SU1318146A3 - Способ получени производных азетидинилсульфокислоты или их щелочных солей - Google Patents

Способ получени производных азетидинилсульфокислоты или их щелочных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1318146A3
SU1318146A3 SU833652346A SU3652346A SU1318146A3 SU 1318146 A3 SU1318146 A3 SU 1318146A3 SU 833652346 A SU833652346 A SU 833652346A SU 3652346 A SU3652346 A SU 3652346A SU 1318146 A3 SU1318146 A3 SU 1318146A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
amino
salt
methyl
microorganism
oxo
Prior art date
Application number
SU833652346A
Other languages
English (en)
Inventor
Аллен Слузарчик Вильям
Рой Кроненталь Давид
Original Assignee
Е.Р.Сквибб Энд Санз,Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.Р.Сквибб Энд Санз,Инк. (Фирма) filed Critical Е.Р.Сквибб Энд Санз,Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1318146A3 publication Critical patent/SU1318146A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных азетидинилсульфокислот, в част- .ности соединений общей формулы I: R, -Г(Н-СП-С(0) -NK-CR Rj, где К - OCK2S(0)jOH; Rj - водород или ацил: а) N CTNH7)-S-CH U - C(NORj-С(0)-; R5-N-C(0)-C(0)-NM-CH CH, при R - водород или С -С -алкил, который может быть замещен карбоксилом или его эфиром; Rj-Ci-С4-алкил; М - -С(0)- -NH-CH()C(0)-; R. и R, - водород или с,-С -алкил, или их щелочных солей, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть ис- J пользованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получают новые соединени  циклизацией соединени  общей формулы II: R,-NH-CHZrCRjRjOH, где L- -C(0)NH-OCH SO.H; , - указаны выше , в присутствии основани  (K.COj) в среде органического растворител  (ацетон) при кипении реакционной массы . Затем обрабатывают кислотой -ОН, где R - значени  дл  аЦила, в присутствии карбодиимида. Вьщеление целевого продукта ведут в свободном виде или в виде щелочных солей. В сравнении с известными новые соедине- ни  про вл ют лучшую активность про тив бактериальных заражений легких, мочевого тракта, а также против В- лактамаз продуцирующих .организмов. 2 табл. CS (О

Description

t13
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных азетиди- нилсульфокислоты общей формулы:
3
R--NH.i.I
2,
Q -K--OCH --SO-jH.
где Rj, водород или ацил, выбра гный из группы
Cj. AIX--N-( N-CO-- NH-CH- со /Ч ,
о о
или
H,NV
где R - водород или С,-С -алкил,
возможно замещенный карбоксильной кислотой или ее эфиром;
R и RJ - каждый в отдельности водород или С -С4-алкил5 или их щелочных солей, обладающих антибактериальной активностью.
Целью изобретени   влстс  получение новых соединений,, обладающих зысокой фармакологической ак-: ивностью.
Способ осуществл ют сле,,и   образом .
П р и м е р 1. А) 3S-/3a{Z) , (2-амино-ч-тиазолил)-2- - /А-метил-2-оксо-1-(сульфометокси)- -3-азетидинил/-амино.-2-оксоэтили- ден/аь-гано Зоксо) -2-метилпропанова  кислота, дикалиева  соль.
А) Аминоксиметансз лы})окислота.
Адетоноксим (1,46 г,, 20 ммоль) добавл ют к суспензии 60%- ой дисперсии п-щрида натри  (0.8 г, 20 ; гмоль) в минеральном масле в 16 мл сухого диметилсульфоксида. Затем .(обавл ют порци ми бром 1етансу:1ьфона : натри  (3s94 г, 20 ммоль). Реакционную смес нагревают при 90-9.5°С в те-гение 4 ч в атмосфере азота, охлажд,ают и промывают два раза 250 мл простого эфира . После затвердевани  продукта его промьпзают 100 мл дихлорметанар фильтруют и сушат над п тиокисью фосфора, получа  15,3 г неочиш.енного вещества . Данное вещество раствор ют в 20 мл воды и добавл ют кислый сульфа тетрабутиламмони  (7,, 5 г, 22 ммоль). Полученный в результате продукт со спаренным ионом экстрагир лот два раIS
1462
ЗС: 200 Р-1П дихлорметана. Дихлорметано- йый раствор сллпат над сульфатом натри  и кондентрир лот в вакууме. Гидролиз ацетоноксима л.остигают нагре3 ванием в 120 мл 2 к. НС1 при 130°С в течение - ч . Данньй раствор концентрируют в вакуутче: иэ водь два раза ,, а затем - из ацетонитрила. Продукт затвердевает после добавлени 
дихлорметана. Его фмльтруют и сушат в вакуумер получа  2,5 г целевого соединени ,
в) О-Сульфометил-о -Ы-трет-бутокси- карбонил-1г-треонин1 1-|дроксамат, калие- р а  : с ол ь .
; М1Гноксиметансульфокислоту (1sl4 г , 8.9 ммоль) добав.г; м к раствору трет- бу токсикарбонил-1--т эеонина ( г, 8,9 №чоль) в 16 мл йоды и 4 мл тетра- 1 и:дрофураг1а при 0°С. Величину рН довод т до 4j5 с помощью 1 н КОН и по капл м добавл ют г-:зтил-3-v3-диметил- аминопропил) карбодимми д-гидрохлорид (1,, 87 г, 9,7 ) в 8 мл воды. Реакционную смесь Г1ер;п-1ешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч при этом величину pEi поддерживают ра)зной 4-ij5,, перио.гдически добавл   1 н, сол ную кислоту. )дукт подвергают ионному спариван :ю с: кислым сульфатоь те1 рабутилам1 - они  (3,05 г ,, 8 ммоль) 11ри рН 2;8 и экстра1 ируют из водного раствора четырьм ; порци ми по 1 00 мл дихлорметана . Дихт орметановый
35 рас твор сушат су,пьф,1том натри  и хондентрируют в Haxi yi-iOj получа  4,5 г продукта i ви.че теграбутилам- мониевой соли. превращают в калиевую соль с помо ;ц)Ю ио);ообмена на
150 мл смоль: Даузкс 50 х (0,7 мэкв ) и после т1ко Ьил1 зации получают 2j62 г продук а,
С) Тетрабутилам;--()ниева  соль 0- -сульфометил r/--tv- грет-бут окси кар бо - -1ИЛ-Ь-(0-мета11г У- ьфони:1Т1К;ОНин) гид- рок с а мат а .
71
30
К частич 1 соли ги рокс;
0 --S-трет-буток X 2 J 3 7 г . 6 , ) пиридина npii добавл ют го ; 4етансульфс -п-1
5 ( перемет температуре в кснцентрирурот створ ют в О Сбавл ют 2 „ О
му рг:с тзору калиевор м а т С1 - с у л ь ф о м е т ил - ( сикарГюпил-Ь-треонина I . iMonf,) в 50 кл сухого в атмосфере азота капл:  0;8 мл (иэбьггок) лхлорпда. Реакционную иваю при комнатной течение 4 Ч; а затем в вг кууме. Остаток ра- мл (оды и при рН 2,8 г (6 ммсль) кислого
3131
сульфата тетрабутиламмони , Ионо-спа- ренный материал экстрагируют хлороформом . Хлороформный раствор сушат и концентрируют в вакуумеj получа  2,7 г неочищенного продукта.
D) Калиева  соль 3S-(3c, 4B)J- (1,1-диметилэтокси)карбонил/- -амино -А-метил-2 оксо-1-(сульфоме- токси)азетидина.
Тетрабутиламмониевую соль 0-суль фометил-о -Ы-трет-бутоксикарбонил-Ь- -(0-метансульфонилтреонин)гидрокса- мата (2,6 г, 4,0 ммоль) раствор ют в 5 мл ацетона и добавл ют по капл м к нагреваемой с обратным холодильником суспензии 2,2 г карбоната кали  в 65 мл ацетона. Нагревание с обратным холодильником продолжают в течение 3,5 ч и реакционную смесь охлаждают , фильтруют, и концентрируют в вакуу е. Остаток раствор ют в 10 мл 0,5 М КН,РОд при рН 5,5, величину рН довод т до 2,8, Продукт экстрагируют четыре раза 100 мл порци ми ди- хлорметана. Обьединенный экстракт сушат и концентрируют в вакууме, получа  1,52 г неочищенной ионо-спарен- ной бета-лактамной соли тетрабутиламмони . Калиевую соль получают с помощью ионообмена с использованием 50 МП Даузкс 50 х (0,7 ), получа  после лиофилизации г неочищенного вещества, которое далее очищают с помощью хроматографии через 00 мл НР-20 с использованием воды. оответствующие фракции объедин ют лиофилизируют.получа  0,245 г проукта .
Вычислено: С 32,46, Н 5,28; 7,57-, S 8,66.
H,Nj07SK-1 ,2Н20
Найдено: С 32,52-, Н 4,76, N 7,43, 8,30.
Е) t3S-(3o/, 4В)-1-сульфометил-З- мино-4-метил-2-оксо-1-азетндин.
Калиевою соль 3S-(3oi, 4в)-3- С/(1 ,1-диметилэтокси)карбонил/аминоТ -4-метил-2-оксо-1-(сульфометокси азетидина (0,245 г, 0,68 ммоль)суспек- дируют в 0,5 мл дихлорметана и 0.,5 мл анизола. Реакционную смесь охлаждают до О С и в атмосфере азота добавл ют трифторуксусную кислоту (1,0 мл). Реакционную смесь переме- л; шивают в течение 1 ч, а затем концентрируют в вакууме до остатка, ко-1 торьй упаривают из бензола два раза. Данное вещество растирают с эфиром
64
и эфир декантируют, получа  требуе- мый продукт в виде белого твердого вещества.
F) Калиевую соль дифенилмет лового эфира 3S-/3c(Z),4B/J-2-r//1-(2- -aMiiHo-4-THaзолил) -2//4-метил -2-оксо- -1 -(сульфометокси)-3-азетидинил/ами- но -2-оксоэтилиден/аминЬ/окси/-2- -метклПропионовой кислоты.
(Z)-2-амино-сс- / 2-(дифенилметок- си)-1,1-диметил-2-оксо-зтокси/-ими- но - -тиазолуксусную кислоту (0,30 г, 0,68 ммоль) и гидрат 1-оксибензо триазола (0.10 г, 0,68 ммоль) раствор ют в 4 мл сухого диметилформами- да в атмосфере азота. Данное вещество охлаждают до О С, и порхщ ми добавл ют N,N -дициклогексилкарбоди- имид (0,14 г, 0,68 мколь), После доДавлени  реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч. К дайной смеси добавл ют раствор З-амино-1- -(сульфометокси)азетидина (приблизительно 0,68 ммоль) в 10 мл диметилформамида и 0,5 мл N,N -диизопропил- этилa шнa при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при О С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтруют и
фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток раствор ют в 50 мл дихлорметака и промывают 2 мл воды. После упаривани  дихлорметана получают 0,372 г неочищенного продукта. Данный прод .укт пропускают через 30 мл Даузкс 50х(0,7 мэкв ) с использованием воды, получа  после лиофилизации 0,211 г неочищенного продуъ:та, загр зненного оксибензотриа золом.
G) Дикалиева  соль 3S-/3e(Z), (2-амино-4-тиазолил)-2- -//4-метил-2-оксо 1-(сульфометокси)- 3-азетидинкл/амино -2-оксоэтилиден/ амино/окси/ 2-метилпропановой кисло
ты.
Калиевую соль дифенилметилового .эфира 3S-/3oL(Z), (амино- --4-тиазолил) -2-//-4метил--2-оксо-1- --(сульфометокси)-3-аз етидин -ш/амино - -2-оксоэтш1ид,ен/амино/окси/-2-метил- пропионоБой кислоты (0,211 г) раствор ют в 1,8 мл дихлорметана, 0,5 мл анизола и 1,5 мл трифторуксусной кислоты к перемешивают в атмосфере азота при в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и упа- ривакт два раза из бензола. Остаток промывают смесью эфира с этилацета
513
том (1:1) и смесью эфира с ацетонит- рилом (1:1), получа  белое твердое вещество. Данное вещество раствор ют в 1,0 мл 0,5 М KHjPO,, при рН 5,5, довод т до рН 6,5 с помощью 1 н КОН и хроматографируют через 40 мп НР-20 с использованием воды получа  43 мг целевого соединени  точка плавлени  200 С (разл,) .
Вычислено: С 28,, Н N 11,85i S 10,84.
C H N OjSjK - 2,75HjO.
Найдено: С 28,32j Н З.,36; М 11,90; S 10,37.
Пример 2. 2S-/2,,3B(Z)/J - / 3 - / / ( 2 - амин О-4 -т иа 3 ол и.п) - (м е т OK сиимино) ацетил/амино -2-мет -ш- 4-оксо- -1-азетидинил/окси/метансульфокислота .
Следу  процедуре примера 1 и замен   тиазолуксусную кислоту, используемую в части F прим;ера 1 j эквимо- л рным количеством (2)-2-амино-с/-/ (метокси)-имино/-4-тиазолуксусной кислоты, получают целевое соединение в виде монокалиевой соли,представл ющее собой гигроскопичное твердое вещество после растворени  в ацето- -нитриле и удалени  ацетипитрила no/i вакуумом несколько раз.
HK-SO;H1030 см- )бета-лакт,1м (1778 ) .
Вычислено: С 38 , 11 Н 4,82; N 15,92; S 12,5.
С Н NjOvSzK -О, .
Найдено: С 37,94; Н 5,36; N 15,92 S 12,56.
Пример 3. 5-/2.{,, ЗВ (F;)/ - /3-////(4-этил-., З-диоксо-1 -липе- разинил)карбонил/-амино/фенилацетил/ - амино -2-метил-4-оксо-1 -аз етиди ни л / - окси/метан-сул1.фокислота.
Следу  процедуре примера 1 и заме
.зуемую в части F примера 1, л-//(4- -этил-2 5 З-диоксо-1-пиперазипил)карбонил/амино/-фепилуксусной кис:лотой,, получают целевое соединенна в виде монокалиевой сохги, представл ющей собой гигроскопичное твердое веплество, ИК-SO (1038 см ); бета-лактам (1175 см- ) .
Вычислено: С 41,53-, Н 4,74; N 12,11, S 5,54.
С(, H,j4 NjOgSK -1,6Н,0.
Найдено: С 41,53, Н 4,46; N 11,13; S 5,61.
При м е р 4, (S)-3-5ензилокси- карбонилами1( тил -2-оксо- 1 - - (.сульфомето1 си) аг-е тиднн.
Следу  ппоцеду1:€ примера 1, час- г м A-D, и замен   трег-бутоксикарбо- нил-1.-треонин, используемый в части Pj, бензилоксикарбомилсерином, получают целевое соел.инение в виде ка- :;иевой соли,, HK-SOj (1025 см- ); бе- та-лактам (1 7 7 5 см ) .
Следу  процедурам, описанным ра- ргее, приготавливают след тощие соединени  :
(ЗЗ-транс - / ( 2-амино-4-тиазолил) - (метоксиимино)ацетил/амино/-4-метил- --2-оке о- 1 -азетидинил/окси/метансуль- фокислоты,, монокалнева  соль,
(3S- транс ) -Г/ (2-ам И:-1о-4-тиазолил) / (2,2, 2-триф Тор:5токси)имино/-ацетил/- гмино/-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/- ( : к с и / м е т а и с у j: ьф о к и с :т о т ,-i. м о н о к а ли е - гг а   с ол ь;
2.5
V . - -амино-4-тиа3олил j
(3S-TpaHc)-r/(: (2-а гино-2-оксоэт С Кси) имино/-ацетил /амино/-4-мет51л-2-сксо-1 -азетидинил окси/метанс ульфокислота (Монорсалиева 
/. - () к с (1 --1 - а ч -3 т ид и н ил / - о к с и / ;четансул.фоктгсл;)Тй , дикллчева  соль (35-транс -//(2-ймино-4-тиазолил) (1 карбокс ипи клспроп л) -окси/нмино/
40
г и 11 пл,/ о к с и / - е Т а i с л тэф окис л о т а, Д и к а- лиева  с(5ль;
3 Ь - / 3 ci (I ,; , 4 В / - / / 3 - Г (амин офе нил- ацетил) амине;-, -4-мстил-2-оксо- 1 -азети- инил/окси/ке-гачсульфокислота S моно- капиева  coj b,
3- (фечилацетил)ами 3-(Z-тиенилапетил) - i- ч:хсс)- -азетидинил / окси/метанг ул,ф() ; мочокалие- соль;
(ЗЗ-транс ,: -/ /3 (2 f )-димегоксифе- | ил) auBTS-iJ /fiMHH, ; /- i -ме ГИЛ-2-ОКСС-1 - - азетиди})Л/оксм/vc ; ан. :ул1 фокислота5 монокалиевй  ;:rj:i ,
ГЗй-/Зг.(К; , ДВ/ - 3-////Гам -1Но- Кг рбонит) амк но -2-ЧЧ епилацетил-ами- но/4-метил- 2-окс;)- 1 - азетидинил/ок- c:i/мета1;су, 1:фс)кис юта , моиокалиевЕЯ с о п ь;
713181468
3S-/3a((R) , 4В/ -С/3-/(карбокси- -2-оксс-1-азетидннил/окси метаксуль- фенилацетил)амино -4-метил-2-оксо-1- фокислота, монокалиева  соль,
(ЗЗ-цис)-//{2-амино 4-тиазолил) (2,2,2-трифторэтоксиимино -ацетил/ амино/-4-мет эт-2-оксо-1-ацетидиннл/ окси метансульфокислота, монокалие-азетидинил/окси/метансульфокислота , дикалиева  соль;
3S/3ot(J), 4В/ -Г/3-/(фенилсульфо- 5 ацетил)амкноJ-4мeтил-2-oкco-1-aзeти- динил/oкcи/мeтaнcyльфoкиcлoтa, дикалиева  соль;
(ЗЗ-транс) (2-амино-4- тиазолил)оксоацетиЛ/амино/-4-метил- О -2-оксо 1-азетидинил/окси метансуль- фокислота, монокалиева  соль;
t3S-/3c/(R) 4fi/ -f/3-/.////2-OKco- -3- (фенилметилен)амино -1-имидазоли (33-цис)(2-амино-4-тиазолил) (карбо ксиметокси)имино ацетш1/-ами- но/4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси метансульфокислота, дикалиева  соль;
(ЗЗ-цис)(2-амино-4-тиазо- лил) (1-карбокси-1-метилэтокси)-ими- но/ацетил/амино./-2-ОКСО-4-метил-1динил/карбонил/амино/фенилацетил/ами- 5 -азетидинил/окси метаксульфокислота,
но -4-метил-2-оксо-1-азетидинил/ок- дикалиева  соль;
си метансульфокислота, монокалиева  (ЗЗ-цис)(2-амино-4-тиазолил)
соль-,
r33-/3t/(Z) , 4В/ - /3-Г/2-фуранил
(1-рсарбоксициклопропил) окси -иш-1- но ацетил/амино -4-метил-2- оксо-1 (метоксиимино) ацетил/амино,/}-4-метил- 20 -азетидинил/окси/метансульфокислота, -2-ОКСО-1 - азетидинил/окси метансуль- дика.пиева  соль;
фокислота, монокалие ва  соль;(ЗЗ-цис)-I/(2-амино-4-тиазолил)
33(Z) - /3-//(2-амино-4-тиазо- Г(2-амино-2-окссэтокси)имино -ацетил/амино -4-метил-2-оксо-1-азетидилил )(метоксиимино)ацетил/амино/-2оксо-1-азетидинил/окси метансульфо- нил/окси/метансульфокислота, монокакислотЗ ) монокалиева  соль ,
33(Z)j - Г/3-//(2-амино-4-тиазолил) (1-карбокси-1-метилэтокси)-имино ацетил/амино/-2 окс0-1-азетидинил /окси/метансульфокислота, декалиева  соль;
r33(Z)j - /3-//(2-амино-4-тиазолил) 2,2, 2-тpифтopэтoкcи и Jинo/-aцeтил/ амино/-2-окс0-1-азетидинил/окси метансульфокислота , монокалиева  соль;
33(Z) - /3-//(2-амино-4-тиазолил) (2-амино-2-оксоэтокси)имино ацетил /амино/-2-ОКСО-1-азетидинил/окси
;оль;
метансульфокислота, монокалиева  соль; 0 си/метансульфокислота, монокалиева 
(S), 4В - /3-///(амино- карбонил)амино -2-тиенилацетил/-ами- НО/-2-ОКСО-1-азетидинил/окси метансульфокислота , монокалиева  соль;
33-/3o;(R), df - Г/3- (аминофенил ацетил)амино1-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси метансульфокислота, мо- 45 нокалиева  соль.
(t) , /3-(фенилсуль- фоацетил)амино/-2-оксо-1-азетидинил /окси метансульфокислота, дикалиева  . соль;
(К),4В - /3-////(4-этил- -2 5 3-диоксо-1-пиперазинил)-карбон.ил aNJHHo/фенил ацетил/амине/-2-оке о-1- -азетидинил/окси метансульфокислота; монокалиева  соль
33(Z) (фе.ноксиацетил)амино -2-окс о-1 -азетидинил/-окси/-метансульфокислота 5 монокалиева  соль,
(ЗЗ-цис)(2-амино-4-тиазолил) (метоксииь-шно) ацетил/аь Гино/-4-метил-;
(33-цис)(2-амино-4-тиазолил) (карбо ксиметокси)имино ацетш1/-ами- но/4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси метансульфокислота, дикалиева  соль;
(ЗЗ-цис)(2-амино-4-тиазо- лил) (1-карбокси-1-метилэтокси)-ими- но/ацетил/амино./-2-ОКСО-4-метил-1 (1-рсарбоксициклопропил) окси -иш-1- но ацетил/амино -4-метил-2- оксо-130
лиева  соль
3S-/3o/(R), 4ci / -С/3-(карбокси- фенилацетил)амино -4-метил-2-оксо-1- -азетидинил/окси метансульфокислота,
дикалиева  соль;
t33-/3o((R)- ,4c;/ -Г/3- ///(4-этил- -2 ,3-диоксо-1-пиперазинил)-карбонил аккно фенилацетил амино -4-метил-2- -оксо-1-азетидинил/-окси метансульфо- 35 кислота, монокалиева  соль;
3S-/35/(3), 4е / -Г/3-///(амино- карбонил)амино -2-тиенилацетил/амино/ -4-метил-2-оксо-1 -аз етидинил /ок;оль;
33-/3o;(R), df - Г/3- (аминофенил- ацетил)амино1-4-метил-2-оксо-1-азетидинил/окси метансульфокислота, мо- 45 нокалиева  соль.
Получение соединени  могут быть использованы в качестве агентов дл  уничтожени  бактериальных заражений,
Q включа  инфекционные заражени  мочевого тракта и инфекции дыхательных путей. В табл. 1 и 2 представлены данные по антибактериальной а;-::тиБНости соединений I в определении минималь5 ной ингибиторной концентрации (МИК), необходимой против различных микроорганизмов (табл. 1), а также данные сопоставительного анализа (табл,2) в сравнении с соединением-прототипом.
9131
против fl-лактамаз продуцирующих организмов .
Ф о I) м у л а и 3 о б р е т е; i-: к  
Способ получени  производных азе- тидинилсульфокислоты общей формулы I
,. Вч
.-i..F|
г I
O.J -N -OCH,-™
f-ЩН.
где R водород или ацил, выбранный из группы
AIKт w™
CO-NH-CH-CO
с«н
или.
- Q со H2K-i.gJ N-OK,,
где R. - водород или С.,-С,-алкил,
возможно.замещенный карбоксильной кислотой или ее зефиром .
О
R и R, - каждый в отдельности во- дсрод или с,-С --алк:ил 5 или их щелоч- иьгл солей, о т л и ч а ю ш. и и с   тем, что соединение обш.ей формулы:
:i .
Ц-СН -.Г- R
I i
.с - FiM-oCH - SOjH
10 где R - водород;
Rjи R- - имеют указанные значени  или его соль, подвергают циклизации с; помощью основани ;, такого, как карбонат кали , в среде органическо1 .5 го растворител , такого, как ацетон, при температ;/ре киггени  с обратным холодильником, с выделением соединени  1, где R . - водород, или с последующей об заботкс)й кислотой общей
20 формулы:
25
где R, имеет указанные значени  дл 
ацила,
а присутств:Ш карбодиимида и вЬщеле- иием целевого продукта в свободном зиде или в виде щелочных солей.
Г а б л и ц а 1
11
1318146
12 Продолжение табл:1
Примечание . Число единиц образующейс  колонии микроорганизма
в мл-среды (CFU) равно 10.
Таблица 2
Примечание
Культуру }зыпа111,1-изают в стакггартной агарной среде - Ag а г D i с i п о с и i а
CFU - 4i Cj :;o обра: уюшер с  колонии микроорганизма в MJI средВ) агара.
Составитель И.Бочарова Редактор А.Лежнина Техред Н.Глушенко
Заказ 2439/57Тираж 372
ВНРВДПИ Государственного комитата СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, }(-35, Раушска : наб., д. 4/5
.Производственно-полиграфическое пре.ггчри тие, г. Ужг-орол, ул , Проектна ,, 4
)peKTOp В. Бут га
Г:ОДГ ИСНОе

Claims (2)

  1. Способ получения производных • тидинилсульфокислоты общей формулы где R1 водород или ацил, выбранный из группы /““Х — К ^-СО-КИ-СН или
    R и - каждый в отдельности водород или Ст~С4~алкил, или их щелочных солей, о т л и чающийся тем, что соединение общей формулы: он
    R^ NH- CH -С- Р4
    I ' Ri „С - мн-ОСН, - SO, Н
    О 2 3 где R1 -- водород;
    Rjи Rj - имеют указанные значения, или его соль, подвергают циклизации с помощью оснований;, такого, как карбонат калия, в среде органического растворителя, такого, как ацетон, при темпера туре кипения с обратным холодильником, с выделением соединения I, где R. - водород, или с последующей обработкой кислотой общей формулы:
    R - ОН.
    б где R, имеет указанные значения для ацила, в присутствии карбодиимида и вЬщелением целевого продукта в свободном виде или в виде щелочных солей.
    Т а б л и ц а 1
    Микроорганизм Номер ис- МИК, мкг/п, соединения по примеру пытуемой — -----------------------------— — -—------------------ -------------- на фирме 2 ч 1G 1 Сквибб ------------------V------------ культуры R2,Rr-CHj; R?,R.-CH R. - Ru- 2-метил ацетил ,- пропаноил, дикалие- дикалиевая йая соль соль — — — — — — Е. col i 8294 6,30 0,40 0,40 з/о 3,10 10857 0/0 0,10 0,05 0,80 0,80 _>1 _ 10896 12,50 0,40 0,20 0,а0 0,80 _Π_ 10909 0,80 0,10 0 „05 с/>о 0,80 К.aerogenes 10440 з / о 0,40 0,4 С 0,30 3,10 К,pneumoniae 9527 0,80 0,20 0,05 1,60 0,80 Frot.mirabilis 3855 3,10 ί у ’ 0,05 1,60 0,30 Frot. rettoeri 84 79 1 ,60 0,0 5 0,05 0, 1 0 0,05 Frot.vulgaris 9416 о/о 0,10 0,05 0,05 0,40
    Продолжение табл-. 1
    Микроорганизм
    Номер ис тп/гуемой на фирме .Сквибб культуры мкг/мл, соединения по примеру ^2.,8-3 ;
    R«_- .. ацетил, дикалневая соль
    R^CHj;
  2. 2-метил пропаноил, дикалиевая соль
    Sal.typhosa 1 195 1,60 0,10 0,05 0,40 0,40 Shig.sonneί 8449 6,30 0,40 0,40 3,10 1 ,60 Ent. cloacae 8836 6,30 0,40 0,20 1,60 1,60 Ent. aerogenes 10078 ' 25,00 0,80 0,80 3,1 3,10 Citro.froundii 9518 6,30 0,40 . 0,40 1,6 0,80 Ser.macoeseens 9783 6,30 0,40 0,20 1,6 0,80
    Примечание . Число единиц образующейся колонии микроорганизма в мл-среды (CFU) равно 10*.
    Таблица 2
    МИК, мкг/мл, соединения Микроорганизм 2 · ' Предлагаемого x - -och2-so5 Известного X - -so- при CFU 10* 10* 1 i — 1 Ο 1 1 1 10s E.coli TEM+ 10404 0,2 0,4 25 100 E.coli ТЕМ- 10439 0,4 0,4 ' 02 08 Ent', cloacae P99+ 10435 >100 7100 7100 7100 JSnt. cloacae P99- 10441 0,2 . 0,4 ΙΊ О ο , Ζ 0,4
    I4
    Продолжение табл.2
    Микроорганизм при CFO
    Известного X - -SOj
    МИК, мкг/мл, соединения
    Предлагаемого
    X - -OCHj-SOj
    К. aerogenes К1+ 10436 6,3 50 > 100 >100 К. aerogenes К1- 10440 0, 1 о/ 0,2 0,8 К. pneumo 1 106 6 0,8 Ί 1 j V 100 >100 С . ireundii 10204 0,4 50 0,8 25 Prot. rettgen 8217 2 0,05 <0,05 < 0,05 . 0,2 Prot. vulgaris 109518 i'0,05 <0,05 0/1 0,8 Ser. marcescens 9 78 2 0,2 Я ί 0,4 1Л Ps . aeruginosa 8329 6,3 1,2 Л 3,1 6,3 Ps. aeruginosa 9545 . 1 ,6 ί Л - - --------—----——------------- — ---------------- --------_ — Примечание : Культуру выра Agar Die iaoc> щипают в ст; .'Ла; 1 нлартн- ой агарной среде · CFU - число e., низма в циниц обра: мл среды ai ? уюгпейс. /ара > я колонии микроор
    Составитель И.Бочарова
SU833652346A 1982-10-06 1983-10-05 Способ получени производных азетидинилсульфокислоты или их щелочных солей SU1318146A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43317582A 1982-10-06 1982-10-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1318146A3 true SU1318146A3 (ru) 1987-06-15

Family

ID=23719123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833652346A SU1318146A3 (ru) 1982-10-06 1983-10-05 Способ получени производных азетидинилсульфокислоты или их щелочных солей

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS5988462A (ru)
KR (1) KR900005132B1 (ru)
AU (1) AU568312B2 (ru)
BE (1) BE897883A (ru)
CA (1) CA1253501A (ru)
CH (1) CH658858A5 (ru)
DD (1) DD222016A5 (ru)
DE (1) DE3336262A1 (ru)
DK (1) DK457983A (ru)
ES (1) ES8504814A1 (ru)
FI (1) FI833631A (ru)
FR (1) FR2534253B1 (ru)
GB (1) GB2129428B (ru)
GR (1) GR79704B (ru)
HU (1) HU190507B (ru)
IE (1) IE56600B1 (ru)
IL (1) IL69917A (ru)
IT (1) IT1171722B (ru)
LU (1) LU85033A1 (ru)
NL (1) NL8303410A (ru)
NO (1) NO833626L (ru)
NZ (1) NZ205642A (ru)
PH (1) PH24175A (ru)
PT (1) PT77458B (ru)
SE (1) SE8305509L (ru)
SU (1) SU1318146A3 (ru)
ZA (1) ZA837491B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985004876A1 (en) * 1984-04-24 1985-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
EP0135194A1 (en) * 1983-09-16 1985-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azetidinones and their production
US4581170A (en) * 1984-08-03 1986-04-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones
EP0171064B1 (en) * 1984-08-06 1995-07-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinone derivative and processes for production thereof
UY34585A (es) 2012-01-24 2013-09-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Compuestos b-lactámicos sustituidos con amidina, su preparación y uso

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337197A (en) * 1980-10-31 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент 51381, кл, С 07 D 205/08, 1982. *

Also Published As

Publication number Publication date
IE56600B1 (en) 1991-10-09
JPS5988462A (ja) 1984-05-22
NO833626L (no) 1984-04-09
GR79704B (ru) 1984-10-31
SE8305509L (sv) 1984-04-07
PH24175A (en) 1990-03-22
ZA837491B (en) 1984-06-27
GB2129428B (en) 1986-03-19
DK457983A (da) 1984-04-07
DK457983D0 (da) 1983-10-04
IL69917A (en) 1987-10-20
DD222016A5 (de) 1985-05-08
PT77458B (en) 1986-02-26
FI833631A0 (fi) 1983-10-06
CA1253501A (en) 1989-05-02
DE3336262A1 (de) 1984-04-12
IE832354L (en) 1984-04-06
CH658858A5 (fr) 1986-12-15
AU1993983A (en) 1984-04-12
BE897883A (fr) 1984-03-30
FR2534253A1 (fr) 1984-04-13
FR2534253B1 (fr) 1985-07-26
KR900005132B1 (ko) 1990-07-20
AU568312B2 (en) 1987-12-24
KR840006337A (ko) 1984-11-29
HU190507B (en) 1986-09-29
ES526282A0 (es) 1985-04-16
IT1171722B (it) 1987-06-10
IT8323172A0 (it) 1983-10-06
PT77458A (en) 1983-11-01
FI833631A (fi) 1984-04-07
GB2129428A (en) 1984-05-16
NL8303410A (nl) 1984-05-01
IL69917A0 (en) 1984-01-31
NZ205642A (en) 1986-08-08
ES8504814A1 (es) 1985-04-16
LU85033A1 (fr) 1984-05-10
SE8305509D0 (sv) 1983-10-06
GB8326626D0 (en) 1983-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2049779C1 (ru) Производные 4-аминофенола или их n-алкильные или солевые производные, проявляющие противовоспалительную активность
DE3803620A1 (de) Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
AU611104B2 (en) New substituted cephalosporin sulfones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
SU1318146A3 (ru) Способ получени производных азетидинилсульфокислоты или их щелочных солей
CN115286585B (zh) 一种截短侧耳素衍生物及其应用
EP0311378B1 (en) 6-Substituted alkoxy-2-oxo-1, 2-dihydroquinoxaline derivatives
WO2007083187A2 (en) An improved process for the preparation of monobactam antibiotic
US4427586A (en) 2-Oxoazetidine derivatives and production thereof
DE2831092A1 (de) Dihydrotriazinylthiomethyloxacephalosporine und ihre salze sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4918058A (en) Macrolide compounds
Bose et al. A 5‐methylthiopenicillin analog and its transformation to novel bicyclic β‐lactams
US4051129A (en) Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds
JPH064641B2 (ja) セフアロスポリン誘導体の製造方法
US4374774A (en) Mitomycins
KR100244728B1 (ko) 광학활성 1,4-디히드로피리딘 화합물 및 그의 제조방법
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
US4018776A (en) Process for the preparation of cephalosporins from the corresponding azetidinone-thiazoline derivatives
JPH0135823B2 (ru)
HU200184B (en) Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie
EP0081824B1 (en) Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins
US4129731A (en) Process for converting 3-methylene cephalosporins to 3-heterothiomethyl cephalosporins
KR950010081B1 (ko) 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
US4190581A (en) Novel penicillin derivatives
JPH0733709A (ja) シュウ酸モノエステル化合物の製法
US4008228A (en) Process for preparing 3-methyl-3-cephem antibiotics