JPS6094957A - アゼチジノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアゼチジノン類、更に詳しくは抗菌剤として有
用な新規アゼチジノン類およびそのエステル類と塩類に
関する。

本発明のアゼチジノン類は次式で示すことがで。

きる； ＯＺ２ ［式中、Ｚ　ｌおよびＺ２はそれぞれ個別に酸素または
硫黄。

Ｒ１はアシル・ Ｒ２は水素まｌこはメトキシ； Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なってそれぞｇ水素、
アルギル、アルケニル、アルキニル、シクロアルギル、
フェニル、置換フェニルまたは４．５．６もしくは７員
異項環基（以下ＲＸと呼称する）、あるいはＲ３および
Ｒ４はその一方が水素、他方がアジド、ハロメチル、ジ
ノ入口メチル、）・ジノ入口メチル、アルコギンカルボ
ニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエチニル、
カルボキシル、Ｈ２ＸＩ （基中、Ｘ、はアジド、アミバーＮ　Ｈ２）、ヒドロキ
シ、カルボキシル、アルコキンカルボニル、アルカノイ
ルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、（置換フェニル
）カルボニルアミへアルキルスルホニルオキシ、フェニ
ルスルホニルオキシ、（置換ツボニル）スルホニルオキ
シ、フェニル、置換フェニル、シア八−Δ−Ｃ−ＮＸＱ
Ｘ、、−５−ｘ２またｉ；１−Ｏ−Ｘｚ（Ａ、Ｘ２、Ｘ
６およびｘ７は後記と同意義。））、 −５−Ｘ２または一〇−Ｘ。

（基中、Ｘ２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置
換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アル
キル、アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フ
ェニル）アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フ
ェニル）カルボニルまたはへテロアリールカルボニル）
、 Ｘｓ　Ｘｓ （基中、ｘ、ｌおよびＸ４はその一方が水素、他方が水
素またはアルギル、あるいはＸ３およびＸ４はこれらが
結合する炭素原子と合するとき、形成されるシクロアル
キル、 Ｘ５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、
（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカルボ
ニル、（置換）工ニル）アルキルカルボニル、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル、；１ カルボニルまたはンアノ（−ＣミＮ））、または−Ａ−
Ｃ−ＮＸ、１Ｘ７ （基中、Δは−ＣＨ＝　ＣＨ−１−（ＣＩ−１２）ｎ−
１−ＣＨ２−０−、−ＣＩ（、−Ｎ　ｌ’ｌ　−ま　）
こｉｊ：　−ＣＨ２−５−ＣＩ（２−１ ｎはＯＳ　１または２、 ＸｏおよびＸ７は同一もしくは異なってそれぞれ水素、
アルキル、フェニルま）こは置換フェニル、またはＸ６
が水素、およびＸ９はアミノ、置換アミ八アンルアミノ
またはアルコキン、あるいはＸ６およびＸ７はこれらが
結合した窒素原子と合したときに形成される４、５．６
もしくは７員異項環基）。

Ｒ５およびＲ８は同一もしくは異なってそれぞれ水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、フコ−ニル、置換
フェニル、シクロアルキルまたはＲＸ。

あるいはＲ５およびＲ６はこれらが結合する炭素原子と
合して形成されるシクロアルキル、Ｒｘまた１−１エ　
ρ　Ｖ−Ｖ− （基中、Ｘ８およびｘ９は同一もしくは異なってそれぞ
れ水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル）、 あるいはＲ５およびＲ１１はその一方が水素、他方がハ
ロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシ
カルボニル、アルケニル、アルキニル、２−フェニルエ
チニル、２−フェニルエチニル、カルボキシル、ＣＨ２
Ｘｉ、　Ｓ　Ｘ２、−〇〇 １ Ｘ２または−Ａ−Ｃ−Ｎ　Ｘ　６Ｘ　７を表わす。コ本
発明のβ−ラクタム類を記載するために用いる種々の用
語の定義を以下に述べる。これらの定義は、本明細書を
通じて（用語が特定の例で限定されるのでなければ）個
別の基としてまたはより大なる基の一部分のいずれかと
して使用するような用語に適用される。

アルキルおよびアルコキシはそれぞれ直鎖もしくは分枝
状暴の双方を包含する。これらの基は炭素数１〜ＩＯの
基々く好ましい。

シクロアルキルおよびシクロアルケニルぼそれぞれ炭素
数３．４．５．６または７のシクロアルキルおよびシク
ロアルケニルを包含する。

置換アルキルは、アジド、アミノ（−ＮＨ２）、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、アルカノイルオキシ、アル
コキシ、フェニルオキシ、（置換フェニル）オキシ、Ｒ
ｘ−オキシ、メルカプトアルキルチオ、フェニルヂオ、
（置換ツボニル）ヂオ、アルキルスルフィニルまたはア
ルキルスルホニルのような置換基１個ないしそれ以上で
置換されたアルキルを包含する。

アルカノイル、アルケニルおよびアルギニルは、それぞ
れ直鎖もしくは分枝状の双方の基を包含する。これらの
基は炭素数２〜ＩＯの基が好ましい。

ハロゲンおよびハロはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を包含する。

保護カルボキシルは通常の酸保護基でエステル化したカ
ルボキシル基を包含する。これらの基はこの技術分野（
たとえば米国特許第４，１４４，３３３号（特許日ｌ９
７９年３月１３０）参照）でにく知られた堰である。好
ましい、保護カルボキシル基はベンジル、ベンズヒドリ
ル、ｔ−ブチルおよびｐ−ニトロベンジルエステル基で
ある。

置換フェニルは、アミノ（−ＮＨ，）、ハロゲン、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、アルキル（炭素数１〜
４の基）、アルコキシ（炭素数１〜４の基）、アミノカ
ルボニルまたはカルボキシルのような置換基１，２もし
くは３個で置換されたフェニルを包含する。

４．５．６もしくは７員異項環基（Ｒｘと呼称する）と
いう語句は、環中異項原子として窒素、酸素または硫黄
原子１個ないしそれ以上を含む芳呑族および非芳香族基
（置換基で置換されているかまたは非置換の異項環基）
を相称する。この置換基の例として、オキソ（−〇）、
ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、アルキルスルボニル、フェニル、置換
フェニル、２−フルフリリデンアミノベンジリデンイミ
ノおよび置換アルキル（アルキル部分が炭素数１〜４の
基である置換アルキル）があげられる。４．５．６、も
しくは７員異項環基の１類型はへテロアリールである。

ｔ＼テロアリールはそれらの４．５．６もしくは７員芳
香族異項環基である。ヘテロアリールの例として、それ
ぞれ置換基で置換されているかまたは非置換のピリジニ
ル、フラニル、ピロリル、チェニル、■。

２．３ｆ−リアゾリル、１，２．４−トリアゾリル、イ
ミダゾリル、チアゾリル、チアノアゾリル、ピリミジニ
ル、オキザゾリル、トリアジニルおよびテトラゾリルが
あげられる。非芳香族異項環基（すなわち完全にまたは
部分的に飽和した異項環岳）の例として、それぞれ置換
を含むかもしくは置換基を含まないアゼチニル、オキセ
タニル、ヂエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イ
ミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、テ
トラヒドロピリミジニル、ジヒドロチアゾリルおよびヘ
キサヒドロアゼピニルがあげられる。置換基を有する４
、５．６もしくは７員異項環基の典型的例として、１−
アルキル−３−アゼチニル、２−オキソ−Ｉ−イミダゾ
リジニル、３−アルキルスルボニル−２−オキソ−ｌ−
イミダゾリジニル、３−ベンジルイミノ−２−オキソ−
１−イミダゾリジニノ区３−アルキル−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル、３−フェニル（または置換フェニ
ル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ベンジ
ル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−（２−ア
ミノエチル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３
−アミノ−２−−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
［（アルコキシカルボニル）アミノコ−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル、３−［２−［（アルコキシカルボ
ニル）アミノ］エチル］−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−
３−オキサゾリジニル、４−ヒドロキシ−６−メチル−
２−ピリミジニル、２−オキソ−１−へキサヒドロアゼ
ピニル、２−オキソ−３−ピロリジニル、２−オキソ−
３−テトラヒドロフラニル、２．３−ジオキソ−Ｉ−ピ
ペラジニル、２．５−ジオキソ−１−ピペラジニル、４
−アルキル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルおよ
び４−フェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル
があげられる。

置換アミノは、式ニーＮＹ、Ｙ、で示される基（ここに
Ｙ、は水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェ
ニルアルキルまたは（置換フェニル）アルキル、Ｙ２は
アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル
、（置換フェニル）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、ア
ルコキシ、フェニルアルキルシまたはアミノ（’−Ｎ　
Ｉ−１、）を表わす）を包含する。

アシルは、１４１酸（すなわちカルボン酸）のヒドロキ
シル基を脱離することにより該何機酸から誘導されるす
べての有機基を包含する。ある種のアシル基が好ましい
ことは言うまでもないが、かかる好ましい基が本発明の
範囲を限定するものと見なすべきではない。典型的アシ
ル基は、たとえば以下に列記する文献に記載されている
ような６−アミノペニシラン酸およびその誘導体ならび
に７−アミツセフアロスボラン酸およびその誘導体を含
むβ−ラクタム抗生物質をアンル化するために従来用い
られていたアシル箔である：フリン（Ｆ　１ｙｎｎ）編
（アカアミノ・プレス（３９７２年）刊）：セファロス
ボリンズ・アンド・ペニシラン酸（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐ
ｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐ　ｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ）、西
ドイツ国公開特許第２，７１６，６７７号（公開日１９
７．８年１０月ｌＯ日）、ベルギー国特許第８６７．９
９４号（公告日１９７８年１２月１１日）、米国特許第
４，１５２．４３２号（特許日１９７９年５月１日）、
米国特許第３，９７１，７７８号（特許日１９７６年７
月２７日）、米国特許第４，１７２．１９９号（特許日
１９７９年ｌθ月２３日）、英国特許第１，３４８．８
９４号（公告日１９７４年３月２７日）。

種々のアシル基を記述した上記文献内容の一部を本明細
書において引用する。更にアシル基を例示するためアシ
ル基を以下に列挙する。これらの例示はこの用語を限定
するものと見なされるべきでない。例示的アシル基は次
のとおりである。

（ａ）式：Ｒａ−Ｃ〜で示される脂肪ｙＡ乱し式中、Ｒ
ａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、シクロアルケニル、シクロへギザジェニル、または
１個ないしそれ以上の置換基で置換されたアルキルもし
くは）′ルヶニル（置換基はハロゲン、シアノ、二１・
口、アミノ、メルカプト、アルキルチオまたはシアノメ
チルヂオ）を表イっず。　コ、 （ｂ）式： て示される炭素環式芳香族基 ［式中、ｎは０．１，２または３、Ｒｈ、ＲｃおよびＲ
ｄはそれぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数１
〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはアミ
ノメチル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル
塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、ス
ルポアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アルキ
ルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは［（アルキル
チオ）チオキソメチルコチオを表わす。］。

好ましい炭素環式芳香族アシルは、式。

（Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）お
よび で示される基を包含する。

（Ｃ）式・ ０ ］］１１ Ｒｆ　（ＣＨ２）ｎ　Ｃ−１Ｒｆ−ＣＨ−Ｃ−１Ｒｅ ０　０ １１Ｉ Ｒｆ−０−ＣＨ２，Ｃ−１Ｒｆ−９−ＣＩ（！−Ｃ−０ １１　ＩＩ またはＲｆ−（、−Ｃ−で示される異項環芳香族基 ［式中、ｎは０、■、２または３、Ｒｅは前記と同意義
。Ｒｆは窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる異項原
子１．２．３または４個（好ましくは１または２個）を
含む５．６もしくは７員異項環基（Ｒ換基で置換されて
いるかあるいは非置換の異項環基）を表わす。］。

上記異項環基のうち、典型的例としてチェニル、フリル
、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、デ
アゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリルおよびテトラ
ゾリルがあげられる。典型的置換基はハロゲン、ヒドロ
キシル、ニトロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコ１ キノまたはＨｏｏｃＬｃＨ−ｃ■（、−ｏ＝ｃ−ＮＨ−
Ｈｔ である。

好ましい異頃環芳香族アシル暴は、Ｒｆが２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−デアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−１
，２，４−デアジアゾール−３−イル、２−チェニル、
２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イルであ
る上記式のアシル基を包含する。

（ｄ）　式： ％式％ で示される［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル［
式中、Ｒｇは芳香族基 で示されるような炭素環式芳香族基およびＲ「の意義の
範囲内に含まれるような異項環芳香族基を包含する）、
Ｒｈはアルキル、置換アルキル（このアルキル部分はハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプトのよ
うな置換基１個ないしぞれ以上で置換されている）、ア
リールメチレンアミノ（ずなわち−Ｎ　＝　ＣＨ−Ｒｇ
（Ｒｇは前記と同意義））、アリールカルボニルアミノ
（すなわち１ −ＮＨ−Ｃ−Ｒｇ　（Ｒｇは前記と同意義））またはア
ルキルカルボニルアミノを表わす。］。

好ましい［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基は
、Ｒｈがエチル、フェニルメトキンアミノまたは２−フ
リルメチレンアミノである基を包含する。

（ｅ）式。

１ −ｃ−ｃ＝Ｎ−ｏ−Ｒｉ Ｒｇ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル［式
中、Ｒｇは前記と同意義。Ｒｉは水素、アルキル、シク
ロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミ
ノカルボニル：　−Ｃ−ＮＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意
義））または置換アルキル（置換基としてハロゲン、シ
アノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳
香族基（たとえばＲｇのような基）、カルボキシル（そ
の塩を含む）、アミド、アルコキシカルボニル、フェニ
ルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル
、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホ
スフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキン）ホスフィ
ニルまたはジアルコギシポスフィニルから選ばれる置換
基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）を表わす
。］。

（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、Ｒｇが２
−アミノ−４−デアゾリルである基が好ましくまたＲ１
がメチル、エチル、カルボキシメチル、１−カルボキシ
−１−メチルエチル、２，２゜２−トリフルオロエチル
または１−カルボキシンクロプロピルである基が好まし
い。

（ｆ）式 ］ ％式％ で示される（アシルアミノ）アリールアセデル基［式中
、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｊは で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミン、アミド、アルキルアミド、（シアノアル
ギル）アミド、 Ｎ１−Ｌ　Ｏ Ｃ，ＨＣＨ２ＣＮ　Ｉ４　ＣＩ−１３、（ で示される基である］ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセデル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チェニルである基も好ましい。

（ｇ）式： ］ ％式％ て示される［［［３−置換−２〜オキソ−１−イミダゾ
リジニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル ［式中、Ｒ’ｇは前記と同意義。Ｒｋは水素、アルギル
スルボニル、アリールメチレンアミノ（ずなイつち−Ｎ
＝ＣＩ−１−ｎｇ（Ｒｇは前記と同意義））、１］ −Ｃ−Ｒｍ　（Ｒｍは水素、アルキルもしくはハロゲン
置換アルキル）、芳香族基（たとえば前記Ｒｇにより表
わされるような基）、アルキルまたは置換アルギル（ハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしくはメルカプトの
ような置換基１個ないしぞれ以上で置換されたアルキル
）を表わす。］。

［［［］３−置換−２−オキソー１−イミダゾリジニル
］カルボニル］アミノコアリールアセチルのうち、Ｒｇ
がフェニルまたは２−チェニルである基が好ましく、ま
たＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチレンア
ミノまたは２−フリルメチレンアミノである基が好まし
い。

塩および塩類は無機塩基および有機塩剤により形成され
る塩基性塩類を相称する。かかる塩類は、アンモニウム
塩、アルカリ金属（たとえばナトリウムおにびカリウム
）塩（カリウム塩が好ましい）、アルカリ土類金属（た
とえばカルシウムおよびマグネシウム）塩、有機塩基と
の塩たとえばンシクロヘキシルアミン塩、ベンザヂン塩
、Ｎ−メチルーＤ−グルカミン塩、ヒトラバミン塩、ま
たはアミノ酸（たとえばアルギニン、リシンなど）との
塩を包含する。非毒性であって薬理学的に許容される塩
類が好ましいが、他の塩類もまたたとえば生成物を単離
もしくは精製するのに有用である。

遊離酸型生成物と、所望のカチオンを供与する適当な塩
基１当量ないしそれ以上を、溶媒または媒体（生成する
塩を溶解せしめないもの）中もしくは水中で反応させる
ことにより通常の′方法で塩類を形成させる（水を用い
たとき凍結乾燥に」；り水を除く）。塩生成物は、これ
を水素型カチオン交換樹脂（たとえばＤｏｗｅｘ５０の
ようなポリスヂレンスルホン酸樹脂）のような不溶性酸
または酸水溶液で中和し、有機溶媒たとえば酢酸エチル
、ジクロロメタンまたは同様の溶媒で抽出することによ
り対応する遊離酸型生成物を得ることができる。

必要に応じてこの酸型生成物から他の塩を形成させるこ
とができる。

本明細書を通じて説明しているように１位に括・１ ２ を有するβ−ラクタム類は本発明の必須部分として期待
される。酸のエステル基の典型的例は、アルキル、アル
ケニル、アルギニル、シクロアルキル、（シクロアルキ
ル）アルキル、Ｒｘ−アルキル、トリアルキルシリルア
ルキル、モノ−、ジーもしくはトリーハロアルキル、ヒ
ドロギンアルキル、アルコキシアルギル、カルボキシア
ルキル、アルフキジカルボニルアルキル、ジフェニルメ
トキシカルボニルアルキル、カルバモイルアルキル、ア
ルキルカルバモイルアルギル、ジアルキルカルバモイル
アルキル、インダニル、フェニル、置換フェニル、フェ
ニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、１ Ｒ，ｘ−カルボニルアルキル、−ＣＨ−０−Ｃ−Ｙ４３ ［ここにＹ３は水素、アルキルまたはフェニル、Ｙ４は
水素、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）
オキシ、フェニルまたはアルコキシ、あるいはＹ３およ
びＹ４はこれらを合して−（ＣＩ−Ｉｔ）２−１　（Ｃ
Ｈ２）３−１〜ＣＨ＝　ＣＨ−もしくはで示されるエス
テル基を包含する。

加水分解されうるエステル基は、生体内で加水分解され
て親カルボン酸生成物を与え、これらが親カルホン酸の
抗微生物活性を現わすようなエステル基を相称する。非
加水分解エステル類（生体内で親カルボン酸に加水分解
されないエステル類）は、本発明において中間体として
の用途が期待され、またその中のあるものは抗微生物剤
としての活性を有する。

１ ２ （もしくはそのエステル基または塩）、３位にアミノま
たはアシルアミノ置換基を有ずろβ−ラクタム類は、少
なくとも１個の対掌性中心（アミノまたはアシルアミノ
置換基が結合しているβ−ラクタム核３位の炭素原子）
を含む。本発明は、前記のようなβ−ラクタム類に指向
されるものてあって、このβ−ラクタム核の対掌性中心
に関する立体化学は、天然に産生ずるペニシリン類（た
とえばペニシリンＧ）の６位の炭素原子における配置お
よび天然に産生ずるセファマイシン類（たとえばセファ
マイシンＣ）の７位の炭素原子における配置と同様であ
る。

好ましいβ−ラクタム類［ＩＩに関し、この構造式は３
位の対掌性中心の立体化学を示すように記載されている
。

またこのβ−ラクタム類を含むラセミ混合物は本発明の
範囲に包含される。

β−ラクタム類［１］およびそのエステル類または塩類
はグラム陰性菌およびダラム陽性菌を含む範囲の微生物
に対して活性を有する。本発明化合物は、これを家畜（
たとえばイヌ、ネコ、ウシ、ウマその他）およびヒトの
ような哺乳類の菌類（細菌類を含む）感染（尿路感染お
よび呼吸器感染を含む）症を治療するための薬剤として
使用することができる。

哺乳類の菌類感染症を治療するため、本発明化合物を、
その必要のある哺乳類に約１．４〜３５０ｍｇ／ｋｇ／
日の量で投与することができる。ペニシリン類およびセ
ファロスポリン類を感染サイトに到達させるため従来用
いられていたすべての投与方法を、本発明の新規種類の
β−ラクタム類の用途のために適用することができると
考えられる。

かかる投与法は経口投与、静脈投与、筋肉的投与の方法
および座薬としての投与方法を包含する。

本発明化合物［１］は、式： ％式％ ： ［式中、Ａ、はアミノ保護基（たとえばｔ−ブトキシカ
ルボニル、ペンジルオキシカルボニル、〇−ニトロフェ
ニルスルフェニルなど）を表わす。Ｒ７、Ｒ２およびＲ
４は前記と同意義。］ で示される３−保護アミノ−２−アゼデジノンから製造
することができる。

化合物［１］の製造法について以下更に詳細に説明する
。上記化合物［Ｉ［］と式： ［式中、Ｌはハロゲンまたはイミダゾールのような脱離
させうる基、Ａ２はカルボキシル保護基を表わず。Ｚｏ
、Ｚ、、Ｒ５おｊ；びＲ８は前記と同意義。］で示され
る化合物を反応させる。この反応を塩基（トリエチルア
ミンのような塩基）の存在下に進行させて、式・ Ｉ　Ｉ　＼／　（ＩＶ） Ｃ−Ｎ−Ｃ−Ｚ、−Ｃ−ＣＯＯＡ。

ク　ＩＩ ｏ　Ｚｔ ［式中、Ｚ８、Ｚ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、
Ａ１およびＡ、は前記と同意義。コ で示される中間体を製造する。

前記出発物質［ＩＩＩ］は、式： ％式％（） ［式中、Ｚ＋’、Ｒｓ、ＲＩｌおよびＡ、は前記と同意
義。］で示される化合物と、たとえばホスゲンもしくは
チオホスゲンを、塩基（トリエチルアミンまたはピリジ
ンのような塩基）の存在下に反応させることにより得る
ことができる。

中間体［ＩＶ］は次に示す別法によっても製造すること
ができる。ずなわら化合物［１１］と、たとえばホスゲ
ンもしくはチオホスゲンを、塩基（たとえばトリエチル
アミン）の存在下に反応させ、次いで化合物［Ｖ］を塩
基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に（でｊ加す
ることにより中間体［ＩＶ］を得ることができる。

本発明化合物［１］は対応する中間体［ＩＶ］から次の
ように製せられる。

（１）中間体［ＩＶ］のＡ、およびＡ、保護基を同時に
脱離させて式。

ＯＺｓ ［式中、Ｚｌ、Ｚｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ
１１は前記と同意義。］ で示される化合物またはその塩を製し、得られた化合物
［ＶＩ］をアシル化するか、 （１１）中間体［ＩＶ］のＡ２保護基を脱離させ、次い
でＡ、保護基を脱離させて化合物［ＶＩ］またはその塩
を製し、得られた化合物［ＶＩ］をアシル化するか、（
山）中間体［ＩＶ］のＡ１保護基を脱離させて式：％式
％ ［式中、Ｚｌ、Ａ６、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｏお
よびＡ２は前記と同意義。コ で示される化合物を製し、得られた中間体［■］をアシ
ル化し、次いでＡ２保護基を脱離させることにより、本
発明化合物［１］を得ることができる。

脱保護反応は技術的に認知された方法を適用して進行さ
せることができる。たとえば、もし保護基がｔ−ブトキ
シカルボニルであれば、トリフルオロ酢酸を用いてアミ
ノ基を脱保護する。もし保護基がベンジルオキシカルボ
ニルであれば、接触的（たとえばパラジウム／活性炭）
水素化法を適用することができる。もし保護基が０−ニ
トロフェニルスルフェニルであれば、ｐ−）ルエンスル
ホン酸をｐ−ヂオクレゾールと組合わせて使用すること
ができる。

アシル化反応もまた技術的に認知された方法を適用して
進行させることができる。その典型的方法は、カルボン
酸（Ｒ１，Ｏｌ−１）または対応するカルボン酸ハライ
ドもしくはカルボン酸無水物との反応を包含する。カル
ボン酸との反応は、ジシクロへキシルカルボジイミドの
ようなカルボッイミドおよびその反応系中で反応中間体
を形成させることができる物質（たとえばＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキソスクシンイ
ミド）の存在下に最も容品に進行する。アシル基（Ｒ，
）が反応性官能基（たとえばアミノまたはカルボキシル
基）を含む場合、最初かかる官能基を保護する必要があ
り、保護処理した後、アシル化反応の処理を行ない、最
後に生成物を脱保護処理することができる。

本発明化合物［１］のエステル体を製造するとき、所望
のエステル基に対応するようにＡ２基を選択することが
できる。この選択により脱保護処理と、後段のカルボキ
シル基の再エステル化処理の必要性を回避することがで
きる。

２−アゼチジノン出発物質［■］の製造の方法論は英国
特許出願第２，０７１．６５０号（公告日１９８１年９
月２３日）に開示されている。このアゼチジノン類は多
くの方法のいずれか一方法により得ることができる。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。

実施例１ ［３Ｓ　（Ｚ）］−３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）（メトキンイミノ）アセチル］アミノ〕−２−オ
キソ−１−アゼチジンカルボン酸カルボキシメチルエス
テルの製造ニー Ａ、（Ｓ）−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
］アミノ］−２−オキソ−１−アゼチジンカルボン酸［
（フェニルメトキシ）カルボニル］メチルエステルの製
造ニー グリコール酸ベンジル３３２ｍｇ（２，０ミリモル）に
、１２．５％ホスゲン（トルエン中）２．９ｍｌを、０
℃で添加する。この溶液（０’Ｃ）にピリジン０゜１８
６ｍ１（２，３ミリモル）を滴加する。アルゴン雰囲気
下に室温で１時間攪拌して反応させた後、ｒ液を蒸発さ
Ｕ、残留物を塩化メチレン４ｍｌに溶解する。この溶液
に（Ｓ）−３−［［（Ｌ−ブチルオキシ）カルボニル」
アミノコ−２−アゼチジノンを加え、この懸濁液を一３
０℃に冷却する。これにトリエチルアミン０．２９３ｍ
１（２，１ミリモル）を滴加し、２時間後、酢酸エチル
（３回に分ける）と共に０．５Ｍリン酸二酸水素カリウ
ムから生成物を抽出する。有機層を合して硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、揮発分を除く。残渣をシリカゲル上、カラ
ムクロマトグラフィー（４０％酢酸−ヘキサンで溶離）
に付し、標記化合物１４８ｍｇを得る。

Ｂ　、　［３Ｓ　（Ｚ）］−３−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］アミノ］
−２−オキソ−■−アゼチジンカルボン酸カルボキシメ
チルエステルの製造ニー ジメチルポルムアミド３ｍｌ中、（Ｚ）’−２−アミノ
ーα−（メトキシイミノ）−４−デアゾール酢酸１９３
ｍｇ（０，９６ミリモル）（２３°Ｃ）に、ジイソプロ
ピルエチルアミン０．１８４ｍ１（１，０６ミリモル）
を加える。混合物を一２０℃に冷却し、り四ロリン酸ジ
フェニル０．１９９ｍ１（０，９６ミリモル）を加える
。この混合物を３０分間攪拌して混合無水物を得る。

（Ｓ　）−３−’［［（フェニルメトキシ）カルボニル
］アミノ］−２−オギソ−１−アゼデシンカルボン酸［
（フェニルメトキシ）カルボニルコメチルエステル３２
９ｍｇ（０，８０ミリモル）を、ジメチルポルムアミド
３ｍｌに溶解し、次いで１０％パラジウム／活性炭１６
５ｍｇとｐ−）ルエンスルホン酸・−水化物１５２ｍｇ
（０、８’　Ｏミリモル）を加える。この混合物を２時
間水素化（２３℃、１気圧）し、０℃に冷やして後、ジ
イソプロピルエチルアミン０゜４６０ｍ１（２，６４ミ
リモル）を添加後、直ちに面記混合無水物を添加する。

混合物を５℃で一夜攪拌する。揮発分を減圧下に除く。

残渣をダウエックス（Ｄｏｗｅ×）５０Ｘ２＊−４００
樹脂（Ｋ−型）上、水によるカラムクロマトグラフィー
にイ」シ、次いでＨＰ　−２０＊”ｉクロマトグラフィ
ーし、ｐ−トルエンスルホン酸カリウムで汚染した標記
化合物を得る。この物質を水に溶解し、ｐｉ−Ｉ　２　
、５に調節する。Ｉ−Ｉ　Ｐ　−２０上（水、５％アセ
トン−水および１０％アセトン−水で溶離）、クロマト
クラフィーにイ」シ、標記化合物４７ｍｇを得た。融点
２１５℃（分解）。

［注、＊印のＤｏｗｅｘ５０　Ｘ　２は、２％ジビニル
ベンゼンと９８％スヂレンおよびのモノビニル単量体を
含むスヂレンージビニルベンゼンビーズの核スルホン化
により製せられた強酸カチオン交換樹脂である。＊＊印
のＨＰ−２０は三菱化成工業で製せられた大形多孔質ス
ヂレンージビニルベンゼン重合体である。］ 実施例２ ［３Ｓ−［３α（Ｚ）、４β］コー３−［［（２−アミ
ノ−４−デアゾリル）（メトキシイミノ）アセデル］ア
ミノ］−４−メヂルー２−オキソ−１−アゼチジンカル
ボン酸カルボキシメチルエステル・カリウム塩の製造ニ
ー Ａ、（３Ｓ　−ｔｒａｎｓ）−３−［［（ｔ−ブチルオ
キシ）カルボニル］アミノ］−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼデシンカルボン酸［（フェニルメトキシ）カ
ルボニルコメチルエステルの製造ニーグリコール酸ベン
ジル６６４−ｍｇ（４、０ミリモル）に１２．５％ホス
ゲン（トルエン１０５．８ｍｌを０６Ｃで添加する。こ
の溶液（０℃）にピリジン０．３７２　ｍｌ（４、６ミ
リモル）を添加する。混合物をアルゴン雰囲気下、室温
で２時間攪拌し、ろ過する。

これを外部から加熱することなく、減圧下に揮発分の大
部分を除き、残留クロロギ酸エステル体を塩化メチレン
８ｍｌに溶解する。この溶液の約半分を（３Ｓ　−ｔｒ
ａｎｓ）　−３−［［（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル
］アミノ］−４−メヂルー２−アゼデジノン４４０ｍ１
（２，，０ミリモル）に加え、得られた溶液を一２０℃
に冷却する。これにトリエチルアミン０．２９．３ｍ１
（２，１ミリモル）を滴下する。−２０℃に２時間保持
後、アゼデジノン反応混合物に」二記りロロキ酸エステ
ル体の残り半分、次いでトリエチルアミン０．２９３ｍ
１を加える。−２０’Ｃで３時間保持後、酢酸エチル（
３回に分りる）と共にリン酸二水素カリウム水溶液から
生成物を抽出する。有機層を合して硫酸ナトリウムで乾
燥し、揮発分を除く。残渣をノリヵゲル上（３５死酢酸
エヂルーヘギザンて溶離）、カラムクロマトグラフィー
にイーｊし、標記化合物４８８ｍｇを得る。

Ｂ、［３Ｓ−［３α（Ｚ）、４β］］−３−［ｆ：（２
−アミノ−４−デアゾリル）（メトキノイミノ）アセデ
ル］アミノコー４−メヂルー２−オキソ−１−アゼチジ
ンカルボン酸カルボキシメチルエステル・カリウム塩の
製造・− ジメチルポルムアミド６ｍｌ中、（Ｚ）−２−アミノ−
α−（メトキシイミノ）−４〜デアゾール酢酸３６３ｍ
ｇ（１，８０ミリモル）（２３６Ｃ）に、ジイソプロピ
ルエチルアミン０．３４５ｍ１（１，９８ミリモル）を
加える。混合物を一２０℃に冷やし、クロロリン酸ジフ
ェニル０．３７３ｍ１（１，８０ミリモル）を加える。

この溶液を３０分間攪拌して混合無水物を得る。

（３Ｓ−ｔｒａｎｓ）　−３−［［（ｔ−ブチルオキシ
）カルボニル］アミノ］−４−メヂルー２−オキソ−１
−アゼデシンカルボン酸［（フェニルメトキシ）カルボ
ニルコメチルエステル５８４Ｉｔ１ｇ（１，４９ミリモ
ル）をアセトニトリル５ｍｌに溶解する。１０％パラジ
ウム／活性炭（２９２ｍｇ）の存在下、１．５時間水素
化分解（２３℃、１気圧）により、ベンジル保護基を脱
離する。反応混合物をろ過し、揮発分を除く。残留物を
１０％アニソール−トリフルオロ酢酸７　、７　ｍｌ（
０℃）に溶解する。４０分後、トリフルオロ酢酸を蒸発
させ、残留物をヘキサンおよびエーテルで処理する。残
留物質をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、０℃に
冷やす。このアゼデジノン溶液にジイソプロピルエチル
アミン１２５ｍ１を添加し、添加後直ちに前記混合無水
物を添加する。混合物を０℃で１．５時間攪拌し、−２
０℃で一夜保持する。揮発分を減圧下に除く。

残渣をダウエックス５０Ｘ２−４０’９樹脂（Ｋ型）上
、水によるカラムクロマトグラフィー（水で溶離）に何
し、標記化合物６５ｍｇを得た。融点２００℃（分解）
。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・ザンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％ で示される化合物またはその薬理学的に許容されるエス
   テル類ししくは塩類 ［式中、ＺＩおよびＺ２はそれぞれ個別に酸素または硫
   黄。 Ｒ５はカルボン酸から誘導されるアンル基；Ｒ２は水素
   またはメトキシ； Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なってそれぞれ水素、
   アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
   フェニル、置換フェニルまたは４．５．６、もしくは７
   員異項環乱、あるいはＲ３およびＲ２はその一方が水素
   、他方がアジド、ハロメチル、ジハロメヂル、トリハロ
   メチル、アルコキシカルボニル、２〜フエニルエチニル
   、２−フェニルエヂニル、−ＣＩ−Ｉ　２　Ｘ　＋、カ
   ルボキシル、１ −５−Ｘ２、　ＯＸ３、　Ａ　ＣＮＸｏＸ７、Ｘ３　Ｘ
   ３ −０−Ｃ−Ｘ、、ま　）こは、−５−Ｃ−Ｘ、、１　］ Ｘ５　Ｘ５ （上記基中、Ｘ、はアジド、アミノ、ヒドロキシ、カル
   ボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ
   、フェニルカルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボ
   ニルアミノ、アルキルスルボニルオキシ、フェニルスル
   ホニルオキシ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フ
   Ｊニル、置換フ、ｒニル、ンアノ、−Ａ−Ｃ−ＮＸＢＸ
   ７、ＳＸ２または一〇−Ｘ２、 Ｘ２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニ
   ル、フェニルアルギル、（置換フェニル）アルキル、ア
   ルカノイノ区フェニルアルカノイル、（置換フェニル）
   アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）
   カルボニルまたはへテロアリールカルボニル、 Ｘ３およびＸ４はその一方が水素、他方が水素またはア
   ルキル、あるいはＸ、およびＸ４はこれらが結合する炭
   素原子と合するとき、形成されるシクロアルキル、 Ｘ５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、
   （置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカルボ
   ニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボキ
   シル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（置
   換アミノ）カルボニルまたはシアノ、 Ａは−ＣＨ＝　ＣＨ−１（ＣＨ２）ｎ−１ＣＨ２−〇−
   １−ＣＩ−１２−’ＮＨ−または一〇Ｈ，−５−ＣＨ２
   −１ ｎは０．Ｉまたは２、 Ｘ８およびＸ７は同一もしくは異なってそれぞれ水素、
   アルキル、フェニルまたは置換フェニル、またはＸ８は
   水素、およびＸ７はアミノ、置換アミノ、アシルアミノ
   またはアルコキシ、あるいはｘ８およびＸ７はこれらが
   結合した窒素原子と合したときに形成される４、５．６
   もしくは７員異項環基）： Ｒ６およびＲ８は同一もしくは異なってそれぞれ水素、
   アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、置換フ
   ェニル、シクロアルキルまたは４．５．６もしくは７員
   異項環基、あるいはＲ５およびＲ６はこれらが結合する
   炭素原子と合して形成されるシクロアルキルまたは４．
   ５．６もしくは７員異項環基または−ＣＸ　ｓ　Ｘ　ｅ
   　（基中、Ｘ８およびＸ９は同一もしくは異なってそれ
   ぞれ水素、アルギル、フェニルまたは置換フェニル）、
   あるいはＲ５およびＲ６はその一方が水素、他方がハロ
   メチル、ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカ
   ルボニル、アルケニル、アルキニル、２−フェニルエチ
   ニル、２−フェニルエチニル、カルボキシル、７Ｃ，Ｈ
   ｌ−Ｘ、、−５−ｘｔ、　Ｏ−Ｘ　ｐまたはＡ　ＣＮＸ
   ６Ｘ？を表わす］ ２、Ｚ２が酸素である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、Ｚ２が硫黄である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４、Ｚｌが酸素である特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ５、Ｚ、が硫黄である特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ６、Ｒ２が水素である特許請求の範囲第４項記載の化合
   物。 ７、Ｒ３が水素である特許請求の範囲第５項記載の化合
   物 ８、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８がそれぞれ個別に水素
   またはメチルである特許請求の範囲第６項記載の化合物
   。 ９、Ｒ３およびＲ４の一方が水素、他方がメチル、Ｒ５
   およびＲ６がそれぞれ水素である特許請求の範囲第６項
   記載の化合物。 ｔｏ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ６がそれぞれ個別に水
   素またはメチルである特許請求の範囲第５項記載の化合
   物。 １１、Ｒ３、Ｒ，ＳＲ，およびＲ６がそれぞれ水素であ
   る特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １２、Ｒ３、ＲいＲ６およびＲ１，がそれぞれ水素であ
   る特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １３、ｒｔ、が １ −Ｃ−Ｃ＝Ｎ−０−Ｒｉ 　２　Ｎ （Ｒ，はメチル、エチル、カルボギンメチル、ｌ−カル
   ボギシーｌ−メヂルエヂル、２，２．２−トリフルオロ
   エチルまたはｌ−カルボキシンクロプロピルを表イつず
   。）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４４、が １ｌ −Ｃ−Ｃ＝Ｎ−０−Ｒｉ 　２　Ｎ （Ｒ１はメチル、エチル、カルボキシメチル、１−カル
   ボキシ−１−メチルエチル、２，２．２−トリフルオロ
   エチルまたはｌ−カルポギシシクロプロピルを表わす。 ）である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １５、式。 Ｃ−Ｎ−Ｃ−Ｚ、−Ｃ−ＣＯＯＨ り ＯＺＩ で示される化合物またはその塩類もしくはカルボキシル
   保護誘導体 ［式中、ＺＩおよびＺＩはそれぞれ個別に酸素または硫
   黄： Ｒ３は水素またはメトキシ； Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なってそれぞれ水素、
   アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
   フェニル、置換フェニルまたは４．５．６もしくは７員
   異項環基、あるいはＲ３およびＲ４はその一方が水素、
   他方がアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメ
   チル、アルコキシカルボニル、２−フェニルエチニル、
   ２−フェニルエチニル、＝Ｃ）ＴｔＸｌ、カルボキシル
   、−８１ −Ｘ　２、−ｏ−ｘ２、−Δ−Ｃ−Ｎ　Ｘ　ｅ　Ｘ　７
   、Ｘ　３　Ｘ　３ １ −Ｏ−Ｃ−Ｘ、または−５−Ｃ−Ｘ、、Ｉ Ｘ５　Ｘ５ （上記基中、ＸＩはアジド、アミノ、ヒドロキシ、カル
   ボキシル、アルコキンカルボニル、アルカノイルアミノ
   、フェニルカルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボ
   ニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスル
   ホニルオキシ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フ
   ェニル、置換フェニル、シフ八　Ａ　Ｇ　、ＮＸ５Ｘ７
   、　ＳＸｔまたは一〇−Ｘ２、 Ｘ、はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニ
   ル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ア
   ルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル）
   アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）
   カルボニルまたはへテロアリールカルボニル、 Ｘ３およびｘ４はその一方が水素、他方が水素またはア
   ルキル、あるいはｘ３およびＸ４はこれらが結合する炭
   素原子と合するとき、形成され仝シクロアルギル、 ｘ５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、
   （置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカルボ
   ニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボキ
   シル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（置
   換アミノ）カルボニルまたはシアノ、 Ａは＝ＣＨ＝　ＣＨ−１（ＣＨＪｎ−１−Ｃｕｔ−〇　
   −１−ＣＩ−１、−Ｎ　Ｉ−１−ま　）こは−Ｃｌ−１
   ｆｆｉ−Ｓ−ＣＨｘ−１ ｎは０．１または２、 Ｘ６およびＸ７は同一もしくは異なってそれぞれ゛水素
   、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、またはＸ６
   は水素、およびＸ７はアミノ、置換アミノ、アシルアミ
   ノまたはアルコキシ、あるいはＸ８およびＸ７はこれら
   が結合する窒素原子と合したときに形成される４、５．
   ６もしくは７員異項環基）； Ｒ５およびＲ６は同一もしくは異なってそれぞれ水素、
   アルギル、アルケニル、アルギニル、フェニル、置換フ
   ェニル、シクロアルキルまたは４．５．６もしくは７員
   異項環基、あるいはＲ６およびＲｅはこれらが結合する
   炭素原子と合して形成されるシクロアルキルまたは４．
   ５．６もしくは７員異項環基または−ＣＸｓＸｅ（基中
   、Ｘ８およびＸ、は同一もしくは異なってそれぞれ水素
   、アルキル、フェニルまたは置換フェニル）、あるいは
   Ｒ６およびＲ８はその一方が水素、他方がハロメチル、
   ノノロメチル、トリハロメチル、アルコキノカルボニル
   、アルケニル、アルギニル、２−フェニルエチニル、２
   −フェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＩ−１，−Ｘ
   、、Ｓ　Ｘ２、−０−Ｌまたは −Ａ−ｃ−Ｎｘｏｘ７を表わす］