JPS5988462A - アゼチジニルスルホン酸およびその類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一群の新規β−ラクタム抗生物質類および抗菌
物質としてのそれらの使用に関する。

本発明者らは、β−ラクタム核か核中の窒素源）を有す
る置換基により生物学的に活性化されることを見出した
。

許容されるその塩）および３位にアシルアミノ基を有す
るβ−ラクタム類が一連のダラム陰性菌およびダラム陽
性菌に対する活性を示す。

本発明の一群の新規β−ラクタム抗生物質類の具体例は
一般式 によって包含される化合物またはそのエステルもしくは
塩である。

本明細書を通して一般式■て使用される記号は以下のよ
うに定義される。

Ｒ１はアシルであり； −は水素またはメトキシであり； ちおよびに４は同一または相異なり、それぞれ水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フ
、エニル、置換フェニルまたは４，５．６もしくは７員
のへテロ環（以下に７と略称する）であるか、またはＲ
３およびＲ４の一方が水素であり、他方かアジド、ハロ
メチル、ジノ１０メチル、トリハロメチル、アルコキシ
カルボニル、２−フエニＸ５ ）はアジド、アミノ（−ＮＨ２）、ヒドロキシ、アルカ
ノイルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニルス
ルホニルオキシ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、
フェニル、置換フェニル、シアノ、’−Ｓ　−Ｘ２また
は一部Ｘ２であり；へはアルキル、置換アルキル、フェ
ニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換フェニ
ル）アルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、フェ
ニルカルボニル、（ｉｔｍフェニル）カルボニルまたは
ヘテａアリールカルボニル； ５およびＸ４の一方は水素であり、他方は水素またはア
ルキルであるか、またはＸ３およびＸ４はそれらが結合
する炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し； へハホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、（
ｆｉｌ！フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
ボニル、（ｆｆｉ！フェニル）アルキルスルフニルまた
はシアン（−Ｃ＝Ｎ）であり；Ａは　−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−、−（Ｑ−ｆ２）。−１−（Ｃ
Ｈ２）。ｌ−０−１−（Ｃ０２）。、−ＮＨ−または−
（ＣＨ２）。、−８−ＣＨ２−であり；ｎは０，１，２
または３であり； ｎ′は１または２であり； へおよびＸ７は同一または相異なり、それぞれ水素また
はアルキルであるか、またはＸ６が水素で、Ｎかアミノ
、置換アミノ、アシルアミノまたはアルコキシであり； へおよびＲ６は同一または相異なり、それぞれ水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、置換フェ
ニル、シクロアルキルまたはＦｔ７であるか、またはに
５およびに６はそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
てシクロアルキルまたはに７を形成し、あるいはＲ５お
よびＲ６の一方が水素で、他方がアジド、ハロメチル、
ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニル
、２−フェニルエである。

本発明のβ−ラクタム類を記載するために使用される種
々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は独立
してまたは大きな群の一部として明細書を通して（特別
の場合にことわらない限り）使用される用語に適用され
る。

「アルキル」および「アルコキシ」は直鎖および分枝鎖
の基をいう。これらの基は炭素原子１〜１０のものか好
ましい。

「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」は炭素
原子３，４，５．６　　または７を有するシクロアルキ
ルまたはシクロアルケニルをいう。

「置換アルキル」は１または２個以上のアジド、アミノ
（−ＮＨ２）　、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、
シアノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ア
ルカノイルオキシ、アルコキシ、フェニルオキシ、（置
換フェニル）オキシ、Ｒ７−オキシ、メルカプト、アル
キルチオ、フェニルチオ、（置換フェニル）チオ、アル
キルスルフィニルまタハアルキルスルホニル基で置換さ
れたアルキル基をいう。

「アルカノイルＪ、「アルケニル」および「アルキニル
」は直鎖および分枝鎖の基をいう。これらの基は炭素原
子２〜１０のものが好ましい。

「ハロゲン」および「ハロ」はフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素をいう。

「保護されたカルボキシル」は通常の酸保護基でエステ
ル化されているカルボキシル基をいう。

これらの基は周知であり；例えば、米国特許第４゜１４
４．３３３　号（１９７９年３月１３日発行）参照。

保護されたカルボキシル基としてはベンジル、ベシクレ ンズヒドリル、Ｌ−ブチルおよびＰ−二陣ベヘエステル
類か好ましい。

「置換フェニル」は１，２もしくは３個のアミン（−Ｎ
Ｈ２）、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
アルキル（炭素原子１〜４のもの）、アルコキシ（炭素
原子１〜４のもの）またはカルボキシル基で置換された
フェニル基をいう。

ｒ　４，５．６もしくは７員のへテロ環」（「Ｒ７」と
略す）は窒素、酸素もしくは硫黄原子１または２個以上
を含有する、置換もしくは非置換の、芳香族もしくは非
芳香族の基をいう。置換基としては、オキソ（＝０）、
ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリ
フルオロメチル、炭素原子１〜４のアルキル、炭素原子
１〜４のアルコキシ、アルキルスルホニル、フエニ／装
置４１フェニル、２−フリルイミノ（し↑ＣＨ＝Ｎ−）
、ベンジルイミノおよび置換アルキル基（ただし、アル
キル基は炭素原子１〜４を有する）が例示される。

ｒ　４，５．６もしくは７員のへテロ環」の１種は１−
ヘテロアリール」基である。「ヘテロアリール」は芳香
族である４、５．６もしくは７員のへテロ環のものをい
う。ヘテロアリールとしては、置換もしくは非置換の、
ピリジル、フラニル、ピロリル、チェニル、１，２．３
−トリアゾリル、１，２．４−トリアゾリル、イミダゾ
リル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、オ
キザゾリノペ　トリアジニルおよびテトラゾリルが例示
される。非芳香族のへテロ環（すなわち、完全飽和もし
くは部分飽和のへテロ環基）としては、置換もしくは非
置換の１、アゼチニル、オキセタニル、チェタニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサ
ゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリミジニル
、ジヒドロチアゾリルおよびヘキサヒドロアゼピニルが
例示される。置換された４、５゜６もしくは７員のへテ
ロ環としては１−アルキル−３−アゼチニル、２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキルスルホニル−
２−、ｔキソ−１−イミダゾリジニル、３−ベンジルイ
ミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキ
ル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−フェニル
（マたは置換フェニル）−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル、３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル、３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル、３−アミン−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル、３−〔（アルコキシカルボニル）アミノコ
−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−　Ｃ２＝　
Ｃ（アルコキシカルボニル）アミン〕エチル〕−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリ
ジニル、２−オキソ−３−オキソリジニル、４−ヒドロ
キシ−６−メチル−２−ピリミジニル、２−オキソ−１
−へキサヒドロアセビニル、２−オキソ−３−ピロリジ
ニル、２−オキソ−３−フラニル、２．３−ジオキソ−
１−ピペラジニル、２゜５−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル、４−アルキル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ルおよび４−フェニル−２，３−’；オキソー１−ピペ
ラジニルが例示される。

「置換アミノ」は式−Ｎ　Ｙ　ｉ　Ｙ２で示される基を
いう。ただし、式中Ｙ１は水素、アルキル、フェニル、
置換フェニル、フェニルアルキルまたは（置換フェニル
）アルキルであり　Ｙ２はアルキル、フェニル、置換フ
ェニル、フェニルアルキル、（４！フエニル）アルキル
、ヒドロキシ、シアノ′、アルコキシ、フェニルアルコ
キシまたはアミノ（−ＮＯ３）である。

「置換アルカノイル」はその範囲の中に式（置換アルキ
ル）−〇− （式中、「置換アルキル」は前記と同意義を有する） で示される基およびフェニルアルカノイルを含む。

「アシル」は有機酸（すなわち、カルボン酸）からヒド
ロキシ基を除去して誘導される全ての有機基をいう。あ
る種のアシル基が好ましいことはもちろんであるが、こ
の選択は本発明の範囲を制限するものと考えるべきでな
い。アシル基の例示としては、６−アミノペニシラン酸
とその誘導体および７−アミノセファロスポラン酸とそ
の誘導体を含むβ−ラクタム抗生物質類をアシル化する
ために過去に使用されてきたアシル基か埜けられる；例
えは、フリン（Ｆｌｙｎｎ）編、アカデミツク・プレス
（１９７２）、セファロスポリン類およびペニシリン類
、西独公開特許第２，７１６，６７７号（１９７８年１
０月１０日発行）、ベルギー特許第８６７．９９４号（
１９７８年１２月１１日発行）、米国特許第４゜１５２
．４３２号（１９７９年５月１日発行）、米国特杵築３
，９７１，７７８号（１９７６年７月２７日発行）、米
国特許第４，１７２，１９９号（１９７９年１０月２３
日発行）および英国特許第１，３４８，８９４号（１９
７４年３月２７日発行）参照。これらの文献のうち種々
のアシル基を記載する部分を文献としてここに取入れる
。下記のアシル基のリストは「アシル」をさらに例示す
るために示されるが、それはこの用語を制限するものと
見做されるべきでない。アシル基の例示を以下に示す。

（ａ）式　　　　Ｏ Ｉ Ｒ，Ｃ− 〔式中、ｋａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニ
ルまたは１もしくは２個以上のハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオもしくはシアノ
メチルチオ基により置換されたアルキルもしくはアルケ
ニルである〕で示される脂肪族基。

（ｂ）式 〔式中、ｎは０，１．２または３であり；Ｒｂ、Ｒｃ　
およびＲｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、
炭素原子１〜４を有するアルキル、炭素原子１〜４を有
するアルコキシまたはアミノメチルであり；さらに １〜はアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル塩、保護され
たカルボキシノペホルミルオキシ、スルホ塩、スルホア
ミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アルキルヒド
ラジノ、フェニルヒドラジノまたは〔（アルキルチオ）
チオキンメチルコチオである〕で示される炭素環芳香族
基。

炭素環芳香族アシル基としては、 〔式中、ｋｅはカルボキシル塩またはスルホ塩であるの
が好ましい〕 ｋｅ Ｃ式中、Ｒｅはカルボキシル塩またはスルホ塩であるの
が好ましい〕 で示されるものか好ましい。

（Ｃ）式 ％式％ 〔式中、ｎは０，１．２または３であり：〜は前記と同
意義を有し；さらに Ｒ（は１，２．３もしくは４個（好ましくは１もしくは
２個）の菫素、酸素または硫黄原子を含有する、置換ま
たは非置換の、５，６　もしくは７員のへテロ環である
〕 で示されるヘテロ芳香族基。ヘテロ環基の例としては、
チェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル
、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、チアジアゾ
リルおよびテトラゾリルが挙げられる。置換基の例とし
ては、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、保護さ
れたアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子１
〜４のアルキル、炭素原子１〜４のアルコキシおよびが
挙げられる。

ヘテロ芳香族アシル基としては、上記式においてＲ（が
２−アミノ−４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー
４−チアゾリル、４−アミノピリミジン−２−イル、２
−アミノ−１，２，４−チアシアツリールー３−イル、
２−チェニル、２−フラニルまたは６−アミノピリジン
−２−イルである基か好ましい。

（ｄ）式 で示されるものなど炭素環芳香基およびＲ（の定義の範
囲に含まれるヘテロ芳香族基を含む）であり；さらにＲ
ｈはアルキル、置換アルキル（アルキル基が１または２
個以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノまたはメル
カプト基により置換されているもの）、アリールメチレ
ンアミノ（すなわち、−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇｉ式中　Ｒｇは
前記と同意義を有するまたはアルキルカルボニル−アミ
ノである〕で示される〔〔（４−置換−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミン〕アリール
アセチル基。

〔〔（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル
）カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基としては、
ｋｈかエチル、フェニルメチレンアミノまたは２−フリ
ールメチレンアミノであるものが好ましい。

（ｅ）式　。

−Ｃ−Ｃ＝Ｎ−０−Ｒ・ Ｒｇ 〔式中　Ｒｇは前記と同意義を有し；さらにＲ，は水素
、Ｒいアルキル、シクロアルキル、アルキルアミノカル
ボニル、アリールアセチルポニを有する）または置換ア
ルキル（アルキル基が１または２個以上のハロゲン、シ
ア、！、二１・口、アミノ、メルカプト、アルキルチオ
、芳香族基（Ｒｇにより定義されるもの）、カルボキシ
ル（その塩を含む）、アミド、アルコキシカルボニ／ｌ
ｚ、フェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシ
カルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジヒ
ドロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ
）ホスフィニルまたはジアルコキシホスフィニル基によ
って置換されているもの）である〕 で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基。

（置換オキシイミノ）アリールアセナル基としてはＲｇ
か２−アミノ−４−チアゾリルであるものが好ましい。

同じ（Ｒｉかメチル、エチル、カルボキシメチル、１−
カルボキシ−１−メチルエチル、２，２．２４リフルオ
ロエチルまたは１−カルボキシシクロプロピルであるも
のか好ましい。

（ｆ）式 〔式中　Ｒｇは前記と同意義を有し、さらにＲＪは ルアミノ、（シクロアルキル）アミノ、アミド、アルキ
ルアミド、（シクロアルキル）アミド、Ｈ で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基。

上記式で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基
としてはＲＪかアミノまたはアミドである基か好ましい
。同じ（Ｒｇかフェニルまたは２−チェニルである基が
好ましい。

〔式中　Ｒｇは前記と同意義を有し、さらに〜は水素、
アルキルスルホニル、アリールメチル水素、アルキルま
たはハロゲン置換アルキルである）、芳香族基（上記Ｒ
ｇにより定義されるもの）、アルキルまたは置換アルキ
ル（アルキル基か１または２個以上のハロゲン、シアノ
、ニトロ、アミノもしくはメルカプト基により置換され
ているもの）である〕 で示される〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミタゾ
リジニル〕カルボニル〕アミン〕アリールアセチル基。

〔〔〔３−置換−２−オキソ−１−イミタゾリジニル〕
カルボニル〕アミノ〕アリールアセチル基（上記式で示
される）としては、Ｒｇがフェニルまたは２−チェニル
であるものか好ましい。同じくｌ（ｋカ水素、メチルス
ルホニル、フェニルメチレンアミンまたは２−フリルメ
チレンアミノであるものが好ましい。

「塩」および「塩類」は無機または有機の塩により生成
する塩基性塩をいう。かかる塩としてはアンモニウム塩
、ナトリウム塩とカリウム塩のようなアルカリ金属塩（
これが好ましい）、カルシ類 ラム塩とマクネシウム塩のようなアルカリ上金属塩、桝
キ律ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メ
チル−１〕−グルカミン塩、ヒドラバミン塩のような有
機塩基との塩、アルギニン、リジンなどのアミノ酸の塩
か例示される。例えは、生成物の単離または精製に綜し
て他の塩類も有用であるが、製剤上許容される無毒性塩
類が好ましい。

これらの塩は常法により、その塩が不溶である溶媒もし
くは媒質中で、または水中で遊離酸としての生成物に所
望のカチオンを与える１モル当量以上の適当な塩基を反
応させたのち、凍結乾燥により水分を除去して得られる
。また塩を水素型のカチオン交換樹脂（例えば、ダウエ
ックス５０のようなポリスチレンスルホン酸樹脂）など
の不溶性酸または水性酸で中和したのち、例えは酢酸エ
チル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出することによ
って、遊離酸に変換することかできるし、才だ所望によ
り、他の塩を得ることも可能である。

塩）および３位にアミンもしくはアシルアミノ基を荷す
るβ−ラクタム類は少くとも１個の対掌性中心、すなわ
ちアミノもしくはアシルアミノ基が結合する炭素原子（
β−ラクタム核の３位に）を含有する。本発明は上記β
−ラクタム類に関し、そこではβ−ラクタム核の３位の
対掌性センターにおける立体化学が天然ペニシリン類（
例えば、ペニシリンＧ）の６位炭素原子における配置お
よび天然セファマイシン類（例えば、セファマイシンＣ
）の７位炭素原子における配置と同一である。

一般式Ｉのβ−ラクタム類の好ましいものとして、立体
構造は３位の対掌性中心における立体化学を示すように
記載したものである。

上記β−ラクタム類を含むラセミ混合物もまた本発明の
範囲に含まれる。

換基（またはその塩）およびβ−ラクタム核の３位にア
シルアミ／基を有するβ−ラクタム類は一連のダラム陰
性菌およびグラム陽性菌に対して活の塩）は本発明の化
合物の活性に必須である。

本発明の化合物は家畜類（例えは、犬、猫、牝牛、馬な
ど）および人類を含む哺乳類における細菌性感染症（尿
路感染症および呼吸器感染症を含む）の治療剤として使
用され得る。

哺乳類の細菌性感染症を治療するには、本発明の化合物
はこれを必要とする哺乳類に約１．４　＋ＩＷ　／ｋｑ
１日〜約３５０１ｎｇ／ｋＩ；１７日、好ましくは約１
４〜／　ｋｑ　／日〜約ｚｏｏｍｙ／ｌｑ／日の量で投
与される。本発明にかかる一群の新規β−ラクタム類に
ついてモ従来ヘニシリン類およびセファロスポリン類を
感染部位に到達せしめるために使用されてきた全ての投
与方法の使用か考えられる。かかる投与方法には経口、
静注、筋注および座剤としての使用かある。

本発明のβ−ラクタム類は一般式 で示されるアミノ酸から得られる。アミノ基をまず慣例
の保護（例えば、見−ブトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、０−ニトロフェニルスルフェニルなど
）で保護して、一般式で示される化合物を与える。一般
式■において、また本明細書全体を通して、記号「Ａ□
」は窒素保護基をいう。

次いで、一般式■の保護されたアミノ酸のカルボキシル
基に一般式 で示されるアミンを反応させる。本反応は１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドま
たはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存
在下に進行し、一般式で示される化合物を与える。一般
式■の化合物（またはその塩）のヒドロキシ基は、例え
ばメタンスルホニルクロリド（メタンスルホニルは以下
「ＭＳ」　と略称する）などの慣例の試剤を使用して、
遊離基に変換される。

一般式 で示される完全に保護された化合物またはその塩を炭酸
カリウムなどの塩基で処理すると閉環する。

本反応は好ましくはアセトンなどの有機溶媒中還流下に
実施され、一般式 で示される化合物またはその塩を与える。

別法として、ヒドロキシ基から遊離基への最初の変換を
必要とせずに一般式Ｖの化合物の閉環が達成され得る。

一般式■の化合物（またはその塩）ヲトリフェニルホス
フインおよびジエチルアゾジカルボキシレートもしくは
四塩化炭素およびトリエチルアミンと処理すると、一般
式ｖ■の化合物を与える。

一般式Ｖの化合物の閉環について上記で開示した両方法
は、置換基に３とに４に結合した炭素＋７）ｆｌｉで立
体化学の反転を生起する。

一般式■の化合物の３−アミノ置換基の脱保護は常法に
よって達成され得る。例えば、保護基か１−フトキシカ
ルポニルであるなら、アミン基を脱保護するためにトリ
フルオロ酢酸が使用さし得る。保護基かベンジルオキシ
カルボニルであるなら、接触水素化（例えば、パラジウ
ム炭素）が使用される。保護基が２−ニトロフェニルス
ルフェニルテアルなら、Ｐ〜トルエンスルポン酸がｐ−
チオクレゾールとともに併用される。脱保護された化合
物は一般式 で示される化合物またはその塩であって、本発明の化合
物を製造するための重要な中間体である。

一般式■の化合物は本発明の必須部分である。

一般式■ｌの化合物を一般式 て示される対応する化合物またはその塩に変換するため
に周知のアシル化法が使用され得る。アシル化法として
は、カルボン酸（Ｒ１−ＯＩ−１）または対応するカル
ボン酸ハライドもしくはカルボン酸無水物による反応が
例示される。カルボン酸を使用する反応はジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどのカルボジイミドおよび、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ジメチルアミ
ノピリジンなどそのままで反応性中間体を生成し得る物
質の存在下に極めて容易に進行する。アシル基（Ｒ１）
か反応性官能基（例えば、アミノまたはカルボキシル基
）を含有する場合、まずこれらの官能基を保護しておき
、次にアシル化反応を施し、最後に得られる生成物を脱
保護することが必要である。

−がメトキシである一般式■の生成物は、Ａ□がベンジ
ルオキシカルボニルである、対応する一般式■の化合物
から得られる。一般式■の化合物のアミド窒素をハロゲ
ン化（好ましくは塩素化）すると一般式 で示される化合物またはその塩を生成する。アミド類の
Ｎ−塩素化の試薬および操作は文献上既知である。試薬
としてはＬ−ブチルハイポクロリド、次亜塩素酸ナトリ
ウムおよび塩素か例示される。

本反応はポウ酸ナトリウム・１０水和物などの塩基の存
在下に有機溶媒（例えば、メタノールなどの低級アルカ
ノール）中または２層溶媒系（例えば、水／塩化メチレ
ン）で実施され得る。反応は低温度で実施するのが好ま
しい。

一般式Ｘの化合物に、例えばアルカリ金属メトキシドな
どのメトキシ化剤を反応させると、一般式 で示される化合物（Ｒ３とに４が同一の場合または一般
式Ｘの化合物がラセミ混合物の場合、その鏡像体ととも
に）またはその塩を与える。本反応は低温度で有機溶媒
、例えはテトラヒドロフランなどの極性有機溶媒中で実
施され得る。

別法として、Ａ１がベンジルオキシカルボニルである、
一般式■の化合物は一工程で一般式■の化合物に変換さ
れ得る。まず一般式■（Ａｉがベンジルオキシカルボニ
ルである）の化合物にメトキシ化剤を混合し、次いで反
応混合物にＮ−塩素化剤を加える。

一般式■の化合物から所望の一般式■の化合物への変換
は、一般式ＶＵの中間体から本発明化合物への変換につ
いて上記で開示した方法を用いて達成され得る。

一般式Ｈの原料物質は既知方法を用いて容易に得られる
；例えば、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、２１６頁（１９７９）
およびＪ、Ｕｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、４４：３９６７（１
９７９）参照。

以下に実施例を挙げて本発明の実施の態様を示す。

実施例　Ｉ Ｃ３Ｓ−Ｃ３α（Ｚ）、４β’）’）−２−ＣＣＣＩ−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ＣＣ４−メチル
−２−オキンー１−（スルホメトキシ）〜３−アゼチジ
ニル〕−アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミン〕オ
キソ〕−２−メチルプロピオン酸ジカリウム塩； Ａ）アミノオキシメタンスルホン酸 水素化ナトリウム（０，８ｇ、２０ミリモル）の６０％
鉱油分散物を乾燥ジメチルスル小キシド１６ｍ１４に懸
濁し、これにアセトンオキシム（１，４６１７，２０ミ
リモル）を加えた。次いで７０モメタンスルホン酸ナト
リウム（３，９４９，２０ミリモル）を徐々に加えた。

反応混合物を窒素気流下９ｏ−９５゛Ｃて４時間加熱し
、冷却したのち、エーテル２５０ｍ６で２回抽出した。

固化した生成物を塩化メチレン１００ｍ／で洗滌し、濾
過したのち　Ｐ２Ｏ５で乾燥して、粗製物１５３ｇを得
た。これを水２゜＃ｌｌに溶解し、次いでテトラブチル
アンモニウムハイドロゲンスルファ−ト（７，５ｇ、２
２ミリモル）を加えた。得られる双イオン生成物を塩化
メチレン２００　ｍｌで２回抽出した。塩化メチレン溶
液を芒硝で乾燥したのち、減圧濃縮した。アセトンオキ
シムの加水分解は２Ｎ塩酸１２０　ｍ／中１３０℃で４
時間加熱することにより達成された。この溶液を減圧下
に水から２回、次いでアセトニトリルから濃縮した。生
成物に塩化メチレンを加えると固化し、濾過したのち、
減圧下に乾燥すると、表題化合物２．５ｇを得た。

Ｂ）０−スルホメチル−α−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−し−スレオニンヒドロキサム酸カリウム塩： ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−スレオニン（１，９６ｇ
、　８．９ミリモル）を水１６ｍ１およびテＩ・ラヒド
ロフラン１６ａｌ！に溶かした溶液に０℃でアミノオキ
シメタンスルホン酸（１４４９，８，９ミリモル）を加
えた。ｐＨをＩＮＫＯＨで４．５に調整したのち、１−
エチル−３−（３−ジメナルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（１，８７ｆ、９．７ミリモル）を水８−
に溶かした溶液を滴下した。

反応混合物を室温下に２時間攪拌し、この間場合により
ｌＮＨ３ＳＯ４を添加することによりｐＨ４〜４．５に
保持した。生成物をｐＨ２，８でテトラブチルアンモニ
ウムハイドロゲンスルファ−ト（３，０５ｇ、８ミリモ
ル）で双イオンとしたのち、水溶液から塩化メチレン１
００罰で４回抽出した。塩化メチレン溶液を乾燥（Ｎ　
ａ　２　Ｓ　０４）　　シたのち、減圧濃縮して、テト
ラブチルアンモニウム塩として生成物４．５ｇを得た。

これをダウエックス５０（０，７ω ｍｅｑ　Ｋ　／ｍｅ　）　１５０　ｍｌでイオン交換す
ることによりカリウム塩に変換し、凍結乾燥すると表題
化合物２６３ｇを得た。

Ｃ）０−スルホメチル−α−Ｎ−ｔ−フトキシ力ルポ＝
ルー　Ｌ−（０−メタンスルホニルスレオニア）ｔニト
ロキサム酸テトラフチルアンモニウム塩：Ｏ−スルホメ
チル−α−Ｎ、−ｔ−フトキシカルボニル−Ｌ−スレオ
ニンヒドロキサム酸カリウム塩（２，３７ｇ、６．５ミ
リモル）を乾燥ピリジン５０ｍ１に溶かした不完全溶液
に窒素気流中０−５℃でメタンスルホニルクロリド０．
８　ｒｐｒｌ　（過剰量）を滴下した。反応液を室温下
に４時間攪拌したのち、減圧濃縮した。残渣を水ｌＯｄ
に溶かしたのち、ｐＨ２，８でテトラフチルアンモニウ
ムハイドロゲンスルファ−ト２．（１（６ミリモル）を
加えた。双イオン物質をクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を乾燥したのち、減圧濃縮して、粗生成物２
．６ｇを得た。

Ｄ）Ｃ３Ｓ−＜３α、４β）’ｌ１ｌ−３−ＣＣ（１，
１ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチ
ル−２−オキソ−１−（スルホメトキシ）アゼチジン・
カリウム塩： ０−スルホメチル−α−Ｎ−１−ブトキシカルボニル−
Ｌ−（０−メタンスルホニルスレオニン）ヒドロキサム
酸テトラブチルアンモニウム塩（２，６９，４，０ミリ
モル）をアセトン５ｍｅに溶かしたのち、炭酸カリウム
２．２ｇをアセトン５５ｍ／に懸濁させた還流下の懸濁
液に滴下した。還流を３゜５時間続けたのち、反応液を
冷却し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を０．５″Ｍ　　
ＫＨ２ＰＯ４（ＰＩ−１５，５）１０罰に溶かしたのち
、ｐＨ２，８に調整した。生成物を塩化メチレン１００
ｍ／で４回抽出し、合せた抽出液を乾燥したのち、減圧
濃縮して、粗製テトラブチルアンモニウム双イオンβ−
ラクタム塩１゜の ５２ｆを得た。ダウエックス５　ｏｘ（ｏ、７ｍｅｑ　
Ｋ　／、）５０ｍｌによるイオン交換にて得られるカリ
ウム塩を凍結乾燥して粗製物質０．５３ｇを得た。これ
をさらにＨＰ−２０１００１１ｅによるクロマトグラフ
ィーに付し、水で溶出した。適当な溶出液を合したのち
、凍結乾燥すると、目的物質０．２４５１を得た。

元素分析　Ｃ１ｏＨ１７Ｎ２０７ＳＫ−１，２８２０表
して計算値　Ｃ，３２，４６；Ｈ，５，２８ｉ’Ｎ、７
．５７　；Ｓ　、　８．６６ 実験値　ｃ　、３２．５２　；Ｈ，４，７６；Ｎ　、　
７．４３　。

Ｓ、ｓ、ａ。

１つ（３３−（３α、４β）〕−〕１−スルホメチルー
３−アミノー４メチル−２−オキソ−１−アセチジン： ｃａｓ−（ａα、４β））−３−４Ｃ（１，１−ジメナ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−４−メチル−２−
オキソ−１−（スルホメトキシ）アゼチジン・カリウム
塩（０，２４５ｆ、０．６８　ミリモル）を塩化メチレ
ン０．５　ｗｅとアニソール０．５罰の混合物に懸濁し
た。反応混合物を０℃に冷却したのち、窒素気流下にト
リフルオロ酢酸（１，０＋＋＋／）を加えた。反応混合
物を１時間攪拌したのち、減圧濃縮し、残渣をベンゼン
から２回濃縮した。これをエーテルとともにこすり、エ
ーテルを上澄として除き、白色固形物として所期目的物
を得た。

Ｆ）〔３Ｓ−〔３α（Ｚ）、４β））−２−、ＣＣＣ１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ＣＣ４−メチ
ル−２ニオキソ−１−（スルホメトキシ）−３−アゼチ
ジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミン〕オ
キシ〕−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエス
テル・カリウム塩：（Ｚ）　−２−アミノ−α−ＣＣ２
−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オ
キソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸（０，３
Ｏｆ、　。

０．６８　ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールヒドレート（０：１０ｇ、０．６８ミリモル）
を窒素気流下に乾燥ジメチルホルムアミド４ｍｅに溶か
した。これを０℃に冷却したのち、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（０，１４！９゜０．６８ミＩ
Ｊモル）を徐々に加えた。添加後、反応液をＯ′Ｃで１
時間攪拌した２、これに、上記粗製３−アミノ−１−（
スルホメトキシ）アゼチジン（約０．６８ミリモル）を
ジメチルホルムアミド１０＃ＩｅおよびＮ、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン０．５ｍｌの混合液に溶かした溶
液を０℃で加えた。反応液を０℃で１時間、次いで室温
で１夜攪拌した。

溶液を濾過したのち、ｐ液を減圧濃縮した。残渣を塩化
メチレン５０ｍ１に溶かし、水２ｍｌで洗滌した。塩化
メチレンを留去すると、粗製物０．３７２ｇを得た。こ
れを水を使用してダウエックス５０■ （０，７ｍｅｑ　Ｋ　７ｍｌ　）を通過させ、凍結乾燥
すると、ヒドロキシベンゾトリアゾールを不純物として
含んだ粗製物０．２１１ｇを得た。

Ｇ）Ｃ３Ｓ−Ｃ３α（Ｚ）、４β）’）−２−ＣＣＣＩ
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ＣＣ４−メチ
ル−２−オキソ−１−（スルホメトキシ）−３−アゼチ
ジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オ
キシ〕−２−メチルプロピオン酸ジカリウム塩： Ｃ３Ｓ　−Ｃ３α（Ｚ）、４β’））−２−ＣＣ（１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔Ｃ４−メチル
−２−オキソ−１−（スルホメトキシ）−３−アゼチジ
ニル〕アミノ〕−２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキ
シ〕−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステ
ル・カリウム塩（０，２１１ｇ）を塩化メチレン１．８
照ｅ１アニソールＱ、　５　ｍｌおよびトリフルオロ酢
酸１．５罰の混合液に溶かしたのち、窒素気流下０℃で
２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮したのち、ベン
ゼンから２回ａ＆ｉした。残渣をエーテル：酢酸エチル
（１：１）、次いでエーテル：アセトニトリル（１：１
）で洗滌して、白色固体を得た。これをＱ、　５　Ｍ　
Ｋ１１２１）Ｕ４（ＰＨ５，５）　１．　ＯＬＩ！ｔ　
ニ溶かし、ｌ　Ｎ　ＫＯＨテｐ１１５．５に調整したの
ち、水を使用してＨＰ−２０４０ｍ１のクロマトグラフ
ィーに付すと、融点２００℃（分解）の表題化合物５３
〜を得た。

元素分析　ＣＩ　４８１７Ｎｓ０９Ｓ　２に２．２．７
５８２０とじて計算値　Ｃ，２８，４４；Ｈ，３，８４
；Ｎ、１１．８５；Ｓ、１０．８４ 実験値　Ｃ，２８，３２；Ｈ，３，３６；Ｎ、１１．９
０；Ｓ、１０．３７ 実施例　２ Ｃ２Ｓ−Ｃ２α、３β（Ｚ）’））−Ｃ１−ｔＩ（２−
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル
〕アミノ〕−２−メチル−４−オキソ−ニーアゼチジニ
ル〕オキシ〕メタンスルポン酸：実施例１の操作に従う
が、実施例１（Ｆ）で使用したチアゾール酢酸の代りに
１モル当量の（２）−２−アミノ−α〜〔（メトキシ）
イミノ〕−４＝チアゾール酢酸を使用する。生成物をア
セトニトリルに溶解し、数回アセトニトリルを減几留去
すると、表題化合物のカリウム塩が吸湿性固体として得
られる。

１　Ｒニー５Ｏ３（１０３０ａｚ　１）　ｉβ−ラクタ
ム（１７７８Ｃ１ｎ〜１） 元素分析　Ｃ１１Ｈ１４Ｎ５０７Ｓ２Ｋ・０．１　Ｃ［
ｊ３ＣＮ　トＬ、　テ計算値　Ｃ，３８，１１；Ｈ，４
，８２；Ｉ髪、１５．９２；Ｓ、１２．５６ 実験値　Ｃ，３７，９４；Ｈ，５，３６；Ｎ、１５．９
２；Ｓ、１２．５６ 実施例　３ Ｃ２Ｓ−Ｃ２α、３β（Ｒ）’）’）−ＣＣ３−ＣＣＣ
〔（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル
）カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチル〕アミノ〕−
２−メチル−４−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕
メタンスルホン酸： 実施例１の操作に従い、実施例１（Ｆ）で使用するチア
ゾール酢酸の代りにα−ＣＣ（４−エチル−２，３−ジ
オキン−１−ピペラジニル）カルボニル〕アミノ〕フェ
ニル酢酸を使用すると、吸湿性固体として表題化合物の
モノカリウム塩を得る。

ＩＲ：　　８０　　（１０３師１１） β−ラクタム（１７７５ｃ１ｎ１） 元素分析　Ｃ２ｏＨ２４Ｎ５０９ＳＫ・１．６Ｈ２０と
して計算値　Ｃ，４１，５３ｉｔ−１，４，７４ｉＮ、
１２．１１ｉＳ、５．５４ 実験値　Ｃ，４１，５３ｉＨ，４，４６ｉＮ、１１．１
３ｉＳ、５．６１ 実施例　４ （Ｓ）　−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
４−メチル−２−オキソ−１−（スルホメトキシ）アゼ
チジン： 実施例１（Ａ）〜（Ｄ）の操作に従い、（１３）で使用
？−る（−ブトキシカルボニル−Ｌ−スレオニンの代す
にベンジルオキシカルボニルセリンを使用すると、表題
化合物のカリウム塩を得る。

Ｉ　Ｒニー５Ｏ３（１０２５ｆｆ　’）β−ラクタム（
１７７ｓｃＩＩ−１） 実施例　５ （２α、３α）−１−スルホメトキシ−２−アミノカル
ボニル）−３−４１（１，１−ジメナルエトキシ）カル
ボニルコア：：／　）−４−オキソアゼチジンの製造： Ａ）エリトロ−３−ヒドロキシ−Ｄ、Ｌ−アスパラギン
酸の製造： フマール酸よりＧ、Ｂ、ペインら著「Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈａｍ、Ｊ　（２４巻、５４頁、１９５９年）に記載
と同様にしてトランス−エポキシコハク酸を製造し、こ
れよりｃ、ｗ、ジョーンズら著ｌ　Ｃａｎ　、Ｊ　、Ｃ
ｈｅｍ。

」（４７巻、４３６３頁、１９６９年）に記載と同様に
してエリトロ−３−ヒドロキシ−Ｄ、Ｌ−アスパラギン
酸を製造する。

Ｂ）エリトロ−３〜ヒドロキシ−Ｄ、Ｌ−アスパラギン
酸β−メチルエステルの製造ニー ５０＝６の乾燥メタノール中（７１）　５．０　ｇ（３
３，５ｍモル）のエリトロ−３−ヒドロキシ−Ｄ、Ｌ−
アスパラギン酸の懸濁液に、６　ｍｌの濃塩酸を加える
。

混合物を３時間還流し、室温に冷却し、次いで減圧蒸発
する。残渣を９５％エタノールに吸収し、ピリジンを加
えてｐＨ８，０に調整する。白色固体を戸数、乾燥して
５．２ｆ（収率９５％）の所望のメチルエステルを得る
。ｍ、Ｐ、２１０℃。

Ｃ）エリトロ−３−ヒドロキシ−Ｄ、Ｌ−アスパラギン
の製造ニー 上記アスパラギン酸β−メチルエステル（４，０９１２
４，５ｍモル）を４０１の濃アンモニアに溶解し、室温
で一晩攪拌する。反応混合物を減圧蒸発して固体とし、
これを熱水に溶解する。５　Ｎ　−ＨＣｆｌを用イテｐ
Ｈ５，０に調整し、溶液を約２０ｍ１に減圧濃縮し、５
℃で一晩放置する。白色結晶固体を集め、乾燥して３．
４ｇ（収率９５％）の所望生成物を得る。”、１）、２
３３℃。

Ｄ）Ｎ−ｔ−フトキシカルボニルーエリトロ−３−ヒド
ロキシ−Ｄ、Ｌ−アスパラギン・カリウム塩の製造ニー エリトロ−３−ヒドロキシ−Ｄ、Ｌ−アスパラギン（７
０ｇ、４７ｍモル）を５０だｅの水に懸濁し、３Ｎ−Ｋ
ＯＩ（の添加で可溶化する。この溶液をｐＨ１０，０に
調整し、２０　ｍｌ（１）　Ｌ　−７り／　−ル中（Ｄ
　’、；−【−プチルジカーホネート（１５，！Ｍ、７
１ｍモル）の溶液を滴下しながら上記ｐＨで維持する。

反応混合物をｐＨ１ｏｙｏにて室温で一晩攪拌する。

ｔ−フタノールを減圧除去し、（ｉＮｔ−Ｉ−（Ｃｇ　
　を用いて水性残部をｐＨ５，０に調整する。溶液を小
容量に減圧濃縮し、ｐＨ３，０に調整する（５Ｎ−ＨＣ
ｐ便用）。溶媒の減圧除去により、遊離酸形状で且つほ
ぼ定量収量の所望生成物を含む固体（２０ｆｌ）を無機
塩と共に得る。この固体の一部（２，９ｇ）をｐＨ６，
５の希ＫＯＨ水溶液に吸収し、これを１．００ｒｕｌの
ＨＰ−２Ｑ樹脂にて水およびアセトン／水（１：９）を
用いるクロマトグラフィーに付し、残渣の所望カリウム
塩（１，８ｇ）を得る。

Ｅ）アミノオキシメタンスルポン酸・テトラブチルアン
モニウム塩の製造ニー ２ｒｌＩｌノ水中のＯ１６３５ｆ（５ｍモル）のアミノ
オキシメタンスルホン酸の溶液に、酸性硫酸テトラブチ
ルアンモニウム塩（１，０２ｇ、３ｍモル）を加え、希
ＫＯＨを用いてｐＨ１０，０に調整する。

水を減圧除去し、残渣を塩化メチレンでトリチュレート
する。濾過後、Ｆ液を硫酸ナトリウム」二で乾燥し、蒸
発して残渣の所望生成物（１，０６ｇ、２、８８　Ｉｎ
モル）を得る。

Ｆ）０−スルホメチル−α−Ｎ−ｔ−フトキシ力ルポニ
ルーエリトロ−３−ヒドロキシ−１〕、Ｌ−アスパラギ
ンヒドロキサメート・カリウム塩の製造：　− Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−エリトロ−３−ヒドロキ
シ−Ｄ、Ｌ−アスパラギン・カリウム塩（０、７９２ｆ
ｌ、２．７７ｍモル）を水（３ｍｌ）に溶解し、ＰＨ２
，４に調整する（希［１゜５０４使用）。溶液を減圧濃
縮して残渣とし、これを水（２回）、次いでベンゼン（
２回）より濃縮する。この残渣を乾燥アセトニトリル（
４ｍ／）および乾燥テトラヒドロフラン（８ｍｌ　）に
溶解し、０℃に冷却する。

この攪拌溶液に０．４２４９　（２，７７ｎ１モル）の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物を加えた
後、０．５７２９　（２，７７ｍモル）　ｃ７）Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミドを加える。混合物
を０℃で２時間撹拌し、５ｍｌのアセトニトリル中の上
記アミノオキシメタンスルホン酸・テトラブチルアンモ
ニウム塩（１，０６９，２，８３ｍモル）を滴下する。

滴下後、反応系を０℃で４時間攪拌する。反応系を濾過
し、減圧濃縮して残渣とする。

水（１０ｍ／）を加え、次いで残渣を固化するまで０℃
でトリチュレートする。固体を枦去し、水性Ｆ液を約３
ＩＩＩｅに濃縮する。ｐＨを４．０に調整し、８０ｔＩ
ＬｅのＤＯＷＥＸ５０（Ｋ型）イオン交換樹脂で分別を
行なう。適切な画分を集め、小容量に濃縮する。

ｐＨを３．４に調整し、溶液をＨＰ−２０樹脂にてクロ
マトグラフィーに付し、凍結乾燥して５０２　ＩＩＩ（
収率４６％）の所望生成物を固体で得る。Ｔｎ、ｐ。

１４５℃。

元素分析（ｃ、。Ｈ０８Ｎ３０９ＳＫＯ・０．７１Ｈ２
０として）計算値　Ｃ，２９，４２；Ｈ，４，８０ＢＮ
、１０．２９；Ｓ、７．８５ 実測値　Ｃ，２９，４２；Ｈ，４，７３ｉＮ、１０．０
４ｉＳ、７．４５ Ｇ）０−スルホメチル−α−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−エリトロ−３−ヒドロキシ−ＩＪ、Ｌ−アスパラギ
ンヒドロキサメート・テトラブチルアンモニウム塩の製
造ニー ｌ　ｍｅの水中の上記アスパラギンヒドロキサメート・
カリウム塩（１（１４ｇ１ｇ、０．２６３１ｎモ／ｌｚ
　）の溶液に、０．５　Ｍ　−ＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐ
Ｈ５，５）中の２、６３　ｍｌの０．１　Ｍ−酸性硫酸
テトラブチルアンモニウム塩を加える。溶液を濃縮乾固
し、残渣を塩化メチレンでトリチュレートする。″′濾
過および塩化メチレンの蒸発により、所望生成物を残渣
（１５６ｍｆ／、０．２６ｍモルのＨ２Ｏ）で得る。

Ｉす（２α、３α）−１−スルホメトキシ−２−（アミ
ノカルボニル）−３−〔Ｃ（１，１−ジメナルエトキシ
）カルボニル〕アミン〕−４−オキソアセチジン・カリ
ウム塩の製造ニー 上記０−スルホメチルヒドロキサメート・テトラブチル
アンモニウム塩（１４０ｍｌ、　０．２３４ｍｌモル）
を１．６　ｍｌの乾燥塩化メチレンに溶解し、１ｇの乾
燥分子篩（３’Ａ）と共に一晩攪拌する。注射器で溶液
を取出し、０．８　ｍｌの乾燥塩化メチレンで希釈する
。この攪拌溶液にアルゴン下−５０℃で、０．１２＋ｅ
　（０，８５ｍモル）のトリエチルアミンを加え、次い
で０．０８ｍ１（０，４２ｃｍモル）の無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸を滴下する。反応糸を１時間にわた
って一３０℃に加温せしめ、次いで０．０６　ｍｌのト
リエチルアミンを加える。５分後反応系を減圧濃縮し、
残渣を２ｍｌのアセトンに溶解する。溶液を０℃に冷却
し、ｌ　ｍｌのアセトン中の７９ｆｆ＆のパーフルオロ
ブタン硫酸カリウムの溶液を加える。次いでエーテルを
加え、遠心分離で固体を集める。この固体を攪拌下水中
で２ｍｌのＩ）ＯＷＥＸ　５０樹脂（Ｋ型）で処理し、
濾過し、水を減圧除去してアミンを含まない所望の粗カ
リウム塩を得る。この粗カリウム塩をＨｐ　−２０樹脂
にて水を用いるクロマトグラフィーに付し、凍結乾燥し
て１５　ｍｌ　（収率２０％）の所望のカリウム塩を得
る。ｍ、ｐ、１４９°Ｃ（分解）、ＩＲ（ＫＢｒ）　：
　１７８６ｃｍ　”　　（β−ラクタムカルボニル）、
１６９ｆ５ｃ１ｎ−１（幅広、アミドおよびカル）くメ
ートカルボニル）。

前記操作に従い、下記の化合物を得る：（３Ｓ−１−ラ
ンス）−ＣＣ（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキ
シイミノ）アセナル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキ
ソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸モノ
カリウム塩（３５−トランス）−ＣＣ（２−アミノ−４
−チアゾリル）（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
イミノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メチル−２−オキソ
−１−アゼチジニル〕オキシ］メタンスルホン酸モノカ
リウム塩 （３Ｓ−１ランス）−ＣＣ（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）Ｃ（２−アミノ−２−オキソエトキシ）イミノ〕ア
セチル〕アミン〕−４−メチル−２＝オキソ−１−アゼ
チジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸モノカリウム塩 （３Ｓ−）ランス）−ＣＣ（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕ｒセチル〕アミ
ン］−４−メナル−２−オキソ−１−アゼチジニル〕オ
キシ〕メタンスルホン酸ジカリウム塩 （３Ｓ−トランス）−ＣＣ（２−）′ミノー４−ブーｒ
ゾリル）ＣＣ（１−カルボキシシクロプロビル）オキシ
〕イミノ〕アセチル〕アミノ−，１−４−メチル−２−
オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸
ジカリウム塩 Ｃ３Ｓ−Ｃ３α（Ｒ）、４β）−ＣＣａ−Ｃ（アミノフ
ェニルアセチル）アミノコ−４−メチル−２−オキソ−
１−アゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸モノカリ
ウム塩 （３ｓ−トランスＬ−ＣＣ３−Ｃ（フェニルアセナル）
アミノコ−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル
〕オキシ〕メタンスルホン酸モノカリウム塩 （３Ｓ　−トランス）−ＣＣ３−Ｃ（２−チェニルアセ
チル）アミン〕−４−メチルー２−オキソ−１−アゼチ
ジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸：Ｅ：ノカリウム塩 （３Ｓ−トランス）−〔〔３−〔（２，６−シメトキシ
フエニル）アセチル〕゛ｒミノ〕−４−メチル−２−オ
キソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸モ
／カリウム塩 Ｃ３Ｓ−Ｃ３α（Ｒ）、４β）’）−ＣＣ３−ＣＣＣＣ
アミノカルボニル）アミノ°〕−２−チェニルアセチル
アミノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア；チジニル
〕オキシ〕メタンスルホン酸モノカリウム塩 Ｌ３Ｓ−Ｃ３α（１’Ｌ）、４β’）’）−ＣＣ３−Ｃ
（カルボキシフェニルアセチル）アミノコ−４−メチル
−２−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メタンスル
ホン酸ジカリウム塩 〔３Ｓ−Ｃ３ζど（±）　、４β　）　　−Ｅ　　〔３
〜　〔（フェニルスルホアセナル）アミンシー４−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メタンス
ルホン酸ジカリウム塩 （３Ｓ−１−ランス）−１１１：Ｃ３−ＣＣ（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）オキンアセチル〕アミノ〕−４−
メチル−２−オキソ−１−アゼチジニルｊオキシ〕メタ
ンスルホン酸モノカリウム塩［３Ｓ−〔３σ（Ｒ）、４
β））−ＣＣ３−ＣＣＣ〔〔２−オキソ−３−１（フェ
ニルメチレン）アミンシー１−イミダゾリジニル〕カル
ボニル〕アミン〕フエニルアセチル〕アミノ〕−４−メ
チル−２−オキソ−１−戸ゼチジニル〕オキシ〕メタン
スルポン酸モノカリウム塩 Ｃ５５−Ｃ３α（Ｚ）、４β〕　１−ＣＣ５−４Ｃ２−
フラニル（メトキシイミノ）アセチル〕アミ／〕−４−
メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メタ
ンスルホン酸モノカリウム塩Ｃａ５（Ｚ））−ＣＣａ−
ＣＣ（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ
）アセチル〕アミン〕−２−オキソ−１−アゼチジニル
〕オキシ〕メタンスルホン酸モノカリウム塩 （３Ｓ　（Ｚ）　）　−Ｃ（Ｉ　３−　Ｃ［Ｉ　（２−
アミノ−４−チアゾリル）（（１−カルボキシ−１−メ
チルエトキシ）イミノ〕アセチル〕アミン〕−２−オ千
ソー１−アゼナシニル〕オキシ〕メタンスルホン酸ジカ
リウム塩 ［３９（Ｚ））−ＣＣ３−Ｃ（（２−−アミノ−４＝チ
アゾリル）Ｃ（２，２，２−）リフルオロエト千シ〕イ
ミノ〕アセチル〕アミン〕−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル〕オキシ〕メタンスルホン酸モノカリワム塩 Ｃ３Ｓ　　（Ｚ））−ＣＣ３−ＣＣ（２−ア　ミ　／　
−４−チアゾリル）Ｃ（２−アミノ−２−オキソエトキ
シ）イミノ〕アセチル〕アミン〕−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸モノカリウム塩 Ｃ５５−Ｃ３α（Ｓ）、４β）　）　−（Ｃ３−ＣＣ〔
（アミノカルボニル）アミンシー２−チエニルアセチル
〕アミノ〕−２−オキソ−１−アセチジニル〕オキシ〕
メタンスルホン酸モノカリウム塩〔３ｓ−Ｃ３α（±）
、４β’）’）−Ｃ［ｌ３−Ｃ（フェニルスルホアセチ
ル）アミン〕−２−オキソー１−アゼチジニル〕オキシ
〕メタンスルホン酸ジカリウム塩 Ｃ５５−Ｃ３α（Ｒ）　、　４β））−ＣＣ３−ＣＣ［
〔（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル
）カルボニル〕アミン〕フェニルアセチル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホ
ン酸モノカリウム塩 〔３Ｓ　（Ｚ）　’Ｉｌｌ　−ＣＣ３−Ｃ（フェノキシ
アセチル）アミンクー２−オキンー１−フゼチジニル〕
オキシ〕メタンスルホン酸モノカリウム塩（３ｓ−シス
）−ＣＣ（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイ
ミノ）７セナル〕アミン〕＝４−ノナルー２−オキソ−
１−アゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホン醒モノカリ
ウム塩（３ｓ−シス）−ＣＣ（２−アミノ−４−チアゾ
リル）Ｃ（２，２，２−）ＩＪフルオロエトキシ）イミ
ノ〕アセナル〕アミン〕−４−メチル−２−オキソ−１
−アゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸モノカリウ
ム塩 （３ｓ−シス）−ＣＣ（２−アミノ−４−チアゾリル）
〔（カルボキシメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕
−４−メチル−２−オキソ−１−°ｒゼチジニル〕オキ
シ〕メタンスルホン酸デジカリウム 塩３ｓ−シス）−ＣＣ３−４Ｃ（２−アミ／−４−チア
ゾリル）〕（〕１−カルボキシー１−メチルエトキシイ
ミノ〕アセチル〕アミノ）−１−オキソ−４−メチル−
１−アゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸ジカリウ
ム塩 （３ｓ−シス−〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）〔
〔（１−カルボキシシクロプロピル）オキシ〕イミノ〕
ｒセチル〕アミン〕−４−メチル−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸ジカリウム塩 （３ｓ−シス）　−’　Ｃ（（−２−アミノ−４−チ゛
ｒゾリル）Ｃ（２−アミノ−２−オキソエトキシ）イミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕−４−メナルー２−オキソ−１
−アゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸モノカリウ
ム塩 Ｃ３′：Ｊ−Ｃ３ｃｔ（Ｒ）　、４α　）　−ＣＣ３−
Ｃ（カルボキシフェニルアセチル）アミノコ−４−メナ
ルー２−オキソ−１−アゼチジニル〕オキシ〕メタンス
ルホン酸ジカリウム塩 〔３Ｓ−〔３α（Ｒ）、４α〕〕−ＣＣ３−ＣＣＣ〔（
４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カ
ルボニル〕ｒミ／〕フェニルアセチル〕アミノ〕−４−
ノナルー２−オキンー１−アゼチジニル〕オキシ〕メタ
ンスルホン酸モノカリウム塩 Ｃ５５−Ｃ３α（Ｓ）、４α）−ＣＣ３−ＣＣＣ（アミ
７カルボニル）アミンシー２−チエニルアセナル〕アミ
ノ〕−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニル〕オ
キシ〕メタンスルホン酸モノカリウム塩 〔３Ｓ−Ｃ３α（Ｒ）、４α’））−４Ｃ３−Ｃ（アミ
ノフェニルアセチル）アミノコ−４−メナルー２−オキ
ソ−１−ｒゼチジニル〕オキシ〕メタンスルホン酸モノ
カリウム塩 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・ザンズ
・インコーホレイテッド 代理人　　　弁理士　青白　葆　　外１名第１頁の続き ル アメリカ合衆国ペンシルバニア ・ヤードリー・レネイプ・レー ン４０７番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ５およびに６は同一または相異なり、それぞ
   れ水素、アルキノペアルケニル、アルキニル、フェニル
   、置換フェニル、シクロアルキルまたは４、５．６もし
   くは７員のへテロ環であるか、または殆および１（６が
   それらか結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキ
   ルまたは４．５．６もしくは７員のへテロ環を形成し、
   あるいはに５およびＲ６の一方カ水素、他方がアジド、
   ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチノペアルコキ
   シ力ルポニル、２−フェニルエチニル、２−フェニルエ
   チニル、カヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキル
   スルホニルオキシ、フェニルスル謔ニルオキシ、（置換
   フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置換フェニル
   、シアノ、−５−Ｘ２または一〇−Ｘ２であるルＸ２は
   アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フ
   ェニルアルキノへ（置換フェニル）アルキル、アルカノ
   イル、置換アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換
   フェニル）カルボニルまたはへテロアリールカルボニル
   である；Ａは−ＣＨ−ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
   １−（ＣＨ２）ｎ−１−（ＣＨ２）。、−０−１−（Ｃ
   Ｈ２）ｎ、−ＮＨ−、また°は−（ＣＨ２）　、、、−
   ５−ＣＨ２−である；ｎは０，１．２または３である。 　ｎ／は１または２である；Ｘ６および〜は同一または
   相異なり、それぞれ水素またはアルキルであり、あるい
   はＸ６か水素であって、Ｘ７かアミノ、置換アミノ、ア
   シルアミノまたはアルコキシである〕 またはその塩もしくはエステル。 （２）Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である、特許請求
   の範囲第１項に記載のβ−ラクタム。 （３）一般式 Ｒ２Ｒ４ 〔式中、Ｒ１はアシルであり； 〜は水素またはメトキシであり漬 に３およびに４は同一または相異なり、それぞれ水素、
   アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
   フェニル、置換フェニルマタは４，５．６　もしくは７
   員のへテロ環であるか、またはＲ３およびＲ４の一方か
   水素であり、他方かアジド、ハロメチル、ジハロメチル
   、トリハロメチル、アルコキシカルボニル、２−フェニ
   ルエチニル、２−フェニＡ　ＣＮＸ６Ｘ−ｉであり； に５、Ｒ６、Ｘｌ、Ｘ２、Ａ、Ｘ６およびＸ７は特許請
   求の範囲％１項の場合と同意義を有し； ５およびＸ４の一方は水素であり、他方は水素またはア
   ルキルであるか、あるいはＸ３およびＸ４がそれらが結
   合する炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成
   する； へはホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、（
   ｌｉｔ換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（［換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニルまたはシアノである〕 を有する、特許請求の範囲第１項に記載のβ−ラクタム
   またはその塩もしくはエステル。 （４）〜か水素である、特許請求の範囲第３項に記載の
   β−ラクタム。 （５）Ｒ３およびＲ４の一方が水素以外である、特許請
   求の範囲第４項に記載のβ−ラクタム。 （６）Ｒ３が水素で、Ｒ４がメチルである、特許請求の
   範囲第４項に記載のβ−ラクタム。 （７）へかメチルで、Ｒ４が水素である、特許請求の範
   囲第４項に記載のβ−ラクタム。 （８）Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素である、特許請求
   の範囲第４項に記載のβ−ラクタム。 （９）Ｒ５およびＲ６がそれぞれメチルである、特許請
   求の範囲第４項に記載のβ−ラクタム。 αＯＲ１が（Ｚ）−２−アミノ−α−〔（１−カルボキ
   シ−１−メチルエトキシ）イミ／　）−４−チアゾール
   アセチルである、特許請求の範囲第４項に記載のβ−ラ
   クタム。 Ｑｌ）Ｒ２、Ｒ５およびに６がそれぞれ水素であり、Ｒ
   ３およびに４の一方がアルキルで、他方か水素である、
   特許請求の範囲第３項に記載のβ−ラクタム。 ０４に２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６かそれぞれ水素であり
   、Ｒ４がメチルである、特許請求の範囲第３項に記載の
   β−ラクタム。 （１３Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素であ
   り、−がメチルである、特許請求の範囲第３項に記載の
   β−ラクタム。 σ→一般式 〔式中、Ｒ３およびに４は同一または相異なり、それぞ
   れ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
   ルキル、フェニル、置換フェニルまたは４．５．６もし
   くは７員のへテロ環であるか、またはＲ３およびに４の
   一方か水素であり、他方がアジド、ハロメチル、ジハロ
   メチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニル、２−
   フェニルエテニ／Ｌ／、　力であり暮 へおよびＲ６は同一または相異なり、それぞれ水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、置換フェ
   ニル、シクロアルキルまたは４，５．６もしくは７員の
   へテロ環であるか、またはに５およびへかそれらが結合
   する炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたは４，
   ５．６もしくは７員のへテロ環を形成し、あるいはＲ５
   およびＲ６の一方が水素であり、他方がアジド、ハロメ
   チル、ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキシカル
   ボニル、アルケニル、アルキニル、２−フェニルエチニ
   ル、Ｘｌはアジド、アミノ、ヒドロキシ、アルカノイル
   アミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニ
   ルオキシ、（置換フェニル）スルボニルオキシ、フェニ
   ル、置換フェニル、シアノ、−５−ｘ２または一〇−Ｘ
   ２であり； へはアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル
   、フェニルアルキル、（ｆＬｔ換フェニル）アルキル、
   アルカノイル、置換アルカ／イル、フェニルカルボニル
   、（ｆｆ換フェニル）カルボニルまたはへテロアリール
   カルボニルであり；５およびＸ４の一方は水素であり、
   他方は水素またはアルキルであるか、またはＸ３および
   Ｘ４がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロ
   アルキル基を形成し； へはホルミル、アルカ／イル、フェニルカルボニル、（
   置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカルボニ
   ル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボキシ
   ル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（置換
   アミノ）カルボニルまたはシアノであり； Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−、−（Ｃ
   Ｈ２）ｒ、−１−（ＣＨ２）ｎ、−０−１−（ＣＨ２）
   ｎ、−へ旧、（ＣＨ２）ｎｌ５−ＣＲ２−であり１ ｎは０，１．２または３であり； ＋１′は１または２であり； 〜およびＸ７は同一または相異なり、それぞれ水素また
   はアルキルであるか、またはＸ６は水素で、Ｘ７はアミ
   ン、置換アミ／、アシルアミノまたは−ｒアルコキシあ
   る〕 で示されるβ−ラクタムまたはその塩。 ０υＣ３５＝Ｃ３α（Ｚ）　、　４β））−２−ＣＣＣ
   １−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ＣＣ４−メ
   チル−２−オキソ−１−（スルホメトキシ）−３−アゼ
   チジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミン〕
   オキシ〕−２−メチルプロピオン酸の塩である、特許請
   求の範囲第１項に記載のβ−ラクタム。 （ｔＱ（３Ｓ−（３α、４β）〕−〕１−スルホメトキ
   シー３−アミノ４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジ
   ンである、特許請求の範囲第１４項に記載のβ−ラクタ
   ム。