇは前記と
同意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基（
Ｒｇで表わされるような基）、カルボキシル（その塩を
含む）、アミド、アルコキシカルボニル、フェニルメト
キシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒド
ロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィ
ニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニルも
しくはジアルコキシホスフィニルから選ばれる置換基１
個ないしそれ以上で置換されたアルキル）である］ 〜２０− 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
またＲｉがメチル、エチル、カルボキシメチル、■−カ
ルボキシー１−メチルエチル、２．２．２−）リフルオ
ロエチルまたはｌ−カルボキシシクロプロピルである基
も好ましい。
シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリール
アミノカルボニルニーＣ−ＮＨ−Ｒｇ （Ｒｇは前記と
同意義）、または置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニ
トロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基（
Ｒｇで表わされるような基）、カルボキシル（その塩を
含む）、アミド、アルコキシカルボニル、フェニルメト
キシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒド
ロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィ
ニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニルも
しくはジアルコキシホスフィニルから選ばれる置換基１
個ないしそれ以上で置換されたアルキル）である］ 〜２０− 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
またＲｉがメチル、エチル、カルボキシメチル、■−カ
ルボキシー１−メチルエチル、２．２．２−）リフルオ
ロエチルまたはｌ−カルボキシシクロプロピルである基
も好ましい。
（ｆ）式：
％式％
で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基［式中
、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｊは で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミノ、アミド、アルキルアミド、（シアノアル
キル）アミド、 ＮＨ２０ −ＣＩ−Ｔ −ＣＩ 、 −Ｃ−Ｎ Ｈ−ＣＨ３、で示
される基である］ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チェニルである基も好ましい。
、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｊは で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミノ、アミド、アルキルアミド、（シアノアル
キル）アミド、 ＮＨ２０ −ＣＩ−Ｔ −ＣＩ 、 −Ｃ−Ｎ Ｈ−ＣＨ３、で示
される基である］ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チェニルである基も好ましい。
６゛）”゛ 。
Ｒｇ ＣＨ２ＣＨ２
で示される［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル］カルボニル］アミノ］ア１ｆ−ルアセヂル基 ［式中、 Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキル
スルホニル、アリールメチレンアミノ・−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ
ｇ （Ｒｇは前記と同意義）、一〇−Ｒｍ（Ｒｍは水素
、アルキルもしくはハロゲン置換アルキル）、芳香族基
（前記Ｒｇで示されるような基）、アルキルまたは置換
アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしくは
メルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置
換されたアルキル）である］ 好ましい［「３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル」カルボニル］アミノ］アリールアセチル基は、Ｒ
ｇがフェニルまたは２−ヂエニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチレ
ンアミノまたは２−フリルメヂレンアミノである基も好
ましい。
リジニル］カルボニル］アミノ］ア１ｆ−ルアセヂル基 ［式中、 Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキル
スルホニル、アリールメチレンアミノ・−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ
ｇ （Ｒｇは前記と同意義）、一〇−Ｒｍ（Ｒｍは水素
、アルキルもしくはハロゲン置換アルキル）、芳香族基
（前記Ｒｇで示されるような基）、アルキルまたは置換
アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしくは
メルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置
換されたアルキル）である］ 好ましい［「３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル」カルボニル］アミノ］アリールアセチル基は、Ｒ
ｇがフェニルまたは２−ヂエニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチレ
ンアミノまたは２−フリルメヂレンアミノである基も好
ましい。
式ＣＩ）、（ＩＩ）および〔ｌＶ）の新規な化合物、並
びに本発明の方法は、式（ＩＩＩ）のヒドロキサメート
類の製造に有用である。かかるヒドロキサメート類を用
いて、３−アシルアミノ−２−オキソアゼチジン−１−
イルオキシ酢酸類および３−アシルアミノ−２−オキソ
−１−アゼチジニルスルフェート類を製造することがで
きる。ベルギー特許第８９７４６６号（１９８４年２月
６日特許）および米国特許第４３３７１（１７号（１，
，９８２年６月２９日特許）に記載の如く、これらの化
合物は、家畜やヒトなどの哺乳動物の細菌感染（尿路感
染および呼吸感染を含む）を押さえるのに有用なβ−ラ
クタム抗生物質である。
びに本発明の方法は、式（ＩＩＩ）のヒドロキサメート
類の製造に有用である。かかるヒドロキサメート類を用
いて、３−アシルアミノ−２−オキソアゼチジン−１−
イルオキシ酢酸類および３−アシルアミノ−２−オキソ
−１−アゼチジニルスルフェート類を製造することがで
きる。ベルギー特許第８９７４６６号（１９８４年２月
６日特許）および米国特許第４３３７１（１７号（１，
，９８２年６月２９日特許）に記載の如く、これらの化
合物は、家畜やヒトなどの哺乳動物の細菌感染（尿路感
染および呼吸感染を含む）を押さえるのに有用なβ−ラ
クタム抗生物質である。
化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）および〔■〕において存在す
る新規カルボキシ保護基（化合物ＣＩ）から誘導）は酸
性下で極めて不安定で、このため、かかる保護基を化合
物〔■〕または（、ＩＶ）から脱離するのは簡単な操作
である。
る新規カルボキシ保護基（化合物ＣＩ）から誘導）は酸
性下で極めて不安定で、このため、かかる保護基を化合
物〔■〕または（、ＩＶ）から脱離するのは簡単な操作
である。
化合物（Ｉ）は先ず、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを２
−（低級アルコキシ）プロペンと反応させ、２４一 式： の化合物を得ることにより、製造することができる。反
応はオキシ塩化リンまたはピリジウムトシレートおよび
トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機アミンの存
在下で行うのが好ましい。
−（低級アルコキシ）プロペンと反応させ、２４一 式： の化合物を得ることにより、製造することができる。反
応はオキシ塩化リンまたはピリジウムトシレートおよび
トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機アミンの存
在下で行うのが好ましい。
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド誘導体［Ｖｌ ）の対応す
る化合物（Ｔ）への変換は、該化合物（Ｗ）をヒドラジ
ンまたはアルキルヒドラジンで処理することにより行う
ことができる。
る化合物（Ｔ）への変換は、該化合物（Ｗ）をヒドラジ
ンまたはアルキルヒドラジンで処理することにより行う
ことができる。
化合物［１１）および（ＩＶ）は先ず、式：の保護され
たアミノ酸を式ＣＩ）の〔（１−アルコキシ−１−メチ
ル）エトキシシアミンと反応させ、式； の対応アミドを得ることにより製造することができる。
たアミノ酸を式ＣＩ）の〔（１−アルコキシ−１−メチ
ル）エトキシシアミンと反応させ、式； の対応アミドを得ることにより製造することができる。
保護されたアミノ酸〔■〕を最初に活性化しておくと、
反応は最も容易に進行する。カルボン酸類の活性体は当
該分野で周知であり、例えば酸ハライド、酸無水物（混
合酸無水物を含む）、活性化酸アミドおよび活性化酸エ
ステルが包含される。本発明方法で用いる混合酸無水物
は、式〔■〕のアミノ酸と、置換リン酸（例えばジアル
コキシリン酸、ジベンジルオキシリン酸またはジフェノ
リ キシリン酸）、置換ホスフィン酸
（例えばジフェニルホスフィン酸またはジアルキルホス
フィン酸）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、カルボン酸（例えば２．２−ジメチルプロパン酸
）、カルボン酸ハライド（例えば２．２−ジメチルプロ
バノイルクロリド）等から形成することができる。
反応は最も容易に進行する。カルボン酸類の活性体は当
該分野で周知であり、例えば酸ハライド、酸無水物（混
合酸無水物を含む）、活性化酸アミドおよび活性化酸エ
ステルが包含される。本発明方法で用いる混合酸無水物
は、式〔■〕のアミノ酸と、置換リン酸（例えばジアル
コキシリン酸、ジベンジルオキシリン酸またはジフェノ
リ キシリン酸）、置換ホスフィン酸
（例えばジフェニルホスフィン酸またはジアルキルホス
フィン酸）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、カルボン酸（例えば２．２−ジメチルプロパン酸
）、カルボン酸ハライド（例えば２．２−ジメチルプロ
バノイルクロリド）等から形成することができる。
本発明方法で使用しうる活性化アミドの具体例は、式〔
■〕のアミノ酸と、イミダゾール、４−置換イミダゾー
ル類、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾー
ルまたはジメヂルアミノピリジンから形成されるもので
ある。本発明方法で使用しうる活性化エステルの具体例
としては、シアノメチル、メトキシメチル、ジメチルイ
ミノメチル、ビニル、プロパルジル、４−ニトロフェニ
ル、２゜４−ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、
ペンタクロロフェニル、メシルフェニル、フヱニルアゾ
フェニル、フェニルチオ、４−ニトロフェニルチオ、ｐ
−クレシルチオ、カルボキシメチルチオ、ピラニル、ピ
リジニル、ピペリジルおよび８−キノリルチオエステル
である。他の活性化エステルの具体例は、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（ＩＨ）
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシルタルイミドおよびｌ−ヒドロキシ−６−クロロ−
ＩＨ−ベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物
によるエステルである。
■〕のアミノ酸と、イミダゾール、４−置換イミダゾー
ル類、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾー
ルまたはジメヂルアミノピリジンから形成されるもので
ある。本発明方法で使用しうる活性化エステルの具体例
としては、シアノメチル、メトキシメチル、ジメチルイ
ミノメチル、ビニル、プロパルジル、４−ニトロフェニ
ル、２゜４−ジニトロフェニル、トリクロロフェニル、
ペンタクロロフェニル、メシルフェニル、フヱニルアゾ
フェニル、フェニルチオ、４−ニトロフェニルチオ、ｐ
−クレシルチオ、カルボキシメチルチオ、ピラニル、ピ
リジニル、ピペリジルおよび８−キノリルチオエステル
である。他の活性化エステルの具体例は、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２（ＩＨ）
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロ
キシルタルイミドおよびｌ−ヒドロキシ−６−クロロ−
ＩＨ−ベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物
によるエステルである。
式〔■〕のアミノ酸と式（Ｉ）の〔（１−アルコキシ−
１−メチル）エトキシシアミンのカップリングにより得
られる式〔■〕のアミド類は先ず、そのヒドロキシル基
を脱離可能基に変換して、式：の化合物を得ることによ
り、環化することができる。変換は、化合物〔■〕を式
： ％式％（） 〔式中、Ｘは塩素または臭素、およびＡ、はアルキル、
フェニルまたは置換フェニル（好ましくはメチルもしく
はｐ−メチルフェニル）である〕の化合物と反応させて
行う。反応は有機溶媒（例えばピリジンまたはジクロロ
メタン）中、有機塩基（例えばトリエチルアミン）″の
存在下で行うことができる。
１−メチル）エトキシシアミンのカップリングにより得
られる式〔■〕のアミド類は先ず、そのヒドロキシル基
を脱離可能基に変換して、式：の化合物を得ることによ
り、環化することができる。変換は、化合物〔■〕を式
： ％式％（） 〔式中、Ｘは塩素または臭素、およびＡ、はアルキル、
フェニルまたは置換フェニル（好ましくはメチルもしく
はｐ−メチルフェニル）である〕の化合物と反応させて
行う。反応は有機溶媒（例えばピリジンまたはジクロロ
メタン）中、有機塩基（例えばトリエチルアミン）″の
存在下で行うことができる。
化合物（ＩＸ）の対応する２−アゼチジノン〔■〕への
環化は、化答物（ＴＫ）をアルカリ金属の炭酸塩、重炭
酸塩もしくは水酸化物、または第４級アンモニウムの炭
酸塩、重炭酸塩もしくは水酸化物といった塩基で処理す
ることにより行うことができる。反応は水中または水と
有機溶剤の混合物中で行うのが好ましい。
環化は、化答物（ＴＫ）をアルカリ金属の炭酸塩、重炭
酸塩もしくは水酸化物、または第４級アンモニウムの炭
酸塩、重炭酸塩もしくは水酸化物といった塩基で処理す
ることにより行うことができる。反応は水中または水と
有機溶剤の混合物中で行うのが好ましい。
別法として、式〔■〕の２−アゼチジノン類は、最初に
ヒドロキシル基を脱離可能基に変換せずに、対応する化
合物〔■〕から直接製造することができる。化合物〔■
〕をトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカル
ボキシレートで処理することにより、化合物〔■〕が得
られる。
ヒドロキシル基を脱離可能基に変換せずに、対応する化
合物〔■〕から直接製造することができる。化合物〔■
〕をトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカル
ボキシレートで処理することにより、化合物〔■〕が得
られる。
上記化合物〔■〕を閉環する２つの方法はいずれも、Ｒ
３置換基の立体化学的転化が起こる。
３置換基の立体化学的転化が起こる。
化合物（ＩＶ）のアミノ酸を脱保護して対応する化合物
（Ｖ）を得るには、公知の操作で行うことができるが、
これは脱離される特定保護基（Ａυに依存する。水素に
よる処理（パラジウムなどの触媒使用）で、フェニルメ
トキシカルボニルまたは置換フェニルメトキシカルボニ
ル保護基を開裂する。
（Ｖ）を得るには、公知の操作で行うことができるが、
これは脱離される特定保護基（Ａυに依存する。水素に
よる処理（パラジウムなどの触媒使用）で、フェニルメ
トキシカルボニルまたは置換フェニルメトキシカルボニ
ル保護基を開裂する。
周知のアシル化法を用いて、化合物（Ｖ）を化合物（Ｉ
Ｔ）に変換することができる。具体的な方法としては、
カルボン酸（Ｒ，−０Ｈ）またはその酸ハライドもしく
は酸無水物との反応である。カルボン酸との反応は、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドお
よびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ジメ
チルアミノピリジンなどの現場で反応性中間体を形成し
うる物質の存在下で、最も容易に進行する。アシル基（
Ｒ１）が反応性官能基（例えばアミノ基またはカルボキ
シル基）を有する場合、最初にこれらの官能基を保護し
、次いでアシル化反応を行い、最後に生成物を脱保護す
ることが必要である。
Ｔ）に変換することができる。具体的な方法としては、
カルボン酸（Ｒ，−０Ｈ）またはその酸ハライドもしく
は酸無水物との反応である。カルボン酸との反応は、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドお
よびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ジメ
チルアミノピリジンなどの現場で反応性中間体を形成し
うる物質の存在下で、最も容易に進行する。アシル基（
Ｒ１）が反応性官能基（例えばアミノ基またはカルボキ
シル基）を有する場合、最初にこれらの官能基を保護し
、次いでアシル化反応を行い、最後に生成物を脱保護す
ることが必要である。
化合物（ＩＴ）または〔■〕を酸処理することにより、
該化合物から〔（１−アルコキシ−１−メチル）エトキ
シコアミノ保護基を容易に開裂することができる。
該化合物から〔（１−アルコキシ−１−メチル）エトキ
シコアミノ保護基を容易に開裂することができる。
新規な化合物（ＩＩ）および（ＩＶ）を製造する他の方
法については、本発明の実施者にとって自明である。例
えば、化合物（ＩＸ ）のアミノ保護基（Ａ、）を開裂
し、得られるアミノ化合物をアシル化した後、〔（ｌ−
アルコキシ−１−メチル）エトキシコアミノ保護基の環
化および開裂を行うことができる。なお更に他の方法と
しては、出発物質として式 のアシル化したアミノ酸を用い、これを式（１）の〔（
１−アルコキシ−Ｉ−メチル）エトキシ〕アミンと反応
させ、得られるアミドを環化し、次いで〔（１−アルコ
キン−１−メチル）エトキシコアミノ保護基を開裂する
方法がある。
法については、本発明の実施者にとって自明である。例
えば、化合物（ＩＸ ）のアミノ保護基（Ａ、）を開裂
し、得られるアミノ化合物をアシル化した後、〔（ｌ−
アルコキシ−１−メチル）エトキシコアミノ保護基の環
化および開裂を行うことができる。なお更に他の方法と
しては、出発物質として式 のアシル化したアミノ酸を用い、これを式（１）の〔（
１−アルコキシ−Ｉ−メチル）エトキシ〕アミンと反応
させ、得られるアミドを環化し、次いで〔（１−アルコ
キン−１−メチル）エトキシコアミノ保護基を開裂する
方法がある。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。
実施例１
（（＋−メトギシーＩ−メチル）エトキシ〕アミンの製
造、− Ａ）Ｎ−（（］−］メトキシー１−メチルエトキシ〕フ
タルイミド Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４０，７ｇ、０．２５モ
ル）を１６０πｇの乾燥テトラヒドロフランに懸濁する
。２−メトキシプロペン（３６吋、０．３７５モル）を
加えた後、−滴のオキシ塩化リンを加える。４０分後に
固体は溶解する。トリエチルアミン（２ｍのを加え、テ
トラヒドロフランを蒸発する、残渣を５００蛙の酢酸エ
チルに溶かし、濾過し、重炭酸ナトリウム水溶液、次い
で塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。溶媒を除去し、白色固体残渣を減圧乾燥し
て５３．６９の標記化合物を得る。
造、− Ａ）Ｎ−（（］−］メトキシー１−メチルエトキシ〕フ
タルイミド Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４０，７ｇ、０．２５モ
ル）を１６０πｇの乾燥テトラヒドロフランに懸濁する
。２−メトキシプロペン（３６吋、０．３７５モル）を
加えた後、−滴のオキシ塩化リンを加える。４０分後に
固体は溶解する。トリエチルアミン（２ｍのを加え、テ
トラヒドロフランを蒸発する、残渣を５００蛙の酢酸エ
チルに溶かし、濾過し、重炭酸ナトリウム水溶液、次い
で塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。溶媒を除去し、白色固体残渣を減圧乾燥し
て５３．６９の標記化合物を得る。
Ｂ）（（１−メトキン−１−メチル）エトキシ〕アミン
Ｎ−４（１−メトキシ−Ｉ−メチル）エトキシ〕フタル
イミド（８０，４ｇ、０．３４．２モル）を５００好の
ジクロロメタンに溶解する。混合物を氷／水浴で冷却し
、機械的に攪拌する。１５分にわたってメチルヒドラジ
ン（２７，５蝦、０．５１３モル）を加える。更に１５
分後、冷却浴を取外し、混合物を１時間攪拌する。混合
物を濾過し、小容量に濃縮し、再度濾過し、減圧蒸留（
６０〜７０℃、２０ｍｍＨｇ）して２７．３ｇの標記化
合物を無色液体で得る。
イミド（８０，４ｇ、０．３４．２モル）を５００好の
ジクロロメタンに溶解する。混合物を氷／水浴で冷却し
、機械的に攪拌する。１５分にわたってメチルヒドラジ
ン（２７，５蝦、０．５１３モル）を加える。更に１５
分後、冷却浴を取外し、混合物を１時間攪拌する。混合
物を濾過し、小容量に濃縮し、再度濾過し、減圧蒸留（
６０〜７０℃、２０ｍｍＨｇ）して２７．３ｇの標記化
合物を無色液体で得る。
実施例２
Ｃ３，５−Ｃ３α（Ｚ）、４β））−３−（（（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデルコ
アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−アゼチジ
ノンの製造ニー Ａ）Ｎ２−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
（（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕−Ｌ−トレ
オニンアミド １６００ｙＩρのジクロロメタン中の１７１．５ｇ（０
，６７７モル）のＮ−（（フェニルメトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−トレオニン、６８．７ｇ（０，６７９モ〉
ル）のトリエチルアミンおよび６．８９
（０，０８６ｔ モル）のピリジンの溶
液を一２０℃に冷却し、８２．０９（０，６８０モル）
の塩化ピバロイルを滴下する。１５分攪拌後、８５’、
３ｇ（０，８１２モル）の〔（１−メトキシ−１−メチ
ル）エトキシ〕アミンを滴下する。３０分攪拌後混合物
を一１５℃に温め、１１２の水中の１０１．７９（１，
２１１モル）の炭酸ナトリウム溶液を加える。反応混合
物を室温に温め、有機層を分離する。水溶液を４００ｍ
Ｑのジクロロメタンで抽出し、集めた有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を４００蛙に濃縮し、■、５σ
の酢酸エチルを加える。溶液を５００肩σに濃縮し、５
０ｍＱの石油エーテルの添加後、標記化合物が晶出しは
じめる。これを濾取し、石油エーテルで洗い、減圧乾燥
して２１５．２９の標記化合物を得る（融点８８℃）。
ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデルコ
アミノ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−アゼチジ
ノンの製造ニー Ａ）Ｎ２−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
（（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕−Ｌ−トレ
オニンアミド １６００ｙＩρのジクロロメタン中の１７１．５ｇ（０
，６７７モル）のＮ−（（フェニルメトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−トレオニン、６８．７ｇ（０，６７９モ〉
ル）のトリエチルアミンおよび６．８９
（０，０８６ｔ モル）のピリジンの溶
液を一２０℃に冷却し、８２．０９（０，６８０モル）
の塩化ピバロイルを滴下する。１５分攪拌後、８５’、
３ｇ（０，８１２モル）の〔（１−メトキシ−１−メチ
ル）エトキシ〕アミンを滴下する。３０分攪拌後混合物
を一１５℃に温め、１１２の水中の１０１．７９（１，
２１１モル）の炭酸ナトリウム溶液を加える。反応混合
物を室温に温め、有機層を分離する。水溶液を４００ｍ
Ｑのジクロロメタンで抽出し、集めた有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を４００蛙に濃縮し、■、５σ
の酢酸エチルを加える。溶液を５００肩σに濃縮し、５
０ｍＱの石油エーテルの添加後、標記化合物が晶出しは
じめる。これを濾取し、石油エーテルで洗い、減圧乾燥
して２１５．２９の標記化合物を得る（融点８８℃）。
Ｂ）（３Ｓ−トランス）−３−〔〔（フェニルメトつ
キシ）カルボニルコアミノ）−１−
（（１−メトキシ−１−メチル）エトキシツー４−メチ
ル−２−アゼチジノン ２００肩（の酢酸エチル中の２０．４９Ｃ６０ミリモル
）のＮ”−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
（（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕−Ｌ−トレ
オニンアミドおよびｅ、ｉｇ（ｅｏミリモル）のトリエ
チルアミンの溶液を一２°ＣＪこ冷却し、６．９９（６
０ミリモル）のメタンスルホニ゛ルクロリドを滴下する
。１時間攪拌後、混合物を氷冷水、重炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗う。溶液をハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）上で濾
過し、２４ｇ（１７４ミリモル）の炭酸カリやムを加え
る。周囲温度で一夜攪拌後、炭酸カリウムを濾去し、濾
液を水冷重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発乾固して１７．８９の標記化合物
を少し黄味がかった油状物で得る。
キシ）カルボニルコアミノ）−１−
（（１−メトキシ−１−メチル）エトキシツー４−メチ
ル−２−アゼチジノン ２００肩（の酢酸エチル中の２０．４９Ｃ６０ミリモル
）のＮ”−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
（（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕−Ｌ−トレ
オニンアミドおよびｅ、ｉｇ（ｅｏミリモル）のトリエ
チルアミンの溶液を一２°ＣＪこ冷却し、６．９９（６
０ミリモル）のメタンスルホニ゛ルクロリドを滴下する
。１時間攪拌後、混合物を氷冷水、重炭酸ナトリウムお
よび塩水で洗う。溶液をハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）上で濾
過し、２４ｇ（１７４ミリモル）の炭酸カリやムを加え
る。周囲温度で一夜攪拌後、炭酸カリウムを濾去し、濾
液を水冷重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発乾固して１７．８９の標記化合物
を少し黄味がかった油状物で得る。
Ｃ）（３Ｓ−（３α（Ｚ）、４β））−３−１：（（２
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ルコアミノ）−１−〔（１−メトキシ−１−メチル）エ
トキシツー４−メチル−２−アゼチジノン ＋ｓ ｓ−トランス）−１（（（フェニルメトキシ）カ
ルボニルコアミノ）−１−（（１−メトキシ−１−メチ
ル）エトキシツー４−メチル−２−アゼチジンン（９，
ｏｇ、２７．９ミリモル）を１００ｍ（１のジメチルホ
ルムアミドに溶解し、２．０９の１０％パラジウ４／活
性炭を加える。混合物に水素を周囲温度で′１時間吹込
み、触媒を濾′去する。ｉ液に（’Ｚ）−２−アミノ−
４ニチアゾール酢酸（５，７り、２７．９ミリ゛モル）
、Ｏ，’５ｇ（３ミリモル）のＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールおよび６．３９（３０，６ミリモル）のジシ
クロへキシルカルボジイミドを加え、得られる混合物を
周囲温度で３時間攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を
酢酸エチルに溶かす。冷型炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発す
る。
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ルコアミノ）−１−〔（１−メトキシ−１−メチル）エ
トキシツー４−メチル−２−アゼチジノン ＋ｓ ｓ−トランス）−１（（（フェニルメトキシ）カ
ルボニルコアミノ）−１−（（１−メトキシ−１−メチ
ル）エトキシツー４−メチル−２−アゼチジンン（９，
ｏｇ、２７．９ミリモル）を１００ｍ（１のジメチルホ
ルムアミドに溶解し、２．０９の１０％パラジウ４／活
性炭を加える。混合物に水素を周囲温度で′１時間吹込
み、触媒を濾′去する。ｉ液に（’Ｚ）−２−アミノ−
４ニチアゾール酢酸（５，７り、２７．９ミリ゛モル）
、Ｏ，’５ｇ（３ミリモル）のＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾールおよび６．３９（３０，６ミリモル）のジシ
クロへキシルカルボジイミドを加え、得られる混合物を
周囲温度で３時間攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を
酢酸エチルに溶かす。冷型炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発す
る。
残渣をシリカゲルにて薄剤として酢酸エチルを用いるカ
ラムクロマトグラフィ二で精製し、４．０９の標記化合
物を得る。融点１０’ｌ’Ｃ（分解）。
ラムクロマトグラフィ二で精製し、４．０９の標記化合
物を得る。融点１０’ｌ’Ｃ（分解）。
Ｄ）（３Ｓ−［：’３α（Ｚ）、４β］ ）’ ”−’
３− ’（’（（２−ア゛ミノー４−チアゾリル）（メ
トキシイミノ）アセチル〕アミノ〕二１−ヒドロキシ−
４−メ１チル−２−アゼチジノン （３Ｓ−（３α（Ｚ）、４β））−３−（（（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコア
ミノ）−１＝（（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ
ツー４−メチル−２−アゼチジノン（０，５３９）を２
ｊ１１２のメタノールに溶解し、１０酎の水を加える。
３− ’（’（（２−ア゛ミノー４−チアゾリル）（メ
トキシイミノ）アセチル〕アミノ〕二１−ヒドロキシ−
４−メ１チル−２−アゼチジノン （３Ｓ−（３α（Ｚ）、４β））−３−（（（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコア
ミノ）−１＝（（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ
ツー４−メチル−２−アゼチジノン（０，５３９）を２
ｊ１１２のメタノールに溶解し、１０酎の水を加える。
ＩＮ−塩酸を加えてｐＨ１３，０に調整し、混合物を室
温で１０分間攪拌する。メタノールを減圧蒸廠し、得ら
れる水溶液を凍結乾燥してδ、４３ｆ／の標記化合物を
得る。融点１８８℃（分解）。
温で１０分間攪拌する。メタノールを減圧蒸廠し、得ら
れる水溶液を凍結乾燥してδ、４３ｆ／の標記化合物を
得る。融点１８８℃（分解）。
実施例３
（３Ｓ）−３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニルコ
アミノ）−１−ヒドロキシ−２−アゼチジノンの製造ニ
ー゛ Ａ）Ｍ’−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
Ｃ（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕セリンアミ
ド □ Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕セリン（４７
，’８９．０．２モル）を、トリエチルアミン（２０．
２９，０．２モル）およびピリジン（２９，０，０２５
モル）の添加で４．４０ｍ（ｌのジクロロメタンに溶解
する。混合物を一２０°Ｃに冷却し、塩化ピバロイル（
２４，２ｇ、０．２モル）を２０分以内で滴下する。−
２０°Ｃで１５分攪拌後、〔（１−メトキン−１−メヂ
、ル）エトギシ〕アミン（２５，２１？、０゜２４モル
）を−２０°Ｃて加える。混合物を一２０°Ｃで３０分
間攪拌し、次いでこれを３００屑ρの水中の重炭酸ナト
リウム（３０’９、Ｏ，、、３６モル）の溶液に加える
。温度は５℃に上昇し、ｐＨは７．２以上となる。１５
分後有機層を分離し、水性層を５０Ｍｇのジクロロメタ
ンで抽出する。溶媒を減圧除去して５０１１ρ容とし、
４００ｍ（ｌの酢酸エチルを加え、再度溶媒を除去して
１００Ｒρ容とする。幾つかの種結晶を加えた後蒸発さ
せて５０順容とする。
アミノ）−１−ヒドロキシ−２−アゼチジノンの製造ニ
ー゛ Ａ）Ｍ’−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
Ｃ（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕セリンアミ
ド □ Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕セリン（４７
，’８９．０．２モル）を、トリエチルアミン（２０．
２９，０．２モル）およびピリジン（２９，０，０２５
モル）の添加で４．４０ｍ（ｌのジクロロメタンに溶解
する。混合物を一２０°Ｃに冷却し、塩化ピバロイル（
２４，２ｇ、０．２モル）を２０分以内で滴下する。−
２０°Ｃで１５分攪拌後、〔（１−メトキン−１−メヂ
、ル）エトギシ〕アミン（２５，２１？、０゜２４モル
）を−２０°Ｃて加える。混合物を一２０°Ｃで３０分
間攪拌し、次いでこれを３００屑ρの水中の重炭酸ナト
リウム（３０’９、Ｏ，、、３６モル）の溶液に加える
。温度は５℃に上昇し、ｐＨは７．２以上となる。１５
分後有機層を分離し、水性層を５０Ｍｇのジクロロメタ
ンで抽出する。溶媒を減圧除去して５０１１ρ容とし、
４００ｍ（ｌの酢酸エチルを加え、再度溶媒を除去して
１００Ｒρ容とする。幾つかの種結晶を加えた後蒸発さ
せて５０順容とする。
得られる白色結晶を濾別し、乾燥して４５９ｇの標記化
合物を得る。融点９６〜９８°Ｃ０ＢＸ３５）−３−（
（（、フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−
ヒドロキン−２−アゼチジノン Ｎ２−［：（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｎ−〔
（Ｉ−メトキシ−■−メチル）エトキシ〕セリンアミド
（３２，６９，０，１モル）を５００Ｒσの酢酸エチル
に懸濁する。０〜−５℃に冷却後、トリエチルアミン（
１３，Ｈ９，０，１３モル）を加え、次いでメタンスル
ボニルクロリド（１４，，７ｙ、０゜１２モル）を１５
分以内で滴下する。温度は０°Ｃを越えない。０〜−５
８Ｃで１時間後、反応は終了する。
合物を得る。融点９６〜９８°Ｃ０ＢＸ３５）−３−（
（（、フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−
ヒドロキン−２−アゼチジノン Ｎ２−［：（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｎ−〔
（Ｉ−メトキシ−■−メチル）エトキシ〕セリンアミド
（３２，６９，０，１モル）を５００Ｒσの酢酸エチル
に懸濁する。０〜−５℃に冷却後、トリエチルアミン（
１３，Ｈ９，０，１３モル）を加え、次いでメタンスル
ボニルクロリド（１４，，７ｙ、０゜１２モル）を１５
分以内で滴下する。温度は０°Ｃを越えない。０〜−５
８Ｃで１時間後、反応は終了する。
ヒドラジン水和物（３，３ｕＱ）を加え、混合物を０℃
で３０分間攪拌する。混合物を２００ｙｔ０．の水、１
８０ｎρ部のモノ塩基性リン酸ナトリウム水溶液（１０
０ｇ／の（２回）および８０肩ρの塩水で洗う。
で３０分間攪拌する。混合物を２００ｙｔ０．の水、１
８０ｎρ部のモノ塩基性リン酸ナトリウム水溶液（１０
０ｇ／の（２回）および８０肩ρの塩水で洗う。
メシル化物の酢酸エチル溶液に炭酸カリウム（４０ｇ）
を加え、混合物を２０°Ｃで一夜攪拌する。反応が終了
すると、十分に濾過する。溶液に水（１６Ｍのおよびメ
タノール（２１ｘ１２）を加える。混合物をＩＮ−塩酸
（約２５．ｘｉ２）でＩＩＩＩ−（１に酸性化し、約４
０ｚ１２のメタノールを加えて透明溶液を得る。２０℃
で４時間攪拌後、反応は終了する。混合物を１００ｎρ
の塩水で２回洗い、次いで２０℃にて１４０ｎρ部の水
性水酸化カリウム（１００ｇ／ので３回抽出する。水性
層を濃塩酸（約５０πので酸性化してｐＨ２，３とし、
３０分間攪拌する。沈殿物を濾取し、水洗し、４０℃で
乾燥して１７ 、２ｇの標記化合物を１％る。融点１２
２〜１２３℃（分解）。
を加え、混合物を２０°Ｃで一夜攪拌する。反応が終了
すると、十分に濾過する。溶液に水（１６Ｍのおよびメ
タノール（２１ｘ１２）を加える。混合物をＩＮ−塩酸
（約２５．ｘｉ２）でＩＩＩＩ−（１に酸性化し、約４
０ｚ１２のメタノールを加えて透明溶液を得る。２０℃
で４時間攪拌後、反応は終了する。混合物を１００ｎρ
の塩水で２回洗い、次いで２０℃にて１４０ｎρ部の水
性水酸化カリウム（１００ｇ／ので３回抽出する。水性
層を濃塩酸（約５０πので酸性化してｐＨ２，３とし、
３０分間攪拌する。沈殿物を濾取し、水洗し、４０℃で
乾燥して１７ 、２ｇの標記化合物を１％る。融点１２
２〜１２３℃（分解）。
実施例４
（３Ｓ−シス）−３−（（、、（フェニルメトキシ）カ
ルボニルコアミノ）−１−（（１−メトキシ−１−メチ
ル）エトキシシー４−メチル−２−アゼチジノンの製造
・− Ａ）Ｎ２−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕アロトレオ
ニンアミド Ｌ−１−レオニンの代わりにアロトレオニンを用いる以
外は、実施例２Ａと同様にして標記化合物を得る。
ルボニルコアミノ）−１−（（１−メトキシ−１−メチ
ル）エトキシシー４−メチル−２−アゼチジノンの製造
・− Ａ）Ｎ２−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕アロトレオ
ニンアミド Ｌ−１−レオニンの代わりにアロトレオニンを用いる以
外は、実施例２Ａと同様にして標記化合物を得る。
ＢＸ３Ｓ−シス）−３−（Ｃ（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ）−１−（（１−メトキシ−１−メチル
）エトキシクー４−メチル−２−アゼチジノン Ｎ’−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−〔（
ｌ−メトキシ−１−メチル）エトキンクアロトレオニン
アミド（２３８，６７，０，７３１モル）を２．５ｆ２
の酢酸エチルに懸濁する。−２℃に冷却後、トリエチル
アミン（１０３，５ｇ、１．０２２モル）を加え、次い
でメタンスルボニルクロリド（１１７，２ｇ、１．０２
２モル）を滴下する。０℃で１時間後、ヒドラジン水和
物（１４，２ｚ（２）を加え、混合物を０℃で４５分間
攪拌する。混合物を水、モノ塩基性リン酸ナトリウム水
溶液（１００ｇ／１２）および塩水で洗う。
ボニルコアミノ）−１−（（１−メトキシ−１−メチル
）エトキシクー４−メチル−２−アゼチジノン Ｎ’−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−〔（
ｌ−メトキシ−１−メチル）エトキンクアロトレオニン
アミド（２３８，６７，０，７３１モル）を２．５ｆ２
の酢酸エチルに懸濁する。−２℃に冷却後、トリエチル
アミン（１０３，５ｇ、１．０２２モル）を加え、次い
でメタンスルボニルクロリド（１１７，２ｇ、１．０２
２モル）を滴下する。０℃で１時間後、ヒドラジン水和
物（１４，２ｚ（２）を加え、混合物を０℃で４５分間
攪拌する。混合物を水、モノ塩基性リン酸ナトリウム水
溶液（１００ｇ／１２）および塩水で洗う。
溶液に炭酸カリウム（２９２，５＠）を加え、混合物を
周囲温度で一夜攪拌する。濾過後、２９０７１（！の水
および３７０祿のメタノールを加え、混合物に２Ｎ−塩
酸を加えてｐＨ１に調整する。周囲温度で２時間攪拌後
、混合物を塩水および水で洗う。
周囲温度で一夜攪拌する。濾過後、２９０７１（！の水
および３７０祿のメタノールを加え、混合物に２Ｎ−塩
酸を加えてｐＨ１に調整する。周囲温度で２時間攪拌後
、混合物を塩水および水で洗う。
水（８００ｚｆ２）を加え、水酸化カリウム水溶液（１
００７／ρ）を加えてＩ）Ｈ８，５に調整する。水溶液
を分離し、濃塩酸を加えて１）Ｈ２，５に調整する。
００７／ρ）を加えてＩ）Ｈ８，５に調整する。水溶液
を分離し、濃塩酸を加えて１）Ｈ２，５に調整する。
沈殿物を濾取し、水洗し、減圧乾燥して９５．２９の標
記化合物を得る。融点１３３℃。
記化合物を得る。融点１３３℃。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・ザンズ
・インコーホレイテッド
・インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物。 ２、〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕アミン
である前記第１項記載の化合物。 ３、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、
およびＲ＿２は水素、低級アルキルまたはカルバモイル
オキシメチルである〕 で示される化合物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される前記第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメチル、１−カル
ボキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ
エチルまたは１−カルボキシシクロプロピル） である前記第３項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第３項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第３項記載の化合物。 ８、Ｒ＿１がフェニルメトキシカルボニル、（４−メト
キシフェニル）メトキシカルボニル、（４−クロロフェ
ニル）メトキシカルボニル、（４−メチルフェニル）メ
トキシカルボニル、（２−メチルフェニル）メトキシカ
ルボニル、（３−メチルフェニル）メトキシカルボニル
、（２，４，６−トリメチルフェニル）メトキシカルボ
ニル、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシカルボ
ニル、（２−ニトロフェニル）メトキシカルボニル、（
４−ニトロフェニル）メトキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、シンナミルオキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、１，１−ジメチルプロピニルオキシカ
ルボニル、２−フラニルメチルオキシカルボニル、２−
メチルチオエチルオキシカルボニル、２−トリメチルシ
リルエチルオキシカルボニル、２−メチルスルホニルエ
チルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカル
ボニル、２−シアノエチルオキシカルボニル、または１
，１−ジメチル−２−シアノエチルオキシカルボニルで
ある前記第３項記載の化合物。 ９、Ｒ＿２が水素である前記第３項記載の化合物。 １０、Ｒ＿２がメチルである前記第３項記載の化合物。 １１、Ｒ＿２がカルバモイルオキシメチルである前記第
３項記載の化合物。 １２、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を酸性化することを特徴とする式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造法 〔式中、Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、
およびＲ＿２は水素、低級アルキルまたはカルバモイル
オキシメチルである〕 １３、Ｒ＿２が水素である前記第１２項記載の方法。 １４、Ｒ＿２がメチルである前記第１２項記載の方法。 １５、Ｒ＿２がカルバモイルオキシメチルである前記第
１２項記載の方法。 １６、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物のアミノ保護基を開裂して、式、▲数
式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得、該化合物をアシル化して、▲数
式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得、次いで該化合物を酸性化するこ
とを特徴とする式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造法 〔式中、Ａ＿１は中性または塩基性条件下で脱離しうる
アミノ保護基、 Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、および Ｒ＿２は水素、低級アルキルまたはカルバモイルオキシ
メチルである〕。 １７、Ａ＿１がフェニルメトキシカルボニルである前記
第１６項記載の方法。 １８、Ｒ＿２が水素である前記第１６項記載の方法。 １９、Ｒ＿２がメチルである前記第１６項記載の方法。 ２０、Ｒ＿２がカルバモイルオキシメチルである前記第
１６項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/637,260 US4581170A (en) | 1984-08-03 | 1984-08-03 | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
| US637260 | 1984-08-03 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5035259A Division JPH0662532B2 (ja) | 1984-08-03 | 1993-02-24 | ［（１−アルコキシ−１−メチル）エトキシアミン |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6147445A true JPS6147445A (ja) | 1986-03-07 |
| JPH06732B2 JPH06732B2 (ja) | 1994-01-05 |
Family
ID=24555200
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60170979A Expired - Lifetime JPH06732B2 (ja) | 1984-08-03 | 1985-08-01 | ３―アシルアミノ―１―（１―アルコキシ―１―メチル）エトキシ―２―アゼチジノン類 |
| JP5035259A Expired - Lifetime JPH0662532B2 (ja) | 1984-08-03 | 1993-02-24 | ［（１−アルコキシ−１−メチル）エトキシアミン |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5035259A Expired - Lifetime JPH0662532B2 (ja) | 1984-08-03 | 1993-02-24 | ［（１−アルコキシ−１−メチル）エトキシアミン |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (2) | EP0170280B1 (ja) |
| JP (2) | JPH06732B2 (ja) |
| AT (1) | ATE58896T1 (ja) |
| AU (2) | AU589567B2 (ja) |
| CA (1) | CA1268780C (ja) |
| DE (1) | DE3580803D1 (ja) |
| DK (1) | DK353385A (ja) |
| FI (1) | FI852974L (ja) |
| IE (2) | IE58758B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ212750A (ja) |
| ZA (1) | ZA855492B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3768523D1 (de) * | 1986-02-18 | 1991-04-18 | Squibb & Sons Inc | ((2,2,2-trichloroethoxy)methoxy)amin. |
| US5037974A (en) * | 1988-05-23 | 1991-08-06 | Merck & Co., Inc. | Cyclization process for synthesis of a beta-lactam carbapenem intermediate |
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US6068993A (en) * | 1997-07-02 | 2000-05-30 | Biobras Sa | Vector for expression of heterologous protein and methods for extracting recombinant protein and for purifying isolated recombinant insulin |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| EP1353694B1 (en) * | 2001-01-26 | 2007-12-19 | Schering Corporation | Combinations of ezetimibe with aspirine for treating vascular conditions |
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| EP1785144A3 (en) * | 2001-01-26 | 2007-05-23 | Shering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
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| SI1385548T1 (sl) * | 2001-01-26 | 2007-10-31 | Schering Corp | Kombinacije zaviralca(-ev) absorpcije sterola s kardiovaskularnim(-i) sredstvom(-i) za zdravljenje vaskularnih obolenj |
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| SI1427409T1 (sl) * | 2001-09-21 | 2009-02-28 | Schering Corp | Postopki za zdravljenje ali preprečevanje vaskularnega vnetja z uporabo zaviralca(-ev) absorpcije sterola |
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